Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 50 mg levodopat, 12,5 mg karbidopat ja 200 mg entakapooni.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Iga tablett sisaldab 1,2 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Pruunikas-või hallikaspunase värvusega, ümar, kumer poolitusjooneta õhukese polümeerikattega

tablett, mille ühele küljele on pressitud märge “LCE 50”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravim on näidustatud Parkinsoni tõve diagnoosiga täiskasvanud patsientide raviks, samuti toimelõpu

fenomeniga levodopa/dopadekarboksülaasi (DDC) inhibiitori ravile mittealluvate motoorika

kõikumiste raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Optimaalne individuaalne levodopa päevane annus peab olema hoolikalt tiitritud. Soovitatavalt peaks

päevane annus olema optimeeritud, kasutades ühte seitsmest erineva toimeaine sisaldusega tabletist

(vastavalt levodopa/karbidopa/entakapooni sisaldus 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg /25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200, 175 mg/43.75 mg/200 mg

või 200 mg/50 mg/200 mg).

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid korraga ainult ühe tableti Levodopa/Carbidopa/Entacapone

Orion’t. Patsientidel, kes saavad päevas vähem kui 70...100 mg karbidopat, on suurem tõenäosus

iivelduse ja oksendamise tekkeks. Kuigi kogemus karbidopa suuremate päevaste annustega kui 200

mg on vähene, on suurim soovitatav päevane entakapooni annus 2000 mg, seega maksimaalne doos

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion tugevustele 50 mg/ 12,5 mg/200mg, 75 mg/18,75 mg/ 200

mg, 100 mg/ 25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg ja 150 mg/ 37,5 mg/ 200 mg on 10 tabletti

päevas. 150 mg/37,5 mg/200 mg Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion kümme tabletti vastab 375

mg karbidopa päevadoosile.Vastavalt sellele karbidopa päevadoosile on soovituslik maksimaalne

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43.75 mg/200 mg päevadoos 8 tabletti päevas ja

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg päevadoos 7 tabletti päevas.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’t kasutatakse tavaliselt nende patsientide ravis, keda parajasti

ravitakse vastavate annuste standardselt vabanevate levodopa/DDC inhibiitorite ja entakapooniga.

Kuidas viia levodopa/DDC inhibiitor (karbidopa ja benserasiidi)- ja entakapoonravil olev patsient üle

ravile Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orionga?

a. Patsiendid, keda parajasti ravitakse entakapooni ja standardselt vabaneva levodopa/karbidopa

preparaadiga annustes, mis on võrdsed Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion tableti toimeainete

sisaldusega, võib kohe üle viia ravile Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga. Näiteks patsient, kes

võtab ühe 50 mg/12,5 mg levodopa/karbidopa tableti koos ühe 200 mg entakapooni tabletiga 4 korda

päevas, võib manustada ühe tableti 50 mg/12,5 mg/200 mg Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’t 4

korda päevas hariliku levodopa/karbidopa ja entakapooni doosi asemel.

b. Alustades ravi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga patsientidel, keda parajasti ravitakse

entakapooni ning levodopa/karbidopaga annustes, mis ei vasta Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

tabletile 50 mg/12,5 mg/200 mg (või 75 mg/18,75 mg/200 mg või 100 mg/25 mg/200 mg või 125

mg/31,25 mg/200 mg või 150 mg/37.5 mg/200 mg või 175 mg/43.75 mg/200 mg või 200 mg/50

mg/200 mg), tuleb Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion annus ettevaatlikult tiitrida optimaalse

kliinilise vastuseni. Ravi alguses peab Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion annus olema

võimalikult sarnane parajasti kasutusel oleva levodopa päevase ravimiannusega.

c. Kui alustada ravi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga patsientidel, keda ravitakse parajasti

entakapooni ja levodopa/benserasiidi standardselt vabanevate ravimitega, siis tuleb ravi

levodopa/benserasiidiga lõpetada eelneval õhtul ning alustada ravi Levodopa/Carbidopa/Entacapone

Orion’ga järgmise päeva hommikul. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion algannus peaks

kindlustama kas sama koguse levodopat või veidi (5...10%) enam.

Kuidas viia üle ravile Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga patsiendid, kes parajasti ei võta

entakapooni?

Ravi alustamist Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga võiks olemasolevale ravile vastavates

annustes kaalutleda mõningate Parkinsoni tõbe põdevate ning toimelõpu fenomeniga motoorsete

fluktuatsioonidega patsientide puhul, kelle haigust ei ole saadud kontrolli alla nende ravis kasutatavate

standardselt vabanevate levodopa/DDC inhibiitoritega. Seevastu ei ole kohene üleminek

levodopa/DDC inhibiitoritelt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’le soovitatav patsientide puhul,

kellel esineb düskinees või kelle päevane levodopa annus ületab 800 mg. Neil juhtudel on soovitatav

enne üleminekut ravile Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga alustada ravi entakapooniga eraldi

ravina (entakapooni sisaldavad tabletid) ja kohandada vajadusel levodopa annust.

Entakapoon võimendab levodopa toimet. Seepärast võib osutuda vajalikuks, eriti düskineesiaga

patsientide puhul, vähendada levodopa annust 10...30% esimeste päevade kuni nädalate jooksul peale

ravi algust Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga. Levodopa päevast annust saab vähendada,

pikendades ravimi manustamise vahelist perioodi ja/või vähendades levodopa kogust üksikannustes

vastavalt patsiendi tervislikule seisundile.

Ravimiannuse muutmine ravikuuri ajal.

Kui on vajalik suurem kogus levodopat, siis tuleb tõsta ravimiannuste manustamise sagedust ja/või

kaaluda suurema ravimisisaldusega Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion tableti kasutuselevõttu,

järgides soovituslikke annuseid.

Kui on vajalik väiksem annus levodopat, siis tuleb Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion päevast

koguannust vähendada kas manustamise sagedust vähendades, pikendades ravimi võtmise vahelist

intervalli või vähendades ravimi annust, minnes üle väiksema toimeainesisaldusega

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion tabletile.

Kui lisaks ravile Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga kasutatakse samaaegselt teisi levodopat

sisaldavaid preparaate, tuleb järgida soovitusi suurima ravimiannuse kohta.

Ravi lõpetamine Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga: Kui ravi

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion´ga (levodopa/karbidopa/entakapoon) lõpetatakse ja patsient

viiakse üle ravile levodopa/DDC inhibiitoritega ilma entakapooni lisamiseta, on oluline kohandada

vastavalt ka teised parkinsonismivastased ravimpreparaadid, eriti levodopa, et saavutada piisavat

kontrolli parkinsonistlike sümptomite üle.

Lapsed:Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole

tõestatud. Andmed ei ole kättesaadavad.

Eakad patsiendid: Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion annuse vähendamine eakatel ei ole vajalik

Maksakahjustusega patsiendid: Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’t on soovitav manustada

ettevaatusega patsientidele, kellel on leitud maksatalitluse häireid kergest kuni keskmise astmeni.

Vajalik võib olla ka ravimiannuse vähendamine (vt lõik 5.2.) Raske maksakahjustus vt.lõik 4.3

Neerukahjustusega patsiendid: Neerukahjustus ei mõjuta entakapooni farmakokineetikat. Levodopa ja

karbidopa farmakokineetikast neerupuudulikkusega patsientidel ei ole avaldatud ühtegi

märkimisväärset uurimust, seega peab Levodopa/Carbidopa/Entacapone Oriont ettevaatusega

manustama patsientidele, kellel on raske neerude talitluse puudulikkus, sealhulgas ka nendele

patsientidele, kes saavad dialüüsravi (vt lõik 5.2.)

Manustamisviis

Tablett manustatakse suu kaudu koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Ühes tabletis sisaldub üks

ravimiannus ja tablett tuleb sisse võtta tervena.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

- Raske maksakahjustus.

- Kinnise nurgaga glaukoom.

- Feokromotsütoom.

- Manustamine koos mitteselektiivsete MAO inibiitoritega (MAO-A ja MAO-B).

- Manustamine koos selektiivsete MAO-A ja MAO-B inhibiitoritega (vt lõik 4.5 ).

- Varasemalt on anamneesis olnud maliigne neuroleptiline sündroom ja/või mittetraumaatiline

rabdomüolüüs.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

- Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’t ei soovitata ravimitest tingitud ekstrapüramidaalse

süsteemi häirete ravis.

- Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’t tuleb kasutada ettevaatusega patsiendite ravis, kes

põevad südame isheemiatõbe, rasket kardiovaskulaarset puudulikkust või kopsuhaigusi,

bronhiaalastmat, neeruhaigusi, endokriinsüsteemi haigusi või kellel on varasemas anamneesis

haavandtõbi või krambid.

- Patsiente, kellel anamneesis on müokardi infarkti järgselt esinenud residuaalset kodade,

atrioventrikulaarsõlme või vatsakeste arütmiat, tuleb kontrollida kardiaalfunktsioone sobiva

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion algannuse reguleerimise ajal.

- Kõiki Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida

võimalike psüühikahäirete, depressiooni, enesetapumõtete jm tõsise asotsiaalse käitumismudeli

tekke osas. Patsiente, kellel on varasemalt esinenud psühhoosi, tuleb ravida ettevaatlikult.

- Samaaegne antipsühhootiliste dopamiini retseptoreid blokeerivate (eriti D2-retseptorite

antagonistid) omadustega ravimeid tuleb kasutada ettevaatlikult ja patsienti tuleb

tähelepanelikult jälgida võimaliku parkinsonismi vastase efekti kadumise või parkinsonismi

sümptomite süvenemise suhtes.

- Patsiente, kellel esineb krooniline avatud nurga glaukoom, tuleb

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga ravida ettevaatlikult ja hoolitseda, et silma siserõhku

saaks pidevalt kontrollida ning tekkinud muutused registreeritaks.

- Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni, mistõttu

ravimit tuleks annustada ettevaatlikult patsientidele, kes tarvitavad teisi ortostaatilist vererõhu

langust põhjustada võivaid preparaate.

- Entakapooni koos levodopaga on seostatud unisuse ja äkiliste uneepisoodidega Parkinsoni tõbe

põdevatel patsientidel ning seega tuleks olla ettevaatlik autot juhtides ja masinatega töötades (vt

lõik 4.7).

- Kliiniliste uuringute põhjal soovimatud dopamiinergilised reaktsioonid nagu düskineesia,

avaldusid sagedamini patsientidel, kes said entakapooni ja dopamiiniagoniste (nt

bromokrüptiin), selegiliini või amantidiini võrreldes nende patsientidega, kes said samas

kombinatsioonis platseebot. Seega võib osutuda vajalikuks korrigeerida teiste parkinsonismi

vastaste preparaatide annuseid, kui ravi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga määratakse

patsiendile, kes varem ei saanud entakapooni.

- Rasketele düskineesiate või maliigse neuroleptilise sündroomi puhul sekundaarselt tekkivat

rabdomüolüüsi esineb Parkinsoni tõve põdevatel patsientidel harva. Ent patsiente tuleks peale

igasugust äkilist levodopa annuse muutmist või ravimi ärajätmist hoolikalt jälgida, seda eriti

patsientide puhul, kes saavad lisaks raviks ka neuroleptikume. Maliigset neuroleptilist

sündroomi, sealhulgas rabdomüolüüsi ja hüpertermiat, iseloomustavad motoorika sümptomid

(lihasrigiidsus, müokloonus, treemor), vaimse seisundi muutused (nt agitatsioon, segasus,

kooma), hüpertermia, autonoomse närvisüsteemi talitlushäired (tahhükardia, ebastabiilne

vererõhk) ja tõusnud seerumi kreatiniinfosfokinaasi väärtus. Individuaalsetel juhtudel võivad

väljenduda ainult mõningad eelpool mainitud süptomid/leiud. Maliigse neuroleptilise sündroomi

ravis on oluline varajane diagnoos. Sellele sündroomile sarnast sündroomi, millega kaasneb

lihasjäikus, kõrgenenud kehatemperatuur, psüühilised häired ja kõrgenenud seerumi

kreatiinkinaasi väärtuse tõus, on kirjeldatud parkinsonismi vastaste preparaatide võtmise järsul

katkestamisel. Entakapooni järsu ärajätmise kontrollitud uuringute alusel ei ole teada ei maliigse

neuroleptilise sündroomi ega rabdomüolüüsi juhtumeid. Peale entakapooni tutvustamist

ravimiturul on teatatud üksikutest maliigse neuroleptilise sündroomi juhtudest, mis olid seotud

entakapooni ja teise samaaegselt kasutatava dopamiinergilise ravimipreparaadi annuse äkilise

vähendamise või ärajätmisega . Seega peaks ravimi määrajad olema alati ettevaatlikud, kui

asendavad Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion levodopa/DDC inhibiitoriga ilma

entakapooni või muud dopamiinergilise toimega ravimit lisamata. Vajadusel tuleks selline

raviskeemi korrigeerimine läbi viia aeglaselt ja näidustuse olemasolul tõsta levodopa annust.

- Üldanesteesias protseduuri läbi viimise eel võib patsient ravi Levodopa/Carbidopa/Entacapone

Orion’ga jätkata seni, kuni tal on lubatud juua ja suu kaudu ravimipreparaate võtta. Kui ravi

tuleb mingil põhjusel ajutiselt katkestada, võib ravi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga

uuesti alustada samas annuses niipea, kui on võimalik ravimi preparaatide manustamine

suukaudselt.

- Pikaajalise ravi korral Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga on soovitatav perioodiliselt

kontrollida maksa-, vereloome-, kardiovaskulaar- ja neerufunktsiooni.

- Diarröaga haigetel on soovitatav jälgida kehakaalu, et ära hoida potentsiaalset suurt

kaalukaotust. Entakapooni kasutamise jooksul tekkiv pikaajaline või püsiv kõhulahtisus võib

olla koliidi sümptom. Pikaajalise ja püsiva kõhulahtisuse ilmnemisel tuleb ravi selle ravimiga

lõpetada ning kaalutleda uuringute ja sobiva ravi vajalikkust.

- Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsikontrolli häirete tekke suhtes. Patsiendid ja hooldajad

peavad olema teadlikud sellest, et dopamiini agonistide ja/või teiste levodopat sisaldavate

dopamiinergiliste ravimite (nt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion) kasutamisel võivad

tekkida impulsikontrolli häirete käitumuslikud sümptomid, sh patoloogiline hasartmängurlus,

libiido tõus, hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või ostmine, liigsöömissööstud ja

kompulsiivne söömine. Selliste sümptomite tekkimisel on soovitatav raviplaan üle vaadata.

- Patsientidel kellel lühikese aja jooksul esineb süvenenud anoreksiat, asteeniat ja kaalulangust

võiks üldisele meditsiinilisele kontrollile lisada maksa uuringud.

- Levodopa/karbidopa võivad põhjustada valepositiivse tulemuse, kui ketoonide määramiseks

uriinis kasutatakse testriba, sealjuures see reaktsioon uriiniproovi keetmisel ei muutu.

Glükoosoksüdaasi meetodid võivad anda valenegatiivse glükosuuria vastuse.

- Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sisaldab sahharoosi, mistõttu ei tohi ravimit võtta

patsiendid, kes põevad harvaesinevaid pärilikke haigusi nagu fruktoosi talumatus, glükoosigalaktoosi

imendumishäire või sahharaasi-isomaltaasi defitsiit.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muud parkinsonismi vastased ravimpreparaadid. Tänapäevani ei ole leitud ühtegi koostoimet, mis

takistaks teiste standardsete parkinsonismi vastaste ravimpreparaatide kasutamist koos

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orionga. Entakapoon suurtes annustes võib mõjutada karbidopa

imendumist, kuigi ei ole leitud ühtegi vastastikust mõju soovitatud raviskeemi korral (200 mg

entakapooni kuni 10 korda päevas). Uuritud on ka entakapooni ja selegiliini vastastikust toimet

korduvate annustega uuringus Parkinsoni tõve haigetel, keda ravitakse levodopa/DDC inhibiitoriga ja

ebasoovitavat koosmõju ei ole leitud. Selegiliini annus ei tohiks ületada 10 mg kasutamisel koos

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orionga.

Ettevaatlik tuleb olla juhul, kui järgmisi toimeaineid manustatakse koos levodopaga:

Antihüpertensiivsed ained. Ilmneda võib sümptomaatiline asendist sõltuv hüpotensioon, kui levodopa

lisatakse raviskeemi patsientidel, kes tarvitavad juba antihüpertensiivseid ravimeid. Vajalikuks võib

osutuda vererõhku alandavate ravimite annuste korrigeerimine.

Antidepressandid. Harva on teatatud samaaegsel tritsükliliste antidepressantide ja levodopa/karbidopa

kasutamisel tekkinud võimalikest reaktsioonidest nagu hüpertensioon ja düskineesia. Vastastikuseid

koostoimeid entakapooni ja imipramiini ning entakapooni ja moklobemiidi vahel on uuritud tervetel

vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille vältel manustati ühekordne ravimiannus. Farmakodünaamilisi

kõrvaltoimeid uuringu põhjal ei täheldatud. Märkimisväärset hulka Parkinsoni tõbe põdevaid haigeid

on ravitud kombinatsiooniga levodopa+karbidopa+entakapoon koos mitme muu toimeainega,

sealhulgas MAO-A inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid, noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid

nagu desipramiin, maprotiliin ja venlafaksiin ning ravimpreparaatidega, mis metaboliseeritakse COMT

poolt (nt katehoolsed ühendid, paroksetiin). Farmakodünaamilisi ebasoovitavaid koostoimeid sel juhul

ei täheldatud. Ent siiski tuleks olla ettevaatlik, kasutades neid aineid koos

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orionga (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Muud toimeained. Dopamiinretseptorite antagonistid (nt mõned antipsühhootikumid ja

antiemeetikumid), fenütoiin ja papaveriin võivad levodopa terapeutilist efekti vähendada. Patsiente,

kes tarvitavad neid ravimeid koos Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orionga, tuleks hoolikalt jälgida

võimaliku ravitoime vähenemise osas.

Tingituna entakapooni afiinsusest tsütokroom P450 2C9 suhtes in vitro (vt lõik 5.2), on võimalik, et

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion võib takistada sellest isoensüümist sõltuvate toimeainete

(näiteks S-varfariin) metabolismi. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus ei mõjutanud entakapoon

S-varfariini plasmasisaldust, ent samaaegselt R-varfariini AUC (kontsentratsioonikõvera alune

pindala) suurenes keskmiselt 18% võtta [CI90 11-26 %]. INRi väärtused tõusid keskmiselt 13% võrra

[CI90 6 -19 %]. Seetõttu on INRi väärtuste kontroll näidustatud patsientide puhul, kes saavad lisaks

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orionle ka varfariinravi.

Muud koostoime variandid. Et levodopa “võistleb” teatud aminohapetega, võib

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion imendumine olla vähenenud mõnedel kõrge

proteiinisisaldusega dieedil olevatel patsientidel.

Levodopa ja entakapoon võivad moodustada seedetraktis rauaioonidega kelaate. Seetõttu tuleb

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion ja rauapreparaatide manustamisel hoida ajavahet 2...3 tundi

(vt lõik 4.8).

In vitro andmed: Entakapoon seostub inimese albumiiniga II sidumiskohas, kus samuti seostuvad

mitmed teised ravimpreparaadid, sealhulgas diasepaam ja ibuprofeen. In vitro uuringute kohaselt ei ole

täheldatud märkimisväärset asendust ravimite terapeutilistes annustes. Praeguseni ei ole sellisest

koosmõjust teatatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Levodopa/karbidopa/entakapooni kombinatsiooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsed on näidanud eraldi ühendite kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik

risk inimesele ei ole teada ja seetõttu ei tohiks Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’t raseduse ajal

tarvitada välja arvatud juhul, kui kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Levodopa eritub inimese rinnapiima. On tõendeid, et imetamine on ravi ajal levodopaga maha surutud.

Karbidopa ja entakapoon eritusid rinnapiima loomadel, ent on teadmata, kas nad erituvad ka inimese

rinnapiima. Levodopa, karbidopa ja entakapooni ohutus imikule on teadmata ja seetõttu ei tohiks ema

ravi ajal Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’ga last imetada.

Fertiilsus

Eraldi entakapooni, karbidopa või levodopa prekliinilistes uuringutes ei täheldatud kõrvaltoimeid

fertiilsusele. Loomadel ei ole fertiilsusuuringuid entakapooni, levodopa ja karbidopa kombinatsiooniga

läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion võib tugevalt mõjutada võimet juhtida autot ja masinaid.

Levodopa, karbidopa ja entakapoon koos tarvitatuna võivad põhjustada pearinglust ja sümptomaatilist

tasakaaluhäiret ning seetõttu tuleb suhtuda ettevaatusega autot juhtimisse või masinatega töötamisse.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’t saavaid patsiente, kellel esineb unisust ja/või äkilisi

uneepisoode, tuleb instrueerida, et nad hoiduksid autojuhtimisest ja muudest tähelepanu nõudvatest

tegevustest ajani, kui sellised episoodid on kadunud (vt lõik 4.4). Tähelepanuhäire võib seada ohtu

neid ennast või teisi kõrvalolijaid ning põhjustada raskeid vigastusi või isegi surma.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion kasutamisel on

düskineesiad, mis on ilmnenud ligikaudu 19% patsientidest; seedetrakti sümptomid, sh iiveldus ja

kõhulahtisus, mis on ilmnenud vastavalt ligikaudu 15% ja 12% patsientidest; lihasvalu, lihas-luuvalu

ja sidekoe valu, mis on ilmnenud ligikaudu 12% patsientidest; uriini kahjutu värvumine

punakaspruuniks (kromatuuria), mis on ilmnenud ligikaudu 10% patsientidest.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion või entakapooni ja levodopa/DDC inhibiitori

kombinatsioonravi kliinilistel uuringutel on tuvastatud ka raskeid seedetrakti verejookse (aeg-ajalt) ja

angioödeemi (harv). Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion ravi puhul võib esineda ka raskeid,

peamiselt kolestaasitunnustega maksahäireid, rabdomüolüüsi ja maliigset neuroleptilist sündroomi,

kuigi kliinilistes uuringutes ei ole esinenud ühtegi sellist juhtumit.

b. Kõrvaltoimete tabel-nimistu

Järgmised, tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed on kogutud nii andmebaasist, mis on koostatud

üheteistkümnes kliinilises topeltpime-uuringus osalenud 3230 patsiendi tulemuste kohta (1810 neist

said Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion ravi või entakapoon-ravi kombineerituna levodopa/DDC

inhibiitoriga ja 1420 said platseebot kombineerituna levodopa/DDC inhibiitori või kabergoliini

kombineerituna levodopa/DDC inhibiitoriga) kui ka turustamisjärgsest informatsioonist, mida on

kogutud alates entakapooni toomisest ravimiturule kombinatsioonraviks koos levodopa/DDC

inhibiitoriga.

Kõrvaltoimed on liigitatud esinemise sageduse järgi, alustades kõige sagedasematest ja kasutades

järgmist kokkuleppelist kirjeldust: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000

kuni <1/100); harv (1≥/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei ole võimalik hinnata

olemasolevate andmete alusel, kuna kliiniliste või epidemioloogiliste uuringute alusel ei saa teha

usaldusväärseid järeldusi).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Vere- ja lümfisüsteemi häired

Sage: Aneemia

Aeg-ajalt: Trombotsütopeenia

Ainevahetus ja toitumishäired

Sage: Kaalukaotus*, vähenenud söögiisu*

Psühhiaatrilised häired

Sage: Depressioon, hallutsinatsioonid, segasusseisnd*, ebatavalised unenäod*, ärevus,

unetus

Aeg-ajalt: Psühhoos, agitatsioon*

Teadmata: Suitsiidne käitumine

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Düskineesia*

Sage: Parkinsoni tõve ägenemine (näit bradükineesia)*, treemor, on-off nähud ,

düstoonia, vaimsed probleemid (näit mälu halvenemine, dementsus), unisus,

pearinglus*, peavalu

Teadmata: Maliigne neuroleptiline sündroom*

Nägemishäired

Sage: Nägemise ähmastumine

Südamehäired

Sage: Südameisheemianähud v.a müokardi infarkt (näit stenokardia)**, rütmihäired

Aeg-ajalt: Müokardi infarkt**

Vaskulaarsed häired

Sage: Ortostaatiline hüpotensioon, hüpertensioon

Aeg-ajalt: Seedetrakti verejooks

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: Hingeldus

Seedetrakti häired

Väga sage: Kõhulahtisus*, iiveldus*

Sage: Kõhukinnisus*, oksendamine*, düspepsia, valu ja ebamugavustunne kõhus*,

suukuivus*

Aeg-ajalt: Koliit*, düsfaagia

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: Maksafunktsiooni analüüside tulemuste hälve normist*

Teadmata: Peamiselt kolestaasi tunnustega hepatiit (vaata lõik 4.4)*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: Lööve*, hüperhidroos

Aeg-ajalt: värvi muutused v.a uriin (näit. nahk, küüned, juuksed jms, higi)*

Harv: Angioödeem

Teadmata: Urtikaaria*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: Lihasvalu, lihas-luuvalu ja sidekoe valu*

Sage: Lihaskrambid, artralgia

Teadmata: Rabdomüolüüs*

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage: Uriini värvuse muutus*

Sage: Kuseteede infektsioon

Aeg-ajalt: Kusepeetus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: Valu rinnus, perifeerne ödeem, kukkumised, probleemid kehahoiakuga, asteenia,

väsimustunne

Aeg-ajalt: Haiglane enesetunne

*Kõrvaltoimed, mida seostatakse peamiselt entakapooniga või mis ilmnevad entakapooniga

sagedamini (kliinilistes uuringutes vähemalt 1% sageduserinevusega) kui ainult levodopa/DDC

inhibiitoriga. Vt lõik c.

**Müokardi infarkti ja teiste südame isheemiatõve juhtude esinemissagedused (vastavalt 0,43% ja

1,54%) on leitud kolmeteistkümne topeltpimeuuringu analüüsimisel, milles osales 2082 entakapooni

saanud ja toimelõpu fenomeni motoorsete fluktuatsioonidega patsienti.

c. Väljatoodud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõrvaltoimed, mida seostatakse peamiselt entakapooniga või mis ilmnevad entakapooniga sagedamini

kui ainult levodopa/DDC inhibiitoriga, on tähistatud tabelis 1 lõigus 4.8b tärniga. Mõned neist

kõrvaltoimetest on seotud dopamiinergilise aktiivsuse tõusuga (näit düskineesia, iiveldus ja

oksendamine) ja esinevad kõige sagedamini ravi alguses. Levodopa annuse vähendamine leevendab

dopamiinergiliste reaktsioonide raskusastet ja esinemissagedust. Väheseid kõrvaltoimeid saab otseselt

omistada entakapooni toimeainele - nende hulgas kõhulahtisust ja uriini värvumist punakaspruuniks.

Mõnel juhul võib entakapoon põhjustada näiteks naha, küünte, juuste ja higi värvuse muutumist.

Teised tabelis 1 lõigus 4.8b toodud kõrvaltoimed on tärniga tähistatud kas selle alusel, et nende

esinemissagedus oli kliinilistes uuringutes entakapooniga suurem (vähemalt 1% sageduserinevusega)

kui ainult levodopa/DDC inhibiitoriga või entakapooni turustamisjärgsete ohutusandmete aruannetes

toodud juhtumitest

Krampe on levodopa/karbidopa ravi korral esinenud harva, siiski ei ole kindlaks tehtud põhjuslikku

seost.

Impulsikontrolli häired: dopamiini agonistide ja/või teiste levodopat sisaldavate dopamiinergiliste

ravimite (nt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion) kasutamisel võivad tekkida patoloogiline

hasartmängurlus, libiido tõus, hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või ostmine,

liigsöömissööstud ja kompulsiivne söömine (vt lõik 4.4).

Entakapooni koos levodopaga on seostatud üksikute juhtudega, mille puhul on kirjeldatud liigset

päevast unisust ja äkilisi uinumise episoode.

4.9 Üleannustamine

Ravimi turule tulekust alates on raporteeritud üksikutest üledoseeringu juhtumitest. Ühel juhul olid

päevased levodopa annused vähemalt 10000 mg ja teisel entakapooni annused 40000 mg. Nendel

juhtudel olid ägedad sümptomid ärevus, segasusseisund, kooma, bradükardia, ventrikulaarne

tahhükardia, Cheyne-Stokes΄i hingamine, naha-, keele- ja konjunktiivi värvimuutused ja kromaatuuria.

Akuutse üleannuse juhul on tegevuskava samasugune kui levodopa üleannustamisel. Püridoksiin ei ole

siiski Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion toimete inhibeerimiseks tõhus. Soovitatav on

hospitaliseerimine ja rakendada tuleb üldiseid meetodeid nagu maoloputus koos korduva aktiivsöe

manustamisega. See võib kiirendada entakapooni eliminatsiooni, eriti just selle

absorptsiooni/reabsorptsiooni vähendamise kaudu seedetraktist. Hingamis-, vereringe- ja

neerufunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida ning vajadusel neid aegsasti toetada. Alustada tuleb ka

patsiendi EKG monitooringuga, sest võimalik on arütmiate teke. Vajadusel tuleb rakendada sobivat

antiarütmilist ravi. Kaaluda tuleb ka võimalust, et patsient on sisse võtnud ka teisi aktiivseid aineid

lisaks Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion’le. Dialüüsi efektiivsus üleannuse ravis on teadmata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parkinsonismi vastased ravimid, dopa ja dopa derivaadid, ATC-kood:

N04BA03

Praeguse arusaama järgi on Parkinsoni tõve sümptomid seotud dopamiini vähenemisega otsaju

juttkehas. Dopamiin ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Levodopa, dopamiini eellane, läbib

hematoentsefaalbarjääri ja leevendab haiguse sümptomeid. Et levodopa metaboliseerub suures osas

perifeerias, jõuab ainult väike kogus ravimiannusest kesknärvisüsteemi, kui levodopat manustatakse

ilma metaboolsete ensüümide inhibiitoriteta.

Karbidopa ja benserasiid on perifeerse dopamiindekarboksülaasi (DDC) inhibiitorid, mis vähendavad

levodopa perifeerset metabolismi dopamiiniks ja selle tulemusena jääb rohkem dopamiini aju jaoks.

Kui levodopa dekarboksüleerimist vähendada DDC inhibiitori koosmanustamisega, saab kasutada

väiksemat levodopa annust ja sellega vähendada kõrvaltoimete (iiveldus) esinemissagedust.

Dekarboksülaasi pidurdamisega DDC inhibiitori poolt saab katehool –O- metüültransferraas

(COMTst) põhiline perifeerne metaboolne tee, mis katalüüsib levodopa muutumist 3-O-metüüldopaks

(3-OMD), võimalikuks kahjulikuks levodopa ainevahetuse saaduseks. Entakapoon on pöörduv,

spetsiifiline ja peamiselt perifeerselt toimiv COMT inhibiitor, mis on välja töötatud manustamiseks

koos levodopaga. Entakapoon aeglustab levodopa eemaldamist vereringest, mille tulemuseks on

levodopa farmakokineetilise profiili graafikul kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC)

suurenemine. Tagajärjeks kliinilise vastuse tugevnemine ja pikenemine igale levodopa annusele.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion terapeutiliste toimete tõestusmaterjal põhineb kahel III faasi

topeltpimedal uuringul, kus entakapooni või platseebot manustati koos levodopa/DDC inhibiitori iga

annusega kokku 376 patsiendile, kellel esinesid Parkinsoni tõbi või toimelõpu fenomeniga

fluktuatsioonid. Igapäevaselt mõõdeti patsientide kodustest päevikutest ON-aega entakapooniga ja

entakapoonita. Esimeses uuringus tõstis entakapoon keskmist igapäevast ON-aega 1 tunni ja 20 minuti

(CI 95% 45 min, 1h 56 min) võrra algse seisundiga võrreldes. See vastas 8,3%-lisele tõusule igapäevase

ON-aja proportsioonis. Vastavalt oli vähenenud igapäevane OFF-aeg 24% entakapoonigrupis ja 0%

platseebogrupis. Teises uuringus tõusis keskmine igapäevane ON-aja osa 4,5% (CI 95% 0,93% 7,97 %)

võrreles algse seisundiga, mis tähendab keskmise igapäevase ON-aja suurenemist 35 minuti võrra.

Vastavalt vähenes igapäevane OFF-aeg 18% võrra entakapoonil ja 5% võrra platseebol. Et

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion tablettide toimed on ekvivalentsed entakapooni 200 mg

tablettidega, mida manustatakse samaaegselt ravimiturul saadaolevate standardselt vabanevate

karbidopa/levodopa preparaatidega vastavates annustes, on need uuringute tulemused rakendatavad ka

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion toimete kirjeldamiseks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Toimeainete üldised tunnused

Imendumine/jaotumine. Levodopa, karbidopa ja entakapooni imendumise osas on isikutevahelised ja -

sisesed variatsioonid märkmisväärsed. Nii levodopa kui entakapoon imenduvad ja elimineeruvad

organismist kiiresti. Karbidopa imendub ja eritub organismist veidi aeglasemalt levodopaga võrreldes.

Kui manustada toimeaineid eraldi teisest kahest toimeainest, on biosaadavus levodopal 15-33%,

karbidopal 40-70% ja entakapoonil 35% pärast 200 mg annuse manustamist suukaudselt. Neutraalsete

aminohapete poolest rikkad toidud võivad pikendada ja vähendada levodopa imendumist. Toitumine ei

mõjuta märkimisväärselt entakapooni imendumist. Nii levodopa jaotusruumala (Vd0,36-1,6 l/kg) kui

entakapooni jaotusruumala (Vdss 0,27 l/kg) organismis on keskpärane, karbidopa kohta andmed

puuduvad.

Levodopa on seotud plasmavalkudega ainult vähesel määral, umbes 10-30% ja karbidopa umbes 36%

ulatuses, samaaegselt entakapoon on valdavalt seotud plasmavalkudega (u 98%), peamiselt just plasma

albumiiniga. Terapeutilistes kontsentratsioonides ei kõrvalda entakapoon teisi, laialdaselt

plasmavalkudega seotud aktiivseid toimeaineid (nt varfariin, salitsüülhape, fenüülbutasoon või

diasepaam) ja need toimeained ei kõrvalda teda terapeutilistes või kõrgetes kontsentratsioonides

märkimisväärsel hulgal.

Biotransformatsioon ja eritumine. Levodopa metaboliseeritakse ulatuslikult erinevateks

metaboliitideks. Kõige olulisemateks metabolismiteedeks on dekarboksüleerimine dopa

dekarboksülaasi (DDC) poolt ja O-metüülimine katehhool-O-metüültransferaasi (COMT) poolt.

Karbidopa metaboliseeritakse kaheks peamiseks metaboliidiks, mis erituvad uriini glükuroniidide ja

konjugeerimata ühenditena. Karbidopa muutumatul kujul moodustab 30% uriiniga eritunud aine

koguhulgast.

Entakapoon metaboliseeritakse peaaegu tervenisti enne eritumist uriiniga (10-20%) ja sapiga/roojaga

(80-90%). Põhiline ainevahetusetee on entakapooni ja selle aktiivsete metaboliitide glükuronidatsioon

cis-isomeeriks, mis moodustab peaaegu 5% plasma koguhulgast.

Kogukliirens levodopal jääb vahemikku 0,55-1,38 l/kg/h ja entakapoonil ulatub vahemikku 0,70

l/kg/h. Eliminatsiooni poolväärtusaeg levodopal on 0,6...1,3 tundi, karbidopal 2-3 tundi ja

entakapoonil 0,4.-0,7 tundi. Neid kõiki manustati seejuures eraldi.

Lühikese eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu ei ole ilmnenud tõepärast levodopa ja entakapooni

akumulatsiooni korduvate annuste manustamisel.

In vitro inimese maksa mikrosomaalsetel preparaatidel läbi viidud uuringute andmed viitavad

entakapooni võimele pärssida tsükroom P450 (IC50 ~ 4 μm). Teist tüüpi P450 isoensüümide

(CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ja CYP2C19) puhul oli entakapoon pärssimisvõime

vähene või olematu (vt 4.5. Koostoimed ravimitega ja teised koostoimed).

Patsientide eripärad

Eakad patsiendid. Kui levodopat manustada ilma karbidopa ja entakapoonita, siis levodopa

imendumine on eakatel suurem ja eliminatsioon aeglasem noorema vanusegrupiga võrreldes. Kuid

siiski on peale kombinatsiooni levodopa/karbidopa manustamist levodopa imendumine sarnane nii

vanuritel kui noorematel, ent AUC on ikkagi 1,5 korda suurem eakatel ja seda east sõltuva vähenenud

DDC aktiivsuse ja madalama kliirensi tõttu. Nooremate (45-64 eluaastat) ja eakate (65-75 eluaastat)

patsientide karbidopa ja entakapooni AUCde vahel ei ole märkimisväärseid erinevusi.

Sugu. Levodopa biosaadavus on naistel võrreldes meestega märkimisväärselt kõrgem.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion farmakokineetilistes uuringutes on levodopa biosaadavus

kõrgem naistel, seda peamiselt erinevuse tõttu kehakaalus, samas puuduvad soolised erinevused

karbidopa ja entakapooni puhul.

Maksakahjustus:. Entakapooni metabolism on aeglustunud patsientidel, kellel on maksakahjustus

kergest mõõduka astmeni (Child-Pugh klass A ja B). Selle tulemuseks on suurenenud entakapooni

kontsentratsioon plasmas nii imendumise kui eliminatsiooni faasis (vt lõik 4.2 ja 4.3 ). Teatatud ei ole

ühestki põhjalikust karbidopa ja levodopa farmakokineetilisest uuringust maksakahjustusega

patsientidel, kuid siiski on soovitatav ravida Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orionga ettevaatlikult

maksapuudulikkusega patsiente, kellel maksa kahjustuse aste ulatub kergest keskmise raskusastmeni.

Neerude kahjustus:. Neerude kahjustus ei mõjuta entakapooni farmakokineetikat. Teada ei ole ka

põhjalikest levodopa ja karbidopa farmakokineetikat käsitlevatest uuringutest neerupuudulikkusega

patsientidel. Siiski peaks kaalutlema ravimiannuste vahelise perioodi pikendamist dialüüsravi saavate

patsientide puhul (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed levodopa, karbidopa ja entakapooni kohta eraldi või kombinatsioonis uurituna ei

näidanud inimestele erilist ohtu. Andmed põhinevad nõuetekohastel farmakoloogilise ohutuse,

korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutel. Korduvtoksilisuse uuringutes

entakapooniga leiti aneemiat, mis tekkis kõige tõenäolisemalt entakapooni võimest moodustada

rauakelaate. Entakapooni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes leiti loote vähenenud kaalu ja pisut

aeglustunud luude arengut küülikutel, keda raviti terapeutilises vahemikus süsteemse ekspositsiooni

tingimustes. Nii levodopa eraldi kui karbidopa ja levodopa kombinatsioon põhjustasid küülikutel

siseelundite ja luustiku väärarenguid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kroskarmelloosnaatrium

Magneesiumstearaat

Maisitärklis

Mannitool (E421)

Povidoon K30 (E1201).

Tableti kate:

Glütserool (85protsenti ) (E422)

Hüpromelloos

Magneesiumstearaat

Polüsorbaat 80

Raudoksiid (punane, E172)

Sahharoos

Titaandioksiid (E171)

Raudoksiid (kollane, E172).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedas polüetüleenist pudelis lastekindla polüpropüleenkorgiga.

Pakendi suurused:

10, 30, 100, 130, 175 või 250 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Soome

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/11/706/001-006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. august 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: