Multaq

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MULTAQ 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 400 mg dronedarooni (vesinikkloriidina).

Abiained:

Iga tablett sisaldab 41,65 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valged, ovaalse kujuga tabletid, sissepressitud topeltlainemärgistusega ühel küljel ja koodiga „4142“

teisel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

MULTAQ on näidustatud siinusrütmi säilitamiseks pärast edukat kardioversiooni paroksüsmaalse või

persisteeriva kodade virvendusega (AF) täiskasvanud kliiniliselt stabiilsetel patsientidel. Tulenevalt

ohutusprofiilist (vt lõigud 4.3 ja 4.4) tohib MULTAQ’it määrata ainult pärast alternatiivsete

ravivõimaluste kaalumist.

MULTAQ’it ei tohi määrata vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidele ja olemasoleva

või varasema südamepuudulikkusega patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi MULTAQ’iga tohib alustada ja monitoorida ainult erialaspetsialisti järelvalve all (vt lõik 4.4).

Ravi MULTAQ’iga võib alustada ambulatoorselt.

Soovitatav annus täiskasvanutele on 400 mg kaks korda päevas. Seda peab võtma

 üks tablett koos hommikusöögiga ja

 üks tablett koos õhtusöögiga.

Koos MULTAQ’iga ei tohi juua greipfruudi mahla (vt lõik 4.5)

Kui annus jääb vahele, peab patsient võtma järgmise annuse ettenähtud ajal ja ei tohi annust

kahekordistada.

Ravi I või III klassi antiarütmikumidega (nt flekainiid, propafenoon, kinidiin, disopüramiid, dofetiliid,

sotalool, amiodaroon) tuleb lõpetada enne ravi alustamist MULTAQ’iga.

Amiodaroonilt MULTAQ’ile ülemineku optimaalse ajastuse kohta on vähe andmeid. Peab arvestama,

et amiodaroon võib pika poolväärtusaja tõttu toimida pärast manustamise lõpetamist pikka aega.

Plaanitud üleminek peab toimuma erialaspetsialisti järelvalve all (vt lõigud 4.3 ja 5.1).

Lapsed

MULTAQ’i ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ei ole veel kindlaks tehtud. Andmed

puuduvad.

Eakad

Efektiivsus ja ohutus olid muude südame-veresoonkonna haigusteta eakatel patsientidel ja noorematel

patsientidel võrreldavad. Kaasuvate haigustega ≥75-aastaste patsientide korral peab olema ettevaatlik

(vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Ehkki tervetel isikutel teostatud farmakokineetika uuringus oli eakatel

naispatsientidel süsteemne saadavus vereplasmas tõusnud, ei peetud annuse kohandamist vajalikuks

(vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus

MULTAQ on vastunäidustatud tõsise maksakahjustusega patsientidele, sest andmed puuduvad (vt

lõigud 4.3 ja 4.4). Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele ei ole annust vaja kohandada

(vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

MULTAQ on vastunäidustatud tõsise neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens

(CrCl) <30 ml/min,vt lõik 4.3). Teistele neerukahjustusega patsientidele ei ole vaja annust kohandada

(vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või mistahes abiaine suhtes.

 Teise või kolmanda astme atrio-ventrikulaarne blokaad, His’i kimbu sääre täielik blokaad,

distaalne blokaad, siinussõlme düsfunktsioon, kodade juhtehäired või haige siinussõlme

sündroom (väljaarvatud kasutamisel koos töötava südamestimulaatoriga).

 Bradükardia <50 lööki minutis.

 Püsiv AF, kestusega ≥6 kuud (või teadmata kestusega) ning arst ei plaani enam üritada

siinusrütmi taastamist.

 Ebastabiilses hemodünaamilises seisundis patsiendid.

 Olemasolev või varasem südamepuudulikkus või vasaku vatsakese süstoolne düsfunktsioon.

 Patsiendid, kellel amiodaroon on varasemalt osutunud toksiliseks maksale või kopsudele.

 Manustamine koos tsütokroom P 450 (CYP) 3A4 tugevate inhibiitoritega, nt ketokonasool,

itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, telitromütsiin, klaritromütsiin, nefasodoon ja

ritonavir (vt lõik 4.5).

 Ravimid, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes, nt fenotiasiinid, tsisapriid, bepridiil,

tritsüklilised antidepressandid, terfenadiin, teatud tüüpi suukaudsed makroliidid (nt

erütromütsiin), I ja III klassi antiarütmikumid (vt lõik 4.5).

 QTc Bazett intervall ≥500 millisekundit.

 Tõsine maksakahjustus

 Tõsine neerukahjustus (CrCl < 30ml/min).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud

Ravi ajal dronedarooniga on soovitatav südame-, maksa- ja kopsutalitluse hoolikas regulaarne

jälgimine (vt allpool). AF taastekkel peab kaaluma dronedarooni manustamise lõpetamist. Ravi

dronedarooniga tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib mistahes seisund, mis võib viia lõigus 4.3 loetletud

vastunäidustuse tekkeni. Vajalik on samaaegselt manustatavate ravimite, nt digoksiini ja

antikoagulantide toime monitoorimine.

Patsiendid, kellel tekib püsiv AF ravi ajal

Kliiniline uuring patsientidega, kellel oli püsiv AF (kestusega üle 6 kuu) ja täiendavad südameveresoonkonna

ohutegurid, lõpetati enneaegselt seoses südame-veresoonkonnaga seotud surmade,

insuldi ja südamepuudulikkuse ülekaaluga MULTAQ’iga ravitud patsientidel (vt lõik 5.1). Soovitatav

on perioodiline EKG, vähemalt iga 6 kuu järel. Kui MULTAQ’iga ravitavatel patsientidel tekib püsiv

AF, tuleb ravi MULTAQ’iga lõpetada.

Patsiendid olemasoleva või eelneva südamepuudulikkuse või vasaku vatsakese süstoolse

düsfunktsiooniga

MULTAQ on vastunäidustatud ebastabiilses hemodünaamilises seisundis patsientidele, olemasoleva

või varasema südamepuudulikkuse või vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni korral (vt lõik 4.3).

Patsientidel peab hoolikalt hindama südame paispuudulikkuse sümptomite olemasolu. Ravi ajal

MULTAQ’iga on spontaanselt teatatud südamepuudulikkuse tekke või süvenemise juhtudest.

Patsiente peab teavitama vajadusest pöördada arsti poole, kui neil tekivad või süvenevad

südamepuudulikkuse nähud või sümptomid, nt kehakaalu tõus, ödeem või väljendunud düspnoe.

Südamepuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi MULTAQ’iga lõpetada.

Südame isheemiatõvega patsiendid

Südame isheemiatõvega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.

Eakad

Eakate, ≥75-aastaste, mitme kaasuva haigusega patsientide ravis peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.2

ja 5.1).

Maksakahjustus

Turustamisjärgselt on MULTAQ’iga ravitud patsientidel täheldatud maksa hepatotsellulaarset

kahjustust, sh eluohtlikku ägedat maksapuudulikkust. Maksafunktsiooni laboratoorsed uuringud tuleb

teha enne ravi alustamist dronedarooniga, ravi alustamise järgselt ühe nädala pärast ja ühe kuu pärast

ning seejärel üks kord kuus kuue kuu jooksul, 9. ja 12. kuul ning edaspidi perioodiliselt.

Kui ALAT (alaniini aminotransferaasi) väärtus ületab normi ülemist piiri (ULN) ≥ 3 korda, tuleb

ALAT määrata uuesti 48...72 tunni jooksul. Kui leiab kinnitust ALAT väärtus ≥ 3 x ULN, tuleb ravi

dronedarooniga lõpetada. Vastavad uuringud ja patsiendi pidev jälgimine peavad jätkuma kuni ALAT

on normaliseerunud.

Patsiendid peavad koheselt teavitama arsti igast võimalikust maksakahjustuse sümptomist (nt pideva

kõhuvalu esmane teke, anoreksia, iiveldus, oksendamine, palavik, haiglane enesetunne, väsimus,

ikterus, uriini tume värvus või sügelus).

Vereplasma kreatiniinisisalduse tõusu käsitlemine

Tervetel isikutel ja patsientidel, kellele manustati dronedarooni 400 mg kaks korda päevas, on

täheldatud vereplasma kreatiniinisisalduse tõusu (keskmine tõus 10 μmol/l). Enamikul patsientidest

ilmneb see tõus varakult pärast ravi alustamist ja saavutab platoo 7 päeva pärast. On soovitatav mõõta

vereplasma kreatiniinisisaldust enne ravi alustamist dronedarooniga ja 7 päeva pärast seda. Kui

kreatiniineemia edasist tõusu ei täheldata, peab seda väärtust kasutama uue lähteväärtusena,

arvestades, et see on dronedarooniga ootuspärane. Kui seerumi kreatiniinisisaldus jätkab tõusmist,

peab kaaluma edasisi uuringuid ja ravi lõpetamist.

Kreatiniineemia tõusu korral ei pea tingimata katkestama ravi AKE-inhibiitorite või angitensiin II

retseptori antagonistidega (AIIRA).

Turustusjärgselt on teatatud kreatiniinisisalduse suuremast tõusust pärast ravi alustamist

dronedarooniga. Mõnel juhul on teatatud vere uurealämmastiku tõusust. Enamikul juhtudest olid need

muutused pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Neerukahjustusega patsiendid

MULTAQ on vastunäidustatud patsientidele, kelle CrCl on <30 ml/min (vt lõik 4.3).

Elektrolüütide tasakaaluhäire

Mistahes kaaliumi- või magneesiumipuudus tuleb korrigeerida enne ravi alustamist dronedarooniga ja

ravi ajal, sest hüpokaleemiaga patsientidel võivad antiarütmilised ravimid olla ebaefektiivsed või

arütmogeensed.

QT pikenemine

Dronedarooni farmakoloogiline toime võib esile kutsuda mõõduka QTc Bazett’i intervalli pikenemise

(ligikaudu 10 msek) seoses repolarisatsiooni pikenemisega. Need muutused on seotud dronedarooni

ravitoimega ega peegelda toksilisust. Soovitatav on raviaegne jälgimine, k.a. EKG

(elektrokardiogramm). Kui QTc Bazett’i intervall on ≥500 millisekundit, peab dronedarooni

manustamise peatama (vt lõik 4.3).

Kliinilise kogemuse põhjal on dronedaroonil madal proarütmiline toime ning ATHENA uuring näitas

arütmiaga seotud suremuse langust (vt lõik 5.1).

Proarütmilised toimed võivad siiski ilmneda eriolukordades, nt kasutamine koos arütmiat soodustavate

ravimitega ja/või elektrolüütide tasakaaluhäire korral (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Turustusjärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtumitest, k.a pneumoniit ja kopsufibroos.

Düspnoe või mitteproduktiivse köha teke võivad olla seotud toksilisusega kopsudele ning patsiente

peab hoolikalt kliiniliselt uurima.

Koostoimed (vt lõik 4.5)

Digoksiin. Dronedarooni manustamine digoksiiniga ravitavatele patsientidele toob neil kaasa

digoksiini kontsentratsiooni tõusu vereplasmas ning koos sellega digoksiini toksilisusnähud ja –

sümptomid. Soovitatav on kliiniline, EKG ja bioloogiline jälgmine ning digoksiini annus tuleb

poolitada. Võimalik on ka sünergistlik toime südame löögisagedusele ja atrioventrikulaarsele

juhtivusele. Siinus- ja atrioventrikulaarsõlme pärssivate beetablokaatorite ja kaltsiumkanali

blokaatorite samaaegsel manustamisel peab olema ettevaatlik. Nende ravimite manustamist peab

alustama madalas annuses ja annust tohib suurendada ainult pärast EKG kontrolli. Patsientidel, kes

ravi alustamisel dronedarooniga juba saavad ravi beetablokaatorite või kaltsiumkanali blokaatoritega,

peab kontrollima EKG-d ja vajadusel kohandama annust.

Antikoagulatsioon

Patsiendid peavad saama asjakohast hüübimisvastast ravi vastavuses AF kliiniliste ravijuhistega.

Pärast ravi alustamist dronedarooniga peab K-vitamiini antagonistidega ravitavatel patsientidel

hoolikalt jälgima rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu (INR), vastavuses nimetatud ravimite

omaduste kokkuvõtetega.

Tugevatoimelised CYP3A4 indutseerijad nagu rifampitsiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin

või naistepuna ürt ei ole soovitatavad.

MAO inhibiitorid võivad vähendada dronedarooni aktiivse metaboliidi kliirensit, mistõttu neid peab

kasutama ettevaatlikult.

Statiinide kasutamisel peab olema ettevaatlik. Peab kaaluma statiinide madalamat algannust ja

säilitusannust ning patsiente peab jälgima lihastoksilisuse kliiniliste ilmingute suhtes.

Patsiente peab hoiatama, et ravi ajal dronedarooniga peab vältima greipfruudi mahla sisaldavate

jookide tarbimist.

Dabigatraan

Dronedaroon suurendab dabigatraani süsteemset saadavust (vt lõik 4.5). Nende ravimite

koosmanustamise kohta kodade virvendusega (AF) patsientidele ei ole kliinilisi andmeid. Nende

koosmanustamine ei ole soovitatav.

Galaktoositalumatusega patsiendid

Laktoosisisalduse tõttu ei tohi seda ravimit võtta patsiendid, kellel on kaasasündinud

galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimevormid

Dronedaroon metaboliseerub peamiselt CYP 3A4 vahendusel (vt lõik 5.2). Seetõttu on võimalik

CYP 3A4 indutseerijate ja inhibiitorite koostoime dronedarooniga. Dronedaroon on CYP 3A4

mõõdukas inhibiitor, CYP 2D6 vähene inhibiitor ja P-glükoproteiinide (P-gp) tugev inhibiitor.

Seetõttu on võimalik dronedarooni koostoime ravimitega, mis on substraadiks P-glükoproteiinidele,

CYP 3A4 ja CYP 2D6. On näidatud, et dronedaroon ja/või selle metaboliidid pärsivad in vitro

orgaanilise anioontransporteri (OAT) transportvalke; orgaanilise anioontransporter-polüpeptiidi

(OATP) ja orgaanilise katioontransporteri (OCT) perekondi. Dronedaroonil ei ole märkimisväärset

potentsiaali pärssida CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 ja CYP 2B6.

Võimalikku farmakodünaamilist koostoimet võib oodata ka beetablokaatorite, kaltsiumi antagonistide

ja digitaalisega.

Ravimid, mis kutsuvad esile torsades de pointes

Ravimid, mis kutsuvad esile torsades de pointes, nt fenotiasiinid, tsisapriid, bepridiil, tritsüklilised

antidepressandid, teatud suukaudsed makroliidid (nt erütromütsiin), terfenadiin ning I ja III klassi

antiarütmikumid on vastunäidustatud proarütmia võimaliku ohu tõttu (vt lõik 4.3). Koosmanustamisel

beetablokaatorite või digoksiiniga peab samuti olema ettevaatlik.

Teiste ravimite mõju MULTAQ’ile

Tugevatoimelised CYP 3A4 inhibiitorid

Ketokonasooli korduv manustamine annuses 200 mg päevas põhjustas dronedarooni süsteemse

saadavuse 17-kordse tõusu. Seetõttu on ketokonasooli ja teiste CYP 3A4 tugevatoimeliste inhibiitorite,

nt itrakonasooli, vorikonasooli, posakonasooli, ritonaviri, telitromütsiini, klaritromütsiini või

nefasodooni samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Mõõdukad/nõrgad CYP 3A4 inhibiitorid

Erütromütsiin

Erütromütsiin, suukaudne makroliid, võib indutseerida torsades de pointes’i teket ja on seetõttu

vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Erütromütsiini korduv manustamine (500 mg kolm korda päevas

10 päeva vältel) põhjustas dronedarooni süsteemse saadavuse suurenemist 3,8 korda

püsikontsentratsioonil .

Kaltsiumi antagonistid

Kaltsiumi antagonistid, diltiaseem ja verapamiil, on CYP 3A4 substraadid ja/või mõõdukad

inhibiitorid. Lisaks sellele on võimalik verapamiili ja diltiaseemi farmakodünaamiline koostoime

dronedarooniga nende südame löögisagedust langetavate omaduste tõttu.

Korduvalt manustatud diltiaseem (240 mg kaks korda päevas), verapamiil (240 mg üks kord päevas) ja

nifedipiin (20 mg kaks korda päevas) suurendasid dronedarooni süsteemset saadavust vastavalt 1,7,

1,4 ja 1,2 korda. Kaltsiumi antagonistide süsteemne saadavus suurenes samuti dronedarooni (400 mg

kaks korda päevas) mõjul: verapamiilil 1,4 korda ja nisoldipiinil 1,5 korda. Kliinilistes uuringutes sai

13% patsientidest kaltsiumi antagoniste samaaegselt dronedarooniga. Hüpotensiooni, bradükardia ja

südamepuudulikkuse risk ei suurenenud.

Üldiselt peab farmakokineetilise koostoime ja võimaliku farmakodünaamilise koostoime tõttu

siinussõlmele ja atrio-ventrikulaarsõlmele pärssivalt mõjuvaid kaltsiumi antagoniste (verapamiil,

diltiaseem) kasutama koos dronedarooniga ettevaatlikult. Nende ravimite algannus peab olema madal

ja seda võib suuremaks tiitrida ainult pärast EKG hindamist. Patsientidel, kes ravi alustamisel

dronedarooniga juba võtavad kaltsiumi antagoniste, peab tegema EKG ja vajadusel kohandama

kaltsiumi antagonisti annust (vt lõik 4.4).

Teised CYP 3A4 mõõdukad/nõrgad inhibiitorid

Teised CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid suurendavad tõenäoliselt samuti dronedarooni süsteemset

saadavust.

CYP 3A4 indutseerijad

Rifampitsiin (600 mg üks kord päevas) vähendas dronedarooni süsteemset saadavust 80% võrra,

avaldamata suuremat mõju selle aktiivse metaboliidi süsteemsele saadavusele. Seetõttu ei soovitata

samaaegselt manustada rifampitsiini ja teisi CYP 3A4 tugevatoimelisi indutseerijaid, nt fenobarbitaal,

karbamasepiin, fenütoiin või naistepuna ürt, sest need vähendavad dronedarooni süsteemset saadavust.

MAO inhibiitorid

MAO soodustas dronedarooni aktiivse metaboliidi metabolismi in vitro uuringus. Selle tähelepaneku

kliiniline tähendus ei ole teada (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

MULTAQ’i mõju teistele ravimitele

Koostoime CYP 3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega

 Statiinid:

Dronedaroon võib suurendada CYP 3A4 ja/või P-gp substraadiks olevate statiinide süsteemset

saadavust. Dronedaroon (400 mg kaks korda päevas) suurendas simvastatiini ja simvastatiinhappe

süsteemset saadavust vastavalt 4 ja 2 korda. Eeldatavasti võib dronedaroon suurendada ka lovastatiini

ja atorvastatiini süsteemset saadavust samas vahemikus kui simvastatiinhappe puhul. Dronedarooni ja

atorvastatiini vahel on nõrk koostoime (mille tulemusena atorvastatiini süsteemne saadavus suurenes

1,7 korda). Kliinilistes uuringutes ei saadud tõendeid ohutusprobleemidele dronedarooni manustamisel

koos CYP 3A4 vahendusel metaboliseeruvate statiinidega.

Dronedarooni ja OATP poolt transporditavate statiinide, nt rosuvastatiini vahel on nõrk koostoime

(mille tulemusel suurenes rosuvastatiini süsteemne saadavus keskmiselt 1,4 korda).

Statiinide samaaegsel manustamisel peab olema ettevaatlik, sest statiinide suured annused

suurendavad müopaatia riski. Peab kaaluma statiinide väiksemat algannust ja säilitusannust vastavuses

soovitustega statiinide ravimi omaduste kokkuvõtetes ning patsiente peab jälgima lihastoksilisuse

nähtude suhtes (vt lõik 4.4).

 Kaltsiumi antagonistid

Dronedarooni koostoimet kaltsiumi antagonistidega on kirjeldatud eespool (vt lõik 4.4).

 Siroliimus, takroliimus

Dronedaroon võib suurendada takroliimuse ja siroliimuse kontsentratsiooni vereplasmas.

Koosmanustamisel dronedarooniga on soovitatav jälgida nende kontsentratsiooni vereplasmas ja

vajadusel kohandada annust.

 Suukaudsed kontratseptiivid

Tervetel isikutel, kes said dronedarooni (800 mg kaks korda päevas) samaaegselt suukaudsete

kontratseptiividega, ei täheldatud etinüülestradiooli ja levonorgestreeli taseme langust.

Koostoimed CYP 2D6 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega: beetablokaatorid, antidepressandid

 Beetablokaatorid

CYP 2D6 vahendusel metaboliseeruvate beetablokaatorite süsteemne saadavus võib dronedarooni

mõjul tõusta. Lisaks on võimalik beetablokaatorite farmakodünaamiline koostoime dronedarooniga.

800 mg dronedarooni päevas suurendas metoprolooli süsteemset saadavust 1,6 korda ja propranoloolil

1,3 korda (st palju vähem kui vähese ja väljendunud CYP 2D6 metabolismiga isikute vaheline 6-

kordne erinevus). Kliinilistes uuringutes täheldati bradükardiat sagedamini dronedarooni

koosmanustamisel beetablokaatoritega.

Farmakokineetilise koostoime ja võimaliku farmakodünaamilise koostoime tõttu peab olema

ettevaatlik, kasutades beetablokaatoreid samaaegselt dronedarooniga. Nende ravimite algannus peab

olema madal ja seda võib suuremaks tiitrida ainult pärast EKG hindamist. Patsientidel, kes ravi

alustamisel dronedarooniga juba võtavad beetablokaatoreid, peab tegema EKG ja vajadusel

kohandama beetablokaatori annust (vt lõik 4.4).

 Antidepressandid

Dronedaroon on inimese CYP 2D6 nõrk inhibiitor ja piiratud koostoime CYP 2D6 vahendusel

metaboliseeruvate ravimitega on ootuspärane.

Koostoimd P-gp substraadiga

 Digoksiin

Dronedaroon (400 mg kaks korda päevas) suurendas digoksiini süsteemset saadavust 2,5 korda,

pärssides P-gp transporterit. Lisaks on võimalik digitaalise farmakodünaamiline koostoime

dronedarooniga. Võimalik on sünergistlik toime südame löögisagedusele ja atrio-ventrikulaarsele

juhtivusele. Kliinilistes uuringutes täheldati digitaalise taseme tõusu ja digitaalise toksilisusele

viitavaid seedetrakti häireid, kui dronedarooni manustati koos digitaalisega.

Digoksiini annust peab vähendama ligikaudu 50%, digoksiini taset seerumis peab hoolikalt jälgima

ning soovitatav on kliiniline ja EKG kontrolljälgimine.

 Dabigatraan

Dabigatraaneteksilaat 150 mg manustamisel üks kord päevas koos 400 mg dronedarooniga kaks korda

päevas suurenesid dabigatraani AUC 0...24 ja Cmax vastavalt, 100% ja 70%. Nende ravimite

koosmanustamise kohta kodade virvendusega (AF) patsientidele ei ole kliinilisi andmeid. Nende

koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Koostoime varfariini ja losartaaniga (CYP 2C9 substraadid)

 Varfariin ja teised K-vitamiini antagonistid

Dronedaroon (600 mg kaks korda päevas) suurendas S-varfariini süsteemset saadavust 1,2 korda,

mõjutamata R-varfariini ja suurendades INR-i (International Normalized Ratio) ainult 1,07 korda.

Suukaudseid antikoagulante võtvatel patsientidel täheldati kliiniliselt olulisi INR-i tõuse (≥5) tavaliselt

1 nädala jooksul pärast ravi alustamist dronedarooniga. Seetõttu tuleb K-vitamiini antagonistidega

ravitavatel patsientidel pärast ravi alustamist dronedarooniga hoolikalt jälgida rahvusvahelist

normaliseeritud suhtarvu (INR), vastavalt nende ravimite omaduste kokkuvõtetele.

 Losartaan ja teised AIIRA-d (angiotensiin II retseptori antagonistid)

Dronedarooni ja losartaani vahelist koostoimet ei täheldatud ning koostoimed teiste AIIRA-dega

(Angiotensiin II Retseptori Antagonist) ei ole ootuspärased.

Koostoime teofülliiniga (CYP 1A2 substraat)

400 mg dronedarooni kaks korda päevas ei suurenda teofülliini süsteemset saadavust püsitasakaalu

korral.

Koostoime metformiiniga (OCT1 ja OCT2 substraat)

Dronedarooni ja OCT1 ja OCT2 substraadi, metformiini vahelist koostoimet ei ole täheldatud.

Koostoime omeprasooliga (CYP 2C19 substraat)

Dronedaroon ei mõjuta CYP 2C19 substraadi, omeprasooli farmakokineetikat.

Koostoime klopidogreeliga

Dronedaroon ei mõjuta klopidogreeli ja selle aktiivsete metaboliitide farmakokineetikat.

Muu informatsioon

Pantoprasool (40 mg üks kord päevas), mis tõstab mao pH-d ilma mingi toimeta tsütokroomile P450,

ei mõjutanud märkimisväärselt dronedarooni farmakokineetikat.

Greipfruudi mahl (CYP 3A4 inhibiitor)

Greipfruudi mahla korduvad annused 300 ml kolm korda päevas suurendasid dronedarooni süsteemset

saadavust 3 korda. Seetõttu peab patsiente hoiatama vajadusest vältida greipfruudi mahla sisaldavate

jookide tarbimist ravi ajal dronedarooniga (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Dronedaroon ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes.

Rasedus

Dronedarooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratult. Loomkatsed on

näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). MULTAQ’it ei soovitata raseduse ajal

ning rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada kas dronedaroon ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad

farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et dronedaroon ja selle

metaboliidid erituvad piima. Ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele. Tuleb teha otsus, kas

katkestada imetamine või ravi MULTAQ’iga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

a. ohutusprofiili kokkuvõte

Dronedarooni ohutusprofiil, manustatuna 400 mg kaks korda päevas kodade virvenduse (AF) või

kodade laperdusega (AFL) patsientidele põhineb 5 platseebokontrolliga uuringul, milles osales

randomiseeritult 6285 patsienti (3282 patsienti sai dronedarooni 400 mg kaks korda päevas ja 2875

said platseebot). Ravi kestus uuringutes oli keskmiselt 13 kuud. ATHENA uuringus oli maksimaalne

jälgimisperiood 30 kuud.

Loomulike faktorite, nt sugupoole või vanuse mõju hindamine mistahes raviaegsete kõrvaltoimete

tekkesagedusele näitas (naissoost patsientidel) sugupoole koosmõju mistahes kõrvaltoimete

tekkesagedusega ja tõsiste kõrvaltoimete tekkesagedusega.

Kliinilistes uuringutes katkestati ravi enneaegselt kõrvaltoimete tõttu 11,8% dronedarooniga ravitud

patsientidest ja 7,7% platseebot saanud patsientidest. Kõige sagedasemaks ravi katkestamise põhjuseks

MULTAQ’iga olid seedetrakti häired (3,2%patsientidest versus 1,8% platseeborühmas).

Dronedarooni manustamisel 400 mg kaks korda päevas olid 5 uuringus kõige sagedamini täheldatud

kõrvaltoimeteks diarröa, iiveldus ja oksendamine, kurnatus ja asteenia.

b. kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on kõrvaltoimed, mis on seotud dronedarooniga, manustatuna 400 mg kaks korda päevas

AF-i või AFL-iga patsientidele, esitatuna organsüsteemi klasside kaupa ja esinemissageduse

vähenemise järjekorras.

Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000

kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

5 platseebokontrolliga uuringus oli südame paispuudulikkuse esinemissagedus dronedarooni rühmas

võrreldav platseeborühmaga (väga sageli, 11,2% vs 10,9%). Seda esinemissagedust tuleb käsitleda

südame paispuudulikkuse kõrgema esinemissageduse kontekstis AF-iga patsientidel. Südame

paispuudulikkuse juhtudest on teatatud ka turustamisjärgselt (esinemissagedus ei ole teada, vt lõik

4.4).

Viies platseeebokontrolliga uuringus oli kopsukõrvaltoimeid 0,6% patsientidest dronedarooni rühmas

ja 0,8% patsientidest platseeborühmas. Turustusjärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse

juhtumitest, k.a pneumoniit ja kopsufibroos (sagedus teadmata). Mitmed patsiendid olid eelnevalt

saanud ravi amiodarooniga.

4.9 Üleannustamine

Ei ole teada, kas dronedarooni ja/või selle metaboliite saab eemaldada dialüüsil (hemodialüüs,

peritoneaaldialüüs või hemofiltratsioon).

Spetsiifiline vastumürk puudub. Üleannustamise ravi peab olema toetav ja suunatud sümptomite

leevendamisele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antiarütmikumid, ATC-kood: C01BD07

Toimemehhanism

Loomadel hoiab dronedaroon ära kodade virvenduse või taastab normaalse siinusrütmi, sõltuvalt

kasutatavast mudelist. See hoiab ära ka ventrikulaarse tahhükardia ja vatsakeste virvenduse mitmetes

loommudelites. Need toimed tulenevad tõenäoliselt elektrofüsioloogilistest omadustest, mis kuuluvad

kõiki nelja Vaughan-Williams klassi. Dronedaroon on mitmekanaliline blokaator, mis pärsib kaaliumi

ioonkanaleid (k.a. IK(Ach), IKur, IKr, IKs) ning pikendab seeläbi südame aktsioonipotentsiaali ja

refraktaarperioodi kestust (III klass). See pärsib ka naatriumi ioonkanaleid (Ib klass) ja kaltsiumi

ioonkanaleid (IV klass). See on ka mittekonkureerivalt antiadrenergiline (II klass).

Farmakodünaamilised omadused

Loommudelites aeglustab dronedaroon südame löögisagedust. See pikendab Wenckebach’i tsükli

kestust ning AH-, PQ-, QT- intervalle, avaldamata märkimisväärset mõju või pikendades vähesel

määral QTc-intervalli, muutmata HV- ja QRS- intervalle. See pikendab efektiivset refraktaarperioodi

kodades ja atrio-ventrikulaarsõlmes; ventrikulaarne ERP pikenes vähesel määral minimaalse sageduse

pöördsõltuvuse astmega.

Dronedaroon langetab arteriaalset vererõhku ja südamelihase kontraktiilsust (dP/dt max) ilma vasaku

vatsakese väljutusfraktsiooni muutumiseta ning vähendab südamelihase hapnikutarbimist.

Dronedaroonil on vasodilatatoorsed omadused pärgarterites (seoses lämmastikoksiid-juhtetee

aktivatsiooniga) ja perifeersetes arterites.

Dronedaroon avaldab kaudset antiadrenergilist toimet ja toimib adrenergilise stimulatsiooni osalise

antagonistina. See vähendab alfa-adrenergilist vererõhu vastust epinefriinile ning beeta1 ja beeta2

vastust isoproterenoolile.

Kliinilised andmed

AF-iga seotud hospitaliseerimisriski vähenemine

Dronedarooni efektiivsus AF-iga seotud hospitaliseerimisriski vähendamisel leidis tõestamist AF-iga

ja varasema AF-iga ning riskifaktoritega patsientidel mitmekeskuselises, rahvusvahelises,

topeltpimemeetodil teostatud, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus ATHENA.

Patsientidel pidi olema vähemalt üks riskifaktor (k.a. vanus, hüpertensioon, diabeet, eelnev

tserebrovaskulaarne haigusjuht, vasaku südamekoja läbimõõt ≥50 mm või LVEF < 0,40) koos

AF/AFL-iga ja siinusrütm, mõlemad dokumenteeritud viimase 6 kuu jooksul. 4 randomiseerimiseelse

nädala jooksul amiodarooni saanud patsiente ei kaasatud. Patsientidel võis olla AF/AFL või siinusrütm

spontaanse konversiooni või meditsiinilise manipulatsiooni tulemusel.

Randomiseeriti neli tuhat kuussada kakskümmend kaheksa (4628) patsienti, kes said maksimaalselt

kuni 30 kuud (jälgimisperioodi mediaan 22 kuud) kas dronedarooni 400 mg kaks korda päevas (2301

patsienti) või platseebot (2327 patsienti) lisaks tavapärasele ravile, mille hulka kuulusid

beetablokaatorid (71%), AKE-inhibiitorid või AIIRA-d (69%), digitaalis (14%), kaltsiumi antagonistid

(14%), statiinid (39%), suukaudsed antikoagulandid (60%), trombotsüütide agregatsiooni vastane

püsiravi (6%)ja/või diureetikud (54%).

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli aeg esimese hospitaliseerimiseni kardiovaskulaarsetel põhjustel või

surm mistahes põhjusel.

Patsientide vanus oli vahemikus 23 kuni 97 aastat ja 42% olid üle 75-aastased. Nelikümmend seitse

protsenti (47%) patsientidest olid naised ning enamus neist europiidsest rassist (89%).

Enamusel oli hüpertensioon (86%) ja strukturaalne südamehaigus (60%, k.a. pärgarterite haigus 30%;

südame paispuudulikkus (CHF): 30% ; LVEF< 45%: 12%).

Kahekümne viiel protsendil (25%) oli lähteseisundis AF.

Dronedaroon vähendas kardiovaskulaarse hospitaliseerimise või mistahes põhjusel surma sagedust

platseeboga võrreldes 24,2% võrra (p<0,0001).

Kardiovaskulaarse hospitaliseerimise või mistahes põhjusel surma vähenemine ilmnes samavõrra

kõigis alagruppides, sõltumata lähtenäitajatest või ravimitest (AKE-inhibiitorid või AIIRA-d;

beetablokaatorid, digitaalis, statiinid, kaltsiumi antagonistid, diureetikud, vt joonis1).

Joonis 1 – Esimese kardiovaskulaarse hospitaliseerimise või mistahes põhjusel surma suhtelise riski

hinnangud 95% usaldusvahemikuga vastavalt valitud lähtenäitajad (dronedaroon 400 mg kaks korda

päevas versus platseebo).

a määratud Cox regressioonimudelis

b P väärtus lähtenäitajate ja ravi vahelisele koostoimele Cox regressioonimudeli põhjal

c südame löögisagedust aeglustava toimega kaltsiumi antagonistid piiratud diltiaseemi, verapamiili ja

bepridiiliga

Kardiovaskulaarse hospitaliseerimise sageduse osas saavutati samaväärne tulemus riski vähenemisena

25,5% (p<0,0001).

Uuringu käigus oli mistahes põhjusel surmade arv dronedarooni ja platseebogrupis võrreldav

(vastavalt 116/2301 ja 139/2327).

Siinusrütmi säilitamine

EURIDIS ja ADONIS uuringutes randomiseeriti kokku 1237 patsienti eelneva AF või AFL episoodiga

saama ambulatoorselt ravi dronedarooniga 400 mg kaks korda päevas (n = 828) või platseebot

(n = 409) lisaks tavapärasele ravile (k.a. suukaudsed antikoagulandid, beetablokaatorid, AKEinhibiitorid

või AIIRA-d, püsiravi trombotsüütide agregatsiooni vastu, diureetikud, statiinid, digitaalis

ja kaltsiumi antagonistid). Patsientidel oli vähemalt üks eelnev EKG-s dokumenteeritud AF/AFL

episood viimase kolme kuu jooksul ja siinusrütm vähemalt ühe tunni vältel ning neid jälgiti 12 kuud.

Amiodarooni võtvatel patsientidel tehti EKG ligikaudu 4 tundi pärast esimest manustamist, et kindlaks

teha head ravimtaluvust. Teiste antiarütmikute manustamine tuli lõpetada vähemalt 5 plasma

poolväärtusaega varem enne esimest manustamist.

Patsientide vanus oli vahemikus 20 kuni 88 aastat, enamus europiidsest rassist (97%), mehed (69%).

Sagedaseimad kaasuvad haigused olid hüpertensioon (56,8%) ja strukturaalne südamehaigus (41,5%)

k.a. pärgarterite haigus (21,8%).

EURIDIS ja ADONIS uuringute ühendatud andmetel nagu ka individuaalsete uuringute andmetel

pikendas dronedaroon ühtviisi aega AF/AFL esimese taastekkeni (esmane tulemusnäitaja). Võrreldes

platseeboga vähendas dronedaroon AF/AFL esimese taastekke riski 12-kuulise uuringuperioodi vältel

25% võrra (p = 0,00007). Aja mediaan randomiseerimisest kuni AF/AFL esimese taastekkeni oli

dronedarooni rühmas 116 päeva, mis on 2,2 korda pikem kui platseeborühmas (53 päeva).

DIONYSOS uuring võrdles dronedarooni (400 mg kaks korda päevas) efektiivsust ja ohutust

amiodarooniga (600 mg päevas 28 päeva, seejärel 200 mg päevas) 6 kuu vältel. Randomiseeriti kokku

504 patsienti dokumenteeritud AF-iga, kellest 249 sai dronedarooni ja 255 sai amiodarooni. Esmase

tulemusnäitaja (määratletud kui AF esimene taasteke, uuringuravimi enneaegne katkestamine

talumatuse või toime puudumise tõttu 12 kuu vältel) esinemissagedus oli dronedarooni rühmas 75%

ja amiodarooni rühmas 59% (riskide suhe =1,59, logaritmilise astaktesti p väärtus <0,0001). AF tekkis

uuesti vastavalt 63,5% versus 42%. AF taasteke (k.a. konversiooni puudumine) oli sagedasem

dronedarooni rühmas, samal ajal kui ravi katkestamine talumatuse tõttu oli sagedasem amiodarooni

rühmas. Esmase ohutuse tulemusnäitajana määratletud kilpnäärme, maksa, kopsu, neuroloogiliste,

naha, silma või seedetrakti spetsiifiliste nähtude või mistahes kõrvalnähu tõttu ravi enneaegse

katkestamise esinemissagedus vähenes dronedarooni rühmas 20%, võrreldes amiodarooni rühmaga

(p=0,129). Vähenemises oli juhtivaks kilpnäärme ja neuroloogiliste nähtude oluliselt harvem

esinemine, suundumus naha ja silmanähtude vähenemisele ning harvem ravi enneaegne katkestamine

võrreldes amiodarooni rühmaga.

Dronedarooni rühmas täheldati rohkem seedetrakti kõrvalnähte, peamiselt diarröad (12,9% versus

5,1%).

Patsiendid sümptomaatilise südamepuudulikkusega rahuolekus või minimaalsel pingutusel eelneva

kuu vältel või kes hospitaliseeriti eelneval kuul südamepuudulikkuse tõttu.

ANDROMEDA uuring hõlmas 627 patsienti vasaku vatsakese düsfunktsiooniga, kes hospitaliseeriti

äsja tekkinud või halvenenud südamepuudulikkuse tõttu ning kellel oli vähemalt üks hingeldusepisood

rahuolekus või minimaalsel koormusel (NYHA III või IV klass) või paroksüsmaalne öine düspnoe.

Uuring lõpetati enneaegselt seoses dronedarooni rühmas täheldatud tasakaalustamatu suremusega

(n = 25 versus 12 (platseebo), p = 0,027; vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Püsiva kodade virvendusega patsiendid

PALLAS oli randomiseeritud platseebokontrolliga uuring standardravile annuses 400 mg kaks korda

päevas lisatud dronedarooni kliinilise kasu hindamisks püsiva kodade virvenduse ja kaasuvate

ohuteguritega patsientidel (südame paispuudulikkusega patsiendid ~ 69%; südame isheemiatõbi

~ 41%; eelnev insult või TIA ~ 27%; LVEF ≤40% ~ 20,7%; patsiendid vanuses ≥75 a hüpertensiooni

ja suhkurtõvega ~ 18%). Uuring lõpetati enneaegselt pärast 3149 patsiendi randomiseerimist

(platseebo=1577; dronedaroon=1572), seoses oluliselt suurenenud südamepuudulikkuse

(platseebo=33; dronedaroon=80; HR=2,49 (1,66…3,74)), insuldi (platseebo=8; dronedaroon=17;

HR=2,14 (0,92…4,96)) ja suremusega südame-veresoonkonnaga seotud põhjustel (platseebo=6;

dronedaroon=15; HR=2,53 (0,98…6,53)), vt lõigud 4.3 ja 4.4.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist täis kõhu korral imendub dronedaroon hästi (vähemalt 70%).

Süsteemsele ringlusele eelneva esmasringluse käigus aset leidva metabolismi tõttu on (toiduga

manustatud) dronedarooni absoluutne biosaadavus siiski 15%. Manustamine koos toiduga suurendab

dronedarooni biosaadavust keskmiselt 2 kuni 4 korda. Pärast suukaudset manustamist täis kõhu korral

saavutatakse dronedarooni ja selle aktiivse metaboliidi (N-debutüülmetaoboliidi) maksimaalsed

kontsentratsioonid vereplasmas 3 kuni 6 tunniga. Korduval manustamisel annuses 400 mg kaks korda

päevas saavutatakse püsitasakaal 4 kuni 8 ravipäevaga ja dronedarooni akumulatsioonimäär on

vahemikus 2,6 kuni 4,5. Dronedarooni Cmax püsitasakaalu korral on keskmiselt 84...147 ng/ml

peamise N-debutüülmetaboliidi süsteemne saadavus on samaväärne lähteühendi omaga.

Dronedarooni ja selle N-debutüülmetaboliidi farmakokineetika lahkneb mõlema puhul mõõdukalt

annusvastavusest: annuse 2-kordse suurendamise tulemusel tõusevad Cmax ja AUC 2,5 kuni 3 korda.

Jaotumine

Dronedaroon ja N-debutüülmetaboliit seonduvad plasmavalkudega in vitro vastavalt 99,7% ja 98,5%

ja mittesatureerivalt. Mõlemad ühendid seonduvad peamiselt albumiiniga. Pärast intravenoosset (i.v.)

manustamist on jaotusruumala püsitasakaalu korral (Vss) vahemikus1200 kuni 1400 l.

Metabolism

Dronedaroon metaboliseerub suurel määral peamiselt CYP 3A4 vahendusel (vt lõik 4.5). Peamine

metaboolne rada hõlmab N-debutüleerimist peamiseks tsirkuleerivaks aktiivseks metaboliidiks,

millele järgneb oksüdatsioon, oksüdatiivne demineerimine inaktiivseks propanoidhappemetaboliidiks

ja seejärel oksüdatsioon ja otsene oksüdatsioon. Monoamiini oksüdaasid soodustavad osaliselt

dronedarooni aktiivse metaboliidi metabolismi (vt lõik 4.5).

N-debutüülmetaboliidil on farmakodünaamiline aktiivsus, kuid see on 3 kuni 10 korda nõrgem kui

dronedaroon. See metaboliit toetab dronedarooni farmakoloogilist aktiivsust inimesel.

Eliminatsioon

Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 6% märgistatud annusest uriiniga peamiselt

metaboliitidena (ravimit muutumatul kujul uriiniga ei eritu) ja 84% eritub peamiselt metaboliitidena

roojaga. Pärast i.v. manustamist on dronedarooni kliirens vereplasmast vahemikus 130 kuni 150 l/h.

Dronedarooni lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 25...30 tundi ja selle Ndebutüülmetaboliidil

ligikaudu 20...25 tundi. Patsientidel elimineeruvad dronedaroon ja selle

metaboliit vereplasmast täielikult 2 nädala jooksul pärast ravi lõppu annuses 400 mg kaks korda

päevas.

Eripopulatsioonid

Dronedarooni farmakokineetika on AF-iga patsientidel kooskõlas tervete isikute omaga. Sugu, vanus

ja kehakaal on dronedarooni farmakokineetikat mõjutavad faktorid. Igal neist faktoritest on piiratud

mõju dronedarooni farmakokineetikale.

Sugu

Naispatsientidel dronedarooni ja N-debutüülmetaboliidi süsteemne saadavus keskmiselt 1,3 kuni 1,9

korda kõrgemad kui meespatsientidel.

Eakad

Dronedarooni kliinilistes uuringutes osalenud uuringusubjektidest oli 73% 65-aastased ja vanemad

ning 34% 75-aastased ja vanemad. 65-aastastel ja vanematel patsientidel on dronedarooni süsteemne

saadavus 23% kõrgem kui alla 65-aastastel.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega isikutel suurenes seondumata dronedarooni süsteemne saadavus 2

korda. Aktiivse metaboliidi vastav näitaja langes 47% võrra (vt lõik 4.2).

Tõsise maksakahjustuse mõju dronedarooni farmakokineetikale ei ole hinnatud (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Neerukahjustuse mõju dronedarooni farmakokineetikale ei ole spetsiifilise uuringuga hinnatud.

Eeldatavasti ei muuda neerukahjustus dronedarooni farmakokineetikat, sest ravim ei eritu uriiniga

muutumatul kujul ja ainult ligikaudu 6% manustatud annusest eritus uriiniga metaboliitidena (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühe in vivo hiirte mikrotuumakese katse ja nelja in vitro katse alusel ei olnud dronedaroonil

genotoksilisi toimeid.

2-aastastes kartsinogeensuse uuringutes oli suurim 24 kuu vältel manustatud dronedarooni annus

rottidel 70 mg/kg/päevas ja hiirtel 300 mg/kg/päevas.

Täheldati emashiirte rinnanäärme kasvajate, hiirte histiotsütaarsete kasvajate ja rottide

mesenteriaalsete lümfisõlmede hemangioomide esinemissageduse tõusu, mis kõik ilmnesid ainult

maksimaalse katseannuse korral (vastab 5...10-kordsele süsteemsele saadavusele, võrreldes inimese

terapeutilise annusega). Hemangioomid on prekantseroossed muutused ega transformeeru

pahaloomulisteks hemangiosarkoomideks ei loomadel ega inimesel. Ühtki nimetatud leidudest ei peeta

inimese puhul oluliseks.

Kroonilise toksilisuse uuringutes täheldati kerget pöörduvat fosfolipidoosi (lipiid-täitunud (nn

vahutavate) makrofaagide akumulatsioon) mesenteriaalsetes lümfisõlmedes peamiselt rottidel. Seda

toimet peetakse liigispetsiifiliseks ja inimese puhul mitteoluliseks.

Dronedarooni suured annused mõjutasid märkimisväärselt rottide embrüo-fetaalset arengut, sh

suurendasid implantatsioonijärgset tiinuse katkemist, loote ja platsenta kaalu langust ning välimisi,

vistseraalseid ja skeleti väärarenguid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Hüpromelloos (E464),

maisitärklis,

krospovidoon (E1202),

poloksameer 407,

laktoosmonohüdraat,

kolloidne veevaba räni,

magneesiumstearaat (E572).

Kate / tableti läikekiht:

hüpromelloos (E464),

makrogool 6000,

titaandioksiid (E171),

karnaubavaha (E903).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

 20, 50 ja 60 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistmatus PVC/alumiiniumblisterpakendis

 100x1 üheannuselises läbipaistmatus PVC/alumiiniumblisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

sanofi-aventis

174, avenue de France

F-75013 Paris

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/591/001 – karbis 20 õhukese polümeerikattega tabletti

EU/1/09/591/002 – karbis 50 õhukese polümeerikattega tabletti

EU/1/09/591/003 – karbis 60 õhukese polümeerikattega tabletti

EU/1/09/591/004 – karbis 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 26. november 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel