Komboglyze

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Komboglyze, 2,5 mg/850 mg ôhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg saksagliptiini (vesinikkloriidina) ja 850 mg

metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Helepruuni või pruuni värvi kaksikkumerad, ümmarguse kujuga õhukese polümeerikattega

tabletid, mille ühel küljel on sinise värviga märgistus “2.5/850” ja teisel küljel “4246”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Komboglyze on näidustatud täiskasvanud ja üle 18-aastastele II tüüpi suhkurtõvega

patsientidele glükeemilise kontrolli parandamiseks lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele,

kui glükeemiline kontroll ei ole piisavalt reguleeritud ainult metformiini maksimaalsete

talutavate annustega või kes juba kasutavad saksagliptiini ja metformiini eraldi tablettidena.

Komboglyze on samuti näidustatud täiskasvanud ja üle 18-aastastele II tüüpi suhkurtõvega

patsientidele glükeemilise kontrolli parandamiseks kombinatsioonis insuliiniga (st

kolmikkombinatsioonravi) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui insuliin ja metformiin

eraldi ei taga piisavat glükeemilist kontrolli.

Komboglyze on samuti näidustatud täiskasvanud ja üle 18-aastastele II tüüpi suhkurtõvega

patsientidele glükeemilise kontrolli parandamiseks kombinatsioonis sulfonüüluureaga (st

kolmikkombinatsioonravi) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui glükeemiline kontroll

ei ole piisavalt reguleeritud ainult metformiini või sulfonüüluurea maksimaalsete talutavate

annustega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsiendid, kes ei allu piisavalt ainult metformiini maksimaalsete talutavate annustega ravile

Patsiendid, kelle veresuhkur ei ole piisavalt kontrollitud ainult metformiiniga, peavad võtma

Komboglyzet annusena, mis võrdub saksagliptiini ööpäevase koguannusega 5 mg, annustades

2,5 mg kaks korda ööpäevas, millele on juba lisatud kasutatav metformiini annus.

Patsiendid, kes viiakse üle saksagliptiini ja metformiini eraldi tablettidelt

Patsiendid, kes viiakse üle saksagliptiini ja metformiini eraldi tablettide kasutamiselt, peavad

saama saksagliptiini ja metformiini annuseid, mida nad juba varem võtsid.

Patsiendid, kes ei allu piisavalt kaksikkombinatsioonravile insuliini ja metformiiniga, või

patsiendid, kes kasutavad kolmikkombinatsioonravi insuliini, metformiini ja saksagliptiiniga

(eraldi tabletid)

Komboglyzet tuleb kasutada annuses 2,5 mg saksagliptiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane

annus 5 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba võetud annusega. Kui Komboglyzet

kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga, tuleb hüpoglükeemia riski vähendamiseks insuliini

annust langetada (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes ei allu piisavalt kaksikkombinatsioonravile sulfonüüluurea ja metformiiniga,

või patsiendid, kes viiakse üle insuliini, metformiini ja saksagliptiiniga eraldi tablettidega

teostatud kolmikkombinatsioonravilt

Komboglyzet tuleb kasutada annuses 2,5 mg saksagliptiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane

annus 5 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba võetud annusega. Kui Komboglyzet

kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga, tuleb hüpoglükeemia riski vähendamiseks

sulfonüüluurea annust langetada (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Annustamine neerupuudulikkusega patsientidele

Kerge neerupuudulikkuse korral ei ole annust vaja muuta. Komboglyzet ei tohi kasutada

keskmise raskusega või raske neerupuudulikkusega patsientidel (vt lõike 4.3, 4.4 ja 5.2).

Annustamine maksapuudulikkusega patsientidele

Komboglyzet ei tohi kasutada maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõike 4.3 ja 5.2).

Kasutamine eakatel patsientidel (üle 65-aastastel)

Kuna metformiin ja saksagliptiin erituvad renaalselt, tuleb Komboglyzet kasutada eakatel

patsientidel ettevaatusega. Metformiinist põhjustatud laktatsidoosi vältimiseks on vajalik

neerufunktsiooni jälgimine, eriti eakatel patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Seoses

saksagliptiini kasutamisega 75-aastastel ja vanematel patsientidel on kogemused väga

piiratud, mistõttu selle vanuserühma ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Komboglyze ohutus ja efektiivsus lastel vanuses sünnist kuni 18-nda eluaastani pole veel

tõestatud. Kasutamise kohta puuduvad andmed.

Manustamisviis

Komboglyzet tuleb manustada kaks korda ööpäevas koos toiduga, vähendamaks

metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimeid.

4.3 Vastunäidustused

Komboglyze on vastunäidustatud patsientidele, kel esineb mõni järgmistest olukordadest:

- ülitundlikkus toimeaine(te) või ravimi ükskõik millise lõigus 6.1 toodud abiaine suhtes

või anamneesis raske ülitundlikkusreaktsioon, k.a. anafülaktiline reaktsioon,

anafülaktiline šokk ja angioödeem ükskõik millise dipeptidüülpeptidaas-4- (DDP4)

inhibiitori suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

- diabeetiline ketoatsidoos, diabeetiline prekooma;

- keskmise raskusega või raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens <60 ml/min) (vt lõik

4.4);

- ägedad seisundid, mis võivad muuta neerufunktsiooni nagu:

- dehüdratsioon,

- raskekujuline infektsioon,

- šokk;

- ägedad või kroonilised haigused, mis võivad põhjustada kudede hüpoksiat nagu:

- südame- või hingamispuudulikkus,

- hiljutine müokardiinfarkt,

- šokk;

- maksapuudulikkus (vt lõigud 4.2 ja 5.2);

- äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõik 4.5);

- imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Ravimit Komboglyze ei tohi kasutada I tüüpi suhkurtõve või diabeetilise ketoatsidoosiga

haigetel.

Komboglyze ei ole insuliini asendusravim insuliini vajavatele patsientidele.

Pankreatiit

Saksagliptiini turuletuleku järgselt on ühe kõrvaltoimena teatatud ägedast pankreatiidist.

Patsiendid peaksid teadma ägedale pankreatiidile iseloomulikke sümptomeid: püsiv tugev

kõhuvalu. Pankreatiidi lahenemine on toimunud pärast saksagliptiini kasutamise katkestamist.

Pankreatiidi kahtlusel tuleb ravi Komboglyze ja teiste potentsiaalselt võimalike ravimitega

katkestada.

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harv, kuid raske (kiire ravi puudumisel kõrge suremusega) metaboolne

tüsistus, mis võib esineda Komboglyze koostisosa metformiini kuhjumise tõttu. Laktatsidoosi

juhud on esinenud peamiselt neil metformiini kasutavatel suhkurtõve patsientidel, kel kaasub

oluline neerupuudulikkus. Laktatsidoosi esinemissagedust saab ja tuleb vähendada, hinnates

ka teisi sellega seoses olevaid riskifaktoreid nagu halvasti reguleeritud suhkurtõbi, ketoos,

pikaajaline nälgimine, liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus ja kõik hüpoksiaga seotud

seisundid.

Diagnoos

Laktatsidoosi iseloomustavad atsidootiline hingeldus, kõhuvalu ja hüpotermia, millele järgneb

kooma. Diagnostilisteks laboratoorseteks leidudeks on vere pH langus, laktaadi tase plasmas

üle 5 mmol/l ning suurenenud anioonide vahe ja laktaadi/püruvaadi suhe. Kui esineb

metaboolse atsidoosi kahtlus, tuleb ravi katkestada ja patsient otsekohe hospitaliseerida (vt

lõik 4.9).

Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel

Kuna metformiin eritub neerude kaudu, tuleb regulaarselt määrata seerumi

kreatiniinisisaldust:

- vähemalt kord aastas normaalse neerufunktsiooniga patsientidel,

- vähemalt 2...4 korda aastas patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on

normivahemiku ülempiiril või sellest kõrgem, ning samuti eakatel patsientidel.

Eakatel patsientidel esineb sageli asümptomaatilist neerufunktsiooni langust. Eriline

ettevaatus on vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib halveneda, näiteks

antihüpertensiivse, diureetilise või mittesteroidse põletikuvastase preparaadiga (MSPVA) ravi

alustamisel.

Operatsioon

Kuna Komboglyze sisaldab metformiini, tuleb ravi katkestada 48 tundi enne plaanilist

operatsiooni üld-, spinaal- või epiduraalanesteesias. Komboglyze manustamist ei tohi

tavaliselt uuesti alustada enne 48 tunni möödumist opratsioonist. Ravi tohib taasalustada alles

pärast seda, kui neerufunktsiooni on uuesti kontrollitud ning see on normaalne.

Jodeeritud kontrastainete manustamine

Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute ajal võib

põhjustada neerupuudulikkust, mida on seostatud laktatsidoosi tekkega metformiini

kasutavatel patsientidel. Seetõttu tuleb Komboglyze ära jätta enne vastavat uuringut või selle

ajal; ravi tohib uuesti alustada 48 tunni möödumisel uuringust ning alles pärast normaalse

neerufunktsiooni laboratoorset tõestust (vt lõik 4.5).

Nahakahjustused

Haavanduvaid ja nekrootilisi nahakahjustusi jäsemetel on kirjeldatud saksagliptiini

mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutel ahvidega (vt 5.3). Kuigi kliinilistes uuringutes ei

täheldatud nahakahjustuste sageduse suurenemist, on kogemusi diabeetiliste nahatüsistustega

patsientidega vähe. Turuletulekujärgsetes kõrvaltoimete teatistes on kirjeldatud löövet seoses

DPP4 inhibiitorite rühmaga. Lööve on ka saksagliptiini üheks kõrvaltoimeks (vt 4.8). Seetõttu

on soovitav diabeetilisel patsiendil ühe osana regulaarsest kontrollist hinnata nahakahjustusi,

nagu villide teket, haavandumist või löövet.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Kuna Komboglyze sisaldab saksagliptiini, ei tohi seda kasutada haigetel, kellel on esinenud

raske ülitundlikkusreaktsioon dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitori suhtes.

Turuletoomise järgselt on nii spontaanselt kui kliinilistest uuringutest teatatud järgmistest

kõrvaltoimetest saksagliptiini kasutamise ajal: rasked ülitundlikkusreaktsioonid, k.a.

anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem. Kui saksagliptiiniga seoses

kahtlustatakse rasket ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi Komboglyzega katkestada, hinnata

kõrvaltoime teisi võimalikke põhjuseid ning alustada suhkurtõve alternatiivset ravi (vt 4.3 ja 4.8).

Eelnevalt ravile allunud II tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus

Kuna Komboglyze sisaldab metformiini, siis eelnevalt Komboglyze ravile hästi allunud II

tüüpi diabeediga patsiente, kellel tekivad laboratoorsed kõrvalekalded või kliiniliselt

väljendunud haigus (eriti ebamäärane või halvasti piiritletud haigus), tuleb kohe uurida

ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. See peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja

ketokehade, vere glükoosisisalduse ning vajadusel vere pH, laktaadi, püruvaadi ja metformiini

sisalduse määramist. Ükskõik kumma nimetatud atsidoosi vormi tekkimisel tuleb

Komboglyze ravi otsekohe lõpetada ning alustada muud sobivat ravi.

Eakad patsiendid

Kogemused seoses saksagliptiiniga 75-aastastel ja vanematel patsientidel on väga piiratud,

seetõttu tuleb selle rühma patsiente ravimise ajal hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).

Immuunpuudulikkusega patsiendid

Immuunpuudulikkusega patsiente, nagu siirdatud elundiga või inimese immuunpuudulikkuse

sündroomiga patsiente, ei ole saksagliptiini kliinilises programmis uuritud. Seetõttu puuduvad

andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta saksagliptiini kasutamisel nendel patsientidel.

Kasutamine koos tugevate CYP 3A4 indutseerijatega

CYP 3A4 indutseerijate, nagu karbamasepiini, deksametasooni, fenobarbitaali, fenütoiini ja

rifampitsiini, kasutamisel võib saksagliptiini glükeemiat langetav toime väheneda (vt lõik

4.5).

Kasutamine koos teadaolevalt hüpoglükeemiat tekitavate ravimitega

On teada, et insuliin ja sulfonüüluuread põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleb

kombinatsioonis Komboglyzega insuliini või sulfonüüluurea annust langetada, et vähendada

hüpoglükeemia riski.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Saksagliptiini (2,5 mg kaks korda ööpäevas) ja metformiini (1000 mg kaks korda ööpäevas)

korduvate annuste samaaegne manustamine ei muutnud II tüüpi diabeediga patsientidel

oluliselt saksagliptiini ega metformiini farmakokineetikat.

Komboglyzega ei ole läbi viidud ametlikke koostoimeuuringuid. Järgnevad teated kajastavad

teavet, mis on kättesaadav kummagi toimeaine kohta.

Saksagliptiin

Allpool kirjeldatud kliinilised andmed näitavad, et risk kliiniliselt olulisteks koostoimeteks

koosmanustatud ravimitega on madal.

Saksagliptiin metaboliseerub eelkõige tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vahendusel. In

vitro uuringutes ei pärssinud saksagliptiin ning tema peamine metaboliit alatüüpe CYP1A2,

2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ega 3A4, samuti ei indutseerinud alatüüpe CYP1A2, 2B6,

2C9 ega 3A4. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei muutunud saksagliptiini ega

tema peamise metaboliidi farmakokineetika oluliselt metformiini, glibenklamiidi,

pioglitasooni, digoksiini, simvastatiini, omeprasooli, antatsiidide või famotidiiniga

koosmanustamisel. Samuti ei muutnud saksagliptiin oluliselt järgmiste ravimite

farmakokineetilisi omadusi: metformiin, glibenklamiid, pioglitasoon, digoksiin, simvastatiin,

kombineeritud suukaudse kontratseptiivi toimeained (etinüülöstradiool ja norgestimaat),

diltiaseem või ketokonasool.

Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 mõõduka inhibiitori diltiaseemiga tõusid

saksagliptiini Cmax ja AUC vastavalt 63% ja 2,1 korda; aktiivse metaboliidi vastavad

väärtused langesid vastavalt 44% ja 34%.

Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 tugeva inhibiitori ketokonasooliga tõusid

saksagliptiini Cmax ja AUC vastavalt 62% ja 2,5 korda; aktiivse metaboliidi vastavad

väärtused langesid vastavalt 95% ja 88%.

Saksagliptiini samaaegsel manustamisel CYP3A4/5 tugeva indutseerija rifampitsiiniga

langesid saksagliptiini Cmax ja AUC vastavalt 53% ja 76%. Rifampitsiin ei mõjutanud aktiivse

metaboliidi kontsentratsiooni ega plasma DPP-4 aktiivsuse inhibeerimist annustamisintervalli

kestel.

Saksagliptiini ja teiste CYP3A4/5 indutseerijate (välja arvatud rifampitsiin) (karbamasepiin,

deksametasoon, fenobarbitaal ja fenütoiin) koosmanustamist ei ole uuritud ning sel juhul võib

saksagliptiini kontsentratsioon plasmas väheneda ning tema peamise metaboliidi

kontsentratsioon tõusta. Saksagliptiini koosmanustamisel tugevate CYP3A4 indutseerijatega

tuleb glükeemilist kontrolli hoolikalt hinnata.

Suitsetamise, dieedi, taimsete toodete ja alkoholi toimet saksagliptiini farmakokineetikale ei

ole uuritud.

Meformiin

Mittesoovitatavad kombinatsioonid

Komboglyze toimeaine metformiini tõttu on ägeda alkoholimürgistuse korral (eriti kaasuva

nälguse, alatoitumuse või maksapuudulikkuse puhul) suurenenud risk laktatsidoosi tekkeks

(vt lõik 4.4). Hoiduda tuleb alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisest.

Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad tubulaarsekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla

koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise tubulaartransportsüsteemi pärast. Seitsme

terve vabatahtlikuga läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda

ööpäevas toimel suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50% ja Cmax 81%.

Seetõttu peab hoolikalt jälgima veresuhkru taset ning kaaluma annuse korrigeerimist

soovitatava annusevahemiku piirides ja diabeediravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse

tubulaarsekretsiooni teel elimineeruvaid katioonaktiivseid ravimeid.

Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute ajal võib

põhjustada neerupuudulikkust, mille tagajärjeks on metformiini kuhjumine ja laktatsidoosi

oht. Seetõttu tuleb Komboglyze ära jätta enne vastavat uuringut või selle ajal; ravi tohib

uuesti alustada 48 tunni möödumisel uuringust ning alles pärast kindlakstegemist, et

neerufunktsioon on normaalne (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonid, mille puhul on vajalik ettevaatusabinõude rakendamine

Glükokortikosteroidid (nii süsteemsed kui lokaalsed), β-2-agonistid ja diureetikumid omavad

nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb

sagedamini kontrollida veresuhkru taset, eriti nende preparaatidega ravi alguses. Vajadusel

tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist korrigeerida diabeediravimi

annust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Komboglyze või saksagliptiini kasutamist ei ole rasedatel uuritud. Loomkatsetes on

saksagliptiini või saksagliptiini ja metformiini kombinatsiooni suurte annuste kasutamisel

ilmnenud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele on teadmata.

Piiratud koguses andmed näitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud

kaasasündinud väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita

kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule

(vt lõik 5.3). Komboglyzet ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või

rasestub, tuleb ravi Komboglyzega lõpetada ning alustada esimesel võimalusel insuliinravi.

Imetamine

Loomkatsed on näidanud nii saksagliptiini ja/või tema metaboliidi kui ka metformiini

eritumist emapiima. Seni on teadmata, kas saksagliptiin eritub inimese rinnapiima, kuid

metformiin eritub inimese rinnapiima vähestes kogustes. Seetõttu ei tohi imetavad naised

Komboglyzet kasutada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Saksagliptiini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Toimeid viljakusele täheldati isastel

ja emastel rottidel suurte annuste puhul, mis tekitasid ilmseid toksilisuse nähte (vt lõik 5.3).

Metformiini loomkatsed ei ole näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Saksagliptiin või metformiin võivad omada kerget toimet autojuhtimise ja masinate

käsitsemise võimele. Autode juhtimisel ja masinate kasutamisel tuleb arvestada, et

saksagliptiini kasutamisel uuringutes on kirjeldatud pearinglust. Lisaks tuleb patsiente

hoiatada hüpoglükeemia riski eest, kui Komboglyzet kasutatakse kombinatsioonis koos teiste

teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate diabeedivastaste ravimitega (nt insuliin,

sulfonüüluuread).

4.8 Kõrvaltoimed

Komboglyze tablettidega ei ole kliinilisi ravimuuringuid läbi viidud, kuid samas on

demonstreeritud Komboglyze ja samaaegselt manustatud saksagliptiini ja metformiini

bioekvivalentsust (vt lõik 5.2).

Saksagliptiin

Ohutusalane kokkuvõte

Saksagliptiini toime uurimiseks vere glükoosisisaldusele on läbi viidud kuus topeltpimedat

kontrollitud kliinilist ohutus- ja efektiivsusalast uuringut, millesse randomiseeriti 4148 II

tüüpi suhkurtõvega haiget, kellest 3021 haiget said raviks saksagliptiini.

Summeeritud analüüsi põhjal oli saksagliptiiniga annuses 5 mg ravitud patsientidel

kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldav platseeborühmaga. Saksagliptiini 5 mg

annuse rühmas katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu rohkem patsiente kui platseeborühmas

(vastavalt 3,3% ja 1,8%).

Kõrvaltoimete tabelina esitatud nimekiri

Kõrvaltoimed, mis avaldusid ≥5% 5 mg saksagliptiiniga ravitud patsientidel ning sagedamini,

kui platseeboga ravitud patsientidel või need, millest teatati ≥2% 5 mg saksagliptiiniga

ravitud patsientidel ning ≥1% sagedamini, kui platseeboga ravitud patsientidel, on toodud

Tabelis 1.

Kõrvaltoimed klassifitseeritakse vastavalt esinemissagedustele ja organsüsteemide klassidele.

Sagedus on määratletud kokkuleppeliselt järgmiselt: väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni

>1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni 1/10 000 kuni 1<1000), väga harv (<1/10 000),

teadmata (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel).

1 Sagedushinnangud hõlmavad andmeid saksagliptiini monoravi, metformiinile lisatud kombinatsioonravi ja

metformiini esmase kombinatsioonravi, sulfonüüluureale ja tiasolidiindioodile lisatud kombinatsioonravi kliiniliste

uuringute kohta.

2 Neid reaktsioone kirjeldati ka kliinilistes uuringutes enne müügiloa saamist, kuid need ei vastanud Tabel 1

kriteeriumidele.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Allpool on kirjeldatud kõrvaltoimed vastavalt raviskeemile, millele on uurija andnud

hinnangu, et tegemist on vähemalt võimaliku seotusega ravimiga ning seda on täheldatud

vähemalt kahel 5 mg saksagliptiiniga ravitud patsiendil rohkem, kui platseebo ravi saanutel.

Monoravina: pearinglus (sage) ja nõrkus (sage).

Lisatud kombinatsioonravi metformiiniga: düspepsia (sage) ja lihasvalu (sage).

Esialgne kombinatsioonravi metformiiniga: gastriit (sage), liigesvalu (aeg-ajalt), lihasvalu

(aeg-ajalt) ja erektsioonihäire (aeg-ajalt).

Lisatud kombinatsioonravi metformiini ja sulfonüüluureaga: pearinglus (sage), nõrkus (sage)

ja kõhupuhitus (sage).

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia kõrvaltoime põhines kõigil hüpoglükeemia juhtude teadetel. Samaaegset

veresuhkru mõõtmist ei vajatud. Hüpoglükeemia registreeritud esinemissagedused

saksagliptiini 5 mg või platseebo lisamisel metformiinile olid vastavalt 5,8% ja 5%.

Hüpoglükeemia registreeritud esinemissagedus varasemat ravi mittesaanud patsientidel oli

saksagliptiini 5 mg ja metformiini puhul 3,4% ning ainult metformiini puhul 4,0%. Kasutades

saksagliptiini ja insuliini lisatud kombinatsioonravi (koos või ilma metformiinita), oli

registreeritud hüpoglükeemia juhtude üldine sagedus 18,4% 5 mg saksagliptiini ja 19,9%

platseebo rühmas.

Kui saksagliptiini kasutati lisatud kombinatsioonravis metformiini ja sulfonüüluureaga, oli

registreeritud hüpoglükeemia üldine sagedus 10,2% 5 mg saksagliptiini rühmas ning 6,3%

platseeborühmas.

Laboratoorsed uuringud

Kõikides kliinilistes uuringutes oli 5 mg saksagliptiini ning platseebo rühmades ilmnenud

laboratoorsete analüüside kõrvalekallete sagedus sarnane. Täheldati vähest lümfotsüütide

absoluutväärtuse langust. Kontrollitud summeeritud analüüsil, kus lümfotsüütide

absoluutväärtuse keskmine algtase oli 2200 rakku/μl, langes see keskmiselt ligikaudu 100

rakku/μl võrreldes platseeboga. Keskmine lümfotsüütide absoluutväärtus püsis stabiilsena

igapäevase ravi juures kestusega kuni 102 nädalat. Lümfotsüütide absoluutväärtuse langus ei

olnud seotud kliiniliselt oluliste kõrvaltoimetega. Kliiniline tähendus kirjeldatud

lümfotsüütide arvu langusel võrreldes platseeboga on teadmata.

Metformiin

Kliiniliste uuringute ja müügiloa saamise järgsed andmed

Tabelis 3 on toodud kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi.

Esinemissageduse kategooriad põhinevad metformiini Euroopa Liidus kehtival ravimi

omaduste kokkuvõttel.

Tabel 3. Kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgselt kirjeldatud metformiini

kõrvaltoimete esinemissagedus

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Laktatsidoos

Vitamiin B12 vaegus1

Väga harv

Väga harv

Närvisüsteemi häired

Metalli maitse suus Sage

Seedetrakti häired

Seedetrakti sümptomid2 Väga sage

Maksa ja sapiteede häired

Maksafunktsiooni häired, hepatiit Väga harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Urtikaaria, erüteem, sügelus Väga harv

1 Pikaajalist metformiinravi on seostatud vitamiin B12 vähenenud imendumisega, mis võib väga harva

põhjustada kliiniliselt olulist vitamiin B12 vaegust (nt megaloblastiline aneemia).

2 Seedetrakti sümptomeid nagu iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, kõhuvalu ja isutust esineb

sagedamini ravi alguses ja need taanduvad enamikel juhtudel spontaanselt.

4.9 Üleannustamine

Komboglyze üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Saksagliptiin

Saksagliptiin on osutunud hästitalutavaks ravimiks, mis suukaudses annuses kuni 400 mg

ööpäevas kahe nädala jooksul (80-kordne soovitatav annus) ei avalda kliiniliselt olulist toimet

QTc-intervallile ega südame löögisagedusele.

Üleannustamise korral tuleb alustada sobiva toetava raviga, mis lähtub patsiendi kliinilisest

seisundist. Saksagliptiini ja selle peamist metaboliiti saab hemodialüüsil eemaldada (23%

annusest 4 tunni jooksul).

Metformiin

Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia

laktatsidoosi tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi. Kõige efektiivsem

meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diabeediravimid. Suukaudsete vere glükoosisisaldust

vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD10.

Toime mehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Komboglyzes on kombineeritud kaks hüpoglükeemilist ravimpreparaati, mis omavad II tüüpi

diabeediga patsientidel glükeemilise kontrolli parandamises täiendavat toimemehhanismi:

dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitorit saksagliptiini ja biguaniidide rühma ravimit

metformiinvesinikkloriidi.

Saksagliptiin

Saksagliptiin on väga potentne (Ki: 1,3 nM) selektiivne pöörduva toimega võistlev ensüümi

DPP-4 inhibiitor. II tüüpi suhkurtõve patsientidel pärssis saksagliptiin DPP-4 ensüümi

aktiivsuse 24 tunniks. Pärast suukaudselt manustatud glükoosi koormust tekitas DPP-4

pärssimine 2...3-kordse aktiivsete tsirkuleerivate inkretiinhormoonide (sealhulgas

glükagoonitaolise peptiid-1(GLP-1) ja glükoos-sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP))

taseme tõusu, glükagooni taseme languse ja glükoos-sõltuva beetarakkude vastuse tõusu, mis

omakorda andis tulemuseks insuliini ja C-peptiidi taseme tõusu. Pankrease beetarakkudest

pärineva insuliini tõus ning pankrease alfarakkudest pärineva glükagooni langus oli seotud

tühja kõhuga mõõdetud plasma glükoosi madalama tasemega ning selle väiksema tõusuga

pärast glükoosi suukaudset manustamist või söömist. Saksagliptiin parandab glükeemilist

kontrolli II tüüpi suhkurtõve korral, kuna vähendab nii tühja kõhu kui einejärgse glükoosi

kontsentratsioone.

Metformiin

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui

einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning

seetõttu ei põhjusta ka hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm toimemehhanismi:

- vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi

pärssimise teel;

- suurendades mõõdukalt lihaskoe insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset

omastamist ja utiliseerimist;

- aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet

glükogeensüntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoosikandurite

(GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Sõltumatult veresuhkru sisaldust langetavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide

ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või

pikaajalistes kliinilistes uuringutes: metformiin langetab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja

triglütseriidide taset.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Saksagliptiini ja metformiini kombinatsioon

Saksagliptiini ja metformiini koosmanustamist on uuritud II tüüpi diabeediga patsientidel, kes

allusid ebapiisavalt metformiini monoravile, ning varasemat ravi mittesaanud patsientidel,

kelle veresuhkur oli ebapiisavalt reguleeritud ainult dieedi ja füüsilise koormusega. Ravi 5 mg

saksagliptiiniga üks kord ööpäevas andis platseeboga võrreldes kliiniliselt ja statistiliselt

olulise glükeeritud hemoglobiin A1c (HbA1c), tühja kõhu plasma glükoosi (FPG) ja

einejärgse glükoosi (PPG) näitude paranemise kombinatsioonis metformiiniga (lisatud või

esmane ravi). HbA1c vähenemist oli näha kõikides alarühmades, erinevates soo-, vanuse-,

rassi ja algse kehamassiindeksi (KMI) järgi jaotatud rühmades. Kehakaalu langus

ravirühmades, kes said saksagliptiini koos metformiiniga, sarnanes kehakaalu langusele ainult

metformiinravi saanud rühmades. Saksagliptiini lisamisel metformiinile ei kaasnenud olulisi

muutusi esialgsest tühja kõhu seerumi lipiidide tasemest, võrreldes metformiini monoraviga.

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi

24-nädalases lisatud kombinatsioonravis metformiiniga kontrollitud uuringus hinnati

saksagliptiini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis metformiiniga patsientidel, kellel

metformiini monoravi ei taganud piisavat glükeemilist kontrolli (HbA1c 7-10%).

Saksagliptiin (n=186) parandas oluliselt HbA1c, FPG ja PPG väärtusi võrreldes platseeboga

(n=175). HbA1c, PPG ja FPG paranemine 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga

püsis 102. nädalani. HbA1c muutus 5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga

(n=31) oli 102. nädalal -0,8% võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga (n=15).

Saksagliptiini kaks korda ööpäevas ja metformiini lisatud kombinatsioonravi

Patsientidel, kel ei saavutatud metformiini monoraviga piisavat glükeemilist kontrolli (HbA1c

7...10%), viidi läbi 12-nädalane platseebokontrolliga uuring, milles hinnati saksagliptiini

2,5 mg kaks korda ööpäevas ja metformiini manustamise ohutust ja efektiivsust. 12 nädala

pärast tuvastati saksagliptiini rühmas (n=74) suurem keskmine HbA1c langus algväärtusest

kui kontrollrühmas (n=86) (vastavalt -0,6% ja -0,2%, keskmine esialgne HbA1c tase

saksagliptiini rühmas 7,9% ja platseebo rühmas 8,0%) ja suurem, kuigi statistiliselt

mitteoluline FPG vähenemine (-13,73 mg/dl vrld –4,22 mg/dl) (p=0,12; 95% usaldusvahemik

–21,68; 2,66).

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi vôrreldes sulfonüüluurea ja

metformiini lisatud kombinatsioonraviga

52-nädalases uuringus hinnati 858 patsiendil, kellel veresuhkur ei olnud ainult metformiiniga

piisavalt kontrollitud (HbA1c 6,5%-10%), 5 mg saksagliptiini ja metformiini kombinatsiooni

(428 patsienti) ohutust ja efektiivsust, võrreldes sulfonüüluurea (glipitsiid annuses 5 kuni 20

mg, keskmine annus 15 mg) ja metformiini kombinatsiooniga (430 patsienti). Kummaski

ravirühmas oli keskmine metformiini annus ligikaudu 1900 mg. 52. nädala järel langesid nii

saksagliptiini kui glipitsiidi rühmas HbA1c väärtused võrdselt võrreldes algtasemega

protokollijärgses analüüsis (vastavalt -0,7% ja -0,8%, mõlema rühma keskmine HbA1c

algväärtus 7,5%). Ravikavatsusliku rühma analüüsil ilmnes sarnane tulemus. FPG paranemine

oli veidi väiksem saksagliptiini rühmas ning esines rohkem ravikatkestusi (vastavalt 3,5% ja

1,2%) FPG kriteeriumidel põhineva efektiivsuse vähesuse tõttu uuringu esimese 24 nädala

jooksul. Saksagliptiiniga tekkis ka oluliselt vähem hüpoglükeemiat võrreldes glipitsiidiga,

vastavalt 3% (19 juhtu 13 isikul) ja 36,3% (750 juhtu 156 patsiendil). Saksagliptiiniga ravi

saavate patsientide kehakaal langes uuringu ajal oluliselt võrreldes glipitsiidiga ravi saavate

patsientidega, kel kehakaal tõusis (vastavalt -1,1 ja +1,1 kg).

Saksagliptiini ja metformiini lisatud kombinatsioonravi võrreldes sitagliptiini ja metformiini

lisatud kombinatsioonraviga

18-nädalases uuringus hinnati 801 patsiendil, kellel veresuhkur ei olnud ainult metformiiniga

piisavalt kontrollitud, 5 mg saksagliptiini kombinatsiooni metformiiniga (403 patsienti)

võrreldes 100 mg sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga (398 patsienti). 18. nädala

järel ei olnud saksagliptiin vähemefektiivsem kui sitagliptiin HbA1c keskmise vähenemise

järgi algväärtusest, seda nii protokollijärgses kui kogu andmestiku analüüsis. HbA1c väärtuste

langus võrreldes algtasemega oli saksagliptiini ja sitagliptiini rühmas vastavalt -0,5%

(keskmine ja mediaan) ning -0,6% (keskmine ja mediaan) protokollijärgses analüüsis.

Kinnitavas kogu andmestiku analüüsis oli keskmine vähenemine -0,4% saksagliptiini ja

-0,6% sitagliptiini rühmas ning vähenemise mediaan -0,5% mõlemas rühmas.

Saksagliptiini ja metformiini esmane kombinatsioonravi

24-nädalases kontrolliga uuringus hinnati saksagliptiini 5 mg ja metformiini esmase

kombinatsioonravi ohutust ja efektiivsust ebapiisava glükeemilise kontrolliga patsientidel,

kellel suhkurtõbe ei olnud varem ravitud (HbA1c 8-12%). 5 mg saksagliptiini ja metformiini

esmane kombinatsioonravi (n=306) andis FPG, PPG ja HbA1c väärtuste olulise paranemise

võrreldes nii saksagliptiini (n=317) kui metformiini kasutamisega (n=313) eraldi alustava

ravina. Kõikides HbA1c algväärtusega määratud alarühmades ilmnes HbA1c väärtuste

paranemine 24. nädalaks võrreldes algväärtusega, kusjuures olulisem paranemine toimus

patsientidel, kelle HbA1c algväärtus oli ≥10% (vt tabel 3). HbA1c, PPG ja FPG paranemine

5 mg saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga püsis 76. nädalani. HbA1c muutus 5 mg

saksagliptiini kombineerimisel metformiiniga (n=177) oli 76. nädalal -0,5% võrreldes

platseebo ja metformiini kombinatsiooniga (n=147).

Saksagliptiini ja insuliini lisatud kombinatsioonravi (koos või ilma metformiinita)

24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus hinnati 455

ebapiisava glükeemilise kontrolliga (HbA1c ≥7,5% ja ≤11%) patsiendil, kes said ravi

insuliiniga (n=141) või insuliini ja püsiannuses metformiini kombinatsiooniga (n=314),

saksagliptiini ja insuliini püsiannuse (algväärtuse keskmine: 54,2 ühikut) kombinatsiooni

ohutust ja efektiivsust. 5 mg saksagliptiini lisatud ravi insuliinile koos või ilma metformiinita

andis 24 nädala järel HbA1c ja PPG väärtuste olulise paranemise võrreldes platseebo

lisamisega insuliinile koos või ilma metformiinita. Sarnane HbA1c väärtuste langus tekkis

patsientidel, kes said 5 mg saksagliptiini lisatud ravi insuliinile sõltumata metformiini

kasutamisest (-0,4% mõlemas alarühmas). HbA1c algväärtuste paranemine võrreldes

platseeboga püsis 52. nädalal saksagliptiini ja insuliini lisatud ravi foonil koos või ilma

metformiinita. 52. nädalal oli HbA1c muutus saksagliptiini rühmas (n=244) –0,4% võrreldes

platseebo rühmaga (n=124).

Saksagliptiini, metformiini ja sulfonüüluurea lisatud kombinatsioonravi

24-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus hinnati 257

ebapiisava glükeemilise kontrolliga (HbA1c ≥7% ja ≤10%) II tüüpi diabeediga patsiendil

saksagliptiini (5 mg ööpäevas), metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooni ohutust ja

efektiivsust. Saksagliptiin (n=127) andis HbA1c ja PPG väärtuste olulise paranemise

võrreldes platseeboga (n=128). HbA1c väärtuste muutus võrreldes platseeboga oli 24. nädalal -0,7%.

Metformiin

Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus leidis kinnitust efektiivse veresuhkru

kontrolli pikaajaline kasu II tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste

patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

- diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta), võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsiendiaasta

kohta) (p=0,0023) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia

rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p=0,0034;

- diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel

7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta

kohta, (p=0,017);

- üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta, võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta

kohta) (p=0,011) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia

rühmadega (18,9 juhtu 1 000 patsiendiaasta kohta) (p=0,021);

- müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta

(p=0,01).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Komboglyzega läbiviidud uuringute tulemusi laste

kõikide alarühmade kohta II tüüpi diabeedi puhul (vt lõik 4.2 Informatsioon kasutamisel

pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervete isikutega läbiviidud bioekvivalentsuse uuring näitas, et Komboglyze kombineeritud

tabletid on bioekvivalentsed samaaegselt manustatud saksagliptiini ja

metformiinvesinikkloriidi eraldi tablettide annustega.

Järgnevalt on toodud Komboglyzes sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised

omadused.

Saksagliptiin

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi farmakokineetika oli tervetel vabatahtlikel ning II

tüüpi suhkurtõvega patsientidel sarnane.

Imendumine

Saksagliptiin imendus kiiresti pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga ning saksagliptiini

ja tema peamise metaboliidi tipmised plasma kontsentratsioonid (Cmax) saabusid vastavalt 2 ja

4 tunni (Tmax) järel. Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi Cmax ja AUC suurenesid

proportsionaalselt saksagliptiini annuse suurenemisega ning proportsionaalsus annusega

ilmnes kuni 400 mg annuse juures. Pärast saksagliptiini 5 mg suukaudse üksikannuse andmist

tervetele vabatahtlikele olid saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi keskmised plasma

AUC (plasmakõvera alune pindala) vastavalt 78 ng·h/ml ja 214 ng·h/ml. Vastavad plasma

Cmax väärtused olid 24 ng/ml ja 47 ng/ml. Saksagliptiini Cmax ja AUC isikute vahelised

erinevused tervete vabatahtlike rühmas olid väiksemad kui 12%.

Saksagliptiin pärsib plasma DPP-4 aktiivsust vähemalt 24 tundi pärast suukaudset

manustamist tänu kõrgele potentsile, kõrgele afiinsusele ning laiaulatuslikule seondumisele

retseptoritega.

Koostoime toiduga

Toidul on suhteliselt tagasihoidlik toime saksagliptiini farmakokineetikale tervetel

vabatahtlikel. Koos kõrge rasvasisaldusega toiduga manustamisel saksagliptiini Cmax ei

muutunud ning plasma AUC suurenes 27% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Toiduga

koos manustades pikenes saksagliptiini aeg maksimaalse Cmax väärtuseni (Tmax) ligikaudu

pool tundi võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised.

Jaotumine

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi valkudega seondumine in vitro on ebaoluline.

Seega, erinevate haigusseisundite (nt neeru- või maksapuudulikkus) korral esinevad

verevalkude taseme muutused ei peaks saksagliptiini plasma sisaldust muutma.

Biotransformatsioon

Saksagliptiini biotransformatsioon toimub eelkõige tsütokroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5)

vahendusel. Saksagliptiini peamine metaboliit on samuti selektiivne pöörduva toimega

võistlev ensüümi DPP-4 inhibiitor, kuid saksagliptiinist poole vähem potentne.

Eritumine

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi keskmine plasma lõpp-poolväärtusaeg (t1/2) on

keskmiselt vastavalt 2,5 ja 3,1 tundi ning keskmine plasma DPP-4 inhibeerimise t1/2 on 26,9

tundi. Saksagliptiin eritub neerude ja maksa kaudu. 50 mg 14C-saksagliptiini üksikannuse

manustamise järgselt eritus annusest uriiniga 24% saksagliptiinina, 36% peamise

metaboliidina ja 75% koguradioaktiivsusena. Saksagliptiini keskmine renaalne kliirens

(~230 ml/min) oli suurem kui keskmine glomerulaarfiltratsiooni kiirus (~120 ml/min),

viidates aktiivse renaalse eritumise mõningasele olemasolule. Peamise metaboliidi renaalse

kliirensi väärtused olid võrreldavad mõõdetud glomerulaarfiltratsiooni kiirusega. Väljaheitega

eritus 22% manustatud radioaktiivsusest, selle fraktsiooni moodustas sapiga eritunud

saksagliptiin ja/või seedetraktist imendumata jäänud ravim.

Lineaarsus

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi Cmax ja AUC suurenesid proportsionaalselt

saksagliptiini annusega. Korduva üks kord ööpäevas annustamise jooksul ei täheldatud ühegi

annuse juures märgatavat saksagliptiini ega tema peamise metaboliidi kuhjumist.

Saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi kliirens ei sõltunud annusest ega ajast 14-päevase

üks kord ööpäevas annustamise jooksul vahemikus 2,5 mg kuni 400 mg.

Erinevaid patsiendirühmi iseloomustavad omadused

Neerupuudulikkus

Avatud üksikannuselises uuringus hinnati saksagliptiini 10 mg suukaudse annuse

farmakokineetikat erineval kroonilise neerupuudulikkuse astmel olevatel isikutel võrreldes

normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Kerge (>50 kuni ≤80 ml/min), keskmise raskusega

(≥30 kuni ≤50 ml/min) või raske (19-30 ml/min) neerupuudulikkusega patsientidel olid

saksagliptiini plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,2; 1,4 ja 2,1 korda kõrgemad ja

BMS-510849 plasmakontsentratsioonid olid vastavalt 1,7; 2,9 ja 4,5 korda kõrgemad kui

normaalse neerufunktsiooniga (> 80 ml/min) patsientidel.

Maksapuudulikkus

Võrreldes tervete isikutega, olid kerge (Child-Pugh’ klass A), keskmise raskusega

(Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega isikutel

saksagliptiini plasmakontsentratsioonid vastavalt 1,1, 1,4 ning 1,8 korda kõrgemad ning

BMS-510849 plasmakontsentratsioonid vastavalt 22%, 7% ja 33% madalamad.

Eakad patsiendid (üle 65-aastased)

Vanemaealistel patsientidel (65-80 a) oli AUC ligikaudu 60% kõrgem kui noortel patsientidel

(18-40 a). Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks, seetõttu vanuse tõttu Komboglyze annuse

muutmist ei soovitata.

Metformiin

Imendumine

Metformiini suukaudse manustamise järgselt saabub tmax 2,5 t jooksul. Tervetel isikutel on

500 mg metformiini tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse

annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%.

Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et

metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja

manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul

ning jääb üldjuhul alla 1 μg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini

maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 4 μg/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul.

Koostoime toiduga

Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse

manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% langust, AUC 25%

vähenemist ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 min võrra.

Muutuste kliiniline tähtsus on teadmata.

Jaotumine

Metformiin seondub plasmavalkudega ebaolulisel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse.

Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ning saabub ligikaudu ühel ja

samal ajal. Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine Vd on

63...276 l.

Biotransformatsioon

Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eliminatsioon

Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub

glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamisel on

terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg u 6,5 t. Neerufunktsiooni häire korral väheneb

renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning pikeneb eliminatsiooni

poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Saksagliptiini ja metformiini kombinatsioon

Saksagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga on läbi viidud 3-kuuline uuring koertel ning

embrüofetaalse arengu uuring rottidel ja küülikutel.

Saksagliptiini ja metformiini kombinatsiooni manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele

organogeneesi perioodil ei põhjustanud kummalgi liigil embrüoletaalsust ega teratogeensust.

Seda testiti annustega, millega kaasnesid rottidel sellised süsteemsed ekspositsioonid (AUC),

mis olid 100 korda ja 10 korda suuremad kui maksimaalsete inimesele soovitatavate annuste

(ISA; 5 mg saksagliptiini ja 2000 mg metformiini) puhul; küülikutel esinenud ekspositsioonid

olid 249 korda ja 1,1 korda suuremad kui ISA puhul. Rottidel piirdus väiksem

arengutoksilisus hilise luustumise esinemissageduse (“lainjad roided”) tõusuga. Kaasuv

ematoksilisus piirdus 5...6%-lise kehakaalu vähenemisega tiinuse 13. kuni 18. päeval ning

sellega oli seotud ema toidutarbimise vähenemine. Küülikute seas talusid paljud emased

koosmanustamist halvasti, see põhjustas surma, surmaeelse seisundi või tiinuse katkemise.

Siiski hinnatavate pesakondadega ellujäänud emastel piirdus ematoksilisus kehakaalu

väheolulise langusega tiinuse 21. kuni 29. päeval; sellega kaasnev arengutoksilisus nendes

pesakondades piirdus loote kaalu 7%-lise vähenemise ja loote keeleluu hilinenud luustumise

madala esinemissagedusega.

Saksagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga viidi läbi 3-kuuline uuring koertel.

Kombinatsioonil ei täheldatud toksilisust saksagliptiini 68-kordsete ja metformiini 1,5-

kordsete ISA-tega saavutatavate ekspositsioonide (AUC) puhul.

Komboglyzes sisalduva toimeainete kombinatsiooniga ei ole läbi viidud loomkatseid, mille

alusel võiks hinnata kartsinogeensust, mutageensust või fertiilsuse kahjustumist. Järgmised

andmed põhinevad leidudel, mis on saadud eraldi saksagliptiini ja metformiini uuringutest.

Saksagliptiin

Cynomolgus ahvidel tekitas saksagliptiin pöörduvaid nahakahjustusi (kärnu, haavandeid ja

nekroosi) jäsemetel (sabal, sõrmelülidel, munandikotil ja/või ninal) annuste juures, mis olid

kõrgemad kui 3 mg/kg/ööpäevas. Suurim kahjustusi veel mittetekitav annus on saksagliptiini

ja tema peamise metaboliidi ekspositsioonist inimesel vastavalt üks ja kaks korda suurem

inimesel soovitatud annuse (5 mg/ööpäevas) juures.

Nahakahjustuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Uuringutes saksagliptiiniga ei ole inimestel

ilmnenud nahakahjustusi, mis kliiniliselt korreleeruksid ahvide nahakahjustustega.

Kõikidel katseloomade liikidel on ekspositsioonil 7-kordsele inimesel soovitatud annusele või

suuremale annusele leitud immuunsusega seotud toimeid, nagu minimaalne

mitteprogresseeruv põrna, lümfisõlmede ja luuüdi lümfoidne hüperplaasia, millega ei ole

kaasnenud mittesoovitavaid järelnähte.

Uuringus ilmnes koertel toksiline toime seedetraktile, sealhulgas verine/limane väljaheide ja

enteropaatia kõrgemate annuste juures, kui saksagliptiini ja tema peamise metaboliidi

kõrgeim kahjustusi veel mitte tekitav tase oli vastavalt neli ja kaks korda kõrgem inimese

ekspositsioonist saksagliptiinile inimesel soovitatud annuse korral.

Saksagliptiin ei olnud genotoksiline in vitro ja in vivo uuringutes. Kartsinogeensust ei

ilmnenud kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel ja rottidel.

Kõrvaltoimeid viljakusele täheldati isastel ja emastel rottidel kõrgete annuste korral, mis

tekitasid varjamatuid mürgistusnähte. Saksagliptiin ei avaldanud teratogeenset toimet üheski

annuses, mida hinnati rottidel ja küülikutel. Saksagliptiin suures annuses põhjustas loote

vaagna luustumishäireid (arengu mahajäämus) ja vähendas lootemassi (näitab toksilist toimet

emale) rottidel (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni 303-kordne ning

peamise metaboliidi sisaldus kuni 30-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel

soovitatud annuse korral). Küülikutel piirdusid saksagliptiini toimed kergemate luustiku

muutustega, mis ilmnesid ainult emapoolsete toksiliste annuste juures (toimet ei ilmnenud,

kui plasma ravimisisaldus oli kuni 158-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni

224-kordne inimese plasma ravimi sisaldus inimesel soovitatud annuse korral). Pre- ja

postnataalse arengu uuringutes rottidel vähenes järglaste sünnimass saksagliptiini toimel

emastele toksiliste annuste juures (toimet ei ilmnenud, kui plasma ravimisisaldus oli kuni

488-kordne ning peamise metaboliidi sisaldus kuni 45-kordne inimese plasma ravimi sisaldus

inimesel soovitatud annuse korral). Emaste ja isaste järglaste madalam kehamass oli

mõõdetav vastavalt kuni 92 ja 120 päeva pärast sündimist.

Metformiin

Metformiini farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse,

kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud

kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Povidoon K30

Magneesiumstearaat

Polümeerikate:

Polüvinüülalkohol

Makrogool 3350

Titaandioksiid (E171)

Talk (E553b)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Trükitint:

Šellak

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25° C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumist blisterpakend.

Pakendi suurus: 14, 28, 56 ja 60 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blistrites.

Mitmikpakid, mis sisaldavad 112 (2 pakki, kummaski 56 tabletti) ja 196 (7 pakki, igas 28

tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blistrites.

Pakendi suurus: 60x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üheannuselises

blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG

Bristol-Myers Squibb House

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge

Middlesex

UB8 1DH

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/731/001

EU/1/11/731/002

EU/1/11/731/003

EU/1/11/731/004

EU/1/11/731/005

EU/1/11/731/006

EU/1/11/731/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE

KUUPÄEV

24. november 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel