Monkasta - närimistablett (4mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Monkasta, 4 mg närimistabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks närimistablett sisaldab 4 mg montelukasti (montelukastnaatriumina).

INN. Montelukastum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks närimistablett sisaldab 1,2 mg aspartaami.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Närimistablett.

Roosad, marmorjad, ümmargused, kergelt kaksikkumerad, kaldservadega tabletid, mille ühel küljel on märge 4.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega astma täiendav ravi 2…5-aastastel patsientidel, kellel inhaleeritavad kortikosteroidid ning vastavalt vajadusele manustatavad lühitoimelised beetaagonistid ei taga adekvaatset kliinilist ravitulemust.

Alternatiivse ravivõimalusena väikeses annuses inhaleeritavale kortikosteroidile kerge raskusega astmaga 2…5-aastastel patsientidel, kellel ei ole hiljuti olnud astmahoogu, mis oleks nõudnud suukaudsete kortikosteroidide kasutamist ning kes ei ole võimelised kasutama inhaleeritavaid kortikosteroide (vt lõik 4.2).

Astma profülaktika alates 2 aasta vanusest, milles oluline osa on füüsilisest koormusest indutseeritud bronhokonstriktsioonil.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Seda ravimpreparaati tuleb lapsele manustada täiskasvanu järelevalve all.

Soovitatav annus 2…5-aastastele lastele on üks 4 mg närimistablett ööpäevas, mis võetakse sisse õhtuti. Kui tablett võetakse seoses toiduga, tuleb Monkasta't võtta 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki. Selles vanuserühmas ei ole vajalik annust kohandada.

Üldised soovitused

Monkasta ravitoime astma kliinilisele pildile ilmneb ühe päeva jooksul. Patsientidele tuleks soovitada jätkata Monkasta võtmist isegi siis, kui nende astma on kontrolli all, samuti ka astma süvenemise perioodil.

Neerupuudulikkusega või kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Annused on samad nii meessoost kui naissoost patsientidele.

Monkasta alternatiivse ravivõimalusena väikeses annuses inhaleeritavate kortikosteroidide asemel kerge püsiva astma korral

Montelukasti ei soovitata kasutada monoteraapiana mõõduka püsiva astmaga patsientidel. Montelukasti kasutamist alternatiivse ravivalikuna väikeses annuses inhaleeritavate kortikosteroidide asemel kerge püsiva astmaga lastel võib kaaluda ainult patsientidel, kellel ei ole hiljuti olnud tõsiseid astmahoogusid, mis oleksid vajanud suukaudsete kortikosteroidide kasutamist ning kelle puhul on näidatud, et nad ei ole võimelised kasutama inhaleeritavaid kortikosteroide (vt lõik 4.1). Kerge püsiv astma on defineeritud astma sümptomitena, mille esinemissagedus on rohkem kui üks kord nädalas, kuid harvemini kui üks kord päevas ja öised sümptomid esinevad sagedamini kui kaks korda kuus, kuid harvemini kui üks kord nädalas ning episoodide vahel on kopsufunktsioon normaalne. Kui kordusvisiidi ajaks ei saavutata rahuldavat astma kompensatsiooni (tavaliselt ühe kuu möödumisel), tuleb hinnata astmaravi astmikul põhinevat lisa- või muu põletikuvastase ravi vajadust. Patsiente tuleb perioodiliselt hinnata astma kompensatsiooni suhtes.

Monkasta astma profülaktikaks 2...5-aastastele patsientidele, kellel on valdavaks komponendiks füüsilisest koormusest tingitud bronhokonstriktsioon

2...5-aastastel patsientidel võib püsiva astma valdavaks ilminguks olla koormusest tingitud bronhokonstriktsioon, mis vajab ravi inhaleeritavate kortikosteroididega. Patsiente tuleb jälgida peale 2…4-nädalast ravi montelukastiga. Kui rahuldavat tulemust ei saavutata, tuleb kaaluda lisaravi või teist ravimeetodit.

Ravi Monkasta´ga seoses teiste astma ravimeetoditega

Kui Monkasta’t kasutatakse täiendava ravimina lisaks inhaleeritavatele kortikosteroididele, ei tohi inhaleeritavaid kortikosteroide järsult asendada Monkasta’ga (vt lõik 4.4).

10 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval 15-aastastele ja vanematele noorukitele ning täiskasvanutele.

Lapsed

Ärge andke Monkasta 4 mg närimistablette alla 2-aastastele lastele. Montelukasti 4 mg närimistablettide ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

6…14-aastastele lastele on saadaval 5 mg närimistabletid.

Manustamisviis

Suukaudne.

Tabletti tuleb enne alla neelamist närida.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb hoiatada, et nad kunagi ei kasutaks suukaudset montelukasti ägedate astmahoogude raviks ning et nad hoiaksid oma tavalised sobivad esmaabiravimid kergesti kättesaadavas kohas. Ägeda hoo korral tuleb kasutada lühitoimelist inhaleeritavat beetaagonisti. Kui patsiendid vajavad rohkem lühitoimeliste beetaagonistide inhalatsioone kui tavaliselt, peavad nad pidama nõu oma arstiga niipea kui võimalik.

Inhaleeritavaid või suukaudseid kortikosteroide ei tohi Monkasta’ga järsult asendada.

Puuduvad andmed, mis näitaksid, et suukaudsete kortikosteroidide annust võib vähendada, kui samaaegselt manustatakse montelukasti.

Harvadel juhtudel võib astmavastast ravi, sh montelukasti saavatel patsientidel esineda süsteemne eosinofiilia, mis mõnikord avaldub vaskuliidi kliiniliste tunnustena, mis vastavad Churg-Strauss’i sündroomile ja mida sageli ravitakse süsteemsete kortikosteroididega. Need juhud on mõnikord olnud seotud suukaudse kortikosteroidravi vähendamise või ärajätmisega. Kuigi põhjuslikku seost leukotrieeni retseptori antagonistidega ei ole kindlaks tehtud, peavad arstid olema valvsad eosinofiilia, vaskuliitilise lööbe, kopsusümptomite süvenemise, kardiaalsete komplikatsioonide ja/või neuropaatia esinemise suhtes patsientidel. Patsientidel, kellel need sümptomid tekivad, tuleb raviskeem üle vaadata ning uuesti hinnata.

Ravi montelukastiga ei muuda aspiriinitundliku astmaga patsientide vajadust vältida aspiriini ja teisi mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid.

Oluline teave abiainete kohta

Monkasta sisaldab aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. See võib olla ohtlik fenüülketonuuriaga lastele.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Montelukasti võib manustada koos teiste astma krooniliseks raviks ja profülaktikaks rutiinselt kasutatavate ravimitega. Ravimite koostoimeuuringutes ei olnud montelukastil soovitatud kliinilises annuses kliiniliselt olulisi toimeid järgmiste ravimite farmakokineetikale: teofülliin, prednisoon, prednisoloon, suukaudsed kontratseptiivid (etünüülöstradiool/noretindroon 35/1), terfenadiin, digoksiin ja varfariin.

Montelukasti plasmakontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) oli patsientidel, kellele manustati samaaegselt fenobarbitaali, ligikaudu 40% väiksem. Kuna montelukast metaboliseeritakse CYP 3A4, 2C8 ja 2C9 poolt, tuleb olla ettevaatlik, eriti laste puhul, kui montelukasti manustatakse koos CYP 3A4, 2C8 ja 2C9 indutseerijatega, nagu fenütoiin, fenobarbitaal ja rifampitsiin.

In vitro uuringud on näidanud, et montelukast on tugev CYP 2C8 inhibiitor. Siiski andmed kliinilistest ravimite koostoimeteuuringutest, mis sisaldasid montelukasti ja rosiglitasooni (referentssubstraat, mis esindab primaarselt CYP 2C8 poolt metaboliseeritavaid ravimeid), näitasid, et montelukast ei pärsi CYP 2C8 in vivo. Seetõttu ei ole oodata, et montelukast mõjutaks märkimisväärselt selle ensüümi poolt metaboliseeritavate ravimite (nt paklitakseel, rosiglitasoon ja repagliniid) metabolismi.

In vitro uuringud on näidanud, et montelukast on CYP 2C8 substraat ja vähem olulisel määral 2C9 ja 3A4 substraat. Kliinilises ravimite koostoime uuringus montelukasti ja gemfibrosiiliga (nii CYP 2C8 kui ka 2C9 inhibiitor), suurendas gemfibrosiil montelukasti süsteemse ekspositsiooni 4,4-kordseks. Tavapäraselt ei ole montelukasti annust vaja kohandada manustamisel koos gemfibrosiili või teiste tugevate CYP 2C8 inhibiitoritega, kuid arst peab olema teadlik, et kõrvaltoimed võivad sageneda/tugevneda.

In vitro andmete põhjal ei eeldata kliiniliselt olulisi ravimi koostoimeid vähem tugevate CYP 2C8 inhibiitoritega (nt trimetoprim). Montelukasti manustamine koos itrakonasooliga (tugev CYP 3A4 inhibiitor) ei suurendanud oluliselt montelukasti süsteemset ekspositsiooni.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed ei viita kahjulike toimete esinemisele rasedusele või embrüo/loote arengule.

Piiratud andmed saadaolevatest rasedate andmebaasidest ei vihja põhjuslikule seosele montelukasti ja

väärarendite (st jäsemete defektide) tekke vahel, millest on harva teatatud ülemaailmsete turuletulekujärgsete kogemuste põhjal.

Monkasta’t võib kasutada raseduse ajal ainult juhul, kui seda peetakse selgelt vajalikuks.

Imetamine

Uuringud rottidel on näidanud, et montelukast eritub piima (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas montelukast/ metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Monkasta’t võib kasutada imetamise ajal ainult juhul, kui seda peetakse selgelt vajalikuks.

Toime reaktsioonikiirusele

Monkasta ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski on üksikutel juhtudel kirjeldatud uimasust või pearinglust.

Kõrvaltoimed

Montelukasti on kliinilistes uuringutes püsiva astmaga patsientidel hinnatud järgnevalt:

• 10 mg õhukese polümeerikattega tablette ligikaudu 4000l täiskasvanul ning 15aastasel ja vanemal noorukil;
• 5 mg närimistablette ligikaudu 1750l 6...14aastasel lapsel ja
• 4 mg närimistablette 851l 2...5aastasel lapsel.

Montelukasti on kliinilises uuringus hinnatud vahelduva astmaga patsientidel järgmiselt:

• 4 mg graanulid ja närimistabletid 1038l lapsel vanuses 6 kuud kuni 5 aastat.

Järgnevatest ravimiga seotud kõrvaltoimetest on kliinilistes uuringutes teatatud sageli (≥1/100 kuni <1/10) patsientidel, keda raviti montelukastiga ning suurema esinemissagedusega kui platseeboga ravitud patsientidel:

Pikaajalise ravi korral kliinilistes uuringutes piiratud arvul patsientidel – täiskasvanutel kuni 2 aasta ja 6...14–aastastel lastel kuni 12 kuu jooksul - ohutusprofiil ei muutunud.

Kumulatiivselt raviti montelukastiga 502 last vanuses 2...5 aastat vähemalt 3 kuud, 338 patsienti 6 kuud või kauem ja 534 patsienti 12 kuud või kauem. Pikaajalise ravi korral ei muutunud ka nendel patsientidel ravimi ohutusprofiil.

Kõrvaltoimete tabel

Järgmises tabelis on organsüsteemi klassi ja kõrvaltoime termini järgi loetletud ravimi turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud kõrvaltoimed. Esinemissageduse kategooriate hindamine põhines vastavatel kliiniliste uuringute andmetel.

* Esinemissageduse kategooria: kliiniliste uuringute andmebaasis esitatud esinemissageduse alusel iga kõrvaltoime kohta: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

†See esinenud kõrvaltoime, millest anti montelukasti saavatel patsientidel teada väga sageli, esines väga sageli ka kliinilistes uuringutes platseebot saanud patsientidel.

‡See esinenud kõrvaltoime, millest anti montelukasti saavatel patsientidel teada sageli, esines sageli

ka kliinilistes uuringutes platseebot saanud patsientidel. §Esinemissageduse kategooria: Harv

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Kroonilise astma uuringutes on montelukasti manustatud täiskasvanutele annustes kuni 200 mg ööpäevas 22 nädala jooksul ning lühiajalistes uuringutes kuni 900 mg ööpäevas ligikaudu ühe nädala jooksul ilma kliiniliselt oluliste kõrvaltoimeteta.

Turuletulekujärgsel kasutamisel ja kliinilistes uuringutes on esinenud teateid ägedast üleannustamisest montelukastiga. Nende hulka kuuluvad teated täiskasvanutel ja lastel nii suurte annustega nagu 1000 mg (ligikaudu 61 mg/kg 42 kuu vanusel lapsel). Vaadeldud kliinilised ja laboratoorsed leiud olid kooskõlas ohutusprofiiliga täiskasvanutel ja lastel. Enamikes üleannustamiste teadetes ei olnud kõrvaltoimeid esinenud.

Sümptomid

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed olid kooskõlas montelukasti ohutusprofiiliga ja nende hulka kuulusid kõhuvalu, unisus, janu, peavalu, oksendamine ja psühhomotoorne hüperakiivsus.

Ravi

Spetsiifilist teavet montelukasti üleannustamise ravi kohta ei ole saadaval. Ei ole teada, kas montelukast on dialüüsitav peritoneaal- või hemodialüüsil.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised süsteemsed hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, leukotrieeniretseptorite antagonistid, ATC-kood: R03DC03

Toimemehhanism

Tsüsteinüülleukotrieenid (LTC, LTD, LTE) on tugevatoimelised põletikku soodustavad eikosanoidid, mis vabanevad erinevatest rakkudest sh nuumrakkudest ja eosinofiilidest. Need olulised proastmaatilised mediaatorid seonduvad tsüsteinüülleukotrieenide (CysLT) retseptoritega, mida on leitud inimese hingamisteedest ning need põhjustavad hingamisteede reaktsioone, sh bronhokonstriktsiooni, lima sekretsiooni, veresoonte läbilaskvust ja eosinofiilide kogunemist.

Farmakodünaamilised toimed

1. Montelukast on suukaudselt manustatuna aktiivne toimeaine, mis seondub kõrge afiinsuse ja selektiivsusega CysLT1 retseptoritega. Kliinilistes uuringutes inhibeerib montelukast bronhokonstriktsiooni inhaleeritud LTD-st tingituna juba nii väikestes annustes nagu 5 mg. Pärast suu kaudu manustamist avaldus montelukasti bronhodilateeriv toime 2 tunni jooksul. Beetaagonistide poolt põhjustatud bronhodilateeriv toime lisandus montelukasti poolt põhjustatud toimele. Ravi montelukastiga inhibeeris nii varase kui hilise faasi antigeeni poolt välja kutsutud bronhokonstriktsiooni. Platseeboga võrreldes vähendas montelukast perifeerse vere eosinofiilide sisaldust täiskasvanutel ja lastel. Eraldi uuringus vähendas ravi montelukastiga märkimisväärselt hingamisteedes olevate eosinofiilide hulka (määrates rögast). Täiskasvanutel ja lastel vanuses 2...14 aastat vähendas montelukast platseeboga võrreldes perifeerses veres eosinofiilide hulka, samal ajal parandades kliinilist astma kontrolli.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

1. Uuringutes täiskasvanutel näitas montelukast 10 mg manustatuna üks kord ööpäevas platseeboga võrreldes märkimisväärset hommikuse FEV1 paranemist (10,4% VS 2,7% muutus algväärtusest), AM väljahingamise tippvoolu (PEFR) paranemist (24,5 l/min VS 3,3 l/min muutus algväärtusest) ning märkimisväärset totaalse beetaagonistide kasutamise vähenemist (-26,1% VS -4,6% muutus algväärtusest). Patsiendi poolt teatatud päevaste ja öiste astma sümptomite paranemise skoor oli märkimisväärselt parem platseebo omadest.
2. Uuringud täiskasvanutel näitasid montelukasti võimet suurendada inhaleeritavate kortikosteroidide kliinilist toimet (FEV1 % muutus algväärtusest inhaleeritav beklometasoon + montelukast VS beklometasoon: 5,43% VS 1,04%; beetaagonisti kasutamine: -8,70% VS 2,64%). Võrreldes inhaleeritava beklometasooniga (200 mikrogrammi kaks korda ööpäevas vahemahutiga) näitas montelukast kiiremat esmast vastust, kuigi 12-nädalasel uuringu jooksul kindlustas beklometasoon suurema keskmise ravitoime (FEV1 % muutus algväärtusest montelukast VS beklometasoon: 7,49% VS 13,3%; beetaagonisti kasutamisel: - 28,28% VS -43,89%). Siiski, võrreldes beklometasooniga saavutati suurel protsendil montelukastiga ravitud patsientidest sarnased kliinilised vastused (nt 50%-l beklometasooniga ravitud patsientidest saavutati FEV1 paranemine u 11% või enam üle algväärtuse, samas kui ligikaudu 42%-l montelukastiga ravitud patsientidest saadi sama vastus).

12-nädalases platseebokontrolliga uuringus lastel vanuses 2...5 aastat paranesid astma kontrolli parameetrid 4 mg montelukasti üks kord ööpäevas manustamisel, võrreldes platseeboga, sõltumatult samaaegsest kontrollravist (inhaleeritav/nebuliseeritav kortikosteroid või inhaleeritav/nebuliseeritav naatriumkromoglükaat). Kuuskümmend protsenti patsientidest ei saanud muud kontrollravi. Montelukast parandas võrreldes platseeboga päevaseid sümptomeid (sh köhimist, kähisemist, hingamisraskust ja piiratud aktiivsust) ja öiseid sümptomeid. Montelukast vähendas samuti ’vajaduse korral’ manustatavate beetaagonistide ja esmaabi kortikosteroidide kasutamist astma halvenemisel võrreldes platseeboga. Patsientidel, kes said montelukasti, oli rohkem astmavabu päevi kui nendel, kes said platseebot. Ravitoime saavutati pärast esimest annust.

12-kuulises platseebokontrolliga uuringus kerge astma ja episoodiliste ägenemistega lastel, vanuses 2...5 aastat vähendas 4 mg montelukasti manustatuna üks kord ööpäevas märkimisväärselt (p ≤ 0,001) aastast astma episoodiliste ägenemiste (EE) määra võrreldes platseeboga (vastavalt 1,60 EE VS 2,34 EE), [EE defineeritud kui ≥ 3 järjestikust päeva päevaste sümptomitega, mis nõuavad beetaagonisti või kortikosteroidi (suukaudse või inhaleeritava) kasutamist või astmast põhjustatud hospitaliseerimist]. Protsentuaalne aastase EE määra vähenemine oli 31,9%, 95% CI-ga 16,9, 44,1.

Platseebokontrolliga uuringus lastel vanuses 6 kuud kuni 5 aastat, kellel oli vahelduv astma kuid ei esinenud püsivat astmat, manustati ravimit, kas 12-kuulise perioodi jooksul 4 mg montelukasti üks kord ööpäevas või 12-päevaste seeriatena peale vahelduva astmahoo algust. Puudusid märkimisväärsed erinevused patsientide vahel keda raviti monteleukast 4 mg või platseeboga astmahooga (mida defineeriti kui astmahoogu, mis vajas tervishoiuteenuste kasutamist, näiteks plaanivälist visiiti arsti juurde, erakorralise meditsiini osakonda või haiglasse; või ravi suukaudse, intravenoosse või intramuskulaarse kortikosteroidiga) kulmineeruvate astma episoodide arvu osas.

1. -nädalases uuringus 6...14-aastastel lastel parandas 5 mg montelukasti manustatuna üks kord ööpäevas platseeboga võrreldes märkimisväärselt respiratoorset funktsiooni (FEV1 8,71% VS 4,16% muutus algväärtusest; AM PEFR 27,9 l/min VS 17,8 l/min muutus algväärtusest) ning vähendas vastavalt vajadusele manustatavate beetaagonistide kasutamist (-11,7% VS +8,2% muutus algväärtusest).

12-kuulises uuringus, mis võrdles montelukasti ja inhaleeritava flutikasooni efektiivsust astma kontrollis 6...14-aastastel kerge püsiva astmaga lastel, ei olnud montelukast halvem flutikasoonist astma esmaabiravimite vabade päevade (RFD) protsentuaalse suurenemise osas. Keskmiselt 12- kuulisel raviperioodil suurenes astma RFD montelukastigrupis protsentuaalselt 61,6-lt 84,0-ni ja flutikasoonigrupis 60,9-lt 86,7-ni. Gruppidevaheline erinevus LS-i keskmises kasvus astma RFD-l oli statistiliselt oluline (–2,8 95% CI-ga –4,7, -0,9), kuid jäi eelnevalt kindlaksmääratud kliinilise

samaväärsuse piiridesse. Nii montelukast kui ka flutikasoon parandasid astma kontrolli sekundaarseid muutujaid hinnatava 12-kuulise raviperioodi jooksul:

1. FEV1 suurenes 1,83 l-lt 2,09 l-ni montelukastigrupis ja 1,85 l-lt 2,14 l-ni flutikasoonigrupis. Gruppidevaheline erinevus LS-i keskmises kasvus oli FEV-l –0,02 l, 95% CI-ga –0,06, 0,02. Keskmine suurenemine %-des prognoositava FEV1 algväärtusest oli 0,6% montelukasti ravigrupis ja 2,7% flutikasooni ravigrupis. Erinevus LS keskmiste algväärtuse muutumise vahel %-des prognoositava FEV1 osas oli oluline: 2,2%, 95% CI-ga –3,6, -0,7.

Beetaagonistide kasutamisega päevade protsent kahanes 38,0-lt 15,4-ni montelukastigrupis ja 38,5-lt 12,8-ni flutikasoonigrupis. Gruppidevaheline erinevus LS keskmistes oli beetaagonistide kasutamisega päevade protsendis oluline: 2,7, 95% CI-ga 0,9, 4,5.

Astmahoogudega patsientide protsent (astmahoog defineeriti kui astma raskenemise periood, mis nõudis suukaudsete steroidide kasutamist, erakorralist pöördumist arsti kabinetti, erakorralise meditsiini osakonna külastust või hospitaliseerimist) oli 32,2 montelukastigrupis ja 25,6 flutikasoonigrupis; võimaluste suhe (95% CI-ga) oli oluline: võrdne 1,38-ga (1,04, 1,84).

Uuringuperioodil süsteemseid (peamiselt suukaudseid) kortikosteroide kasutavate patsientide protsent oli 17,8% montelukastigrupis ja 10,5% flutikasoonigrupis. Gruppidevaheline erinevus LS-i keskmistes oli oluline: 7,3%, 95% CI-ga 2,9, 11,7.

Farmakokineetilised omadused

1. -nädalases uuringus täiskasvanutel näidati märkimisväärset füüsilisest koormusest tingitud bronhokonstriktsiooni (EIB) vähenemist (maksimaalne FEV1 langus 22,33% montelukastiga VS 32,40% platseeboga; aeg FEV1 taastumiseks 5% piirides algväärtusest oli 44,22 min VS 60,64 min). See toime säilis 12-nädalase uuringuperioodi jooksul. EIB vähenemist näidati ka lühiajalises uuringus 6...14-aastastel lastel (maksimaalne FEV1 langus 18,27% montelukasti VS 26,11% platseebo korral; aeg FEV1 taastumiseks 5% piirides algväärtusest oli 17,76 min VS 27,98 min). Mõlemas uuringus näidati toimet manustamisintervalli üks kord ööpäevas lõpus.
2. Aspiriini suhtes tundlikel astmahaigetel, kes said samaaegselt inhaleeritavaid ja/või suukaudseid kortikosteroide, viis ravi montelukastiga astmakontrolli olulise paranemiseni platseeboga võrreldes (FEV1 8,55% VS -1,74% muutus algväärtusest ja kogu beetaagonisti kasutamise vähenemine -27,78% VS 2,09% muutus algväärtusest).

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub montelukast kiiresti. Täiskasvanutel saabub tühja kõhuga manustatud 10 mg õhukese polümeerikattega tableti keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) 3 tunniga (TMAX) pärast manustamist. Keskmine biosaadavus suukaudsel manustamisel on 64%. Suukaudsel manustamisel ei mõjuta standardne toit keskmist biosaadavust ega CMAX. Ohutust ja efektiivsust demonstreeriti kliinilistest uuringutes, kus 10 mg õhukese polümeerikattega tablette manustati sõltumata söömise ajast.

Täiskasvanutel saavutatakse tühja kõhuga manustatud 5 mg närimistablettidega CMAX 2 tunni jooksul pärast manustamist. Keskmine biosaadavus suukaudsel manustamisel on 73% ning see langeb 63%-ni koosmanustamisel standardse toiduga.

Pärast 4 mg närimistableti manustamist 2...5-aastastele tühja kõhuga lastele saavutatakse CMAX 2 tunni jooksul pärast manustamist. Keskmine CMAX on 66% on kõrgem, samas kui keskmine CMIN on madalam kui täiskasvanutel, kes said 10 mg tableti.

Jaotumine

Montelukast seondub enam kui 99% ulatuses plasmavalkudega. Montelukasti püsikontsentratsiooni jaotusruumala on keskmiselt 8...11 liitrit. Radioaktiivse märgisega montelukasti katsed rottidel

näitavad minimaalset hematoentsefaalbarjääri läbivust. Lisaks oli radioaktiivse märgisega materjali kontsentratsioon 24 tundi pärast manustamist kõikides teistes kudedes minimaalne.

Biotransformatsioon

Montelukast metaboliseerub ulatuslikult. Raviannustega uuringutes ei ole montelukasti metaboliitide plasmakontsentratsioonid püsikontsentratsiooni tingimustes määratavad ei täiskasvanutel ega lastel.

Tsütokroom P450 2C8 on peamine ensüüm montelukasti metabolismis. Lisaks võivad vähemal määral osaleda CYP 3A4 ja 2C9, kuigi itrakonasool, CYP 3A4 inhibiitor, ei muutnud montelukasti farmakokineetilisi parameetreid tervetel uuritavatel, kes said 10 mg montelukasti ööpäevas. Põhinedes inimese maksa mikrosoomidega IN VITRO teostatud uuringute tulemustele ei inhibeeri montelukasti raviaegsed plasmakontsentratsioonid tsütokroome P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 või 2D6. Metaboliitide panus montelukasti ravitoimesse on minimaalne.

Eritumine

Montelukasti keskmine plasma kliirens tervetel täiskasvanutel on 45 ml/min. Radioaktiivse märgisega montelukasti suukaudse manustamise järgselt leiti 86% radioaktiivsusest 5 päeva väljaheidete kogumis ning < 0,2% leiti uriinist. Seostades selle montelukasti hinnangulise suukaudse biosaadavusega, näitab see, et montelukast ja selle metaboliidid erituvad peaaegu ainult sapiga.

Erinevused patsientidel

Annuse kohandamine eakatele või kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidele ei ole vajalik. Neerukahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna montelukast ja selle metaboliidid erituvad sapiga, ei peeta annuse kohandamist neerukahjustusega patsientidele vajalikuks. Puuduvad andmed montelukasti farmakokineetika kohta raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh skoor >9).

Suure montelukasti annuse puhul (20...60-kordne soovitatav annus täiskasvanutel) märgati teofülliini plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seda toimet ei nähtud soovitatud annuse 10 mg üks kord ööpäevas puhul.

Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsetes täheldati väikseid seerumi biokeemilisi muutusi ALAT, glükoosi, fosfori ja triglütseriidide osas, mis olid olemuselt mööduvad. Toksilisuse nähud loomadel olid suurenenud süljeeritus, seedetrakti sümptomid, kõhulahtisus ja ioonide tasakaaluhäired. Need esinesid annuste juures, mis kindlustasid >17-kordse süsteemse ekspositsiooni, mida nähti kliiniliste annuste korral. Ahvidel ilmnesid kõrvaltoimed alates annustest 150 mg/kg/ööpäevas (>232-kordne võrreldes kliiniliste annustega nähtud süsteemse ekspositsiooniga). Loomkatsetes ei mõjutanud montelukast fertiilsust ega reproduktiivsust süsteemse ekspositsiooni juures, mis ületab kliinilise süsteemse ekspositsiooni rohkem kui 24-kordselt. Kerget kehakaalu vähenemist järeltulijatel märgati emaste rottide fertiilsuse uuringus, kes said 200 mg/kg/ööpäevas (>69-kordne kliiniline süsteemne ekspositsioon). Katsed küülikutel näitasid suurenenud mittetäieliku luustumise esinemissagedust, samaaegsete kontroll-loomadega võrreldes süsteemse ekspositsiooni juures, mis ületas >24-kordselt süsteemse ekspositsiooni kliiniliste annuste korral. Rottidel mingeid arenguhälbeid ei nähtud. On näidatud, et montelukast läbib platsentaarbarjääri ning eritub loomade rinnapiima.

Ühekordse suukaudse montelukastnaatriumi kuni 5000 mg/kg annuse manustamise järgselt ei esinenud hiirtel ega rottidel, kellele manustati testimiseks maksimaalset annust, ühtki surmajuhtumit (vastavalt 15000 mg/m2 ja 30000 mg/m2 hiirtel ja rottidel). See annus on võrdne 25000-kordse soovitatud annusega täiskasvanul (põhinedes täiskasvanud patsiendi kaalul 50 kg).

Leiti, et montelukast ei ole fototoksiline hiirtel UVA, UVB ja nähtava valguse spektris annuste kuni 500 mg/kg/ööpäevas juures (ligikaudu >200-kordne süsteemne ekspositsioon).

IN VITRO ja IN VIVO uuringutes näriliste liikidel ei olnud montelukast mutageenne ega tumorigeenne.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Mikrokristalliline tselluloos

Kroskarmelloosnaatrium

Hüdroksüpropüültselluloos

Aspartaam (E951)

Punane raudoksiid (E172)

Tumeda kirsi maitseaine (sisaldab ka glütserüül triatsetaati (E1518))

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC//Al blistrid, pakendi suurused 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 või 200 närimistabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

4 mg: 587808

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.06.2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.04.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2018