Luveris - Luveris toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Luveris 75 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 75 RÜ lutropiin alfat (rekombinantset inimese luteiniseerivat hormooni, r-hLH). Lutropiin alfa on toodetud geenitehnoloogiliselt töödeldud hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudel.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Pulbri kirjeldus: valge lüofiliseeritud pellet.

Lahusti kirjeldus: selge värvitu lahus.

Valmis süstelahuse pH on 7,5—8,5.

Patsientidele isemanustamiseks tuleks kaaluda teisi saadaolevaid preparaate peale ampullide

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Luveris on kombinatsioonis folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) preparaadiga soovitatav folliikulite arengu stimuleerimiseks luteiniseeriva hormooni (LH) ja FSH raske defitsiidiga täiskasvanud naistel. Kliinilistes uuringutes oli patsientide määratlemise aluseks endogeense LH tase vereseerumis <1,2 RÜ/l.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Luveris-ravi peab algama viljatusprobleemide ravi alal kogenenud arsti järelvalve all.

Annustamine

LH ja FSH defitsiidiga naistel on Luveris’e ja FSH-kombinatsioonravi eesmärgiks ühe Graafi folliikuli küpsemine, millest inimese kooriongonadotropiini (hCG) manustamisega vabastatakse munarakk. Luveris’t tuleb manustada igapäevaste süstete kuurina samaaegselt FSH-ga. Kuna sihtgrupi patsientidel esineb amenorröa ja endogeensete östrogeenide sekretsioon on neil vähene, võib ravi alustada ükskõik millisel ajahetkel.

Luveris’t tuleb kasutada koos follitropiin alfaga.

Ravi tuleb kohandada vastavalt patsiendi individuaalsele vastusele, mõõtes folliikuli suurust ultraheliuuringul ja östrogeenide sekretsiooni. Tavaliselt soovitatav režiim algab 75 RÜ LH-ga (so ühe viaali Luveris’ega) ja 75—150 RÜ FSH-ga ööpäevas.

Kliinilistes uuringutes on näidatud, et Luveris suurendab munasarjade tundlikkust follitropiin alfa suhtes. Kui peetakse vajalikuks suurendada FSH annust, tuleb seda eelistatult teha 7—14-päevaste intervallidega ning 37,5—75 RÜ kaupa. Stimulatsiooni kestuse pikendamine kuni 5 nädalani ühe tsükli jooksul on vastuvõetav.

Optimaalse ravivastuse saavutamisel manustatakse 24-48 tundi pärast Luveris’e ja FSH viimaseid süsteid ühekordse süstena 250 mikrogrammi r-hCG-d ehk 5000-10 000 hCG-d. Patsiendil tuleks olla sugulises vahekorras hCG manustamise päeval ning üks päev pärast seda.

Alternatiivse võimalusena võib läbi viia emakasisese viljastamise (IUI).

Luteotroopse aktiivsusega ainete (LH/hCG) defitsiidi võimaluse tõttu tuleb pärast ovulatsiooni kaaluda luteaalfaasi toetamist, kuna vastasel korral võib kujuneda kollaskeha enneaegne puudulikkus.

Ülemäära tugeva ravivastuse korral tuleb ravikuur katkestada ning hCG manustamine ära jätta. Ravikuuri tuleb uue tsükli ajal alustada väiksemate FSH annustega võrreldes eelmise tsükli annustega.

Patsientide erirühmad

Eakad

Puudub asjakohane näidustus Luveris’e kasutamiseks eakatel. Luveris’e ohutus ja efektiivsus eakatel patsientidel pole tõestatud.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Luveris’e ohutus, efektiivsus ja farmakokineetilised omadused neeru- või maksakahjustusega patsientidel pole tõestatud.

Lapsed

Puudub asjakohane näidustus Luveris’e kasutamiseks lastel.

Manustamisviis

Luveris on ette nähtud subkutaanseks kasutamiseks. Pulbrit tuleks lahustada vahetult enne kasutamist ette nähtud lahusega.

Seda ravimit võivad iseendale manustada ainult piisavalt motiveeritud vastava koolituse saanud patsiendid, kellel on ligipääs professionaalsele nõustamisele.

4.3 Vastunäidustused

Luveris on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

ülitundlikkus gonadotropiinide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

munasarja, emaka või rinnanäärmekartsinoom

hüpotalamuse ja hüpofüüsi kasvajad

munasarjade suurenemine või munasarjatsüst, mis ei ole seotud munasarja polütsüstilise haigusega, ja on teadmata põhjustega

teadmata põhjustega günekoloogilised verejooksud

Luveris’t ei tohi kasutada juhtudel, kui esineb seisund, mis muudab normaalse raseduse võimatuks, näiteks:

primaarne munasarjade puudulikkus

rasedusega kokkusobimatud suguelundite väärarengud

rasedusega kokkusobimatud emaka fibroidkasvajad

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi alustamist tuleb paari viljatust sobilike meetoditega hinnata ja teha uuringud raseduse arvatavate vastunäidustuste suhtes. Lisaks eelnevale tuleks patsiente uurida hüpotüreoidismi, neerupealiste koore puudulikkuse ja hüperprolaktineemia suhtes ning rakendada sobilikku ravi.

Porfüüriat põdevatel patsientidel või patsientidel, kelle perekonnas on porfüüriat esinenud, võib Luveris suurendada ägeda ataki riski. Haiguse esmakordne avaldumine või halvenemine võib nõuda ravi katkestamist.

Munasarjade hüperstimulatsioonisündroom (OHSS)

Munasarjade mõningane suurenemine on kontrollitud munasarjade stimulatsiooni oodatav tagajärg. Seda esineb tavaliselt rohkem polütsüstiliste munasarjade sündroomiga naistel ning see taandub enamasti ilma ravita.

Erinevalt munasarjade suurenemisest, mis tüsistusi ei põhjusta, on OHSS seisund, mis võib üha tõsisemalt avalduda. See hõlmab märgatavat munasarjade suurenemist, seerumi suurt suguhormoonide sisaldust ning veresoonte läbilaskevõime kasvu, mille tagajärjel võib vedelik koguneda kõhukelme-, rinnakelme- ning harva südamepaunaõõnde.

OHSS-i kergemate ilmingute hulka võivad kuuluda kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus ja kõhu paisumine või suurenenud munasarjad. Mõõduka OHSS-i korral võib lisaks esineda iiveldust, oksendamist, ultrahelis ilmnevat astsiiti või märgatavat munasarjade suurenemist.

Raske OHSS-i sümptomiteks on näiteks munasarjade oluline suurenemine, kaalutõus, düspnoe või oliguuria. Kliiniline hindamine võib paljastada sellised nähud nagu hüpovoleemia, hemokontsentratsioon, elektrolüütide tasakaalutus, astsiit, pleura efusioonid või äge pulmonaalne distress. Väga harva võivad OHSS tüsistustena esineda munasarjade torsioon või trombemboolilised tüsistused, nagu kopsuemboolia, isheemiline insult või müokardiinfarkt.

OHSS-i kujunemise iseseisvate riskitegurite hulka kuuluvad noorus, väike kehamass, polütsüstiliste munasarjade sündroom, suuremad eksogeensete gonadotropiinide annused, kõrge absoluutne või kiiresti kasvav östradiooli tase seerumis ning varasemad OHSS-i, mitme munasarja folliikuli arenemise ja ART tsüklites saadud mitme ootsüüdi juhud.

Luveris’e ja FSH soovitatud annuste kasutamine ja annustamisskeemist kinnipidamine võib minimeerida munasarjade hüperstimulatsiooni riski. Stimulatsioonitsüklite jälgimiseks on soovitatav teha ultraheliuuringuid ja määrata östradiooli väärtusi, et tuvastada varakult riskitegurid.

On tõendeid selle kohta, et hCG mängib OHSS esilekutsumises peaosa ning sündroom võib raseduse korral olla raskem ja kesta kauem. Seetõttu on soovitatav jätta munasarjade hüperstimulatsioonisündroomi nähtude tekkimisel hCG manustamata ning soovitada patsiendil vähemalt 4 päeva jooksul vältida sugulist vahekorda või kasutada sel ajal barjäärimeetodil põhinevaid rasestumisvastaseid vahendeid. Et OHSS võib kiiresti (24 tunni jooksul) või mitme päevaga areneda tõsiseks meditsiiniliseks juhtumiks, siis tuleb patsiente jälgida vähemalt kaks nädalat pärast hCG manustamist.

Kerge või mõõdukas OHSS paraneb tavaliselt iseenesest. Raske OHSS-i korral on soovitatav katkestada ravi gonadotropiiniga, kui see veel kestab, paigutada patsient haiglasse ja alustada kohase raviga.

Munasarjade torsioon

Teiste gonadotropiinidega ravimise järel on teatatud munasarjade torsiooni esinemisest. See võib olla seotud muude riskiteguritega, näiteks OHSS-i, raseduse, varasema kõhupiirkonna operatsiooni, varem esinenud munasarjade torsiooni, varasema või praeguse munasarjatsüsti ja polütsüstiliste munasarjade sündroomiga, Vähenenud verevarustuse tõttu tekkivat munasarjakahjustust saab piirata varase diagnoosimise ja viivitamatu detorsiooni abil.

Mitmikrasedus

Patsientidel, kellel teostatakse ovulatsiooni induktsiooni, on mitmikraseduse esinemissagedus suurem kui loomuliku viljastumise puhul. Enamiku mitmikviljastumiste korral on tegemist kaksikutega. Mitmikrasedus, eriti kõrgema järgu rasedus, kannab endas emapoolsete ja perinataalsete ebasoodsate tagajärgede suurenenud riski.

Kõrgema järgu mitmikraseduse tekke ohu vähendamiseks on soovitatav hoolikalt jälgida munasarjade reaktsiooni.

Patsientide puhul, kellele tehakse abistava reproduktiivtehnoloogia (ART) protseduure, on mitmikraseduse risk seotud peamiselt siiratavate embrüote arvu ja kvaliteediga ning patsiendi vanusega.

Raseduse katkemine

Patsientidel, kellel ovulatsiooni esilekutsumiseks stimuleeriti folliikulite arengut, on nurisünnituse esinemissagedus katkemise või abordi tõttu suurem kui pärast loomulikul teel viljastumist.

Ektoopiline rasedus

Munajuhade haigust põdenud naistel on ektoopilise raseduse risk nii spontaanse viljastumise kui ka viljatusravi korral. Ektoopilise raseduse esinemissagedus oli teadete kohaselt pärast ART kasutamist suurem kui üldises populatsioonis.

Kaasasündinud väärarengud

Kaasasündinud väärarengute esinemissagedus võib pärast ART kasutamist olla veidi suurem kui pärast spontaanset viljastumist. See võib tuleneda vanematega seotud teguritest (nt ema vanus, geneetilised tegurid), ART protseduuridest ja mitmikrasedustest.

Trombemboolilised tüsistused

Naistel, kellel on või on hiljuti olnud trombembooliline haigus, või naistel, kellel esinevad trombembooliliste tüsistuste üldtunnustatud riskitegurid, nt isiklikus või perekonna anamneesis, trombofiilia või tõsine ülekaal (kehamassiindeks >30 kg/m2), võib ravi gonadotropiinidega selliste tüsistuste esinemise või süvenemise riski veelgi suurendada. Neil naistel tuleb gonadotropiinravi kasulikkust nende riskidega võrreldes kaaluda. Tuleb siiski märkida, et ka raseduse enda, samuti OHSS-iga kaasneb trombembooliliste tüsistuste riski suurenemine.

Reproduktiivsüsteemi neoplasmad

Naistel, kes on läbi teinud mitu viljatusravi raviskeemi, on esinenud munasarjade ja muu reproduktiivsüsteemi neoplasmasid, nii hea- kui ka pahaloomulisi. Ei ole veel kindlaks tehtud, kas ravi gonadotropiinidega suurendab ravieelse ajaga võrreldes nende kasvajate tekkeriski viljatutel naistel või mitte.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid Luveris’ega ei ole uuritud.

Luveris’t ei tohi manustada segatuna samas süstlas teiste preparaatidega. Erandiks on follitropiin alfa, mille samaaegse manustamise kohta teostatud uuringute käigus ei ilmnenud märkimisväärseid hälbeid toimeainete aktiivsuse, stabiilsuse, farmakokineetiliste ega farmakodünaamiliste omaduste osas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puudub näidustus Luveris’e kasutamiseks raseduse ajal.

Andmed piiratud arvu ravimile eksponeeritud raseduste kohta ei osuta mingitele gonadotropiinide kõrvaltoimetele, mis kontrollitud munasarjade stimulatsiooni järel võiksid mõjutada rasedust, embrüo ja loote arengut, sünnitust või sünnijärgset arengut. Loomkatsetes ei ole Luveris’e teratogeenset mõju täheldatud. Kliinilised andmed on ebapiisavad, et välistada Luveris’e teratogeenset mõju pärast ravimi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Luveris ei ole näidustatud kasutamiseks rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Luveris on näidustatud folliikulite arengu stimuleerimiseks kombinatsioonis follitropiin alfaga (vt lõik 4.1).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Luveris ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Üldiseloomustus

Luveris’t kasutatakse folliikulite arengu stimuleerimiseks kombinatsioonis follitropiin alfaga. Selles kontekstis on kõrvaltoimeid kummagi toimeainega seostada raske.

Kliinilises uuringus teatati kergetest süstekohareaktsioonidest 7,4% juhtudest ning mõõdukatest reaktsioonidest 0,9% juhtudest (hematoomid, valu, punetus, sügelus või turse). Raskete süstekohareaktsioonide kohta teateid ei olnud. Munasarjade hüperstimulatsioonisündroomi (OHSS) täheldati vähem kui 6% Luveris-ravi saanud patsientidest. OHSS raskeid juhte ei täheldatud (lõik 4.4).

Harva on inimese menopausaalse gonadotropiinraviga seoses tekkinud emakamanuste torsiooni (munasarjade suurenemise tüsistusena) ja hemoperitoneumi. Kuigi seni pole sarnaseid kõrvaltoimeid Luveris-ravi korral esinenud, on nende tekkeoht siiski olemas.

Tekkida võib emakaväline rasedus, eriti naistel, kelle anamneesis on munajuhade haigusi.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissageduse kohta kasutati järgmisi termineid.

Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100 kuni <1/10)

Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)

Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)

Väga harv (<1/10 000)

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Pärast Luveris’e manustamist võib esineda järgmisi kõrvaltoimeid.

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: kerged kuni rasked ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaktilised reaktsioonid ja šokk.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu.

Vaskulaarsed häired

Väga harv: trombemboolia, mis tavaliselt on seotud raske OHSS-iga.

Seedetrakti häired

Sage: kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage: kerge või mõõdukas OHSS (sh seonduv sümptomatoloogia), munasarjatsüst, rinnanäärme valu, vaagnapiirkonna valu.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: reaktsioon süstekohal (nt valu, erüteem, hematoom, paistetus ja/või ärritus süstekohal).

4.9 Üleannustamine

Luveris’e üleannustamisel ilmnevad toimed ei ole teada. Sellele vaatamata esineb OHSS-i tekkevõimalus, mida on üksikasjalikumalt kirjeldatud lõigus 4.4.

Tervetele naissoost vabatahtlikele on manustatud ühekordsete annustena kuni 40 000 RÜ lutropiin alfat, mis ei põhjustanud raskeid kõrvaltoimed ning olid hästi talutavad.

Tegevus

Ravi on suunatud sümptomitele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, gonadotropiinid, ATC-kood: G03G A07.

Lutropiin alfa on rekombinantne inimese luteiniseeriv hormoon (r-hLH), glükoproteiin, mis koosneb omavahel mittekovalentselt seotud α- ja β-alaühikutest. Luteiniseeriv hormoon (LH) seondub munasarjade teeka- ja granulooskihi rakkudel ning munandites Leydigi rakkudel sama retseptoriga, millega seondub ka inimese kooriongonadotropiin (hCG). See LH/CG transmembraanne retseptor kuulub G-proteiiniga kompleksis olevate retseptorite superperekonda, tema iseloomulikuks omaduseks on suure rakuvälise domeeni olemasolu. In vitro oli rekombinantse hLH afiinsus Leydigi tuumorirakkude (MA-10) LH/CG retseptori suhtes hCG ja hüpofüsaarse hLH omade vahepealne, kuid samas suurusjärgus.

Follikulaarfaasi kestel stimuleerib LH munasarjade teeka-rakkudes androgeenide sekretsiooni, mida granulooskihi rakkude ensüüm aromataasi abil kasutatakse omakorda östradiooli substraadina. Östradiool toetab FSH-indutseeritud folliikulite arengut. Menstruatsioonitsükli keskosas käivitavad LH-i kõrged tasemed kollaskeha moodustumise ning vallandavad ovulatsiooni. Ovulatsiooni järgselt stimuleerib LH kollaskehas progesterooni produktsiooni, suurendades kolesterooli konversiooni pregnenolooniks.

Kui LH ja FSH defitsiidiga anovulatoorsetele naistele manustatakse folliikulite arengu stimuleerimiseks lutropiin alfat, on esmaseks toimeks östradiooli sekretsiooni tõus folliikulites, mille kasvu FSH stimuleerib.

Kliinilistes uuringutes oli patsientide määratlemise aluseks endogeense LH tase vereseerumis <1,2 RÜ/l, mõõdetuna kesklabori poolt. Siiski tuleb arvesse võtta, et erinevates laborites määratud LH väärtuste vahel esineb erinevusi.

Eelnimetatud uuringutes oli ovulatsioonide sagedus tsükli kohta 70-75%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lutropiin alfa farmakokineetikat on uuritud desensibiliseeritud hüpofüüsiga naissoost vabatahtlikel annuses 75-40 000 RÜ.

Lutropiin alfa farmakokineetilised omadused on sarnased uro-hLH omadele.

Intravenoosse manustamise järgselt jaotub lutropiin alfa kiiresti, esialgse poolväärtusajaga umbes 1 tund, ning eritub organismist terminaalse poolväärtusajaga umbes 10-12 tundi. Püsiseisundi tingimustes on ravimi jaotusruumala ligikaudu 10-14 l. Kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) (mis on otseselt proportsionaalne manustatud annusega) põhjal on näha, et lutropiin alfa farmakokineetika on lineaarne. Totaalne kliirens on umbes 2 l/t ning alla 5% manustatud annusest eritub uriiniga. Ravim püsib organismis keskmiselt 5 tundi.

Subkutaanse manustamise korral on ravimi absoluutne biosaadavus umbes 60%, terminaalne poolväärtusaeg on veidi pikenenud. Luveris’e farmakokineetilised omadused ühekordse ja korduva manustamise tingimustes on omavahel võrreldavad ning lutropiin alfa kumulatsioonioht on minimaalne. Farmakokineetilisi koostoimeid follitropiin alfaga nende ravimite üheaegsel manustamisel ei esine.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Nagu selle hormooni heteroloogilisest valgulisest iseloomust eeldada võiski, põhjustas lutropiin alfa teatud aja möödudes katseloomade organismis antikehade tekke, mistõttu mõõdetav LH tase alanes, kuigi aine bioloogiline toime täielikult ei kadunud. Lutropiin alfa vastaste antikehade tekkimisega seoses toksilise toime tunnuseid ei ilmnenud.

Lutropiin alfa korduv manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele ööpäevases annuses 10 RÜ/kg ja enam põhjustas katseloomadel reproduktiivfunktsiooni halvenemist – esines loote resorptsioone ja emaslooma kaaluiibe vähenemist. Preparaadist tingitud teratogeenseid toimeid ei esinenud aga kummagi loommudeli puhul.

Teistes uuringutes on näidatud, et lutropiin alfa ei ole mutageenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos

Dinaatriumfosfaatdihüdraat

Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat

Polüsorbaat 20

Kontsentreeritud fosforhape (pH kohandamiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Metioniin

Lämmastik

Lahusti: süstevesi.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi manustada seguna samas süstlas teiste preparaatidega, välja arvatud follitropiin alfa.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber on pakendatud 3 ml neutraalsest, värvitust (I tüüpi) klaasist viaalidesse. Viaalid on suletud bromobutüülkorkidega, mis on kaetud alumiiniumist flip-off tüüpi korkidega. Lahusti on pakendatud

kas 2 ml või 3 ml neutraalsest, värvitust (I tüüpi) klaasist viaalidesse, mis on suletud teflonkattega kummist punnkorkidega või 2 ml neutraalsest, värvitust (I tüüpi) klaasist ampullidesse.

Ühes ravimpreparaadi pakendis on 1, 3 või 10 viaali süstepulbriga koos vastava arvu lahustiviaalide või -ampullidega. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks; kasutada ära koheselt pärast avamist ja lahuse valmistamist.

Pulber tuleb enne tarvitamist ettevaatlikult loksutades lahustis lahustada.

Kui valmis süstelahus sisaldab osiseid või ei ole selge, ei tohi seda kasutada.

Luveris’t võib segatult follitropiin alfaga manustada ühes süstlas. Sellisel juhul tuleb Luveris lahustada esimesena ning seejärel kasutada saadud lahust follitropiin alfa lahustamiseks.

Suurte lahusekoguste süstimise vältimiseks võib ühe viaali Luveris’t lahustada koos ühe või kahe ampulli/viaali follitropiin alfa 37,5 RÜ, 75 RÜ või 150 RÜ-ga 1 ml-s lahustis.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/155/001

EU/1/00/155/002

EU/1/00/155/003

EU/1/00/155/004

EU/1/00/155/005

EU/1/00/155/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 29. november 2000.

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 30. november 2005.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel