Lemtrada

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LEMTRADA 12 mg infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 12 mg alemtuzumabi (alemtuzumabum) 1,2 ml-s (10 mg/ml).

Alemtuzumab on monoklonaalne antikeha, mida toodetakse imetajarakkude (hiina hamstri munasari)

kultuuri suspensioonis toitainekeskkonnas rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Läbipaistev värvitu kuni kollakas kontsentraat pH-ga 7,0...7,4.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

LEMTRADA on näidustatud ägenemiste ja remissioonidega kulgeva hulgiskleroosi raviks (ingl relapsing

remitting multiple sclerosis, RRMS) täiskasvanud patsientidel, kellel on kliiniliselt või

menetlusradioloogiliselt tõendatud aktiivne haigus.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi LEMTRADA’ga peab alustama ja jälgima hulgiskleroosiga patsientide ravis kogenud neuroloog.

Spetsialistid ning vahendid kõige sagedamini esinevate kõrvaltoimete (eriti autoimmuunhaiguste ja

infektsioonide) diagnoosimiseks ja ravimiseks peavad olema kättesaadavad.

Saadaval peavad olema vahendid ülitundlikkuse ja/või anafülaktiliste reaktsioonide raviks.

LEMTRADA’ga ravitavatele patsientidele tuleb anda patsiendikaart ja patsiendijuhend ning neid tuleb

teavitada LEMTRADA ravi riskidest (vt ka pakendi infolehte).

Annustamine

LEMTRADA soovituslik annus on 12 mg/päevas, manustatuna intravenoosse infusioonina 2 ravikuurina.

 Esmane ravikuur: 12 mg/päevas 5 järjestikusel päeval (koguannus 60 mg)

 Teine ravikuur: 12 mg/päevas 3 järjestikusel päeval (koguannus 36 mg), manustatuna 12 kuud pärast

esmast ravikuuri.

Vahelejäänud annuseid ei tohi manustada plaanilise annusega samal päeval.

Patsientide järelkontroll

Raviks soovitatakse 2 ravikuuri (vt annustamine) koos patsientide ohutusalase järelkontrolliga alates ravi

alustamisest kuni 48 kuud pärast viimast infusiooni (vt lõik 4.4).

Premedikatsioon

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni kortikosteroidiga vahetult enne LEMTRADA manustamist iga

ravikuuri esimesel 3 päeval. Kliinilistes uuringutes said patsiendid eelravina 1000 mg metüülprednisolooni

LEMTRADA iga ravikuuri esimesel 3 päeval.

Lisaks võib kaaluda premedikatsiooni antihistamiinide ja/või antipüreetikumidega enne LEMTRADA

manustamist.

Kõikidele patsientidele tuleb suukaudselt manustada herpesnakkuse profülaktikat alates iga ravikuuri

esimesest päevast kuni vähemalt 1 kuu pärast ravi LEMTRADA’ga (vt lõik 4.4, alalõik Infektsioonid).

Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele 200 mg atsükloviiri kaks korda päevas või sellega samaväärset

ravimit.

Eakad

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiente vanuses üle 55 aasta. Ei ole kindlaks tehtud, kas eakad

reageerivad ravile noorematest patsientidest erinevalt.

Neeru- või maksakahjustus

LEMTRADA’t ei ole uuritud neeru- või maksakahjustusega patsientidel.

Lapsed

LEMTRADA ohutus ja efektiivsus hulgiskleroosiga lastel vanuses 0…18 aastat lastel ei ole veel tõestatud.

Puudub alemtuzumabi asjakohane kasutus vastsündinutel kuni 10 aastastel lastel hulgikleroosi ravimiseks.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

LEMTRADA’t tuleb enne infusiooni lahjendada. Lahjendatud lahust tuleb manustada intravenoosse

infusioonina ligikaudu 4 tunni jooksul.

Ravimpreparaadi manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Nakatumine inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

LEMTRADA ei ole soovitatav inaktiivse haigusega või olemasoleva raviga stabiilses faasis patsientidele.

LEMTRADA’ga ravitavatele patsientidele tuleb anda pakendi infoleht, patsiendikaart ja patsiendijuhend.

Enne ravi alustamist tuleb patsiente teavitada ohtudest ja kasudest ning vajadusest osaleda 48-kuulises

järelkontrollis pärast viimast LEMTRADA infusiooni.

Autoimmuunsus

Ravi võib põhjustada autoantikehade teket ja suurendada riski autoimmuunse tekkemehhanismiga seisundite

tekkeks, k.a immuunne trombotsütopeeniline purpur (ITP), kilpnäärme haigused või harva nefropaatiad (nt

basaalmembraanivastane glomerulonefriit). Ettevaatlik peab olema patsientidega, kellel lisaks

hulgiskleroosile on muu eelnev autoimmuunhaigus, kuigi olemasolevad andmed viitavad sellele, et eelnevad

autoimmuunhaigused ei süvene pärast ravi alemtuzumabiga.

Primaarne immuuntrombotsütopeenia (ITP)

ITP raskeid juhte täheldati ligikaudu 1% hulgiskleroosiga patsientidest, keda raviti kontrollitud kliinilistes

uuringutes. Hulgiskleroosiga patsientide kontrollitud kliinilises uuringus tekkis ühel patsiendil ITP, mida ei

avastatud enne vere igakuise kontrolli nõuete rakendamist, ja patsient suri intratserebraalse verejooksu

tagajärjel. ITP algas tavaliselt 14…36 kuud pärast esmakordset manustamist. ITP sümptomid võivad olla

(loetelu pole ammendav) kergesti tekkivad verevalumid, petehhiad, spontaansed mukokutaansed verejooksud

(nt ninaverejooks, veriköha) või tavapärasest vererohkemad või ebaregulaarsed menstruatsioonid.

Hemoptüüs võib viidata ka anti-GBM haigusele (vt allpool) ja teha tuleb asjakohane diferentsiaaldiagnoos.

Tuletage patsiendile meelde, et ta oleks tekkivate sümptomite suhtes tähelepanelik ja probleemide korral

pöörduks viivitamatult arsti poole.

Enne ravi alustamist ja seejärel igakuiselt 48 kuu jooksul pärast viimast infusiooni tuleb teha hemogramm

koos diferentsiaalloendusega. Pärast seda perioodi tuleb ITP kahtluse ja kliinilise leiu alusel teostada uuring.

ITP kahtlusel tuleb viivitamatult teha hemogramm.

Kui ITP teke leiab kinnitust, tuleb viivitamata alustada asjakohase raviga, k.a kohene suunamine

spetsialistile. Andmed hulgiskleroosi kliinilistest uuringutest on näidanud, et vere kontrolli nõuete järgimine

ning ITP nähtude ja sümptomite alane koolitus on viinud ITP varasema avastamise ja ravini ning enamik

juhtudest allub esimese rea ravile.

Pärast ITP teket LEMTRADA’ga ravi taasalustamise potentsiaalne risk ei ole teada.

Nefropaatiad

Nefropaatiaid, k.a basaalmembraanivastast glomerulonefriiti (anti-GBM haigus), on täheldatud

hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes 0,3% patsientidest ja see tekkis üldiselt 39 kuud pärast LEMTRADA

viimast manustamist. Kliinilistes uuringutes oli 2 anti-GBM haiguse juhtu. Mõlemad juhud olid tõsised,

avastati varakult kliinilise ja laboratoorse kontrolli käigus ning lõppesid pärast ravi positiivselt.

Nefropaatia kliinilised tunnused võivad olla kreatiniini tõus seerumis, hematuuria ja/või proteinuuria. Anti-

GBM haiguse korral võib tekkida hemoptüüsina manifesteeruv alveolaarne verejooks, ehkki seda ei

täheldatud kliinilistes uuringutes. Hemoptüüs võib viidata ka ITP-le (vt allpool) ja teha tuleb asjakohane

diferentsiaaldiagnoos. Patsientidele peab meenutama vajadust olla valvas võimalike sümptomite suhtes ning

mistahes probleemide korral pöörduda otsekohe arsti poole. Anti-GBM haigus võib põhjustada

neerupuudulikkust, mis kiire ravita võib vajada dialüüsi ja/või siirdamist, ning ravimata jätmisel võib olla

eluohtlik.

Enne ravi alustamist ja seejärel igakuiselt 48 kuu jooksul pärast viimast infusiooni tuleb mõõta kreatiniini

taset seerumis. Enne ravi alustamist ja 48 kuu jooksul pärast viimast infusiooni tuleb ühekuiste intervallidega

teha uriinianalüüs koos mikroskoopiaga. Seerumi kreatiniinisisalduse kliiniliselt olulisel muutusel

algväärtusest ning seletamatu hematuuria ja/või proteinuuria korral tuleb viivitamatult edasi uurida

võimaliku nefropaatia suhtes, kaasa arvatud kohene suunamine spetsialisti vastuvõtule. Nefropaatiate varane

avastamine ja ravi võib halbade tulemuste riski vähendada. Pärast seda ajaperioodi tuleb laboratoorseid

uuringuid teha nefropaatiale viitava kliinilise leiu alusel.

Pärast nefropaatiate teket LEMTRADA’ga ravi taasalustamise potentsiaalne risk ei ole teada.

Kilpnäärmehäired

Autoimmuunseid kilpnäärmehäireid täheldati 48 kuu jooksul pärast LEMTRADA esimest manustamist

hinnanguliselt 36% patsientidest, keda hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes raviti LEMTRADA’ga annuses

12 mg. Kilpnäärme haigusjuhte esines sagedamini varasemate kilpnäärmehäiretega patsientidel nii

LEMTRADA kui ka interferoon beeta-1a (IFNB 1a) ravirühmades. Olemasoleva kilpnäärmehäirega

patsientidele tohib manustada LEMTRADA’t kui võimalik kasu ületab võimalikke riske. Täheldatud

autoimmuunsete kilpnäärmehäirete hulka kuulusid hüpertüreoidism ja hüpotüreoidism. Enamik juhte olid

kerge kuni keskmise raskusega. Enne müügiloa väljastamist tekkis tõsiseid juhte < 1% patsientidest ja ainult

Basedowi tõbi (tuntakse ka Gravesi tõvena), hüpertüreoidism ja hüpotüreoidism tekkisid rohkem kui 1

patsiendil. Enamik kilpnäärme juhte said tavapärast medikamenoosset ravi, kuid mõnel patsiendil osutus

vajalikuks kirurgiline sekkumine. Kliinilistes uuringutes lubati patsiente, kellel tekkisid kilpnäärme

haigusjuhud, uuesti ravida LEMTRADA’ga. Andmed on piiratud, kuid üldiselt ei täheldatud korduvalt

ravitud patsientidel kilpnäärmehäirete raskusastme süvenemist. Edasist ravi LEMTRADA’ga tuleb kaaluda

individuaalsel alusel, arvestades vastava patsiendi kliinilist seisundit.

Kilpnäärme talitluse laboratoorsed näitajad, nt kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme määramine, tuleb

teha enne ravi algust ja seejärel iga 3 kuu järel kuni 48 kuu möödumiseni viimasest infusioonist. Pärast seda

ajaperioodi tuleb laboratoorseid uuringuid teha kilpnäärme talitlushäirele viitava kliinilise leiu alusel.

Kilpnäärmehaigused on eriti ohtlikud rasedatele naistele (vt lõik 4.6).

Kliinilistes uuringutes ei olnud anti-türeoidperoksüdaasi (anti-TPO) antikehade olemasolul enne patsiendi

ravi prognostilist tähendust kilpnäärmega seotud kõrvaltoimete tekke suhtes. Pooltel patsientidest, kellel

antikehade leid oli ravieelselt positiivne ning veerandil patsientidest, kellel leid oli negatiivne, tekkis

kilpnäärme haigusjuht. Enamikul (ligikaudu 80%) patsientidest, kellel tekkis kilpnäärme haigusjuht pärast

ravi, ei olnud ravieelselt anti-TPO antikehasid. Seetõttu võib patsiendil tekkida kilpnäärme kõrvalnäht,

sõltumata anti-TPO antikehade olemasolust ravieelselt, ning kõikidel patsientidel tuleb perioodiliselt teha

kõik uuringud ülalkirjeldatud viisil.

Tsütopeeniad

Hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes on harva teatatud võimalikest autoimmuunsetest tsütopeeniatest, nt

neutropeenia, hemolüütiline aneemia ja pantsütopeenia. Tsütopeeniate kontrolliks tuleb kasutada

hemogrammi tulemusi (vt ITP eespool). Kui tsütopeenia leiab kinnitust, tuleb viivitamata alustada sobiva

meditsiinilise sekkumisega, k.a spetsialisti juurde suunamine.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kontrollitud kliinilistes uuringutes määratleti infusiooniga seotud reaktsioonid kui mistahes kõrvaltoimed,

mis tekkisid LEMTRADA infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Enamik neist võib olla

põhjustatud tsütokiinide infusiooniaegsest vabanemisest. Enamikul LEMTRADA’ga ravitud

hulgiskleroosiga patsientidest tekkisid kontrollitud kliinilistes uuringute12 mg LEMTRADA manustamise

ajal ja/või kuni 24 tunni jooksul pärast manustamist kerged kuni keskmised infusiooniga seotud reaktsioonid,

mille hulka kuulusid tihti peavalu, lööve, püreksia, iiveldus, urtikaaria, sügelus, unetus, külmavärinad,

kuumahood, väsimus, düspnoe, düsgeusia (maitsehäired), ebamugavustunne rinnus, generaliseerunud lööve,

tahhükardia, düspepsia, peapööritus ja valu. Tõsised reaktsioonid tekkisid 3% patsientidest ja olid muuhulgas

püreksia, urtikaaria, kodade virvendusarütmia, iiveldus, ebamugavustunne rinnus ja hüpotensioon.

Anafülaksia kliinilised tunnused võivad olla sarnased infusioonireaktsioonide kliiniliste tunnustega, kuid on

tõsisemad või potentsiaalselt eluohtlikud. Võrreldes infusiooniga seotud reaktsioonidega, on anafülaksiaga

seotud reaktsioonidest teatatud harva.

Infusioonireaktsioonide leevendamiseks soovitatakse premedikatsiooni (vt lõik 4.2). Kontrollitud kliinilistes

uuringutes manustati enamikule patsientidest antihistamiine ja/või antipüreetikume vähemalt enne ühte

LEMTRADA infusiooni. Infusiooniga seotud reaktsioonid võivad patsientidel tekkida premedikatsioonist

hoolimata. LEMTRADA infusiooni ajal ja 2 tundi pärast infusiooni on soovitatav patsiente infusiooniga

seotud reaktsioonide suhtes jälgida. Infusiooniga seotud reaktsiooni tekkimisel ravige seda sümptomaatiliselt

vastavalt vajadusele. Kui infusiooni hästi ei taluta, võib infusiooni kestust pikendada. Tõsiste infusiooniga

seotud reaktsioonide tekkel tuleb kaaluda intravenoosse infusiooni viivitamatut peatamist. Kliinilistes

uuringutes oli ravi katkestamist vajava anafülaksia või tõsiste reaktsioonide teke väga harv. Arstid peavad

olema teadlikud patsiendi südame seisundist, sest infusiooniga seotud reaktsioonidel võivad olla kardiaalsed

sümptomid, nt tahhükardia.

Saadaval peavad olema vahendid anafülaksia või tõsiste reaktsioonide raviks.

Infektsioonid

Hulgiskleroosi kliinilistes uuringutes kestusega kuni 2 aastat tekkisid infektsioonid 71% patsientidest, keda

raviti LEMTRADA’ga annuses 12 mg, võrreldes 53% patsientidest, keda raviti naha alla manustatava

interferoon beeta-1a-ga (IFNB 1a) annuses 44 μg 3 korda nädalas ja infektsioonid olid peamiselt kerge kuni

keskmise raskusega. Infektsioonid, mis tekkisid sagedamini LEMTRADA’ga ravitud patsientidel kui

IFNB 1a-ga ravitud patsientidel, olid muuhulgas nasofarüngiit, kuseteede infektsioonid, ülemiste

hingamisteede infektsioonid, sinusiit, huuleherpes, gripp ja bronhiit. Tõsised infektsioonid tekkisid 2,7%

LEMTRADAga ravitud patsientidest, võrreldes 1% patsientidest, keda raviti IFNB-1a-ga hulgiskleroosi

kliinilistes uuringutes. Tõsised infektsioonid LEMTRADA rühma patsientidel olid muuhulgas apenditsiit,

gastroenteriit, pneumoonia, herpes zoster ja hambainfektsioonid. Infektsioonid olid üldiselt tüüpilise

kestusega ja taandusid tavapärase medikamentoosse raviga.

Tõsised varicella zoster viirusinfektsioonid, k.a esmane varicella ja varicella zoster reaktivatsioon, tekkisid

kliinilistes uuringutes sagedamini patsientidel, keda raviti LEMTRADA’ga annuses 12 mg (0,3%) kui IFNB-

1a-ga ravimisel (0%). Emakakaela inimese papilloomiviiruse (HPV) infektsioonidest, k.a emakakaela

düsplaasiast, on samuti teatatud 12 mg LEMTRADAga ravitud patsientidel (2%). Naispatsientidel on

soovitatav läbi viia HPV-alane sõeluuring kord aastas.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes LEMTRADA ja IFNB-1a-ga ravitud patsientidel on teatatud ka

tuberkuloosist. Aktiivsest ja latentsest tuberkuloosist on teatatud 0,3% LEMTRADAga ravitud patsientidest,

enamasti endeemilistes piirkondades. Enne ravi alustamist LEMTRADA’ga tuleb kõiki patsiente uurida nii

aktiivse kui ka inaktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes vastavalt kohalikule ravijuhendile.

Hulgiskleroosi kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkisid pindmised seeninfektsioonid, eriti oraalne ja

vaginaalne kandidoos, sagedamini LEMTRADA’ga ravitud patsientidel (12%) kui IFNB-1a-ga ravitud

patsientidel (3%).

Arstid peaksid kaaluma LEMTRADA manustamise edasilükkamist aktiivse infektsiooniga patsientidel kuni

infektsiooni täielikult kontrolli alla saamiseni.

Esimesel LEMTRADA ravipäeval tuleb alustada suukaudset herpesviiruse vastast profülaktikat, mis peab

kestma vähemalt 1 kuu pärast iga ravikuuri lõppu. Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele 200 mg

atsükloviiri kaks korda päevas või sellega samaväärset ravimit.

LEMTRADA’t ei ole hulgiskleroosi raviks manustatud samaaegselt antineoplastiliste või

immunosupressiivsete ravimitega või pärast neid. Sarnaselt muulaadse immunomoduleeriva raviga peab

LEMTRADA manustamist kaaludes arvestama võimalikku kooostoimet patiendi immuunsüsteemile.

LEMTRADA samaaegne kasutamine mistahes sellise ravimiga võib suurendada immunosupressioni riski.

Puuduvad andmed LEMTRADA seose kohta B-hepatiidi viiruse (HBV) või C-hepatiidi viiruse (HCV)

reaktivatsiooniga, sest tõendatud aktiivsete või krooniliste infektsioonidega patsiendid jäeti kliinilistest

uuringutest välja. Tuleb kaaluda kõrge HBV ja/või HCV infektsiooniriskiga patsientide sõeluuringut enne

ravi alustamist LEMTRADA’ga ja ettevaatlik tuleb olla LEMTRADA määramisel patsientidele, kes on

tuvastatud kui HBV ja/või HCV kandjad, sest neil patsientidel võib olla pöördumatu maksakahjustuse risk

seoses olemasoleva viiruse võimaliku reaktivatsiooniga.

Pahaloomulised kasvajad

Sarnaselt muulaadse immunomoduleeriva raviga, peab olema ettevaatlik, alustades ravi LEMTRADA’ga

patsientidel, kellel on olnud ja/või on pahaloomuline kasvaja. Hetkel ei ole teada, kas alemtuzumab

suurendab kilpnäärme pahaloomulise kasvaja tekkeriski, sest kilpnäärme autoimmuunsus on riskitegur

kilpnäärme pahaloomuliste kasvajate tekkimiseks.

Kontratseptsioon

Hiirtel täheldati LEMTRADA platsentaalbarjääri läbimist ja potentsiaalset farmakoloogilist aktiivsust

gestatsiooni ajal ja pärast poegimist. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid

rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal LEMTRADA’ga ja 4 kuud pärast ravikuuri (vt lõik 4.6).

Vaktsiinid

Patsientidel on soovitatav täita kohalikud immuniseerimisalased nõuded vähemalt 6 kuud enne ravi

alustamist LEMTRADA’ga. Immuunvastuse tekkimise võimet mistahes vaktsiinile pärast ravi

LEMTRADA’ga ei ole uuritud.

Viiruslike elusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust pärast LEMTRADA ravikuuri ei ole hulgiskleroosi

kliinilistes uuringutes ametlikult uuritud ja neid vaktsiine ei tohi manustada hulgiskleroosiga patsientidele,

kes on hiljuti saanud LEMTRADA ravikuuri.

Varicella zoster viiruse antikehade määramine/vaktsineerimine

Sarnaselt mistahes immuunmoduleeriva ravimiga, tuleb enne LEMTRADA ravikuuri alustamist kõikidel

tuulerõugeid mittepõdenud või varicella zoster viiruse (VZV) vastu vaktsineerimata patsientidel määrata

VZV vastased antikehad. Enne ravi alustamist LEMTRADA’ga tuleb kaaluda puuduvate antikehadega

patsientide vaktsineerimist VZV vastu. VZV vaktsinatsiooni täieliku toime tekke võimaldamiseks lükake

ravi LEMTRADA’ga edasi 6 nädalaks pärast vaktsineerimist.

Patsientide jälgimiseks soovitatavad laboratoorsed analüüsid

Laboratoorsed analüüsid tuleb teha perioodiliselt 48 kuu jooksul pärast LEMTRADA viimast ravikuuri, et

jälgida patsiente autoimmuunhaiguste varaste sümptomite suhtes:

 Diferentsiaalloendusega hemogramm (enne ravi alustamist ja seejärel kuuajaste intervallidega)

 Kreatiniini tase seerumis (enne ravi alustamist ja seejärel kuuajaste intervallidega)

 Uriinianalüüs koos mikroskoopiaga (pärast ravi iga 3 kuu järel)

 Kilpnäärme funktsiooni test, nt kilpnääret stimuleeriva hormooni taseme määramine (enne ravi

alustamist ja seejärel iga 3 kuu tagant)

Pärast seda ajaperioodi tuleb nefropaatiale või kilpnäärme talitlushäiretele viitavaid kliinilisi leide täiendavalt

uurida.

Ettevõtte rahastatud uuringute väline teave alemtuzumabi kasutamise kohta enne müügiloa väljastamist

LEMTRADA’le

Alemtuzumabi kasutamisel B-rakulise kroonilise lümfoidse leukeemia (B-CLL) ja muude haiguste raviks,

üldjuhul suuremates annustes (nt 30 mg) ja sagedamini, kui hulgiskleroosi ravis soovituslik, enne müügiloa

väljastamist LEMTRADA’le on kindlaks tehtud järgmised kõrvaltoimed. Kõrvaltoimetest teatati

vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, mistõttu ei ole nende sageduse usaldusväärne hindamine

või põhjusliku seose kindlakstegemine alemtuzumabiga alati võimalik.

Autoimmuunhaigused

Alemtuzumabiga ravitud patsientidel teatatud autoimmuunhaiguste hulka kuuluvad neutropeenia,

hemolüütiline aneemia (k.a üks surmaga lõppenud juht), omandatud hemofiilia, basaalmembraanivastane

glomerulonefriit ja kilpnäärmehaigused. Alemtuzumabiga ravitud ilma hulgiskleroosita patsientidel on

teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud autoimmuunsetest häiretest, k.a autoimmuunsest

hemolüütilisest aneemiast, autoimmuunsest trombotsütopeeniast, aplastilisest aneemiast, Guillain-Barré

sündroomist ja kroonilisest põletikulisest demüeliniseerivast polüneuropaatiast. Ühel alemtuzumabiga

ravitud onkoloogilisel patsiendil teatati positiivsest Coombsi testist. Ühel alemtuzumabiga ravitud

onkoloogilisel patsiendil teatati surmaga lõppenud transfusiooniga seotud transplantaat-peremehe-vastu

haigusest.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Hulgiskleroosi puhul kasutatavatest annustest suuremate ja sagedamate annustega alemtuzumabiga ravimisel

on ilma hulgiskleroosita patsientidel täheldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppevaid infusiooniga seotud

reaktsioone, muuhulgas bronhospasmi, hüpoksiat, sünkoopi, kopsuinfiltraate, ägeda respiratoorse distressi

sündroomi, hingamisseiskust, müokardi infarkti, arütmiaid, ägedat südamepuudulikkust ja südameseiskust.

Teatatud on ka tõsistest anafülaktilistest ja muudest ülitundlikkusreaktsioonidest.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Hulgiskleroosi mittepõdevate patsientide ravimisel alemtuzumabiga suuremas annuses ja sagedamini kui

hulgiskleroosi puhul on teatatud tõsistest ja mõnikord surmaga lõppenud viiruslikest, bakteriaalsetest,

algloomade põhjustatud ja seeninfektsioonidest, k.a latentsete infektsioonide reaktivatsioonist. B-CLL-iga

patsientidel on teatatud progressiivsest mitmekoldelisest leukoentsefalopaatiast (PML) ravi korral

alemtuzumabiga või ilma selleta. PML-i esinemissagedus alemtuzumabiga ravitud B-CLL-iga patsientidel ei

ole suurem kui üldine tavapärane sagedus.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Hulgiskleroosita patsientidel on teatatud tõsistest veritsusreaktsioonidest.

Südame häired

Alemtuzumabiga ravitud hulgiskleroosita patsientidel, keda on eelnevalt ravitud potentsiaalselt

kardiotoksiliste ainetega, on teatatud südame paispuudulikkusest, kardiomüopaatiast ja väljutusfraktsiooni

langusest.

Epstein-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivsed häired

Ettevõtte rahastatud uuringute väliselt on täheldatud Epstein-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivseid

häireid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Hulgiskleroosiga patsientidele soovitatavat annust kasutades ei ole LEMTRADA’ga läbi viidud ametlikke

ravimite koostoimeuuringuid. Kontrollitud kliinilises uuringus pidid hulgiskleroosiga patsiendid lõpetama

eelneva ravi beetainterferooni ja glatirameeratsetaadiga 28 päeva enne ravi alustamist LEMTRADA’ga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Kontsentratsioon seerumis oli madal või tuvastamatu ligikaudu 30 päeva pärast igat ravikuuri. Seetõttu

peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid LEMTRADA

ravikuuri ajal ja 4 kuud pärast seda ravikuuri.

Rasedus

Andmed LEMTRADA kasutamise kohta rasedatel on piiratud. LEMTRADA’t tohib rasedatele manustada

ainult juhul, kui võimalik kasu kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Inimese IgG läbib teadaolevalt platsentaalbarjääri; alemtuzumab võib samuti platsentaalbarjääri läbida ja

seega lootele potentsiaalselt ohtlik olla. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt

lõik 5.3). Ei ole teada, kas alemtuzumab manustamine rasedatele naistele võib loodet kahjustada või

reproduktiivsüsteemi mõjutada.

Kilpnäärmehaigustega (vt lõik 4.4 Kilpnäärmehaigused) kaasnevad rasedatele naistele erilised riskid.

Hüpotüreoidismi raseduse ajaks ravimata jäämine suurendab raseduse katkemise ja loote haiguste, nt vaimse

alaarengu või kääbuskasvu, tekkeriski. Gravesi tõvega emadel võivad ema kilpnääret stimuleeriva hormooni

retseptori antikehad kanduda üle arenevale lootele ja põhjustada mööduvat vastsündinute Gravesi tõbe.

Imetamine

Alemtuzumabi manustamisel imetavatele emashiirtele leiti seda nende piimas ja järglaste organismis.

Ei ole teada, kas alemtuzumab eritub rinnapiimaga. Riski imikule ei saa välistada. Seetõttu tuleb imetamine

lõpetada iga LEMTRADA ravikuuri ajaks ja 4 kuuks pärast iga ravikuuri viimast infusioonikorda.

Rinnapiimaga edasi antava immuunsuse kasu imikule võib siiski üles kaaluda potentsiaalse riski

kokkupuutest alemtuzumabiga.

Fertiilsus

LEMTRADA mõju kohta fertiilsusele puuduvad piisavad kliinilised ohutusalased andmed. Alamuuringus 13

meessoost alemtuzumabiga ravitud patsiendil (raviannus kas 12 mg või 24 mg) ei leitud tõendeid aspermiast,

azoospermiast, püsivalt langenud spermatosoidide arvust, motiilsuse häiretest ega spermatosoidide

morfoloogiliste kõrvalekallete suurenemisest.

CD52 sisaldub teadaolevalt inimese ja näriliste reproduktiivsüsteemi kudedes. Loomkatsed on näidanud

toimet humaniseeritud hiirte fertiilsusele (vt lõik 5.3), võimalik mõju inimese fertiilsusele

kokkupuuteperioodi ajal ei ole olemasolevate andmete põhjal siiski teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

LEMTRADA toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Enamikul patsientidest tekivad infusiooniga seotud reaktsioonid, mis ilmnevad ravi ajal või 24 tunni jooksul

pärast ravi LEMTRADA’ga. Mõned infusiooniga seotud reaktsioonid (nt peapööritus) võivad patsiendi

autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet ajutiselt mõjutada ning nende taandumiseni tuleks olla

ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kontrollitud kliiniliste uuringute koondandmete analüüsi ohutuspopulatsioon koosneb 1188 ägenemiste ja

remissioonidega kulgeva hulgiskleroosiga (RRMS) patsiendist, keda raviti LEMTRADA’ga (12 mg või 24

mg), andes tulemuseks 2363 patsiendiaasta pikkuse ohutuse kontrollperioodi ja jälgimisperioodi

mediaanseks kestuseks 24 kuud.

Olulisimad kõrvaltoimed on autoimmuunhaigused (ITP, kilpnäärmehaigused, nefropaatiad, tsütopeeniad),

infusiooniga seotud reaktsioonid ja infektsioonid. Neid on kirjeldatud lõigus 4.4.

Kõige tavalisemad LEMTRADA kõrvaltoimed (≥20% patsientidest) on lööve, peavalu, püreksia ja

hingamisteede infektsioonid.

Kõrvaltoimete tabel

Allolev tabel põhineb ohutuse koondandmetel kuni 24-kuuse perioodi kohta RMMS-iga patsientidel, keda

raviti LEMTRADA’ga 12 mg/päevas 5 järjestikusel päeval uuringusse kaasamisel ja 3 järjestikusel päeval

12. uuringukuul. Kõrvaltoimed, mis tekkisid ≥ 0,5% patsientidest, on loetletud vastavalt ravimijärelevalve

meditsiinisõnastiku (MedDRA) organsüsteemi klassidele (SOC) ja eelistuslikule terminile (PT).

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt

(≥ 1/1 000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise

järjekorras.

Tabelis 1 tärniga (*) märgitud kõrvaltoimed hõlmavad infusiooniga seotud reaktsioonidena teatatud

kõrvaltoimeid. Infusiooniga seotud reaktsioonide hulka kuuluvad ka kodade virvendusarütmia ja anfülaksia,

mis tekivad harvemini kui kõrvaltoimete lävendväärtus 0,5% (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kontrollitud kliinilistes uuringutes manustati kahele hulgiskleroosiga patsiendile ühe infusiooniga kogemata

kuni 60 mg LEMTRADA’t (st esmase ravikuuri koguannus) ja neil tekkisid tõsised kõrvaltoimed (peavalu,

lööve ja kas hüpotensioon või siinustahhükardia). Kliinilistes uuringutes testitutest suuremad LEMTRADA

annused võivad suurendada infusiooniga seotud kõrvaltoimete või selle immuunmõjude intensiivsust ja/või

kestust.

Alemtuzumabi üleannustamise vastu pole teadaolevat antidooti. Ravi seisneb ravimi manustamise

peatamises ja toetavas ravis.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ei ole veel omistatud ATC-kood: ei ole veel omistatud

Toimemehhanism

Alemtuzumab on rekombinantne DNA-põhine humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis on suunatud

rakupinna 21…28 kD glükoproteiini CD52 vastu. Alemtuzumab on IgG1 kappa antikeha, millel on inimese

muutuv ja konstantne regioon ning närilise (roti) monoklonaalse antikeha komplementaarsust määratlevad

regioonid. Antikeha ligikaudne molekulmass on 150 kD.

Alemtuzumab seondub rakupinna antigeeni CD52-ga, mida leidub palju T- (CD3+) ja B-lümfotsüütidel

(CD19+) ning vähem loomulikel tapjarakkudel, monotsüütidel ja makrofaagidel. Neutrofiilidel,

plasmarakkudel ja luuüdi tüvirakkudel on CD52 vähe või üldse mitte. Alemtuzumab toimib antikehast

sõltuva rakkude tsütolüüsi ja komplemedi vahendatud lüüsi kaudu pärast seondumist T- ja B-lümfotsüütide

rakupinnale.

Mehhanismi, mille kaudu LEMTRADA hulgiskleroosile ravitoimet avaldab, ei ole täielikult välja selgitatud.

Uuringud viitavad siiski immuunmoduleerivale toimele lümfotsüütide kulutamise ja taastekke kaudu, k.a:

- Mõnede lümfotsüütide alarühmade arvu, proportsioonide ja omaduste muutumine pärast ravi

- Regulatoorsete T-rakkude alarühmade osakaalu suurenemine

- T- ja B-mälurakkude osakaalu suurenemine

- Mööduvad toimed kaasasündinud immuunsuse komponentidele (st neutrofiilid, makrofaagid, NKrakud)

Tsirkuleerivate B- ja T-rakkude arvu langus LEMTRADA toimel ja sellele järgnev repopulatsioon võib

vähendada relapside tekke võimalust, mis lõpuks aeglustab haiguse progresseerumist.

Farmakodünaamilised toimed

LEMTRADA langetab tsirkuleerivate T- ja B-lümfotsüütide arvu kuni ammendumiseni pärast igat ravikuuri;

madalamaid väärtusi on täheldatud 1 kuu pärast ravikuuri lõppu (varaseim ravijärgne ajapunkt 3. faasi

uuringutes). Lümfotsüütide populatsioon taastub aja jooksul ja B-rakud taastumine lõpeb tavaliselt 6 kuuga.

CD3+ ja CD4+ lümfotsüütide arv tõuseb normi poole aeglasemalt ning üldjuhul ei taastu algväärtuseni 12

kuu jooksul pärast ravi. Ligikaudu 40% patsientidest jõudis lümfotsüütide koguarv normi alumise piirini 6

kuud pärast igat ravikuuri ja ligikaudu 80% patsientidest jõudis lümfotsüütide koguarv normi alumise piirini

12 kuud pärast iga ravikuuri.

Neutrofiile, monotsüüte, eosinofiile, basofiile ja loomulikke tapjarakke mõjutab LEMTRADA vaid

mööduvalt.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

LEMTRADA ohutust ja efektiivsust hinnati 3 randomiseeritud, hindajale pimemeetodil, aktiivse

võrdlusravimiga kliinilises uuringus RRMS-iga patsientidel.

Uuringuplaan

Haiguse anamnees Aktiivse hulgiskleroosiga patsiendid, mis on määratletud kui

vähemalt 2 haiguse ägenemist viimase 2 aasta jooksul .

Jälgimisperiood 2 aastat

Uuringupopulatsioon Eelnevalt ravimata

patsiendid

Eelneva ravi suhtes

ebapiisava ravivastusega

patsiendid *

Lähtenäitajad

Keskmine vanus (aastat) 33 35

Haiguse keskmine/mediaanne kestus 2/1,6 aastat 4,5/3,8 aastat

Hulgiskleroosi eelneva ravi keskmine

kestus (≥1 ravimit) Puudub 36 kuud

%, kes olid saanud ≥2 eelnevat

hulgiskleroosi ravikuuri Ei ole kohaldatav 28%

EDSS skoori keskmine lähteväärtus 2,0 2,7

* Määratletud patsientidena, kellel on olnud vähemalt 1 ägenemine pärast vähemalt 6-kuulist ravi

beetainterferooniga või glatirameeratsetaadiga.

1 Esmased tulemusnäitajad: ARR & SAD. Uuring oli edukas, kui saavutati vähemalt üks kahest esmasest tulemusnäitajast.

2 Aeg puude püsiva süvenemise (ingl sustained accumulation of disability, SAD) tekkeni oli määratletud vähemalt 1-punktilise

tõusuna puudeseisundi laiendatud skaalal (ingl expanded disability status scale, EDSS) EDSS skoori lähteväärtusest ≥ 1,0

(1,5-punktiline tõus patsientidel, kelle EDSS skoori lähteväärtus oli 0), mis püsis 6 kuud.

Joonis 1: Aeg puude 6-kuulise püsiva süvenemiseni (SAD) uuringus 2

Ägenemise raskusaste

Kooskõlas toimega ägenemiste määrale näitasid uuringu 1 (CAMMS232) täiendavad analüüsid, et

LEMTRADA’ga annuses 12 mg/päevas ravitud patsientide hulgas oli oluliselt vähem raskeid ägenemisi

(vähenemine 61%, p=0,0056) ja oluliselt vähem ägenemisi, mis vajasid steroidravi ( vähenemine 58%,

p<0,0001), võrreldes IFNB-1a-ga.

Uuringu 2 (CAMMS32400507) täiendavad analüüsid näitasid, et LEMTRADA’ga annuses 12 mg/päevas

ravitud patsientide hulgas oli oluliselt vähem raskeid ägenemisi (vähenemine 48%, p=0,0121) ja oluliselt

vähem ägenemisi, mis vajasid steroidravi ( vähenemine 56%, p<0,0001) või hospitaliseerimist (vähenemine

55%, p=0,0045), võrreldes IFNB-1a-ga.

Puude püsiv vähenemine (ingl sustained reduction of disability, SRD)

Aeg SRD alguseni oli määratletud vähemalt 1-punktilise langusena puudeseisundi laiendatud skaalal (EDSS)

EDSS skoori lähteväärtusest ≥2, mis püsis vähemalt 6 kuud. SRD on puude püsiva paranemise mõõt.

Uuringus 2 saavutas SRD 29% LEMTRADA’ga ravitud patsientidest, kuid selle tulemusieni jõudsid ainult

13% subkutaanse IFNB-1a-ga ravitud patsientidest. Erinevus oli statistiliselt oluline (p=0,0002).

Uuring 3 (2. faasi uuring CAMMS223) hindas LEMTRADA ohutust ja efektiivsust RRMS-iga patsientidel 5

aasta jooksul. Patsientide EDSS-skoor oli 0…3,0, neil oli olnud vähemalt 2 hulgiskleroosi kliinilist episoodi

2 eelneval aastal ja uuringusse kaasamisel oli ≥1 gadoliiniga esiletulev kolle. Patsientidel ei olnud

hulgiskleroosi varem ravitud. Patsiente raviti LEMTRADA’ga 12 mg/päevas (N=108) või 24 mg/päevas

(N=108), manustatuna üks kord päevas uuringu alguskuul (kuu 0) 5 päeva ja 12. kuul 3 päeva, või

subkutaanse IFNB-1a- ga (N = 107), manustatuna subkutaanselt annuses 44 μg 3 korda nädalas 3 aasta

jooksul. Nelikümmend kuus patsienti said kolmanda ravikuuri LEMTRADA’ga 12 mg/päevas või 24/mg

päevas 24. kuu 3 päeval.

3. aastaks oli LEMTRADA vähendanud 6 kuu SAD riski 76% võrra (riskide suhe, HR 0,24 [95% CI: 0,110;

0,545], p<0,0006) ja vähendanud ägenemiste määra aasta kohta (ingl annualised relapse rate, ARR) 67%

võrra (määra suhe 0,33 [95% CI: 0,196; 0,552], p<0,0001), võrreldes subkutaanse IFNB-1a-ga.

Alemtuzumabiga 12 mg/päevas olid EDSS-skoorid (algväärtusega võrreldes paranenud) oluliselt

madalamad, võrreldes IFNB-1a-ga (p<0,0001).

Riskide suhe, HR: 0,58

p-väärtus: 0,0084

Jälgimisperioodi kuu

SAD-ga patsientide protsent

alemtuzumab

s.c. IFNB-1a

5. aastaks oli LEMTRADA vähendanud SAD riski 69% võrra (riskide suhe, HR 0,31 [95% CI: 0,161;

0,598], p=0,0005) ja vähendanud ägenemiste määra aasta kohta (ARR) 66% võrra (määra suhe 0,34 (95%

CI: 0,202; 0,569), p< ,0001), võrreldes subkutaanse IFNB-1a-ga.

LEMTRADA kliiniliste uuringute avatud jätku-uuringus said mõned patsiendid täiendavat ravi

LEMTRADA’ga „vastavalt vajadusele” hulgiskleroosi aktiivsuse dokumenteeritud taastumise korral.

Täiendava(te) kuuri(de)na manustati LEMTRADA’t 12 mg/päevas 3 järjestikusel päeval (koguannus 36 mg)

vähemalt 12 kuud pärast eelnevat ravikuuri. >2 ravikuuri kasud ja ohud pole täielikult kindlaks tehtud, kuid

tulemused viitavad, et ohutusprofiil täiendavate kuuridega ilmselt ei muutu. Täiendavaid ravikuure võib

vajaduse korral manustada vähemalt 12 kuud pärast eelnevat kuuri.

Immunogeensus

Sarnaselt kõigi terapeutiliste valkudega on võimalik immunogeensus. Andmed näitavad patsientide protsenti,

kelle analüüsitulemusi peeti alemtuzumabivastaste antikehade suhtes positiivseks, kasutades ensüüm-seotud

immunosorbentanalüüsi (ELISA) ja kinnitamiseks konkureeriva sidumise analüüsi. Positiivseid proove

hinnati täiendavalt voolutsütomeetrilise analüüsi abil inhibitsiooni suhtes in vitro. Hulgiskleroosi kontrollitud

kliinilistes uuringutes osalevatelt patsientidelt koguti 1., 3. ja 12. kuul pärast iga ravikuuri algust

seerumiproovid, et määrata alemtuzumabivastaseid antikehi. Ligikaudu 85% LEMTRADA’ga ravitud

patsientidest leiti uuringu vältel alemtuzumabivastased antikehad ja 92% neist patsientidest leiti antikehad,

mis inhibeerisid LEMTRADA seondumist in vitro. Patsientidel, kellel tekkisid alemtuzumabivastased

antikehad, juhtus see 15. kuuks alates esimesest manustamisest. Alemtuzumabivastaste või inhibitoorsete

alemtuzumabivastaste antikehade olemasolu ning efektiivsuse vähenemise, farmakodünaamika muutumise

või kõrvaltoimete, k.a infusiooniga seotud reaktsioonide tekke vaheline seos puudus.

Antikehade leid sõltub suurel määral analüüsi tundlikkusest ja spetsiifilisusest. Lisaks võivad täheldatavat

antikehade (k.a inhibitoorsete antikehade) leidu analüüsis mõjutada mitmed tegurid, k.a analüüsi

metodoloogia, proovide käsitsemine, proovide kogumise aeg, samaaegselt võetavad ravimid ja kaasuvad

haigused. Neil põhjustel võib LEMTRADA-vastaste antikehade esinemise võrdlemine teiste

ravimpreparaatide vastaste antikehade esinemisega olla ebatäpne.

Lapsed.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama alemtuzumabiga läbi viidud uuringute tulemusi vastsündinute kuni

10-aastaste laste hulgiskleroosi ravimise osas (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet peatanud kohustuse esitada LEMTRADAga läbi viidud uuringute tulemused

retsideeruv-remiteeruva hulgiskleroosiga (RRMS) laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel

kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

LEMTRADA farmakokineetikat hinnati kokku 216 RRMS-iga patsiendil, kes said intravenoosseid

infusioone kas 12 mg/päevas või 24 mg/päevas 5 järjestikusel päeval ja seejärel 3 järjestikusel päeval 12

kuud pärast esialgset ravikuuri. Kontsentratsioonid seerumis suurenesid ravikuuri iga järgneva annusega ja

kõrgeimaid mõõdetud kontsentratsioone täheldati pärast ravikuuri viimast infusiooni. Manustades

12 mg/päevas, oli keskmine Cmax 3014 ng/ml esmase ravikuuri 5. päeval ja 2276 ng/ml teise ravikuuri 3.

päeval. Poolväärtusaeg oli ligikaudu 4...5 päeva ja oli ravikuuride vahel võrreldav, viies madala või

tuvastamatu kontsentratsioonini seerumis ligikaudu 30 päeva pärast igat ravikuuri.

Alemtuzumab on valk, mille eeldatav metaboolne rada on lagundamine väikesteks peptiidideks ja üksikuteks

aminohapeteks laialtlevinud proteolüütiliste ensüümide toimel. Klassikalisi biotransformatsiooni uuringuid ei

ole läbi viidud.

Olemasolevate andmete põhjal ei saa teha järeldusi vanuse, rassi ega soo mõjust LEMTRADA

farmakokineetikale. LEMTRADA farmakokineerikat ei ole uuritud 55-aastastel ja vanematel patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kantserogenees ja mutagenees

Alemtuzumabi kantserogeense või mutageense potentsiaali hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

Fertiilsus ja reproduktsioon

Ravil alemtuzumabiga, manustatuna intravenoosselt annustes kuni 10 mg/kg/päevas 5 järjestikust päeva

(AUC 7,1 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku päevase annuse korral), polnud mõju

isaste huCD52 transgeensete hiirte fertiilsusele ja reproduktiivsele sooritusvõimele. Normaalsete

spermatosoidide arv oli kontrollrühmadega võrreldes oluliselt langenud (< 10%) ja kõrvalekalletega

spermatosoidide arv (lahtitulnud pead või peade puudumine) oli oluliselt tõusnud (kuni 3%). Need

muudatused ei mõjutanud siiski fertiilsust ja neid peeti seega mittekahjulikeks.

Emastel hiirtel, kellele annustati alemtuzumabi intravenoosselt kuni 10 mg/kg/päevas (AUC 4,7 korda

suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku päevase annuse korral) 5 järjestikust päeva enne

metsikut tüüpi isashiirega kokkupanekut, oli kollaskehade ja implantatsioonikohtade keskmine arv hiire

kohta oluliselt madalam kui kandeainet saanud loomadel. Tiinetel hiirtel, kellele manustati 10 mg/kg/päevas,

täheldati gestatsioonikaalu juurdekasvu vähenemist kandeainet saanud kontrollrühma suhtes.

Reproduktiivtoksilisuse uuring tiinetel hiirtel, kellele manustati alemtuzumabi intravenoosselt kuni

10 mg/kg/päevas (AUC 2,4 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku annuse korral

12 mg/päevas) 5 järjestikust päeva gestatsiooni ajal, näitas selliste emasloomade arvu olulist tõusu, kelle

kõik looted surid või resorbeerusid, koos kaasuva eluvõimeliste loodetega emasloomade arvu langusega.

Annustega kuni 10 mg/kg/päevas ei täheldatud ühtki välist, pehmekoe või skeleti väärarerengut või muutust.

Hiirtel täheldati alemtuzumabi platsentaalbarjääri läbimist ja potentsiaalset farmakoloogilist aktiivsust

gestatsiooni ajal ja pärast poegimist. Loomkatses hiirtega, kellele manustati alemtuzumabi 3 mg/kg/päevas

(AUC 0,6 korda suurem süsteemsest saadavusest inimesel soovitusliku annuse korral 12 mg/päevas) 5

järjestikust päeva gestatsiooni ajal, täheldati järglastel lümfotsüütide arvu muutusi. Alemtuzumabi

manustamine annuses kuni 10 mg/kg/päevas laktatsiooni ajal ei mõjutanud järglaste kognitiivset, füüsilist ja

seksuaalset arengut.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat (E339)

Dinaatriumedetaatdihüdraat

Kaaliumkloriid (E508)

Kaaliumdivesinikfosfaat (E340)

Polüsorbaat 80 (E433)

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud lõigus

6.6 mainitud ravimid.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kontsentraat

3 aastat

Lahjendatud lahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 2C...8C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on

kõlblikkusaeg ja säilitustingimused kasutaja vastutusel, ega ei tohi ületada 8 tundi temperatuuril 2C...8C,

valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Kontsentraat

Hoida külmkapis (2C...8C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimusi pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

LEMTRADA on saadaval läbipaistvas 2 ml klaasviaalis, millel on butüülkummist kork ja plastikust

eemaldatava kattega alumiiniumist sulgur.

Pakendi suurus: pappkarbis 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb viaali sisu kontrollida tahkete osiste ja värvuse muutuste suhtes. Mitte kasutada, kui

esineb tahkeid osiseid või kui kontsentraadi värvus on muutunud.

Mitte raputada viaale enne kasutamist.

Intravenoosseks manustamiseks tõmmata viaalist süstlasse 1,2 ml LEMTRADA’t, kasutades aseptilist

tehnikat. Süstida 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusesse või glükoosi (5%)

infusioonilahusesse. Seda ravimit ei tohi lahjendada teiste lahustitega. Lahuse segamiseks tuleb

infusioonikotti õrnalt üles-alla pöörata.

LEMTRADA ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid, mistõttu tuleb valmistatud lahuse steriilsuse

tagamiseks olla hoolikas. Soovitatav on lahjendatud ravimpreparaat manustada kohe. Iga viaal on mõeldud

ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Genzyme Therapeutics Ltd

4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South

Oxford

OX4 2SU

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/869/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: {PP/KK/AAAA}

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel