Myfortic - gastroresistentne tablett (180mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Myfortic, 180 mg gastroresistentsed tabletid

Myfortic, 360 mg gastroresistentsed tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gastroresistentne tablett sisaldab 180 mg või 360 mg mükofenoolhapet (mükofenolaatnaatriumina). INN. Acidum mycophenolicum

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks 180 mg tablett sisaldab 45 mg veevaba laktoosi. Üks 360 mg tablett sisaldab 90 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Gastroresistentne tablett.

Myfortic 180 mg: laimiroheline õhukese polümeerikattega kaetud ümmargune kaldservadega tablett, mille ühel küljel on märgistus „C“.

Myfortic 360 mg: kahvatupunane, õhukese polümeerikattega kaetud ovaalne tablett, mille ühel küljel on märgistus „CT“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Ägeda äratõukereaktsiooni vältimine täiskasvanud patsientidel allogeense neerutransplantatsiooni järgselt kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega.

Annustamine ja manustamisviis

Ravi Myforticuga peab alustama ja läbi viima organtransplantatsiooni alal kogenud erialaspetsialist.

Annustamine

Soovitatav annus on 720 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane annus 1440 mg). Mükofenoolhappe (MPA) sisalduse suhtes vastab see mükofenolaatnaatriumi annus 1 g mükofenolaatmofetiilile, manustatuna kaks korda ööpäevas (ööpäevane annus 2 g).

Lisainformatsioon mükofenolaatnaatriumi ja mükofenolaatmofetiili vastavate terapeutiliste annuste kohta: vt lõigud 4.4 ja 5.2.

De novo patsientidel tuleb ravi Myforticuga alustada 72 tunni jooksul pärast elundi siirdamist.

Eripopulatsioonid

Lapsed

Myforticu efektiivsuse ja ohutuse kohta lastel ja noorukitel ei ole piisavalt andmeid. Neerusiirdamise läbiteinud laste kohta on olemas piiratud farmakokineetilised andmed (vt lõik 5.2).

Eakad

Soovitatav annus eakatele on 720 mg kaks korda ööpäevas.

Neerukahjustusega patsiendid

Annust ei ole vaja korrigeerida patsientidel, kellel neerutransplantaadi funktsioon operatsiooni järgselt hilineb (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega patsiente (glomerulaarfiltratsiooni kiirus <25 ml/min/1,73 m) tuleb hoolikalt jälgida ning Myforticu ööpäevane annus ei tohi ületada 1440 mg.

Maksakahjustusega patsiendid

Raske maksakahjustusega neerutransplantaadipatsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Ravi äratõukereaktsiooni episoodi ajal

Neerutransplantaadi äratõukereaktsioon ei põhjusta muutusi mükofenoolhappe (MPA) farmakokineetikas; Myforticu annuse muutmine või ravi katkestamine ei ole vajalik.

Manustamisviis

Myforticut võib manustada koos toiduga või ilma. Patsiendid võivad valida ükskõik kumma võimaluse, kuid peavad sellest edaspidi kinni pidama (vt lõik 5.2).

Mükofenoolhappe teratogeense toime tõttu tuleb säilitada enterokatte terviklikkus ning seetõttu ei tohi Myforticu tablette purustada. Kui Myforticu tablettide purustamine on vajalik, siis vältida pulbri sissehingamist või kokkupuutumist naha või limaskestadega. Kokkupuutumise korral pese korralikult seebi ja veega, loputa silmi kraaniveega.

Vastunäidustused

Myforticut ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus mükofenolaatnaatriumi, mükofenoolhappe või mükofenolaatmofetiili või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Myforticut ei tohi kasutada fertiilses eas naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Myforticu ravi ei tohi alustada fertiilses eas naistel enne rasedustesti tegemist, et välistada ravimi tahtmatu kasutamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Myforticut ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui puudub sobiv alternatiivne ravi siiriku äratõukereaktsiooni vältimiseks (vt lõik 4.6).

Myforticut ei tohi anda rinnaga toitvatele naistele (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erinevate immunosupressiivsete ravimitega (sh Myfortic) kombinatsioonravi saavatel haigetel on suurem risk haigestuda lümfoomi ja teistesse pahaloomulistesse kasvajatesse, eelkõige nahavähki (vt lõik 4.8). See risk on seotud eeskätt immunosupressiooni raskuse ja kestusega, mitte konkreetse preparaadi kasutamisega. Nahavähi riski vähendamiseks tuleb hoiduda päikesevalguse ja UV-kiirguse eest, kanda kaitsvaid riideid ja kasutada kõrge kaitsefaktoriga päikesekreeme.

Myfortic-ravi saavaid patsiente tuleb juhendada, et infektsiooni, ootamatu verevalumi, veritsuse või teiste luuüdi depressioonile viitavate nähtude tekkimisel tuleb otsekohe informeerida arsti.

Immunosupressiivsete ravimitega (sh Myfortic) ravitavatel patsientidel on suurem risk haigestuda oportunistlikesse infektsioonidesse (bakteriaalsed, seen-, viirus- ja protozoainfektsioonid), surmaga lõppevatesse infektsioonidesse ja sepsisesse (vt lõik 4.8). Oportunistlike infektsioonide hulka kuulub ka BK viirusega seotud nefropaatia ja JC viirusega seotud progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Need infektsioonid on tihti seotud tugeva üldise immunosupressiooniga ja võivad viia raskete või surmavate seisunditeni, millega arstid peaksid arvestama immunosupressiivsete patsientide, kellel esineb neerufunktsiooni halvenemine või neuroloogilised sümptomid, diferentsiaaldiagnoosis.

Patsientidel, kes saavad Myforticut kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, on seoses korduvate infektsioonidega teatatud hüpogammaglobulineemiast. MPA derivaatide vahetamisel teise immunosupressandiga normaliseerus mõningatel juhtudel IgG tase. Myforticu patsientidel, kellel esinevad korduvad infektsioonid, tuleb määrata seerumi immunoglobuliinide taset. Püsiva, kliiniliselt olulise hüpogammaglobulineemia korral tuleb kaaluda sobivat kliinilist sekkumist, arvestades mükofenoolhappe võimalikku tsütostaatilist toimet T- ja B-lümfotsüütidele.

Patsientidel, kes saavad Myforticut kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, on teatatud bronhektaasia juhtudest. MPA derivaatide vahetamisel teise immunosupressandiga paranesid mõningatel juhtudel respiratoorsed sümptomid. Bronhektaasia riski võib seostada hüpogammaglobulineemiaga või otsese toimega kopsudele. Esinenud on ka üksikuid interstitsiaalse kopsuhaiguse juhte (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on tekkinud püsivad hingamisteede sümptomid, nagu köha ja düspnoe, on soovitatav uurida, kas on tõendeid olemasoleva interstitsiaalse kopsuhaiguse kohta.

B-hepatiidi (HBV) või C-hepatiidi (HCV) reaktivatsioonist on teatatud patsientidel, kes saavad immunosupressiivset ravi, sealhulgas mükofenoolhappe (MPA) derivaadi Myforticuga ja mükofenolaatmofetiiliga (MMF). Infektsiooniga patsientidel on soovitatav jälgida aktiivse HBV või HCV infektsiooni kliinilisi ja laboratoorseid nähte.

Erütroblastopeenia juhtumeid on kirjeldatud patsientidel, kes on saanud ravi MPA derivaatidega (sisaldab mükofenolaatmofetiili ja mükofenolaatnaatriumi) kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. MPA derivaatide indutseeritud erütroblastopeenia tekkemehhanism on teadmata. Erütroblastopeenia võib laheneda annuse vähendamise või ravi katkestamisega. Muudatusi Myfortic-ravis võib transplantatsioonipatsientidel teha ainult vastava järelvalve all, et vähendada äratõukereaktsiooni riski (vt lõik 4.8).

Myforticuga ravitavaid haigeid tuleb jälgida vere häirete suhtes (nt neutropeenia või aneemia – vt lõik 4.8), mis võib olla tingitud MPA toimest, teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest, viirusinfektsioonidest või nende põhjuste koosmõjust.

Myforticuga ravitavatel haigetel tuleb esimese ravikuu vältel teha täisvere analüüse igal nädalal, teise ja kolmanda kuu jooksul kaks korda kuus ja edasi esimese raviaasta vältel üks kord kuus.

Vere häirete tekkides (nt neutropeenia neutrofiilide üldarvuga <1,5x10/mikroliitris või aneemia) võib osutuda vajalikuks Myfortic-ravi katkestamine või lõpetamine.

Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal MPA-ga võib vaktsineerimiste efektiivsus olla vähenenud ning hoiduda tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.5).

Gripivaktsiinist võib olla kasu. Arst peab gripivaktsiini kasutamisel järgima kohalikke kehtivaid immuniseerimisjuhiseid.

Kuna MPA derivaate on seostatud seedetrakti kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, sh harvaesinevate seedetrakti haavandite, verejooksude ja perforatsioonidega, tuleb seedetrakti ägedate raskete haiguste korral Myforticut kasutada ettevaatusega.

Myforticut ei soovitata manustada koos asatiopriiniga, kuna nende ravimite kooskasutamist ei ole uuritud.

Erinevate farmakokineetiliste omaduste tõttu ei tohi mükofenolaatnaatriumit ja mükofenolaatmofetiili valimatult vastastikku vahetada või teineteisega asendada.

Myforticut on manustatud kombinatsioonis kortikosteroidide ja tsüklosporiiniga.

Induktsioonravi (anti-T-lümfotsütaarne globuliin või basiliksimab) samaaegse kasutamise kogemus on piiratud. Myforticu efektiivsust ja ohutust koos teiste immunosupressiivsete ravimitega (nt takroliimus) ei ole uuritud.

Myfortic sisaldab laktoosi, mistõttu ei tohi seda kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Myforticu manustamisel koos ravimitega, mis mõjutavad enterohepaatilist tsirkulatsiooni (nt kolestüramiin või aktiveeritud süsi), võib väheneda MPA süsteemne ekspositsioon (subterapeutilise tasemeni) ja seeläbi ravimi efektiivsus.

Myfortic on inosiinmonofosfaat-dehüdrogenaasi (IMPDH) inhibiitor. Seega tuleks Myforticu kasutamist vältida harvaesineva hüpoksantiin-guaniini fosforibosüül-transferaasi (HGPRT) päriliku defitsiidi, nt Leschi–Nyhani ja Kelley–Seegmilleri sündroomi korral.

Myfortic-ravi ei tohi alustada enne rasedustesti negatiivse vastuse saamist. Enne Myfortic-ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat peale ravi lõpetamist peab kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6).

Teratogeensed toimed

Mükofenolaat on inimesele tugev teratogeen. Pärast mükofenolaatmofetiiliga kokkupuudet raseduse ajal on teatatud spontaansetest abortidest (esinemissagedus 45%…49%) ja kaasasündinud väärarengutest (hinnanguline esinemissagedus 23%…27%). Seetõttu on Myfortic raseduse ajal vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui puuduvad sobivad alternatiivsed ravivõimalused transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks. Rasestumisvõimelised naispatsiendid peavad enne ravi Myforticuga, ravi ajal ja pärast ravi olema teadlikud riskidest ja järgima lõigus 4.6 toodud soovitusi (nt rasestumisvastased meetodid, rasedustestid). Arstid peavad tagama, et mükofenolaati kasutavad naised saavad aru lootekahjustuse ohust, tõhusa kontratseptsiooni kasutamise vajadusest ning võimaliku raseduse korral vajadusest kohe nõu pidada oma arstiga.

Raseduse vältimine (vt lõik 4.6)

Kuna mükofenolaatmofetiili kasutamisel raseduse ajal näitavad stabiilsed kliinilised andmed suurt riski abordi ja kaasasündinud väärarengute tekkeks, tuleb ravi ajal rakendada meetmeid raseduse vältimiseks.

Seetõttu peavad rasestuda võivad naised kasutama vähemalt ühte usaldusväärset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3) enne Myforticuga ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui valitud rasestumisvastaseks meetodiks on vahekorrast hoidumine. Eelistatav on kahe täiendava rasestumisvastase meetodi samaaegne kasutamine, et viia miinimumini rasestumisvastase kaitse ebaõnnestumise ja soovimatu raseduse võimalus.

Kontratseptsiooni soovitused meestele vt lõik 4.6.

Õppematerjalid

Müügiloa hoidja jagab tervishoiutöötajatele õppematerjalid, et abistada patsientide õpetamist välistamaks loote kokkupuudet mükofenolaadiga ning pakkuda täiendavat olulist ohutusalast teavet. Õppematerjalid kinnistavad mükofenolaadi teratogeensusega seotud hoiatusi, sisaldavad nõuandeid raseduse vältimise kohta enne ravi alustamist ning tuletavad meelde rasedustesti tegemise nõuet. Arst peab andma fertiilses eas naistele ja vastavalt vajadusele ka meestele täieliku patsiendiinfo, mis puudutab teratogeensuse riski ja raseduse vältimise meetmeid.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsiendid ei tohi verd loovutada ravi ajal või vähemalt 6 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist mükofenolaadiga. Mehed ei tohi olla spermadoonorid ravi ajal või vähemalt 90 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist mükofenolaadiga.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

MPA ja teiste ravimite vahel on kirjeldatud järgmisi koostoimeid.

Atsükloviir ja gantsükloviir

Myforticut koos atsükloviiri või gantsükloviiriga kasutavatel patsientidel ei ole müelosupressiooni võimalikku teket uuritud. Atsükloviiri/gantsükloviiri ja Myforticu kooskasutamisel on oodata mükofenoolhappe glükuroniidi (MPAG) ja atsükloviiri/gantsükloviiri sisalduse suurenemist, mis võib tekkida konkureeriva tubulaarsekretsiooni tagajärjel.

Piisava neerufunktsiooniga patsientidel ei oma MPAG farmakokineetika muutused tõenäoliselt kliinilist tähtsust. Neerukahjustuse korral on võimalik MPAG ja atsükloviiri/gantsükloviiri plasmakontsentratsiooni suurenemine; tuleb kinni pidada atsükloviiri/gantsükloviiri annustamissoovitustest ning patsiente hoolega jälgida.

Gastroprotektiivsed ained

Magneesiumi ja alumiiniumi sisaldavad antatsiidid

Magneesiumi-alumiiniumi sisaldavate antatsiidide ühekordse annuse manustamisel koos Myforticuga on MPA AUC ja Cmax vähenenud vastavalt ligikaudu 37% ja 25% võrra. Magneesiumi-alumiiniumi sisaldavaid antatsiide võib aeg-ajalt esineva düspepsia raviks kasutada vahelduvalt. Samas ei soovitata magneesiumi-alumiiniumi sisaldavate antatsiidide pikaajalist igapäevast manustamist koos Myforticuga, kuna mükofenoolhappe ekspositsioon ja efektiivsus võivad väheneda.

Prootonpumba inhibiitorid

Tervetel vabatahtlikel ei täheldatud muutusi MPA farmakokineetikas Myforticu ja samaaegsel 40 mg pantoprasooli manustamisel 2 korda päevas nelja päeva jooksul. Puuduvad andmed teiste prootonpumba inhibiitorite manustamise kohta kõrgetes annustes.

Suukaudsed kontratseptiivid

MMF-i ja suukaudsete kontratseptiividega läbi viidud koostoimeuuringutes koostoimeid ei ilmnenud. Võttes arvesse MPA metabolismi, ei tohiks Myforticu ja suukaudsete kontratseptiivide kasutamisel koostoimeid esineda.

Kolestüramiin ja sapphappeid siduvad ravimid

Ettevaatlik peab olema sapphappeid siduvate ravimite või ravimeetodite (nt sapphapete sekvestrandid või suukaudne aktiveeritud süsi) samaaegsel kasutamisel, kuna see võib põhjustada MPA ekspositsiooni ja seeläbi Myforticu efektiivsuse vähenemist.

Tsüklosporiin

Stabiilses seisundis neerutransplantaadiga patsientidel ei mõjutanud Myforticu manustamine püsikontsentratsiooni faasis tsüklosporiini farmakokineetikat. Mükofenolaatmofetiiliga koosmanustamisel põhjustab tsüklosporiin teadaolevalt MPA ekspositsiooni vähenemist. Myforticuga koosmanustamisel võib tsüklosporiini toimel väheneda ka MPA kontsentratsioon (ligikaudu 20%, saadud mükofenolaatmofetiili andmete põhjal), kuid selle languse täpne ulatus on teadmata, kuna vastavat koostoimet ei ole uuritud. Ent Myforticu ja tsüklosporiiniga läbi viidud efektiivsusuuringute põhjal ei muuda see koostoime Myforticu soovitatud annustamist. Tsüklosporiinravi katkestamise või lõpetamise korral tuleb uuesti hinnata Myforticu annust sõltuvalt immunosupressiivsest raviskeemist.

Takroliimus

Kaltsineuriini ristuuringus stabiilses seisundis neerutransplantaadiga patsientidel mõõdeti farmakokineetikat püsikontsentratsiooni faasis nii takroliimuse kui Neorali ravi korral. Keskmine MPA AUC oli 19% kõrgem ja Cmax ligikaudu 20% madalam takrolimuse-ravi korral võrrelduna Neorali raviga. Vastupidiselt olid keskmine MPA AUC ja Cmax ligikaudu 30% madalamad takroliimuse ravi korral võrrelduna Neorali raviga.

Nõrgestatud elusvaktsiinid

Langenud immuunvastusega patsientidele ei tohi elusvaktsiine manustada. Antikehade teke teiste vaktsiinide suhtes võib väheneda.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Mükofenolaadi kasutamise ajal tuleb rasedusest hoiduda. Seetõttu peavad rasestumisvõimelised naised kasutama vähemalt ühte usaldusväärset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3) enne Myforticuga ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui valitud rasestumisvastaseks meetodiks on vahekorrast hoidumine. Eelistatav on kahe täiendava rasestumisvastase meetodi samaaegne kasutamine.

Rasedus

Myfortic on vastunäidustatud raseduse ajal ja seda tohib kasutada vaid juhul, kui siiriku äratõukereaktsiooni ennetamiseks alternatiivsed ravivõimalused puuduvad. Ravi ei tohi alustada ilma negatiivse rasedustesti tulemuseta, et vältida ravimi tahtmatut kasutamist raseduse ajal.

Enne ravi alustamist tuleb fertiilses eas naisi teavitada raseduse katkemise ja väärarengute riskist ning neid tuleb nõustada raseduse vältimise ja planeerimise teemal.

Enne Myforticuga ravi alustamist peab rasetumisvõimelistel naistel negatiivse vastuse andma seerumist või uriinist tehtud rasedustest, mille tundlikkus on vähemalt 25 mIU/ml, et välistada embrüo tahtmatu kokkupuude mükofenolaadiga. Teine rasedustest on soovitatav teha 8...10 päeva hiljem. Kui transplantaat

on pärit kadaveerselt doonorilt ja testi pole võimalik teha 8...10-päevalise vahega enne ravi algust (transplantaadi eluvõimelisuse aja tõttu), tuleb rasedustest sooritada kohe enne ravi alustamist ja järgmine test teha 8...10 päeva hiljem. Rasedusteste tuleb vastavalt kliinilisele vajadusele korrata (nt kui teatatakse mis tahes rasestumisvastaste meetmete puudulikust kasutamisest). Rasedustesti tulemusi tuleb patsiendiga arutada. Patsiente tuleb juhendada, et raseduse kahtluse korral tuleb kohe arstiga konsulteerida.

Mükofenolaat on inimesele tugevalt teratogeenne, rasedusaegsel kokkupuutumisel on suurenenud spontaansete abortide ja väärarengute riskid:

•Mükofenolaatmofetiili kasutanud naistel on täheldatud 45 kuni 49%-l spontaanseid aborte, võrreldes 12 kuni 33%-ga soliidorgantransplantaadiga patsientidel, keda raviti teiste immunosupressantidega.

•Kirjanduse andmetel esineb väärarenguid 23 kuni 27%-l elussündidest, kui raseduse ajal puutus loode kokku mükofenolaatmofetiiliga (võrreldes 2 kuni 3%-ga elussündidest üldpopulatsioonis ning ligikaudu 4 kuni 5%-ga elussündidest soliidorgantransplantaadiga patsientidel, keda raviti teiste immunosupressantidega).

Kaasasündinud väärarengutest, sealhulgas hulgiväärarengutest on turuletulekujärgselt teatatud nende patsientide lastel, keda raviti raseduse ajal Myforticuga kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. Kõige sagedamini teatati järgmistest väärarengutest:

•kõrva väärarengud (nt ebanormaalselt moodustunud või puuduv väliskõrv), väliskuulmekäigu atreesia (keskkõrv);

•näopiirkonna väärarengud, nagu huulelõhe, suulaelõhe, mikrognaatia ja silmakoobaste hüpertelorism;

•silma väärarengud (nt koloboom);

•kaasasündinud südamehaigused, nagu kodade ja vatsakeste vaheseina defektid;

•sõrmede väärarengud (nt polüdaktüülia, sündaktüülia);

•trahhea-söögitoru väärarengud (nt söögitoru atreesia);

•närvisüsteemi väärarengud, nagu spina bifida;

•neeru väärarengud.

Täiendavalt on teatatud järgmiste väärarengute üksikutest juhtudest:

•mikroftalmia;

•kaasasündinud plexus chorioideus tsüst;

•septum pellucidum’i agenees;

•haistmisnärvi agenees.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Mehed

Piiratud kliinilised andmed ei näita väärarengute ega raseduse katkemise suurenenud ohtu pärast isa kokkupuudet mükofenolaatmofetiiliga.

MPA on tugev teratogeen. Ei ole teada, kas MPA-d leidub seemnevedelikus. Loomkatsetest saadud andmetel põhinevad arvutused näitavad, et MPA maksimaalne kogus, mis võib potentsiaalselt naisele üle kanduda, on sedavõrd väike, et selle toime on ebatõenäoline. Loomkatsetes on mükofenolaat olnud genotoksiline kontsentratsioonides, mis ületavad vaid vähesel määral inimese terapeutilisi ekspositsiooni väärtusi, seega ei saa täielikult välistada genotoksilise toime riski seemnerakkudele.

Seetõttu on soovitatav rakendada järgmisi ettevaatusabinõusid: seksuaalselt aktiivsetel meespatsientidel või nende naissoost partneritel on soovitatav kasutada usaldusväärset kontratseptsiooni meespatsiendi ravi ajal ja vähemalt 90 päeva pärast mükofenolaadiga ravi lõpetamist. Reproduktiivses eas meespatsiente

tuleb teavitada lapse eostamisega seotud võimalikest riskidest, mida arutab nendega vastava ettevalmistuse saanud tervishoiutöötaja.

Imetamine

MPA eritub lakteerivate rottide piima. Ei ole teada, kas Myfortic eritub inimese rinnapiima. Kuna MPA võib rinnapiimatoidul imikutel põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, on Myfortic rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Spetsiifilisi inimuuringuid Myforticu mõjust fertiilsusele pole läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsusuuringus ei täheldatud mõju annustes vastavalt kuni 40 mg/kg ja 20 mg/kg (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Toimemehhanismi, farmakodünaamiliste omaduste ja kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal ei ole see toime tõenäoline.

Kõrvaltoimed

Alljärgnevalt on toodud kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed.

Pahaloomulised kasvajad

Mitme immunosupressiivse ravimi (sh MPA) kombinatsiooni saavatel patsientidel esineb suurem risk lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahakasvajate tekkeks (vt lõik 4.4). Lümfoproliferatiivne haigus või lümfoom tekkis kahel de novo (0,9%) ja kahel säilitusravi saanud patsiendil (1,3%), kes said Myforticut kuni 1 aasta jooksul. Nahakartsinoomid (mittemelanoomid) tekkisid 0,9% de novo ja 1,8% säilitusravi saanud patsientidest, kes said Myforticut kuni 1 aasta jooksul; muud tüüpi pahaloomulisi kasvajaid esines 0,5% de novo ja 0,6% säilitusravi saanud patsientidest.

Oportunistlikud infektsioonid

Oportunistlike infektsioonide risk on suurenenud kõigil transplantaadiga patsientidel; risk on seda suurem, mida intensiivsemat immunosupressiivset ravi patsient on saanud (vt lõik 4.4). Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus Myforticut manustati de novo neerutransplantaadiga patsientidele kombinatsioonis teiste immunosupressantidega ja patsiente jälgiti ühe aasta vältel pärast neerutransplantatsiooni, olid kõige sagedasemateks oportunistlikeks infektsioonideks tsütomegaloviirus (CMV), kandidoos ja Herpes simplex. CMV-infektsiooni (seroloogiliselt, vireemia või haigus) kirjeldati 21,6% de novo ja 1,9% säilitusravi saavatest neerutransplantaadiga patsientidest.

Eakad

Eakatel patsientidel võib üldiselt olla suurem risk immunosupressioonist tingitud kõrvaltoimete tekkeks.

Muud kõrvaltoimed

Tabelis 1 allpool on toodud Myfortic-raviga võimalikult või arvatavasti seotud kõrvaltoimed, mida kirjeldati kontrollitud kliinilistes uuringutes neerutransplantaadiga patsientidel Myforticu manustamisel koos tsüklosporiini mikroemulsiooni ja kortikosteroididega annuses 1440 mg üks kord ööpäevas 12 kuu jooksul. Tabel on koostatud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt järgmistele kategooriatele:

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid

* kirjeldatud ainult ühel patsiendil (372-st).

Märkus: Neerutransplantaadiga patsiente raviti 1440 mg Myforticuga ööpäevas kuni ühe aasta jooksul. Kõrvaltoimete profiil oli sarnane de novo ja säilitusravi saavatel neerutransplantaadiga patsientidel, kuigi säilitusravi saavatel patsientidel olid esinemissagedused üldjuhul madalamad.

Turuletulekujärgselt on teatatud kõrvaltoimena nahalööbe ja agranulotsütoosi esinemisest.

Järgnevaid täiendavaid kõrvaltoimeid omistatakse MPA derivaatidele kui sellele ravimrühmale iseloomulikke:

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Tõsised, eluohtlikud infektsioonid, sh meningiit, infektsioosne endokardiit, tuberkuloos ja atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon. Immunosupressantidega (sh Myfortic) ravitud patsientidel on kirjeldatud BK viirusega seotud nefropaatia ja JC viirusega seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtumeid.

Vere ja lümfisüsteemi häired: Neutropeenia, pantsütopeenia.

Isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (pure red cell aplasia, PRCA) juhte on kirjeldatud patsientidel, kes on saanud ravi MPA derivaatidega (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired:

Patsientidel, kes saavad Myforticut kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, on teatatud hüpogammaglobulineemiast.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Patsientidel, kes saavad Myforticut kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, on teatatud üksikutest interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest. Kombinatsioonis teiste immunosupressantidega on teatatud ka üksikutest bronhektaasia juhtudest

Üksikjuhtudel on MPA derivaatidega ravitud patsientidel täheldatud abnormaalset neutrofiilide morfoloogiat, kaasaarvatud omandatud Pelger-Huet’ anomaaliat. Need muutused ei ole seotud neutrofiilide funktsiooni häirumisega, vaid võivad tähendada vasakule nihet neutrofiilide küpsemises. Myfortic-ravi saavatel jt immunosupresseeritud patsientidel võib seda ekslikult tõlgendada kui infektsiooni tunnust.

Seedetrakti häired:

Koliit, CMV-gastriit, sooleperforatsioon, maohaavandid, kaksteistsõrmikuhaavandid.

Rasedus, sünnitusjärgsed ja sünnitusaegsed seisundid:

Mükofenolaati peamiselt esimesel trimestril kasutanud patsientidel on teatatud spontaansetest abortidest (vt lõik 4.6).

Kaasasündinud häired:

Turuletulekujärgselt on mükofenolaati koos teiste immunosupressantidega saanud patsientide lastel täheldatud kaasasündinud väärarenguid (vt lõik 4.6).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

On teatatud Myforticu ettekavatsetud või juhuslikust üleannustamisest, kuigi kõikidel patsientidel ei tekkinud ravimiga seotud kõrvaltoimeid.

Üleannustamise juhtumite korral, kui kõrvaltoimed tekkisid, jäid need ravimrühma ohutusprofiili piiridesse (peamiselt vere düskraasiad, sepsis) (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kuigi dialüüsi võib kasutada inaktiivse metaboliidi MPAG eemaldamiseks, ei ole sel teel võimalik eemaldada aktiivse MPA kliiniliselt olulisi koguseid. See on suuresti tingitud MPA väga ulatuslikust seondumisest plasmavalkudega (97%). Sapphapete sekvestrandid (nt kolestüramiin) võivad vähendada MPA süsteemset ekspositsiooni, mõjutades MPA enterohepaatilist tsirkulatsiooni.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, ATC-kood: L04AA06.

MPA on inosiinmonofosfaat-dehüdrogenaasi (IMPDH) tugevatoimeline ja selektiivne inhibiitor, mille toime on mittekonkureeriv ja pöörduv. Seetõttu blokeerib ta guanosiinnukleotiidide sünteesi de novo ilma DNA struktuuri tungimata. T- ja B-lümfotsüütide proliferatsioon sõltub täielikult puriinide de novo sünteesist. Kuna teised rakutüübid saavad kasutada asendusradasid, on MPA tsütostaatilise toime suhtes enam tundlikud lümfotsüüdid.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub mükofenolaatnaatrium ulatuslikult. Enterokatte tõttu saabub MPA maksimaalne kontsentratsioon ligikadu 1,5...2 tunni jooksul (Tmax). Kõigist hommikustest farmakokineetilistest profiilidest ilmnes Tmax pikenemist ligikaudu 10%, mõnikord isegi mitmeid tunde, kuid sellel puudus mõju 24-tunni/ööpäevasele MPA ekspositsioonile.

Stabiilses seisundis neerutransplantaadiga patsientidel, kes said tsüklosporiinil baseeruvat immunosupressiivset ravi, oli MPA imendumine seedetraktist 93% ja absoluutne biosaadavus 72%. Myforticu farmakokineetika on annusega proportsionaalne ja lineaarne uuritud annusevahemikus 180...2160 mg.

Võrreldes tühja kõhuga manustamisega, puudus Myforticu ühekordse 720 mg annuse manustamisel koos rasvarikka einega (rasva 55 g, 1000 kalorit) mõju MPA süsteemsele ekspositsioonile (AUC), mis on kõige tähtsam efektiivsusega seotud farmakokineetiline parameeter. Samas täheldati MPA maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) vähenemist 33% võrra. Lisaks pikenesid Tlag ja Tmax keskmiselt 3...5 tundi, mitmetel patsientidel oli Tmax üle 15 tunni. Toidu mõjul võib ravimi imendumine ulatuda ühest manustamisintervallist teiseni. Ent seda toimet ei hinnatud kliiniliselt oluliseks.

Jaotumine

MPA jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis on 50 liitrit. Nii mükofenoolhape kui mükofenoolhappe glükuroniid (MPAG) seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega (vastavalt 97% ja 82%). Vaba MPA kontsentratsioon võib suureneda valkudega seondumiskohtade vähenemisel (ureemia, maksapuudulikkuse, hüpoalbumineemia, ulatuslikult valkudega seonduvate ravimite samaaegse kasutamise puhul). Sellega kaasneb suurenenud risk MPA-ga seotud kõrvaltoimete tekkeks.

Biotransformatsioon

MPA metaboliseerub peamiselt glükuronüültransferaasi kaudu MPA fenoolglükuroniidiks (mükofenoolhappe glükuroniid, MPAG). MPAG on MPA põhimetaboliit, millel ei ole bioloogilist aktiivsust. Stabiilses seisundis neerutransplantaadiga patsientidel, kes saavad tsüklosporiinil baseeruvat immunosupressiivset ravi, muudetakse esmase maksapassaaži käigus MPAG-ks ligikaudu 28% Myforticu suu kaudu manustatud annusest. MPAG poolväärtusaeg on pikem kui MPA-l (ligikaudu 16 tundi) ja kliirens 0,45 l/t.

Eritumine

MPA poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi ja kliirens 8,6 l/t. Kuigi MPA-d leidub uriinis ebaolulises koguses (<1,0%), elimineerub enamik MPA-st uriiniga MPAG kujul. Sappi eritunud MPAG dekonjugeeritakse soole mikrofloora poolt. Selle käigus tekkinud MPA võib seejärel tagasi imenduda.

1. Ligikaudu 6…8 tundi pärast Myforticu manustamist mõõdetakse teist MPA kontsentratsiooni maksimumi, mis on vastavuses dekonjugeeritud MPA tagasiimendumisega. MPA ühenditele on iseloomulik minimaalse plasmakontsentratsiooni suured erinevused. Ligikaudu 2% Myforticuga ravitud patsientidest on täheldatud kõrgeid hommikusi minimaalse plasmakontsentratsiooni väärtusi (C0 >

10 mikrogrammi/ml). Siiski näitavad uuringud, et AUC väärtused püsikontsentratsiooni faasis (0…12h), mis näitab üldist ekspositsiooni, erinevused on väiksemad kui Ctrough väärtustel.

Farmakokineetika neerutransplantaadiga patsientidel, kes saavad tsüklosporiinil baseeruvat immunosupressiivset ravi

Järgnevas tabelis on toodud Myforticu manustamise järgsed MPA keskmised farmakokineetilised näitajad. Varajases siirdamisjärgses perioodis on MPA keskmised AUC ja Cmax ligikaudu poole madalamad kui kuus kuud pärast siirdamist.

Tabel 2 MPA keskmised (SD) farmakokineetilised näitajad pärast Myforticu suukaudset manustamist tsüklosporiinil baseeruval immunosupressiivset ravi saavatel neerutransplantaadiga patsientidel

Neerukahjustus

MPA farmakokineetika ei muutunud vahemikus normaalsest neerufunktsioonist selle puudumiseni. Erinevalt sellest suureneb MPAG ekspositsioon neerufunktsiooni languse korral; anuuria puhul on see ligikaudu 8 korda suurem. Hemodialüüs ei mõjutanud MPA ega MPAG kliirensit. Neerupuudulikkuse korral võib vaba MPA kontsentratsioon samuti oluliselt suureneda. See võib olla tingitud MPA vähenenud seonduvusest plasmavalkudega vere kõrge uureasisalduse korral.

Maksakahjustus

Alkohoolse maksatsirroosiga vabatahtlikel ei mõjutanud maksaparenhüümi kahjustus oluliselt MPA glükuronisatsiooni maksas. Maksahaiguse mõju sellele protsessile sõltub konkreetsest haigusest. Valdavalt biliaarse kahjustusega maksahaigusel (nt primaarne biliaarne tsirroos) võib olla erinev mõju.

Lapsed ja noorukid

Myforticu kasutamise kohta lastel ja noorukitel on vähe andmeid. Ülaltoodud tabelis 2 on esitatud MPA keskmised (SD) farmakokineetilised näitajad, mis on saadud tsüklosporiinil baseeruval immunosupressiivset ravi saavatelt stabiilses seisundis neerutransplantaadiga lastelt (vanuses

1. .16 aastat). MPA keskmine AUC oli annuse 450 mg/m2 puhul sarnane nagu pärast 720 mg manustamist täiskasvanutele. MPA keskmine kliirens oli ligikaudu 6,7 l/h/m.

Sugu

Myforticu farmakokineetika osas ei ole kliiniliselt olulisi soolisi erinevusi leitud.

Eakad

Eakatel ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Vanus ei mõjuta MPA ekspositsiooni kliiniliselt olulisel määral.

Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja hiirtega teostatud korduvannuse toksilisuse uuringutes mükofenolaatnaatriumiga olid peamisteks sihtorganiteks vereloome- ja lümfisüsteem. Närilistel avaldus mükofenoolhappe annust piirav toksilisus aplastilises regeneratiivses aneemias. Müelogrammide hindamine näitas märkimisväärset erütroidsete rakkude hulga langust (polükromaatilised erütroblastid ja normoblastid) ning annusest sõltuvat põrna suurenemist ja ekstramedullaarse vereloome suurenemist. Need toimed ilmnesid süsteemse ekspositsiooni väärtuste juures, mis on võrdsed või väiksemad kliiniliselt efektiivsest ekspositsioonist neerutransplantaadiga patsientidel Myforticu soovitatud annuse 1,44 g päevas kasutamisel.

Koertel ilmnesid seedetrakti häired süsteemse ekspositsiooni väärtuste juures, mis on võrdsed või väiksemad kliiniliselt efektiivsest ekspositsioonist soovitatud annuste kasutamisel.

Mükofenolaatnaatriumi mittekliinilise toksilisuse profiil on sarnane inimestel kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimetega, mis annavad patsientide populatsiooni kohta suurema tähtsusega ohutusandmeid (vt lõik 4.8).

Kolm genotoksilisuse uuringut (in vitro hiire lümfoomi uuring, mikronukleuse test V79 hiina hamstri rakkudel ja in vivo hiire luuüdi mikronukleuse test) viitasid mükofenoolhappe võimalikule kromosoomanomaaliaid põhjustavale toimele. See toime võib olla seotud farmakodünaamilise toimemehhanismi, st nukleotiidide sünteesi pärssimisega tundlikes rakkudes. Teised in vitro geenmutatsioonitestid genotoksilist toimet ei näidanud.

Rottidel ja hiirtel ei olnud mükofenolaatnaatrium tumorigeenne. Kartsinogeensuse loomkatsetes kasutatud suurima annuse kasutamisel saavutati ligikaudu 0,6...5 korda suuremad süsteemse ekspositsiooni (AUC või Cmax) väärtused kui neerutransplantaadiga patsientidele soovitatud annuse (1,44 g päevas) manustamisel.

Mükofenolaatnaatrium ei mõjutanud isaste ega emaste rottide viljakust kuni annusteni, mille puhul ilmnes üldine toksiline ja embrüotoksiline toime.

Rottidega teostatud mükofenolaatnaatriumi teratoloogilises uuringus täheldati annuse 1 mg/kg kasutamisel järglastel väärarengute teket (sh anoftalmia, eksentsefaalia ja nabasong). Selle annuse puhul on süsteemne ekspositsioon 0,05 korda suurem kliiniliselt efektiivsest ekspositsioonist Myforticu annuse 1,44 g päevas kasutamisel (vt lõik 4.6).

Pre- ja postnataalses uuringus rottidega põhjustas mükofenoolhape (naatriumsoolana), suurimas annuses 3 mg/kg kohta, arengupeetust (anormaalne pupillaarrefleks emastel ja eesnaha eraldumine isastel loomadel) ja väärarenguid.

In vitro 3T3 NRU fototoksilisuse uuringus näitas mükofenoolhape (naatriumsoolana) fototoksilist potentsiaali.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Maisitärklis

Povidoon

Krospovidoon

Veevaba laktoos

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloosftalaat

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Indigokarmiin (E132) (ainult Myfortic 180 mg)

Punane raudoksiid (E172) (ainult Myfortic 360 mg)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on 10 kaupa pakendatud polüamiid/alumiinium/PVC/alumiinium blisterpakenditesse. Myfortic 180 mg: karbis on 20, 50, 100, 120 või 250 tabletti.

Myfortic 360 mg: karbis on 50, 100, 120 või 250 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enterokatte terviklikkuse säilitamiseks ei tohi Myfortic-tablette purustada (vt lõik 4.2).

Mükofenoolhape on teratogeense toimega (vt lõik 4.6). Kui Myfortic-tablettide purustamine on vajalik, siis vältida pulbri sissehingamist või kokkupuutumist naha või limaskestadega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

SIA “Novartis Baltics”

Gustava Zemgala gatve 76

LV-1039 Rīga

Läti

MÜÜGILOA NUMBRID

Myfortic, 180 mg gastroresistentne tablett: 469105

Myfortic, 360 mg gastroresistentne tablett: 469205

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.03.2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.08.2009

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2018