Mst continus 30 mg - suukaudse suspensiooni toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid (30mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MST Continus 30 mg, suukaudse suspensiooni toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pakike 0,583 g toimeainet prolongeeritult vabastavate graanulitega sisaldab 63 mg morfiin- polü(stürool-ko-divinüülbenseen)sulfonaati, mis vastab 30 mg morfiinsulfaadile või 22,5 mg morfiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

MST Continus sisaldab 2,0 mg Ponceau 4R punast (E124).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid.

Roosad graanulid.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Tugev valu.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi alustatakse tavaliselt lühitoimelise morfiiniga (tablett või lahus), et selgitada välja valu kontrollimiseks piisav annus. Seejärel viiakse patsient üle MST Continus’e ekvivalentsele annusele. Säilinud valu (läbilöögivalu) tuleb ravida morfiini lühitoimelise ravimvormiga (tablett või lahus). Toimeainet prolongeeritult vabastavat morfiini võetakse tavaliselt 12 h intervallidega, annus sõltub valu tugevusest ja patsiendi vanusest ning eelnevast analgeesia vajadustest.

Täiskasvanud ja vanemad kui 12-aastased noorukid

Üks pakike MST Continus’t kaks korda ööpäevas (vastab 45 mg morfiinile ööpäevas).

Maksa- või neerukahjustus

Maksa- või neerufunktsiooni häirega patsientidel ja arvatava seedetrakti passaaži aeglustumise korral peab MST Continus’t manustama erilise ettevaatusega.

Eakad patsiendid

Eakad patsiendid (reeglina vanemad kui 75 eluaastat) ja halvas üldseisundis patsiendid võivad olla morfiinile tundlikumad. Seega tuleb suuremat ettevaatlikkust rakendada annuste tiitrimisel ja/või manustada annuseid pikema ajavahemikuga. Vajadusel võib üle minna väiksematele annustele.

Lapsed

Puudub piisav dokumenteeritud kogemus MST Continus’e kasutamisest alla 12-aastastel lastel.

Erijuhised annuse tiitrimiseks

Annuse esmaseks tiitrimiseks peab kasutama morfiini lühitoimelist ravimvormi. Annuse järgnevaks kohandamiseks võib vajadusel kasutada ravimvorme, milles toimeaine sisaldus on väiksem, kombineerides neid olemasoleva raviga toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega. Patsiente, kes on parenteraalselt morfiinilt üle viidud ravile morfiini toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormiga, tuleb ravida ettevaatusega, võttes arvesse individuaalset tundlikkuse erinevust, st et ööpäevast vajadust ei tohi ülehinnata.

Tugeva valuga patsientide ravi tuleb tavaliselt alustada 10...30 mg morfiinsulfaadiga iga 12 tunni järel, väiksema kehakaaluga patsientidele (< 70 kg) on vajalik väiksem algannus.

Kui valu muutub tugevamaks, on vajalik suurema morfiini annuse kasutamine. Individuaalne optimaalne annus on saavutatud, kui valu on leevendatud 12 h perioodiks ilma kõrvaltoimeteta või kõrvaltoimetega, mis on õigustatud.

Üldiselt tuleb patsiendil kasutada väikseimat annust, mille analgeetiline toime on piisavalt tõhus. Kroonilise valu ravis peab manustamine toimuma vastavalt kindlale ajakavale. Patsientidel, kes saavad täiendavat valuravi (nt operatsioon, närvipõimiku blokaad), tuleb annust pärast meetme teostamist kohandada.

Manustamisviis

Võtta suu kaudu 12-tunniste ajavahemike järel.

Pakikese sisu tuleb segada vähemalt 10 ml veega suspensiooniks ja juua, puistada pehmele toidule, nt jogurtile, või manustada toitmissondi kaudu.

Toimeainet prolongeeritult vabastavaid graanuleid saab manustada toitmissondiga, mille suurus on alates CH 8. Toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid tuleb panna mõõdunõusse ja igale pakikese sisule tuleb lisada vett. Tugevusele 30 mg lisage vähemalt 20 ml vett. Segage hoolikalt. Tõmmake homogeenne suspensioon süstlasse, ühendage see toitmissondiga ja süstige suspensioon. Lõpuks loputage nagu tavaliselt. Veenduge, et mõõdunõusse või süstlasse ei jäänud graanuleid.

Arst määrab ravi kestuse vastavalt valu sümptomitele.

MST Continus’t ei tohi kunagi kasutada kauem, kui see on tingimata vajalik. Kui seisundi iseloomu ja raskuse tõttu osutub vajalikuks veel pikaajalisem valuravi MST Continus’ega, tuleb regulaarsete lühikeste intervallidega hoolikalt kontrollida (nt ravi katkestamise teel), kas ja kui suures ulatuses on säilinud kliiniline vajadus selle järele. Vajadusel tuleb üle minna sobivamatele annustele. Kroonilise valu seisundis on eelistatud fikseeritud manustamise režiim.

Ravi katkestamine

Opioidi manustamise järsk katkestamine võib soodustada võõrutussündroomi teket. Seetõttu tuleb annust enne ravi katkestamist järk-järgult vähendada.

Vastunäidustused

MST Continus’t ei tohi kasutada järgmiste seisundite korral:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• iileus,
• äge kõht.

Eriti hoolikas meditsiiniline jälgimine ja vajadusel annuse vähendamine on vajalikud, kui esineb:

• anamneesis ainete kuritarvitamine;
• teadvusseisundi häire;
• seisundid, millega kaasnevad või mille puhul tuleb vältida hingamiskeskuse ja hingamisfunktsiooni häireid (hingamisdepressioon);
• raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;
• raske cor pulmonale;
• raske bronhiaalastma;
• seisundid, millega kaasneb intrakraniaalse rõhu tõus, kui mehaanilist ventilatsiooni ei teostata;
• hüpotensioon, mida seostatakse hüpovoleemiaga;
• prostata hüperplaasia koos kusepõie tühjendamise järgse jääkuriiniga (risk kusepõie rebendi tekkeks uriini retentsiooni tõttu);
• kuseteede stenoos või koolik;
• sapiteede häire;
• obstruktiivne ja põletikuline soolte haigus;
• feokromotsütoom;
• pankreatiit;
• raske neerufunktsiooni häire;
• raske maksafunktsiooni kahjustus;
• hüpotüreoidism;
• epilepsia või suurenenud krambivalmidus.

Peamine risk opioidide üleannustamisel on hingamisdepressioon.

Morfiini tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kes võtavad kesknärvisüsteemi pärssivaid ravimeid või monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoreid (vt lõik 4.5).

Risk rahustite (nt bensodiasepiinid) või sarnaste ravimite samaaegsel kasutamisel

MST Continus’e samaaegne kasutamine rahustitega (nt bensodiasepiinid) või sarnaste ravimitega võib põhjustada sedatsiooni, hingamisdepressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu tohib neid rahusteid samaaegselt määrata ainult alternatiivsete ravivalikuteta patsientidele. Kui MST Continus’t otsustatakse siiski määrata samaaegselt rahustitega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust ning ravi peab olema võimalikult lühike.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida hingamisdepressiooni ja sedatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Sellega seoses on tungivalt soovitatav teavitada patsiente ja nende hooldajaid vajadusest neid sümptomeid teadvustada (vt lõik 4.5).

Et mitte kahjustada graanulite prolongeeritult vabastavat toimet, tuleb pakikese sisu tervete graanulitena segada või pehme toidu peale puistata ning kohe ära süüa (vt lõik 4.2), kuid mitte purustada, närida või jahvatada. Purustatud, näritud või jahvatatud morfiinigraanulite manustamine põhjustab toimeaine kiiret vabanemist koos morfiini võimaliku surmava annuse imendumisega (vt lõik 4.9).

Alkoholi ja MST Continus’e samaaegne kasutamine võib suurendada MST Continus’e kõrvaltoimeid. Samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Pikaajalisel kasutamisel võib patsiendil kujuneda ravimtaluvus ja kontrolli säilitamiseks valu üle võivad olla vajalikud progresseeruvalt suuremad annused. Selle ravimi pikaajaline kasutamine võib põhjustada füüsilist sõltuvust ja võõrutussündroomi teket ravi järsul katkestamisel. Kui ravi morfiiniga ei ole enam vajalik, võib olla soovitatav vähendada annust järk-järgult, et vältida võõrutussümptomeid.

Sõltuvus ja võõrutussündroom

Opioidanalgeetikumide kasutamisega võidakse seostada füüsilist ja/või psühholoogilist sõltuvust või tolerantsust. Mida pikem on ravimi kasutamise kestus ja suurem annus, seda suurem on risk. Sümptomeid on võimalik vähendada annuse muutmise või ravimvormi vahetamisega ning morfiini järkjärgulise ärajätmisega. Sümptomid on loetletud lõigus 4.8.

Nagu teistel tugevatoimelistel opioidagonistidel, on ka morfiinil kuritarvitamise potentsiaal ning seda tuleb kasutada eriti ettevaatlikult patsientidel, kes on varem kuritarvitanud alkoholi või ravimeid. Latentse või avaldunud sõltuvushäirega isikud võivad seda tahtlikult kuritarvitada. Opioidanalgeetikumide, ka morfiini suhtes võib kujuneda psühholoogiline sõltuvus.

Võimalik on suukaudsete ravimvormide kuritarvitamine parenteraalse manustamise (süstimise) teel, mis põhjustab tõsiseid kõrvaltoimeid ja võib lõppeda surmaga.

MST Continus’t ei ole soovitatav kasutada enne operatsiooni või 24 tunni jooksul pärast seda, kuna esineb suurem risk iileuse või hingamisdepressiooni tekkeks võrreldes isikutega, kes ei ole operatsiooni läbinud.

Morfiini analgeetilise toime tõttu võivad maskeeruda rasked intraabdominaalsed komplikatsioonid, nagu soolte perforatsioon.

Morfiin võib alandada krambiläve epilepsia anamneesiga patsientidel.

Eelkõige suurte annuste korral võib tekkida hüperalgeesia, mis ei allu morfiiniannuse täiendavale suurendamisele. Vaja võib olla morfiini annust vähendada või kasutada muud opioidi.

Äge rindkeresündroom sirprakkaneemiaga patsientidel

Arvestades ägeda rindkeresündroomi ja morfiini kasutamise võimalikku seost vaso-oklusiivse kriisi ajal morfiini kasutavatel sirprakkaneemiaga patsientidel, tuleb patsiente hoolikalt jälgida ägeda rindkeresündroomi sümptomite suhtes.

Neerupealiste puudulikkus

Opioidanalgeetikumid võivad põhjustada pöörduvat neerupealiste puudulikkust, mis nõuab jälgimist ja glükokortikoid-asendusravi. Neerupealiste puudulikkuse sümptomid võivad muu hulgas olla iiveldus, oksendamine, isutus, väsimus, nõrkus, peapööritus ja madal vererõhk.

Suguhormoonide sisalduse vähenemine ja prolaktiinisisalduse suurenemine

Pikaajalist opioidanalgeetikumide kasutamist võidakse seostada suguhormoonide sisalduse vähenemise ja prolaktiinisisalduse suurenemisega. Sümptomid on muu hulgas libiido vähenemine, impotentsus ja amennorröa.

Morfiini mutageensete omaduste tõttu võib seda toimeainet anda fertiilses eas meestele ja naistele ainult juhul, kui kasutatakse usaldusväärset kontratseptiivset meetodit (vt lõik 4.6).

MST Continus’e kasutamine võib dopingukontrollis anda positiivseid analüüsitulemusi.

Rifampitsiin võib vähendada morfiini plasmakontsentratsiooni. Rifampitsiinravi ajal ja pärast ravi tuleb jälgida morfiini analgeetilist toimet ja kohandada morfiini annuseid.

MST Continus sisaldab värvainet Ponceau 4R (E124)

Ponceau 4R (E124) võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rahustid (nt bensodiasepiinid) või sarnased ravimid

Opioidide samaaegne kasutamine rahustitega (nt bensodiasepiinid) või sarnaste ravimitega suurendab sedatsiooni, hingamisdepressiooni, kooma ja surma riski kesknärvisüsteemi pärssiva aditiivse toime tõttu. Samaaegsel kasutamisel tuleb ravimite annust ja kasutamise kestust piirata (vt lõik 4.4). Kesknärvisüsteemi pärssivate ravimite hulka kuuluvad, kuid mitte ainult: teised opioidid, anksiolüütikumid, uinutid ja rahustid (sh bensodiasepiinid), antipsühhootilised ained, antidepressandid, üldanesteetikumid, fenotiasiinid, gabapentiin ja alkohol.

Morfiini ei tohiks manustada samaaegselt MAO inhibiitoritega ega kahe nädala jooksul pärast sellist ravi.

Alkohol võib tugevdada MST Continus’e farmakodünaamilisi toimeid. Samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Antikolinergilise toimega ravimid (nt psühhotroopsed ravimid, antihistamiinid, antiemeetikumid, Parkinsoni tõve ravimid) võivad suurendada opioidide antikolinergilisi kõrvaltoimeid (nt kõhukinnisus, suu kuivus või urineerimishäired).

Tsimetidiin ja teised ravimid, mis kõrvaltoimena mõjutavad maksas toimuvat metabolismi, võivad läbi metabolismi inhibeerimise tõsta morfiini kontsentratsiooni vereplasmas.

Morfiin võib tugevdada lihaslõõgastite toimet.

Rifampitsiini samaaegne kasutamine võib morfiini toimet nõrgendada.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedate ja imetavate emade puhul tuleb võimalikul määral hoiduda selle ravimi kasutamisest.

Rasedus ja sünnitus

Morfiin läbib platsentaarbarjääri.

Seetõttu võib morfiini raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui kasu emale selgelt ületab riski lapsele. Morfiin võib pikendada või lühendada sünnituse kestust. Morfiinsulfaadi pikaajaline kasutamine raseduse ajal võib põhjustada vastsündinu opioidi võõrutussündroomi.

Raseduse ajal opioidanalgeetikume kasutanud naiste vastsündinuid tuleb jälgida vastsündinu võõrutussündroomi nähtude suhtes. Ravi võib hõlmata opioid- ja toetusravi.

Imetamine

Morfiin eritub rinnapiima, kus tekivad suuremad kontsentratsioonid kui ema plasmas. Kuna lastel võivad tekkida kliiniliselt olulised kontsentratsioonid, ei ole rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus

Morfiini mutageensete omaduste tõttu võib seda anda fertiilses eas meestele ja naistele ainult juhul, kui kasutatakse tõhusat kontratseptsiooni meetodit.

Loomkatsetes on tõendatud, et morfiin võib vähendada fertiilsust (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Morfiin võib muuta tähelepanu ja reaktsioone sellisel määral, et võime osaleda aktiivselt tänavaliikluses või käsitseda masinaid võib olla kahjustatud või puududa.

See kehtib eriti ravi algul, annuse suurendamisel ja ravimite vahetamisel, samuti kasutamisel koos alkoholi või trankvillisaatoritega.

Igal individuaalsel juhul peab olukorda hindama raviarst. Kui ravi on stabiilne, ei ole autojuhtimise keelamine tingimata vajalik.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimeid hinnatakse järgmiste sageduste alusel:

Ravimisõltuvus ja ravimivõõrutussündroom

Opioidanalgeetikumide kasutamisega võidakse seostada füüsilist ja/või psühholoogilist sõltuvust või tolerantsust. Opioidi manustamise järsk lõpetamine või opioidiantagonisti manustamine võib soodustada võõrutussündroomi teket; mõnikord võib see tekkida annustevahelisel ajal. Ravijuhised on lõigus 4.4.

Füüsilised võõrutussümptomid on muu hulgas: valu kehas, treemor, rahutute jalgade sündroom, kõhulahtisus, gaasivalud, iiveldus, gripilaadsed sümptomid, tahhükardia ja müdriaas. Psühholoogilised sümptomid on muu hulgas düsfooriline meeleolu, ärevus ja ärrituvus. Ravimisõltuvusega kaasneb sageli ravimi äärmuslik vajadus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Mürgistuse sümptomid

Kuna tundlikkus morfiinile on erinevatel isikutel väga erinev, võivad mürgistuse sümptomid täiskasvanutel tekkida alates üksikannusest, mis vastab ligikaudu 30 mg manustamisele subkutaanselt või intravenoosselt. Vähipatsientidel ületatakse neid väärtusi sageli ilma tõsiste kõrvaltoimete tekketa. Opioidimürgistust iseloomustab triaad: mioos, hingamisdepressioon ja kooma. Kui algul on pupillid nööpnõelapea suurused, siis väljendunud hüpoksia esinemisel need laienevad. Hingamine on tugevalt pärsitud (kuni 2...4 hintetõmmet minutis). Seejärel muutub patsient tsüanootiliseks.

Morfiini üleannustamine põhjustab somnolentsust ja stuuporit kuni koomani. Algul jääb vererõhk normaalseks, kuid langeb seejärel intoksikatsiooni arenedes kiiresti. Püsiv vererõhu langus võib areneda šokiseisundiks. Võivad tekkida aspiratsioonipneumoonia, tahhükardia, bradükardia ja neerupuudulikkuseni arenev rabdomüolüüs. Kehatemperatuur langeb. Skeletilihased lõõgastuvad, mõnikord tekivad generaliseerunud krambid, eriti lastel. Surma põhjustab tavaliselt hingamispuudulikkus või tüsistused nagu kopsuturse.

Mürgistuse ravi

Tuleb säilitada patsiendi hingamisteede avatus. Opioidi üleannustamisel on spetsiifiliseks antidoodiks puhtad opioidantagonistid. Teadvusetutele hingamispeetusega patsientidele on näidustatud ventileerimine, intubatsioon ja opioidi antagonisti intravenoosne manustamine (nt 0,4 mg naloksooni intravenoosselt). Kui hingamispuudulikkus püsib, peab üksikannuse manustamist kordama 1...3 korda 3-minutiliste intervallidega kuni hingamissagedus on normaliseerunud ja patsient reageerib valulikule stiimulile.

Vastavalt vajadusele tuleb rakendada teisi toetavaid meetmeid. Vajalik on hoolikas monitoorimine (vähemalt 24 h vältel), kuna opioidantagonisti toime on lühem kui morfiinil, võib oodata hingamispuudulikkuse taasteket.

Opioidantagonisti annus lastele on 0,01 mg/kg kehakaalu kohta üksikannusena.

Lisaks on vajalik rakendada meetmeid kehasoojuse kao vältimiseks ja veremahu ravi tagamiseks.

Toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi purustamine põhjustab morfiini kiire vabanemise, mis võib lõppeda surmava üleannustamisega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: looduslikud oopiumi alkaloidid, ATC-kood: N02AA01.

Morfiin (unimaguna (Papaver somniferum) fenantreenalkaloid) on opioidagonist, millel puudub antagonistlik toime. Sellel on väljendunud afiinsus µ-retseptorite suhtes.

Kesknärvisüsteem

Morfiini põhilised terapeutilise väärtusega toimed on analgeesia ja sedatsioon (st unisus ja anksiolüüs).

Morfiin põhjustab hingamisdepressiooni vahetu toime tõttu ajutüve hingamiskeskusele.

Morfiin pärsib köharefleksi vahetu toime kaudu köhakeskusele piklikajus. Köhavastane toime võib ilmneda väiksemate annuste juures kui tavaliselt analgeesiaks vajalik. Morfiin põhjustab mioosi, isegi täielikus pimeduses. Nööpnõelapea suurused pupillid on narkootilise aine üleannustamise tunnuseks, kuid ei pruugi olla patognomoonseks tunnuseks (nt võivad samasuguseid leide põhjustada ka hemorraagilise või isheemilise etioloogiaga ajusilla kahjustused). Morfiini üleannustamisel esineva hüpoksia korral esineb pigem märkimisväärne müdriaas, mitte mioos.

Seedetrakt ja muud silelihased

Morfiin põhjustab motiilsuse vähenemist, mis on seotud silelihaste toonuse langusega mao antrumis ja kaksteistsõrmiksooles. Toidu seedimine peensooles on hilinenud ning propulsiivsed kokkutõmbed vähenenud. Propulsiivsed peristaltilised lained käärsooles vähenevad, samas kui toonus suureneb spasmini, mis põhjustab kõhukinnisust.

Kardiovaskulaarne süsteem

Morfiin võib põhjustada histamiini vabanemist koos kaasneva perifeerse vasodilatsiooniga või ilma. Histamiini vabanemise ja/või perifeerse vasodilatsiooni tunnusteks võivad olla kihelus, õhetus, silmade punetus, higistamine ja/võ ortostaatiline hüpotensioon.

Endokriinsüsteem

Vt lõik 4.4.

Muud farmakoloogilised toimed

In vitro ja loomkatsed on näidanud looduslike opioidide nagu morfiin erinevaid toimeid immuunsüsteemi osadele; selle leiu kliiniline tähendus on teadmata.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub morfiin suhteliselt kiiresti – peamiselt peensoole ülemisest osast ja väiksemal hulgal ka maost. Madal absoluutne biosaadavus (20...40%) tuleneb väljendunud esmasest maksapassaažist.

Toimeainet prolongeeritult vabastavas suspensioonis on morfiin seotud katioonse ioonvahetusvaiguga ning vabaneb seedetraktis toimuva ioonide liikumise tõttu. Morfiin imendub seedetraktist hästi ning

vajalik plasmatase saavutatakse ette nähtud manustamisrežiimiga. Morfiin muundub ulatuslikult esmase maksapassaaži käigus.

Uuringus, kus manustati üksikannus tervetele vabatahtlikele, oli 30 mg morfiini prolongeeritult vabastava suspensiooni süsteemne biosaadavus samaväärne 30 mg morfiini kiiresti vabastava lahusega (keskmine 91%, 95% CI 81...102%) ja 30 mg morfiini prolongeeritult vabastavate tablettidega (keskmine 101%, 95% CI 93...109%). Suspensiooni manustamisel saadud ajaliselt pikenenud plasmatase oli sarnane prolongeeritult vabastavate tablettide puhul saavutatuga.

60 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tableti suukaudsel manustamisel (vabatahtlikele) saavutatakse CMAX keskmiselt 2,3 ± 1,1 h pärast. Ligikaudu 20...35% morfiinist seondub plasma valkudega, eelistatult albumiini fraktsiooniga.

Jaotumine

Pärast intravenoosset üksikannust 4...10 mg on teatatud morfiini jaotusruumalast 1,0...4,7 l/kg. Suuri kontsentratsioone kudedes on täheldatud maksas, neerudes, seedetraktis ja lihastes. Morfiin läbib hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon

Morfiin metaboliseerub peamiselt maksas, kuid ka soole epiteelis. Põhiline etapp on fenoolse hüdroksüülgrupi glükuroniseerimine maksa UDP-glükuronüültransferaasi poolt ja N-demetüleerimine. Peamised metaboliidid on, esimene ja peamine, morfiin-3-glükuroniid ja väiksemal hulgal morfiin-6- glükuroniid. Samuti tekivad teiste hulgas sulfaatkonjugaadid ja oksüdatsiooni metaboliidid, nagu normorfiin, morfiin-N-oksiid ja 2. asendis hüdroksüleeritud morfiin. Glükuroniidide poolestusaeg on oluliselt pikem kui vabal morfiinil. Morfiin-6-glükuroniid on bioloogiliselt aktiivne. On võimalik, et pikenenud toime neerupuudulikkusega patsientidel tuleneb nendest metaboliitidest.

Eritumine

Pärast suukaudset või parenteraalset manustamist on ligikaudu 80% manustatud morfiinist tuvastatav uriinis (10% muutumatu morfiinina, 4% normorfiinina ja 65% glükuroniididena, morfiin-3-glükuroniidi ja morfiin-6-glükuroniidina suhtega 10:1). Morfiini eliminatsiooni poolväärtusaeg varieerub patsientide vahel suurel määral. Keskmised väärtused pärast parenteraalset manustamist on vahemikus 1,7...4,5 h, kuigi aeg-ajalt on täheldatud ligikaudu 9 h väärtusi. Ligikaudu 10% morfiinglükuroniididest eritub sapiga koos väljaheitega.

Morfiini farmakokineetika on lineaarne väga suures annusevahemikus.

Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisus

Morfiini mutageensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud. Kirjanduses on leitud morfiini in vitro mutageenne toime - DNA fragmentatsiooni suurendamine inimese T-rakkudes. Morfiini mutageensusest in vivo on teatatud hiire mikrotuuma analüüsil ning kromosoomide aberratsiooni indutseerimisest hiire spermatosoidides ja hiirlaste lümfotsüütides. Mehhanistlikud uuringud viitavad, et morfiini klastogeensed toimed hiirtel in vivo võivad olla seotud morfiini poolt põhjustatud glükokortikoidide taseme tõusuga. Kontrastina positiivsetele leidudele näitavad kirjanduses in vitro katsete andmed, et morfiin ei indutseeri kromosoomide aberratsiooni inimeste leukotsüütides ega translokatsiooni või letaalseid mutatsioone Drosophila’l.

Kartsinogeensus

Loomkatseid morfiini kartsinogeensuse hindamiseks ei ole läbi viidud.

Reproduktsioonitoksilisus

Kirjanduses on andmed loomkatse kohta emaste rottidega, keda raviti i.p. kuni 15 mg/kg/d morfiiniga enne paaritumist, kuni 30 mg/kg/d raseduse ajal ja kuni 40 mg/kg/d pärast sünnitust. Katse näitas fertiilsuse langust emasloomadel ja surnultsündide sageduse tõusu ning elusatel järglastel kasvupeetust, morfiini võõrutusnähte ning spermatosoidide tootmise pärssumist. Isasrottidel on täheldatud fertiilsuse vähenemist ja sugurakkude kromosoomikahjustusi.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Dowex 50W8 100-200 resiinist katioonvahetaja

Ksülitool

Ksantaankummi

Vaarika lõhna- ja maitseaine

Ponceau 4R punane (E124)

Sobimatus

Ei ole teada.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Kartongkarbid sisaldavad 10, 20, 30 või 60 pakikest.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ühe pakikese sisu tuleb segada vähemalt 10 ml veega või puistata pehmele toidule, näiteks jogurtile (vt lõik 4.2 “Annustamine ja manustamisviis”).

MÜÜGILOA HOIDJA

Mundipharma Gesellschaft m.b.H.

Apollogasse 16-18

A-1070 Viin

Austria

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.06.1999

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.05.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2018