Lonquex

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lonquex 6 mg süstelahus.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 6 mg lipegfilgrastiimi* 0,6 ml lahuses.

Üks ml süstelahust sisaldab 10 mg lipegfilgrastiimi.

Toimeaine on filgrastiimi** ja metoksüpolüetüleenglükooli (PEG) kovalentne konjugaat, mis moodustub süsivesikute linkeri abil.

*See põhineb ainult valgusisaldusel. PEGi osa ja süsivesikute linkeri kaasamisel on kontsentratsioon

20,9 mg/ml (st 12,6 mg süstli kohta).

**Filgrastiim [rekombinantne metionüül inimese granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor

(G-CSF)] on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli rakkudes.

Selle ravimi aktiivsust ei saa võrrelda teiste sama ravimirühma pegüleeritud või mittepegüleeritud

valkude aktiivsusega. Lisateabe saamiseks vt lõik 5.1.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks süstel sisaldab 30 mg sorbitooli.

Üks süstel sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus

Läbipaistev värvitu lahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravim on näidustatud neutropeenia kestuse lühendamiseks ja palavikuga neutropeenia

esinemissageduse vähendamiseks pahaloomuliste kasvajate (v.a krooniline müeloidne leukeemia ja

müelodüsplastilised sündroomid) raviks tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Lonquex-ravi tohib algatada ja juhendada ainult onkoloogia- või hematoloogiaalase kogemusega arst.

Annustamine

Soovitatav annus iga keemiaravi tsükli kohta on 6 mg lipegfilgrastiimi (üks Lonquexi süstel), mis

manustatakse ligikaudu 24 tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

Piiratud arvu eakate patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes ei tuvastatud lipegfilgrastiimi

efektiivsuse ja ohutuse profiilis asjakohaseid east sõltuvaid erinevusi. Seetõttu ei ole eakatel

patsientidel annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustusega patsiendid

Hetkel saadaolevad andmed on toodud lõigus 5.2, kuid soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik

anda.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Hetkel saadaolevad andmed on toodud lõigus 5.2, kuid soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik

anda.

Lapsed

Lonquexi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 17 aastat ei ole veel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Lahus süstitakse subkutaanselt (s.c.). Süstid tuleb teha kõhu, õlavarre või reie piirkonda.

Ravimpreparaadi käsitsemise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

Lonquexi võivad ise manustada vaid hästi motiveeritud, piisava väljaõppega patsiendid, kellel on

vajadusel võimalik spetsialistiga nõu pidada. Esimene Lonquexi süst tuleb teha otsese meditsiinilise

järelevalve all.

4.3. Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Patsientidel, kes saavad suurtes annustes keemiaravi, ei ole Lonquexi ohutust ja efektiivsust uuritud.

Lonquexi ei tohi kasutada tsütotoksilise keemiaravi annuse tõstmiseks üle kindlaksmääratud

raviskeemi.

Jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ravimi toote nimi ja partii number selgelt patsiendi

toimikusse märkida.

Allergilised reaktsioonid ja immunogeensus

Patsiente, kes on ülitundlikud G-CSF-i või derivaatide suhtes, ohustavad võimaliku ristreaktiivsuse

tõttu ka ülitundlikkusreaktsioonid lipegfilgrastiimi suhtes. Ristreaktiivsuse tõttu ei tohi neil

patsientidel lipegfilgrastiimravi alustada.

Suurem enamus bioloogilisi ravimeid kutsub esile teatud ravimivastase immuunvastuse. See

immuunvastus võib mõnedel juhtudel põhjustada kõrvaltoimeid või tõhususe kadu. Ravivastuse

puudumisel tuleb jätkata täiendavate uuringutega.

Tõsise allergilise reaktsiooni korral tuleb manustada asjakohast ravi ning patsienti tuleb mitme päeva

vältel hoolikalt jälgida.

Vereloomesüsteem

Ravi lipegfilgrastiimiga ei välista müelosupressiivse keemiaravi mõjul tekkivat trombotsütopeeniat ja

aneemiat. Lipegfilgrastiim võib põhjustada ka pöörduvat trombotsütopeeniat (vt lõik 4.8). Soovitatav

on regulaarselt kontrollida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtusi. Eriti ettevaatlik peab olema

juhul, kui manustatakse eraldi või kombineeritult kemoterapeutikume, mis teadaolevalt põhjustavad

raskekujulist trombotsütopeeniat.

Esineda võib leukotsütoosi (vt lõik 4.8). Otseselt leukotsütoosiga seonduvatest kõrvaltoimetest ei ole

teatatud. Valgete vereliblede arvu suurenemine on kooskõlas lipegfilgrastiimi farmakodünaamilise

toimega. Lipegfilgrastiimi kliinilise toime ja leukotsütoosi võimaluse tõttu peab ravi käigus

regulaarselt kontrollima leukotsüütide taset. Kui leukotsüütide arv tõuseb eeldatava madalseisu

järgselt uuesti tasemeni üle 50 x 109/l, tuleb lipegfilgrastiimi kasutamine viivitamatult lõpetada.

Luuüdi suurenenud hematopoeetilise aktiivsuse ja kasvufaktori ravil on leitud seos mööduvate

positiivsete luuskaneerimise leidudega. Seda tuleks silmas pidada luuskaneerimise tulemuste

hindamisel.

Müeloidse leukeemia või müelodüsplastilise sündroomiga patsiendid

In vitro võib granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor soodustada müeloidsete rakkude ning

mõnede mittemüeloidsete rakkude kasvu.

Kroonilise müeloidse leukeemia, müelodüsplastilise sündroomi või sekundaarse ägeda müeloidse

leukeemiaga patsientidel ei ole Lonquexi kasutamise ohutus ja efektiivsus tõestatud. Nendel juhtudel

ei ole Lonquexi kasutamine näidustatud. Eriline ettevaatus on vajalik kroonilise müeloidse leukeemia

blastse faasi eristamisel ägedast müeloidsest leukeemiast.

Põrnaga seotud kõrvaltoimed

G-CSF-i või derivaatide manustamise järgselt on sageli teatatud enamasti asümptomaatilise

splenomegaalia ja väga harvadel juhtudel põrnarebendi juhtudest (vt lõik 4.8). Mõned põrnarebendi

juhtumid on lõppenud surmaga. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida põrna suurust (nt arstlikul läbivaatusel,

ultraheliuuringul). Põrnarebendit tuleks kahtlustada patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus

või õlas.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed

Pärast lipegfilgrastiimi manustamist on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalse

pneumoonia juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraat või pneumoonia,

võivad olla enam ohustatud.

Pulmonaalsete sümptomite, näiteks köha, palaviku ja düspnea tekkimine koos kopsuinfiltraatide

röntgenoloogiliste nähtudega ja kopsu funktsiooni halvenemine koos neutrofiilide arvu suurenemisega

võivad olla ägeda respiratoorse distressi sündroomi (ÄRDS) esialgsed sümptomid (vt lõik 4.8). Sellisel

juhul tuleb Lonquexi kasutamine katkestada arsti äranägemise järgi ja jätkata sobiva raviga.

Sirprakulise aneemiaga patsiendid

Sirprakulise aneemia kriisi on seostatud G-CSF-i või derivaatide kasutamisega sirprakulise aneemiaga

patsientidel (vt lõik 4.8). Seepärast peab arst olema ettevaatlik Lonquexi manustamisel sirprakulise

aneemiaga patsientidele, jälgima vajalikke kliinilisi parameetreid ja laboratoorseid analüüse ning

olema tähelepanelik lipegfilgrastiimi kasutamisel tekkida võiva splenomegaalia ja vasooklusiivse

kriisi suhtes.

Hüpokaleemia

Esineda võib hüpokaleemiat (vt lõik 4.8). Patsientidel, kelle hüpokaleemia tekkerisk on põhihaiguse

või samaaegselt võetavate ravimite tõttu suurem, on soovitatav hoolikalt jälgida kaaliumi sisaldust

seerumis ning vajadusel kaalium asendada.

Teadaolevat toimet omavad abiained

See ravim sisaldab sorbitooli. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda

ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) süstli kohta, see tähendab põhimõtteliselt

„naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude potentsiaalse tundlikkuse tõttu tsütotoksilise keemiaravi

suhtes tuleb Lonquexi manustada ligikaudu 24 tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi. Lipegfilgrastiimi

samaaegset kasutamist mis tahes keemiaravi preparaadiga ei ole patsientidel hinnatud. Loomkatsed on

näidanud, et G-CSF ja 5-fluorouratsiil (5-FU) või muud antimetaboliidid potentseerivad

müelosupressiooni.

Lonquexi ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud keemiaravi (nt nitrosouurea) saavatel haigetel hilise

müelosupressiooni korral.

Võimalikku koostoimet liitiumiga, mis samuti soodustab neutrofiilide vabanemist, ei ole konkreetselt

uuritud. Ei ole tõendeid selle kohta, et selline koostoime oleks kahjulik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Lipegfilgrastiimi kasutamise kohta rasedatel on andmeid väga piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda

andmed). Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena

on parem vältida Lonquexi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas lipegfilgrastiim/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski lapsele ei saa välistada.

Rinnaga toitmine tuleb Lonquexi ravi ajal katkestada.

Fertiilsus

Andmed puuduvad. Loomkatsed G-CSFi ja derivaatidega ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt

lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lonquexil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on lihas-skeleti valud. Lihas-skeleti valu on üldiselt kerge

kuni mõõdukas, mööduv ja allub enamikul patsientidest standardsetele valuvaigistitele.

Kõrvaltoimete nimekiri tabeli kujul

Lipegfilgrastiimi ohutust hinnati kliinilistes uuringutes, kus osales 506 patsienti ja 76 tervet

vabatahtlikku, keda raviti vähemalt üks kord lipegfilgrastiimiga.

Allolevas Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide kaupa. Esinemissagedus

on määratletud järgnevalt:

Väga sage: ≥ 1/10

Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10

Aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100

Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000

Väga harv: < 1/10 000

Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

1. tabel. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Trombotsütopeenia*

Aeg-ajalt Leukotsütoos*

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkusreaktsioonid*

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpokaleemia*

Närvisüsteemi häired Sage Peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Aeg-ajalt Pulmonaalsed kõrvaltoimed*

Naha ja nahaaluskoe Sage Nahareaktsioonid*

kahjustused Aeg-ajalt Süstekoha reaktsioonid*

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Väga sage Lihas-skeleti valud*

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Sage Valu rinnas

Uuringud Aeg-ajalt Alkaalse fosfataasi sisalduse

suurenemine veres*,

laktaatdehüdrogenaasi sisalduse

suurenemine veres*

*Vt allolev alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Teatatud on trombotsütopeenia ja leukotsütoosi juhtudest (vt lõik 4.4).

Tekkida võivad ülitundlikkusreaktsioonid, nt allergilised nahareaktsioonid, urtikaaria, angioödeem ja

tõsised allergilised reaktsioonid.

Teatatud on hüpokaleemia juhtudest (vt lõik 4.4).

On teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalse pneumoonia juhtudest (vt lõik 4.4).

Pulmonaalsete kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda ka kopsuturse, kopsuinfiltraadid, kopsufibroos,

hingamispuudulikkus või ÄRDS (vt lõik 4.4).

Tekkida võivad ka nahareaktsioonid, nt erüteem ja lööve.

Tekkida võivad ka süstekoha reaktsioonid, nt süstekoha kõvastumine ja süstekoha valu.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on lihas-skeleti valud, nt luuvalu ja lihasvalu. Lihas-skeleti

valu on üldiselt kerge kuni mõõdukas, mööduv ja allub enamikul patsientidest standardsetele

valuvaigistitele.

Tekkida võib pöörduv, kerge kuni mõõdukas aluselise fosfataasi ja laktaatdehüdrogenaasi tõus, millel

puudub seonduv kliiniline toime. Aluselise fosfataasi ja laktaatdehüdrogenaasi sisalduse suurenemist

põhjustab tõenäoliselt neutrofiilide arvu suurenemine.

Teatud kõrvaltoimeid ei ole lipegfilgrastiimi puhul veel täheldatud, aga neid omistatakse üldiselt

G-CSF-ile ja derivaatidele.

Vere ja lümfisüsteemi häired

- Tavaliselt asümptomaatiline splenomegaalia (vt lõik 4.4)

- Põrna rebend, sh mõned letaalsed juhud (vt lõik 4.4)

- Sirprakulise aneemia kriis sirprakulise aneemiaga patsientidel (vt lõik 4.4)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

- Äge palavikuga neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom)

- Naha vaskuliit

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Lipegfilgrastiimi üleannustamise kogemused puuduvad. Üleannustamisel tuleb regulaarselt kontrollida

valgete ja punaste vereliblede arvu ning jälgida põrna mõõtmeid (nt kliiniline läbivaatus,

ultraheliuuring).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, kolooniat stimuleerivad faktorid, ATC-kood:

L03AA14

Toimemehhanism

Lipegfilgrastiim on filgrastiimi ja ühe metoksüpolüetüleenglükooli (PEG) molekuli kovalentne

konjugaat, mis moodustub glütsiinist, N-atsetüülneuramiinhappest ja N-atsetüülgalaktosamiinist

koosneva süsivesikute linkeri abil. Keskmine molekulmass on ligikaudu 39 kDa, millest valguosa

moodustab ligikaudu 48%. Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib funktsionaalsete

neutrofiilide tootmist ja vabanemist luuüdist. Filgrastiim on mitteglükosüleeritud rekombinantnemetionüül

inimese G-CSF. Lipegfilgrastiim on väiksema neerukliirensi tõttu filgrastiimi püsivam

vorm. Sarnaselt filgrastiimiga ja pegfilgrastiimiga seondub lipegfilgrastiim inimese G-CSF-i

retseptoritega.

Farmakodünaamilised toimed

Lipegfilgrastiim ja filgrastiim kutsusid esile neutrofiilide arvu märgatava kasvu perifeerses veres

24 tunni jooksul koos monotsüütide ja/või lümfotsüütide arvu vähese kasvuga. Need tulemused

annavad põhjust eeldada, et lipegfilgrastiimi G-CSF omab ootuspärast kasvu soodustavat toimet,

stimuleerides vereloome tüvirakkude levikut, diferentseerumist küpseteks rakkudeks ja vabastamist

perifeersesse verre. See toime ei piirdu ainuüksi neutrofiilse rakuliiniga, vaid hõlmab ka teisi ühe ja

mitme rakuliini eellasrakke ning pluripotentseid vereloome tüvirakke. G-CSF võimendab neutrofiilide

antibakteriaalset toimet, sh fagotsütoosi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lipegfilgrastiimi kord keemiaravi tsüklis annustamist uuriti kahes pöördelises randomiseeritud

topeltpimedas kliinilises uuringus müelosupressiivset keemiaravi saavatel patsientidel.

Esimene, keskne (III faasi) kliiniline uuring XM22-03 oli aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud annuse

leidmise uuring 202-l II...IV astme rinnavähiga patsiendil, kes said kuni 4 tsüklit keemiaravi, mis

koosnes doksorubitsiinist ja dotsetakseelist. Patsiendid randomiseeriti võrdse suurusega rühmadesse

(1:1), millest ühes manustati 6 mg lipegfilgrastiimi ja teises 6 mg pegfilgrastiimi. Esmaste

tulemusnäitajate ja esimese keemiaravi tsükli aegse DSN põhjal olid 6 mg lipegfilgrastiimi ja 6 mg

pegfilgrastiimi samaväärsed (vt tabel 2).

Δ vähimruutude keskmine (vähimruutude keskmine erinevus lipegfilgrastiim vs pegfilgrastiim) ja

mitme muutujaga Poissoni regressioonanalüüsi usaldusvahemik

Teine, keskne (III faasi) kliiniline uuring XM22-04 oli platseeboga kontrollitud uuring 375-l

mitteväikerakulise kopsuvähiga patsiendil, kes said kuni 4 tsüklit keemiaravi, mis koosnes

tsisplatiinist ja etoposiidist. Patsiendid randomiseeriti rühmadesse (2:1), millest ühes manustati 6 mg

lipegfilgrastiimi ja teises platseebot. Uuringu tulemused on toodud tabelis 3. Pärast põhiuuringu

lõpetamist oli surmajuhtumite esinemissagedus 7,2% (platseebo) ja 12,5% (6 mg lipegfilgrastiim),

kuigi pärast 360-päevast järelkontrolli perioodi oli surmajuhtumite esinemissagedus platseebo ja

lipegfilgrastiimi rühmades sarnane (vastavalt 44,8% ja 44,0%; ohutuspopulatsioon).

Δ vähimruutude keskmine (vähimruutude keskmine erinevus lipegfilgrastiim vs platseebo) ja mitme

muutujaga Poissoni regressioonanalüüsi usaldusvahemik ja p-väärtus

Riskisuhe (lipegfilgrastiim vs platseebo), usaldusvahemik ja p-väärtus saadud mitme muutujaga

logistilise regressiooni analüüsist

Immunogeensus

579-l lipegfilgrastiimiga ravitud patsiendil ja tervel vabatahtlikul, 188-l pegfilgrastiimiga ravitud

patsiendil ja tervel vabatahtlikul ja 121-l platseeboga ravitud patsiendil viidi läbi ravimivastase

immuunvastuse analüüs. Pärast ravi algust tuvastati ravimispetsiifiliste antikehade teke 0,86%-l

lipegfilgrastiimi saanud uuringus osalejatest, 1,06%-l pegfilgrastiimi saanud uuringus osalejatest ja

1,65%-l platseebot saanud uuringus osalejatest. Lipegfilgrastiimi neutraliseerivaid antikehasid ei

täheldatud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Lonquexiga läbi viidud uuringute tulemused laste

kõigi alarühmade kohta keemiaravist põhjustatud neutropeenia ravi ja keemiaravist põhjustatud

febriilse neutropeenia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldine

Terved vabatahtlikud

Kolmes (3) (XM22-01, XM22-05, XM22-06) tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus saavutati

maksimaalne sisaldus veres keskmiselt 30...36 tunni möödumisel ning keskmine eliminatsiooni

poolväärtusaeg oli ligikaudu 32...62 tundi pärast 6 mg lipegfilgrastiimi ühekordset nahaalust süstet.

Tervetele vabatahtlikele kolme erinevasse süstekohta (õlavars, kõht, reis) manustatud 6 mg

lipegfilgrastiimi nahaaluse süste järgselt oli biosaadavus (maksimaalne kontsentratsioon ja

kõveraalune pindala [AUC]) pärast nahaalust süstet reiepiirkonnas madalam võrreldes nahaaluste

süstetega kõhu ja õlavarre piirkonnas. Selles piiratud uuringus XM22-06 oli lipegfilgrastiimi

biosaadavus ning täheldatud erinevus süstekohtade vahel meessoost osalejatel suurem kui naissoost

osalejatel. Farmakodünaamilised omadused olid sellegipoolest sarnased ega sõltunud soost ja

süstekohast.

Metabolism

Lipegfilgrastiim metaboliseerub proteolüütiliste ensüümide toimel rakusisese või rakuvälise

lagunemise teel. Kõigepealt internaliseerivad neutrofiilid lipegfilgrastiimi (mittelineaarne protsess),

mis seejärel lagundatakse rakus endogeensete proteolüütiliste ensüümide toimel. Lineaarse raja tingib

tõenäoliselt rakuväline valkude lagundamine neutrofiili elastaasi ja muude plasma proteaaside toimel.

Ravimite koostoimed

In vitro andmeil on lipegfilgrastiimil vähene, kaudne või immuunvahendatav mõju CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4/5 toimele. Seetõttu ei mõjuta lipegfilgrastiim

tõenäoliselt inimese tsütokroom P450 ensüümide vahendusel toimivat metabolismi.

Patsientide erirühmad

Vähihaiged

Kahes (2) (XM22-02 ja XM22-03) doksorubitsiinist ja dotsetakseelist koosnevat keemiaravi saavatel

rinnanäärme vähiga patsientidel läbi viidud uuringus saavutatud keskmised maksimaalsed

kontsentratsioonid olid vastavalt 227 ja 262 ng/ml ja ravimi maksimaalse verekontsentratsiooni

saavutamiseks kulunud aeg (tmax) 44 ja 48 tundi. Keskmised eliminatsiooni poolväärtusajad olid

keemiaravi esimese tsükli ajal ligikaudu 29 ja 31 tundi pärast 6 mg lipegfilgrastiimi ühekordset

nahaalust süstet. Neljanda tsükli ajal manustatud 6 mg lipegfilgrastiimi ühekordse nahaaluse süste

järgselt täheldati esimese tsükliga võrreldes madalamaid maksimaalseid kontsentratsioone veres

(keskmised väärtused 77 ja 111 ng/ml, tmax 8 tundi). Neljanda tsükli keskmised eliminatsiooni

poolväärtusajad olid ligikaudu 39 ja 42 tundi.

Uuringus XM22-04 mitteväikerakulise kopsuvähiga patsientidel, kes said tsisplatiinist ja etoposiidist

koosnevat keemiaravi, saavutati keskmine maksimaalne kontsentratsioon veres (317 ng/ml, tmax

24 tundi) ja keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg oli esimese keemiaravi tsükli ajal manustatud

6 mg lipegfilgrastiimi ühekordse nahaaluse süste järgselt ligikaudu 28 tundi. Neljanda tsükli ajal

manustatud 6 mg lipegfilgrastiimi ühekordse nahaaluse süste järgselt saavutati keskmine maksimaalne

kontsentratsioon veres (149 ng/ml, tmax 8 tundi) ja keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg oli

ligikaudu 34 tundi.

Lipegfilgrastiimi eliminatsioon näib toimuvat põhiliselt neutrofiilide vahendatud kliirensi teel, mis

kõrgemate annuste puhul küllastub. Kooskõlas kliirensi iseregulatsiooniga väheneb lipegfilgrastiimi

seerumikontsentratsioon keemiaravist põhjustatud mööduva neutrofiilide madalseisu tõttu aeglaselt

ning kliirens kiireneb sellele järgneva neutrofiilide taastumise järgselt (vt joonis 1).

Joonis 1. Lipegfilgrastiimi kontsentratsiooni ja ANC keskmised näitajad seerumis keemiaravi saanud

patsientidel pärast ühekordset 6 mg lipegfilgrastiimi süsti

Neeru- või maksafunktsiooni häirega patsiendid

Neutrofiilide vahendatud kliirensi tõttu ei tohiks neeru- ega maksafunktsiooni häired lipegfilgrastiimi

farmakokineetikat mõjutada.

Eakad patsiendid

Piiratud patsiendi andmed näitavad, et lipegfilgrastiimi farmakokineetika on eakatel (65...74 aastat) ja

noorematel patsientidel sarnane. Farmakokineetilised andmed puuduvad patsientidel vanuses

≥ 75 aastat.

Ülekaalulised patsiendid

Kehakaalu tõusmisel täheldati kalduvust lipegfilgrastiimi plasmakontsentratsioonide vähenemisele.

See võib põhjustada farmakodünaamilise vastuse vähenemist ülekaalulistel (> 95 kg) patsientidel.

Olemasolevate andmete põhjal ei saa välistada sellest lähtuvat efektiivsuse vähenemist ülekaalulistel

patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, üksik- ja korduvtoksilisuse ja paikse tolerantsuse mittekliinilised uuringud

ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Küülikute reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringutes täheldati lipegfilgrastiimi suurte annuste

puhul implantatsioonijärgse tiinuse katkemise juhtude ja abortide sagenemist, mis on tõenäoliselt

tingitud küülikutele ainuomasest liialdatud farmakodünaamilisest toimest. Lipegfilgrastiimi

teratogeense toime kohta tõendid puuduvad. Need leiud on kooskõlas G-CSF-i ja derivaatide

tulemustega. G-CSF-i ja derivaatide kohta avaldatud teabes puuduvad tõendid kõrvaltoimete kohta

rottide fertiilsusele ja embrüo-loote arengule. Samuti puuduvad viited pre-/postnataalsele toimele, v.a

emasorganismi toksilisusega seonduvad toimed. On tõendeid selle kohta, et filgrastiim ja

pegfilgrastiim võivad väikestes kogustes läbi roti platsentabarjääri tungida, kuigi lipegfilgrastiimi

kohta andmed puuduvad. Nende tulemuste tähtsus inimestele ei ole teada.

Lipegfilgrastiim

ANC

Lipegfilgrastiimi keskmime kontsentratsioon seerumis (ng/ml)

Keskmine ANC

(x 109 rakku/l)

Uuringupäevad, lipegfilgrastiimi süst päeval 0

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Jää-äädikhape

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Sorbitool (E420)

Polüsorbaat 20

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida süstlit välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lonquexi võib külmkapist välja võtta ja hoida ainult ühe, maksimaalselt 3-päevase perioodi jooksul

temperatuuril kuni 25 °C. Kord külmikust väljavõetud ravim tuleb selle ajavahemiku jooksul ära

kasutada või hävitada.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,6 ml lahus süstlis (I tüüpi klaas), millel on kolb [polü(etüleenkotetrafluoroetüleen)-kattega

bromobutüülkummi] ja kinnitatud süstenõel [roostevaba teras, 29G (0,34 mm) või 27G (0,4 mm) x

0,5 tolli [12,7 mm].

Pakendis on 1 süstel, turvaseadmega või ilma (aitab ennetada torkevigastusi ja korduvkasutamist).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutust tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selgeid värvituid ilma

osakesteta lahuseid.

Lahus tuleb lasta soojeneda süstimiseks mugava temperatuurini (15...25 °C).

Vältida tuleb tugevat loksutamist. Ülemäärasel loksutamisel võib lipegfilgrastiim agregeeruda, mis

muudab selle bioloogiliselt inaktiivseks.

Lonquex ei sisalda säilitusaineid. Võimaliku mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks on Lonquexi

süstlid ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel