Jentadueto

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Jentadueto 2,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 2,5 mg linagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Ovaalne kaksikkumer heleoranž õhukese polümeerikattega tablett mõõtudega 19,2 mm x 9,4 mm,

mille ühele küljele on pressitud „D2/850“ ja teisele küljele ravimifirma logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientide raviks:

Jentadueto on glükeemilise kontrolli parandamiseks näidustatud täiendava vahendina lisaks dieedile ja

füüsilisele koormusele täiskasvanud patsientidele, kellel ainult maksimaalse talutava

metformiiniannusega ei ole saavutatud piisavat kontrolli haiguse üle ja neile, keda juba ravitakse

linagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga.

Jentadueto on näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis sulfonüüluurea preparaadiga (s.t

kombineeritud kolmikravis) täiendava vahendina lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele

täiskasvanud patsientidele, kellel ainult maksimaalse talutava metformiiniannuse ja sulfonüüluurea

preparaadiga ei ole saavutatud piisavat kontrolli haiguse üle.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Jentadueto antihüperglükeemilise ravi annus tuleb valida individuaalselt lähtuvalt patsiendi hetkel

kasutatavast raviskeemist, ravimi efektiivsusest ja talutavusest, ületamata seejuures maksimaalset

soovitatavat ööpäevast annust, mis on 5mg linagliptiini / 2000 mg metformiini.

Patsiendid, kellel maksimaalse talutava annuse metformiini monoteraapiaga ei ole saavutatud

piisavat kontrolli haiguse üle

Patsientidel, kellel ainult metformiiniga ei ole saavutatud piisavat kontrolli haiguse üle, on Jentadueto

tavaline algannus selline, millega tagatakse linagliptiini annus 2,5 mg kaks korda ööpäevas

(ööpäevane koguannus 5 mg) ja hetkel juba kasutatav metformiini annus.

Patsiendid, kellel minnakse üle linagliptiini ja metformiini samaaegselt manustamiselt

kombinatsioonile

Patsientidel, kellel minnakse linagliptiini ja metformiini samaaegselt manustamiselt kombineeritud

preparaadile, tuleb Jentadueto kasutamist alustada juba kasutatavast linagliptiini ja metformiini

annusest.

Patsiendid, kellel maksimaalse talutava annusega metformiini ja sulfonüüluurea kombineeritud raviga

pole saavutatud piisavat kontrolli haiguse üle

Jentadueto annusega tuleb tagada linagliptiini annus 2,5 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane

koguannus 5 mg) ja metformiini annus peab olema sarnane juba kasutatava annusega. Kui

linagliptiini / metformiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea preparaadiga, võib

hüpoglükeemia riski vähendamiseks olla vajalik sulfonüüluurea väiksema annuse kasutamine (vt lõik

4.4).

Metformiini teistsuguste annuste manustamiseks on Jentadueto saadaval annustes 2,5 mg linagliptiini /

850 mg metformiini ja 2,5 mg linagliptiini / 1000 mg metformiini.

Patsientide erirühmad

Eakad

Kuna metformiin eritub neerude kaudu, tuleb Jentaduetot vanuse suurenedes kasutada ettevaatusega.

Neerufunktsiooni jälgimine on vajalik metformiiniga seotud laktatsidoosi ennetamiseks, seda eelkõige

eakatel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kliiniline kogemus > 80-aastastel patsientidel on piiratud ja selle

patsiendirühma ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Neerupuudulikkus

Jentaduetot ei tohi toimeaine metformiini sisalduse tõttu kasutada keskmise või raske

neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksapuudulikkus

Jentaduetot ei ole toimeaine metformiini sisalduse tõttu soovitatav kasutada maksapuudulikkusega

patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Maksapuudulikkusega patsientidel on Jentadueto kasutamise

kliiniline kogemus vähene.

Lapsed

Jentadueto ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed

puuduvad.

Manustamisviis

Jentaduetot tuleb manustada kaks korda ööpäevas koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud

seedetrakti kõrvaltoimeid. Kõik patsiendid peavad ka edaspidi järgima neile sobivat ööpäevase

jaotusega süsivesikutedieeti. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama piiratud energiasisaldusega

dieeti.

Kui ravimiannus jääb vahele, peab patsient selle sisse võtma kohe, kui meenub. Üheaegselt ei tohi

mitte kunagi siiski võtta kahekordset annust. Sellisel juhul tuleb ununenud annus vahele jätta.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Diabeetiline ketoatsidoos, diabeetiline prekooma.

• Neerupuudulikkus või neerutalitluse häire (kreatiniini kliirens < 60 ml/min).

• Potentsiaalselt neerufunktsiooni muutvad ägedad seisundid, näiteks dehüdratsioon, raske

infektsioon, šokk.

• Koehüpoksiat põhjustada võivad ägedad või kroonilised haigused, näiteks südame- või

hingamispuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, šokk.

• Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Jentaduetot ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Hüpoglükeemia

Kui linagliptiin lisati sulfonüüluurea preparaadile ja metformiinile, suurenes hüpoglükeemia

esinemissagedus võrreldes platseeboravimi korral täheldatud esinemissagedusega.

Sulfonüüluurea preparaadid tõstavad teadaolevalt hüpoglükeemia esinemise riski. Seega on

Jentaduetot ja sulfonüüluurea preparaadi kombinatsiooni soovitatav kasutada ettevaatusega. Kaaluda

võib sulfonüüluurea preparaadi annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Hüpoglükeemia pole linagliptiini ega metformiini ega linagliptiini / metformiini kombinatsioonravi

kõrvaltoime. Kliinilistes uuringutes oli hüpoglükeemia esinemissagedus madal ja sarnane nii

patsientidel, kes kasutasid linagliptiini kombinatsioonis metformiiniga kui neil, kes kasutasid ainult

metformiini.

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harv, kuid väga raske (kohese ravi puudumisel suure letaalsusega) metaboolne

tüsistus, mis võib tekkida metformiini kuhjumise tagajärjel. Laktatsidoosi kirjeldatud juhud

metformiini saavatel patsientidel on esinenud peamiselt raske neerupuudulikkusega suhkurtõvega

patsientidel. Laktatsidoosi esinemissagedust on võimalik ja tuleb vähendada teiste kaasuvate

riskitegurite, näiteks halvasti ohjatud suhkurtõbi, ketoos, pikaajaline paastumine, alkoholi

liigtarvitamine, maksapuudulikkus ja kõik hüpoksiaga seotud seisundid, hindamise kaudu.

Diagnoosimine

Laktatsidoosi riski peab arvesse võtma, kui esinevad mittespetsiifilised tunnused, nagu näiteks

lihaskrambid koos seedehäiretega, kõhuvaluga, ja tugev asteenia.

Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu ja hüpotermia, millele järgneb kooma.

Diagnostilised laborinäitajad on vere pH vähenemine, plasma laktaadisisaldus üle 5 mmol/l ja

anioonide vahe ja laktaadi/püruvaadi suhte suurenemine. Metaboolse atsidoosi kahtluse korral tuleb

ravi metformiiniga katkestada ja patsient tuleb viivitamatult hospitaliseerida (vt lõik 4.9).

Neerufunktsioon

Metformiin eritatakse neerude kaudu, mistõttu tuleb seerumi kreatiniinisisaldust kontrollida enne ravi

alustamist ja regulaarselt ravi käigus:

• normaalse neerufunktsiooniga patsientidel vähemalt üks kord aastas,

• vähemalt kaks kuni neli korda aastas patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on normi

ülempiiril või sellest kõrgem, ja eakatel patsientidel.

Neerufunktsiooni langus eakatel on sage ja asümptomaatiline. Eriline ettevaatus on vajalik

olukordades, milles võib tekkida neerufunktsiooni häire, näiteks antihüpertensiivse ravi või diureetilise

ravi alustamisel või kui alustatakse ravi mittesteroidse põletikuvastase ravimiga.

Operatsioon

Kuna Jentadueto sisaldab metformiini, tuleb ravi katkestada 48 tundi enne üldanesteesias,

spinaalanesteesias või epiduraalanesteesias tehtavat plaanilist operatsiooni. Ravi Jentaduetoga ei tohi

tavaliselt alustada varem, kui 48 tundi pärast operatsiooni ja alles siis, kui on hinnatud

neerufunktsiooni ja leitud see olevat normaalne.

Joodiga kontrastaine manustamine

Joodiga kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute käigus võib põhjustada

neerupuudulikkust, mida on metformiini saavatel patsientidel seostatud laktatsidoosi tekkega. Seega

tuleb ravi Jentaduetoga katkestada enne uuringut või uuringu ajal ning seda ei tohi alustada enne 48

tunni möödumist ja alles siis, kui on hinnatud neerufunktsiooni ja leitud see olevat normaalne (vt lõik

4.5).

Jentadueto kasutamine koos insuliiniga

Jentadueto kasutamist koos insuliiniga ei ole piisavalt uuritud.

Eakad patsiendid

80-aastaste või vanemate patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Varem ohjatud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide kliinilise seisundi muutumine

Kuna Jentadueto sisaldab metformiini, siis tuleb 2. tüüpi suhkurtõvega patsiente, kes varem on olnud

Jentadueto raviga hästi ohjatud ja kellel tekivad laborianalüüside kõrvalekalded või kliiniline

haigestumine (eriti ebamäärane ja halvasti määratletav haigus) kohe hinnata ketoatsidoosi või

laktatsidoosi tunnuste suhtes. Hindamine peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja ketoonide, vere

glükoosisisalduse ja näidustusel ka vere pH, laktaadi, püruvaadi ja metformiini sisalduste mõõtmist.

Kui esineb emb-kumb atsidoosivorm, tuleb Jentadueto ravi kohe katkestada ja alustada ravi teiste

sobivate korrigeerivate meetoditega.

Pankreatiit

Linagliptiini turustamisjärgse kogemuse põhjal on spontaanselt teatatud sellisest kõrvaltoimest nagu

äge pankreatiit. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikust sümptomist: püsiv ja äge

kõhuvalu. Pärast linagliptiini kasutamise lõpetamist on täheldatud pankreatiidi lahenemist.

Pankreatiidi kahtluse korral tuleb Jentadueto kasutamine lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilisi ravimite koostoimete uuringuid ei ole Jentaduetoga tehtud, kuid neid uuringuid on

tehtud üksikute toimeainete, st. linagliptiini ja metformiiniga. Linagliptiini ja metformiini mitme

annuse samaaegne manustamine ei mõjutanud tervetel vabatahtlikel ja patsientidel olulisel määral

linagliptiini ega metformiini farmakokineetikat.

Linagliptiin

Koostoimete hindamine in vitro

Linagliptiin on nõrk konkureeriv ja nõrk kuni mõõdukas pöördumatu CYP isoensüümi CYP3A4

inhibiitor, kuid ei inhibeeri CYP teisi isoensüüme. See ei ole CYP isoensüümide indutseerija.

Linagliptiin on P-glükoproteiini substraat ja inhibeerib vähesel määral P-glükoproteiini vahendatud

digoksiini transporti. Nende tulemuste ja ravimi koostoimete in vivo uuringute alusel arvatakse, et

koostoimete tekkimine linagliptiini ja P-gp teiste substraatide vahel on vähetõenäoline.

Koostoimete hindamine in vivo

Teiste ravimite mõju linagliptiinile

Allpool kirjeldatud kliinilised andmed näitavad, et kliiniliselt oluliste koostoimete risk samaaegselt

manustatavate teiste ravimitega on väike.

Metformiin

Kolm korda ööpäevas manustatava 850 mg metformiini ja üks kord ööpäevas manustatava 10 mg

linagliptiini korduv samaaegne manustamine ei põhjustanud kliiniliselt olulisi linagliptiini

farmakokineetika muutusi tervetel uuritavatel.

Sulfonüüluurea preparaadid

5 mg linagliptiini püsikontsentratsioonid ja farmakokineetilised parameetrid ei muutunud 1,75 mg

glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordsel samaaegsel manustamisel.

Ritonaviir

Ühe 5 mg linagliptiini suukaudse annuse ja mitme 200 mg ritonaviiri (mis on P-glükoproteiini ja

CYP3A4 tugev inhibiitor) suukaudse annuse samaaegne manustamine suurendas linagliptiini AUC ja

Cmax väärtust vastavalt kaks ja kolm korda. Verevalkudega seondumata kontsentratsioon, mis on

tavaliselt vähem kui 1% linagliptiini terapeutilisest annusest, suurenes pärast ritonaviiri samaaegset

manustamist 4…5 korda. Linagliptiini püsikontsentratsioonide simulatsioonid ritonaviiriga ja ilma

selleta näitasid, et plasmataseme suurenemine ei ole seotud ravimi suurema kuhjumisega. Linagliptiini

farmakokineetikas neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. Seega ei ole oodata kliiniliselt olulisi

koostoimeid teiste P-glükoproteiini/CYP3A4 inhibiitoritega.

Rifampitsiin

5 mg linagliptiini samaaegne manustamine rifampitsiiniga, mis on tugev P-glükoproteiini ja CYP3A4

indutseerija, põhjustas vastavalt 39,6% ja 43,8% linagliptiini AUC ja Cmax vähenemise ja DPP-4

inhibeerimise ligikaudu 30% vähenemise. Seega ei pruugita linagliptiini kasutamisel koos tugevate Pgp

indutseerijatega, eriti nende pikaajalisel kasutamisel, saavutada selle täit efektiivsust. Samaaegset

kasutamist koos P-glükoproteiini ja CYP3A4 teiste tugevate indutseerijatega, näiteks karbamasepiini,

fenobarbitaali ja fenütoiiniga, ei ole uuritud.

Linagliptiini mõju teistele ravimitele

Allpool kirjeldatud kliinilistes uuringutes puudus linagliptiinil kliiniliselt oluline mõju metformiini,

gliburiidi, simvastatiini, varfariini, digoksiini ja suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikale,

omades in vivo tõestust, et koostoimete tekkimine CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glükoproteiini ja

orgaanilise katioonse transporteri (OCT, organic cationic transporter) substraatidega on

vähetõenäoline.

Metformiin

Korduvate annuste 10 mg linagliptiini ja 850 mg metformiini, mis on OCT substraat, samaaegne

manustamine ei omanud tervetel uuritavatel olulist toimet metformiini farmakokineetikale. Seega ei

ole linagliptiin OCT vahendatud transpordi inhibiitor.

Sulfonüüluurea preparaadid

Korduvate 5 mg linagliptiini suukaudsete annuste ja ühekordse 1,75 mg glibenklamiidi (gliburiidi)

suukaudse annuse samaaegne manustamine põhjustas kliiniliselt ebaolulist glibenklamiidi AUC ja

Cmax-i 14% vähenemist. Kuna glibenklamiid metaboliseerub valdavalt CYP2C9 kaudu, viitavad need

andmed, et linagliptiin ei ole CYP2C9 inhibiitor. Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata ka teiste

sulfonüüluurea preparaatidega (nt glipisiid, tolbutamiid ja glimepiriid), mis, sarnaselt glibenklamiidile,

elimineeritakse valdavalt CYP2C9 kaudu.

Digoksiin

Korduvate annuste 5 mg linagliptiini ja 0,25 mg digoksiini samaaegne manustamine ei omanud

tervetel uuritavatel toimet digoksiini farmakokineetikale. Seega ei ole linagliptiin in vivo Pglükoproteiini

inhibiitor.

Varfariin

5 mg linagliptiini korduvad annused ei mõjutanud S(-)- ega R(+)-varfariini, mis on CYP2C9 substraat,

farmakokineetikat selle manustamisel ühekordse annusena.

Simvastatiin

Tervetel uuritavatel oli linagliptiini korduvates annustes manustamisel minimaalne toime

simvastatiinile, mis on spetsiifiline CYP3A4 substraat, farmakokineetikale. Pärast 10 mg linagliptiini

supraterapeutilise annuse samaaegset manustamist 40 mg simvastatiiniga üks kord ööpäevas 6 päeva

jooksl, suurenes simvastatiini plasma AUC 34% ja plasma Cmax 10%.

Suukaudsed kontratseptiivid

5 mg linagliptiini samaaegne manustamine ei mõjuta levonorgestreeli ega etinüülöstradiooli

tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

Metformiin

Kombinatsioon, mille korral on vajalik kasutamine ettevaatusega

Glükokortikoididele (manustatuna süsteemsel või paiksel viisil), beeta-2-agonistidele ja

diureetikumidele on omane hüperglükeemiline toime. Patsienti tuleb sellest teavitada ja vere

glükoosisisaldust tuleb jälgida sagedamini, eriti ravi alustamisel nende ravimitega. Vajadusel tuleb

ravi ajal teiste ravimitega ja pärast ravi lõppu kohandada antihüperglükeemiliste ravimite annust.

Mittesoovitatavad kombinatsioonid

Ägeda alkoholimürgistuse korral esineb metformiinist tingituna suurem risk laktatsidoosi tekkeks

(eriti, kui esineb ka paastumine, alatoitumus või maksapuudulikkus) (vt lõik 4.4). Vältida tuleb

alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimite kasutamist.

Tubulaarse sekretsiooni teel eritatavad katioonsed ained (nt tsimetidiin) võivad põhjustada

metformiiniga koostoimeid, konkureerides ühiste renaalsete tubulaarsete transpordisüsteemide pärast.

Joodi sisaldavate kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute käigus võib

põhjustada neerupuudulikkust, viies metformiini kuhjumiseni ja laktatsidoosi riski suurenemiseni.

Seega tuleb ravi Jentaduetoga katkestada enne uuringuid või uuringu ajal ning seda ei tohi alustada

enne 48 tunni möödumist ja alles siis, kui on hinnatud neerufunktsiooni ja leitud see olevat normaalne

(vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Linagliptiini kasutamist rasedatel ei ole uuritud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Piiratud andmed näitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud kaasasündinud

väärarendite riski suurenemisega. Metformiiniga tehtud loomkatsed ei ole näidanud kahjulikke

toimeid rasedusele, embrüo või loote arengule, sünnitusele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Mittekliinilised reproduktsiooniuuringud ei näita linagliptiini ja metformiini üheaegse manustamisega

seotud aditiivset teratogeenset toimet.

Jentaduetot ei tohi kasutada raseduse ajal. Kui patsient plaanib rasestuda või juhuslikult rasestub, tuleb

ravi Jentaduetoga katkestada ja esimesel võimalusel üle minna insuliinravile, et vähendada vere

suurenenud glükoosisisaldusega seotud loote väärarendite riski.

Imetamine

Loomkatsed on näidanud nii metformiini kui ka linagliptiini eritumist imetavate rottide rinnapiima.

Metformiini eritatakse inimese rinnapiima väikeses koguses. Linagliptiini eritumine inimese

rinnapiima ei ole teada. Vastu tuleb võtta otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/hoiduda

Jentadueto ravist. Arvesse tuleb võtta rinnaga toitmise kasulikkust lapsele ning ravist saadavat kasu

naisele.

Fertiilsus

Uuringuid Jentadueto toime kohta inimese fertiilsusele ei ole läbi viidud. Isastel ega emastel rottidel ei

täheldatud linagliptiinist tingitud kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Jentaduetol puudub või on ebaoluline mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente

tuleb hoiatada hüpoglükeemia riskist, kui Jentaduetot kasutatakse koos teise antidiabeetiliste

ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat (nt sulfonüüluurea preparaatidega).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Fikseeritud kombinatsioon

Linagliptiini ja metformiini kombinatsioonravi kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli kõhulahtisus

(0,9%), mille sagedus oli võrreldav metformiini ja platseeboravimi korral esinenud sagedusega

(1,2%).

Jentadueto manustamisel koos sulfonüüluurea preparaadiga võib tekkida hüpoglükeemia (≥ 1 juht 10

patsiendi kohta).

Kaks korda ööpäevas manustatava 2,5 mg linagliptiini (või sellega ekvivalentse üks kord ööpäevas

manustatava 5 mg) ohutust kombinatsioonis metformiiniga hinnati rohkem kui 3500-l 2. tüüpi

suhkurtõvega patsiendil. Platseeboravimiga kontrollitud uuringutes raviti rohkem kui 1300 patsienti

kas linagliptiini 2,5 mg annusega kaks korda ööpäevas (või sellega ekvivalentse 5 mg linagliptiiniga

üks kord ööpäevas) kombinatsioonis metformiiniga ≥ 12/24 nädala jooksul.

Nelja platseeboravimiga kontrollitud uuringu koondanalüüsis oli kõrvaltoimete üldine

esinemissagedus platseeboravimi ja metformiiniga ravitud patsientidel võrreldav linagliptiini 2,5 mg ja

metformiini rühmas täheldatuga (50,6% ja 47,8%). Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestanute määr oli

võrreldav patsientidel, kes said platseeboravimit ja metformiini, ja neil, kes said linagliptiini ja

metformiini (2,6% ja 2,3%).

Kõrvaltoimed, mida kirjeldati linagliptiini ja metformiini ja sulfonüüluurea preparaadi

kombinatsiooni korral

Ühes uuringus manustati linagliptiini lisaks metformiinile ja sulfonüüluurea preparaadile. Linagliptiini

ja metformiini manustamisel koos sulfonüüluureaga oli hüpoglükeemia kõige sagedamini kirjeldatud

kõrvaltoime (linagliptiin / metformiin / sulfonüüluurea 22,9% versus platseeboravim / metformiin /

sulfonüüluurea 14,8%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Fikseeritud kombinatsiooniga teatatud kõrvaltoimed

Kõigis Jentadueto kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed on allpool näidatud organsüsteemi

klasside kaupa. Selle ravimiga ravi ajal võivad tekkida kõrvaltoimed, mis teadaolevalt esinevad iga

toimeaine eraldi manustamisel, kuid mida Jentadueto kliinilistes uuringutes kombineeritud ravimiga ei

täheldatud.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja absoluutse esinemissageduse alusel.

Esinemissagedus on määratletud kui väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥

1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000) ja; teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 Kliinilises uuringus ja turuletulekujärgselt Jentaduetot saanud patsientidel täheldatud

kõrvaltoimed (esinemissagedused on ktuvastatud platseebokontrolliga uuringute

ühisanalüüsist)

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Kõrvaltoimed linagliptiin / metformiin

raviskeemi korral

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nasofarüngiit aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus

(nt bronhide hüperreaktiivsus)

harv

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi

häired

Köha aeg-ajalt

Seedetrakti häired

Isu vähenemine aeg-ajalt

Kõhulahtisus aeg-ajalt

Iiveldus aeg-ajalt

Pankreatiit teadmata

Oksendamine aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Angioödeem* harv

Urtikaaria* harv

Lööve* aeg-ajalt

Kihelus aeg-ajalt

Uuringud

Amülaasi tõus veres aeg-ajalt

*Turuletulekujärgse kogemuse põhjal

Kõrvaltoimed, mida kirjeldati linagliptiini ja metformiini ja sulfonüüluurea preparaadi

kombinatsiooni korral

Linagliptiini ja metformiini manustamisel kombinatsioonis sulfonüüluurea preparaadiga tuvastati

täiendava kõrvaltoimena hüpoglükeemia.

Tabel 2 Kõrvaltoimed, mida kirjeldati linagliptiini ja metformiini ja sulfonüüluurea preparaadi

kombinatsiooni korral

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Kõrvaltoimed linagliptiin / metformiin /

sulfonüüluurea raviskeemi korral

Ainevahetus- ja toitumishäired

Hüpoglükeemia väga sage

Mitte ükski hüpoglükeemia juht ei klassifitseerunud raskeks.

Täiendav teave üksikkomponentide kohta

Varem mõlema toimeaine eraldi kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed võivad olla Jentadueto

potentsiaalsed kõrvaltoimed, isegi, kui neid ei kirjeldatud käesoleva ravimiga tehtud kliinilistes

uuringutes.

Linagliptiin

Kõik linagliptiini monoteraapia korral kirjeldatud kõrvaltoimed on esitatud ka Jentadueto kohta tabelis 1. 

Metformiin

Metformiini teadaolevad kõrvaltoimed, mida ei ole kirjeldatud Jentaduetot saanud patsientidel, on

loetletud tabelis 3.

Tabel 3 Metformiini monoteraapiana saanud patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimed, mida ei

täheldatud Jentaduetot saanud patsientidel

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Kõrvaltoimed metformiini monoteraapia korral

Ainevahetus- ja toitumishäired

Laktatsidoos väga harv

Vitamiin B12 puudus väga harv

Närvisüsteemi häired

Maitsemeele häired sage

Seedetrakti häired

Kõhuvalu väga sage

Maksa ja sapiteede häired

Maksafunktsiooni häired, hepatiit väga harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Nahareaktsioonid, näiteks erüteem, urtikaaria väga harv

Valikuliste kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakti häired, näiteks iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja isu vähenemine (tabel 1) ja

kõhuvalu (tabel 3) esinevad kõige sagedamini Jentadueto või metformiin ravi alustamisel ja lahenevad

enamikel juhtudel iseenesest. Ennetamiseks soovitatakse Jentaduetot kasutada 2 korda ööpäevas söögi

ajal või pärast sööki.

Pikaajalist ravi metformiiniga on seostatud vitamiini B12 imendumise vähenemisega, mis võib väga

harva põhjustada kliiniliselt olulist vitamiini B12 puudust (nt megaloblastilist aneemiat).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Jentadueto üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Linagliptiin

Tervetel uuritavatel tehtud kontrollitud kliinilistes uuringutes linagliptiini üksikannustega kuni 600 mg

(vastab 120 kordsele soovitatavale annusele) ei esinenud annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid. Üle 600

mg annustega puudub inimestel kogemus.

Metformiin

Hüpoglükeemiat ei ole täheldatud metformiini annustega kuni 85 g, kuigi sellistes tingimustes on

esinenud laktatsidoosi. Metformiini tugev üleannustamine või kaasuvad riskid võivad põhjustada

laktatsidoosi. Laktatsidoos on erakorraline situatsioon, mida tuleb ravida haiglas. Laktaadi ja

metformiini eemaldamise kõige tõhusam meetod on hemodialüüs.

Ravi

Üleannustamise korral on mõistlik rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, näiteks imendumata ravimi

eemaldamine seedetraktist, kliinilise jälgimise rakendamine ja vajadusel kliiniliste meetmete

kasutamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suhkurtõve korral kasutatavad ravimid, vere glükoosisisaldust langetavate

suukaudsete ravimite kombinatsioonid; ATC-kood: A10BD11.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Jentadueto kombineerib kaks komplementaarsete toimemehhanismidega antihüperglükeemilist

ravimit, et parandada glükeemilist kontrolli 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Need ravimid on

dipeptidüülpeptidaas 4 (DDP-4) inhibiitor linagliptiin ja biguaniidide klassi kuuluv metformiin.

Linagliptiin

Linagliptiin inhibeerib ensüümi DPP-4 (dipeptidüülpeptidaas 4), mis osaleb inkretiinhormoonide

GLP-1 ja GIP (glükagoonisarnane peptiid 1, glükoossõltuv insulinotroopne polüpeptiid)

inaktivatsioonis. Need hormoonid lagundatakse kiiresti ensüümi DPP-4 toimel. Mõlemad

inkretiinhormoonid on seotud glükoosi homeostaasi füsioloogilise regulatsiooniga. Inkretiine

sekreteeritakse väikeses koguses kogu ööpäeva jooksul ning nende tase tõuseb kohe pärast söömist.

GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja sekretsiooni pankrease beeta-rakkudes nii

normaalse kui ka kõrgenenud vere glükoosisisalduse korral. Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni

sekretsiooni pankrease alfa-rakkudest, mille tulemusena väheneb glükoosi tootmine maksas.

Linagliptiin seondub pöörduval viisil väga tõhusalt DPP-4-ga ja põhjustab seega aktiivsete

inkretiinitasemete püsiva tõusu ja toime pikenemise. Linagliptiin suurendab glükoossõltuval moel

insuliini sekretsiooni ja vähendab glükagooni sekretsiooni, põhjustades glükoosi homeostaasi üldise

paranemise. Linagliptiin seondub selektiivselt DPP-4-ga ja omab selle suhtes > 10 000kordset

selektiivsust võrreldes DPP-8 või DPP-9 aktiivsusega in vitro.

Metformiin

Metformiin on antihüperglükeemiliste toimetega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui ka

postprandiaalset plasma glükoosisisaldust. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni, mistõttu ei tekita ka

hüpoglükeemiat.

Metformiin võib toimida 3 mehhanismi kaudu:

(1) glükoositootmise vähendamine maksas, inhibeerides glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi;

(2) lihases insuliinitundlikkuse suurendamine, parandades perifeerset glükoosi haaret rakkudesse ja

selle kasutamist;

(3) ja glükoosi soolest imendumise aeglustamine.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeenisünteesi, toimides glükogeeni süntaasile.

Metformiin suurendab seni teadaolevate kõigi membraani glükoositransporterite (GLUT)

transpordivõimet.

Mittesõltuvalt toimest glükeemiale, omab metformiin inimestel soodsaid toimeid lipiidide

metabolismile. Seda on tõestatud terapeutiliste annuste kasutamisel kontrollitud keskmise pikkusega

või pikaajalistes kliinilistes uuringutes: metformiin vähendab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja

triglütseriidide sisaldusi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiinravile

Linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust patsientidel, kelle glükeemiline

kontroll oli metformiiniga monoteraapial ebapiisav, hinnati 24nädalases topeltpimedas

platseebokontrollitud uuringus. Metformiinile lisatuna parandas linagliptiin oluliselt HbA1c väärtust

keskmiselt HbA1c algväärtuselt 8% (platseeboga võrreldes -0,64% muutus). Linagliptiin parandas

oluliselt ka paastu plasma glükoosisisaldust (FPG, fasting plasma glucose) -21,1 mg/dl võrra ja 2 tundi

pärast sööki mõõdetud glükoosisisaldust (PPG, post-prandial glucose) -67,1 mg/dl võrreldes

platseeboga; lisaks saavutas suurem hulk patsiente sihteesmärgiks seatud HbA1c < 7,0% (28,3%

linagliptiini rühmas versus 11,4% platseebo rühmas). Hüpoglükeemia esinemissagedus linagliptiiniga

ravitud patsientidel oli sarnane platseeboga. Kehakaal ei olnud rühmiti oluliselt erinev.

24. nädalases platseebokontrollitud esmase ravi faktoriaaluuringus saadi kaks korda ööpäevas

manustatava 2,5 mg linagliptiini ja metformiini (500 mg või 1000 mg kaks korda ööpäevas)

kombinatsiooniga oluline glükeemiliste parameetrite paranemine võrreldes mõlema ravimi

monoteraapiaga; tulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 4 (keskmine HbA1c baasväärtus

8,65%).

Keskmine vähenemine võrreldes algväärtuse HbA1c väärtusega oli üldjoones suurem patsientidel,

kellel HbA1c algväärtus oli suurem. Toimed plasmalipiididele olid üldiselt neutraalsed. Kehakaalu

vähenemine linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni kasutamisel oli sarnane sellega, mida

täheldatakse ainult metformiini või platseeboga; ainult linagliptiini saanud patsientidel puudus

kehakaalu muutus algväärtusega võrreldes. Hüpoglükeemia esinemissgedus oli ravirühmiti sarnane

(platseeborühmas 1,4%, 5 mg linagliptiini rühmas 0%, metformiini rühmas 2,1% ja 2,5 mg

linagliptiini pluss kaks korda ööpäevas manustatava metformiini rühmas 1,4%).

Kaks korda ööpäevas manustatava 2,5 mg linagliptiini efektiivsus ja ohutus võrrelduna 5 mg

manustamisega üks kord ööpäevas kombinatsioonis metformiiniga patsientidel, kelle glükeemiline

kontroll oli metformiiniga monoteraapial ebapiisav, hinnati 12nädalases topeltpimedas

platseebokontrollitud uuringus. Linagliptiin 5 mg üks kord ööpäevas ja 2,5 mg kaks korda ööpäevas

andis võrreldava (CI: -0,07; 0,19) HbA1c olulise vähenemise -0,80% (algväärtuselt 7,98%) ja

platseeboga võrreldes -0,74% (algväärtuselt 7,96%). Hüpoglükeemia esinemissagedus linagliptiiniga

ravitud patsientidel oli sarnane platseeboga. Kehakaal ei olnud rühmiti oluliselt erinev.

Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiini ja sulfonüüluurea preparaadi kombineeritud ravile

24nädalane platseebokontrollitud uuring viidi läbi 5 mg linagliptiini ja platseebo efektiivsuse ja

ohutuse võrdlemiseks patsientidel, kelle haigus ei olnud küllaldaselt ravitud metformiini ja

sulfonüüluurea preparaadi kombinatsiooniga. Linagliptiin parandas oluliselt HbA1c väärtust

keskmiselt HbA1c algväärtuselt 8,14% (platseeboga võrreldes -0,62% muutus).

Linagliptiiniga saavutati oluline paranemine ka patsientide arvus, kes saavutasid HbA1c sihteesmärgi

< 7,0% (31,2% linagliptiini rühmas versus 9,2% platseeborühmas), ja saavutati ka paastu plasma

glükoosisisaldus (FPG) -12,7 mg/dl vähenemine platseeboga võrreldes. Kehakaal ei olnud rühmiti

oluliselt erinev.

Linagliptiini andmed 24 kuu kohta ravimi kasutamisel täiendava ravimina lisaks metformiinile

võrdluses glimepiriidiga

Uuringus, milles võrreldi 5 mg linagliptiini või glimepiriidi (keskmine annus 3 mg) lisamise

efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel metformiini monoteraapiaga ei olnud saavutatud küllaldast

glükeemilist kontrolli, saadi HbA1c keskmine vähenemine -0,16% linagliptiini rühmas (keskmine

HbA1c algväärtus 7,69%) ja -0,36% vähenemine glimepiriidi rühmas (keskmine HbA1c algväärtus

7,69%), kusjuures ravi keskmine erinevus oli 0,20% (97,5% CI: 0,09, 0,299). Hüpoglükeemia

esinemissagedus linagliptiini rühmas (7,5%) oli oluliselt väiksem kui vastav väärtus glimepiriidi

rühmas (36,1%). Linagliptiiniga ravitud patsientidel saavutati algväärtusega võrreldes kehakaalu

oluline keskmine vähenemine, võrreldes olulise kaalutõusuga patsientidel, kellele manustati

glimepiriidi (-1,39 versus +1,29 kg).

Linagliptiin täiendava ravimina 2. tüüpi suhkurtõvega eakatel patsientidel (vanus ≥ 70 aastat)

Linagliptiini efektiivsust ja ohutust eakatel (vanus ≥ 70 aastat) 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel

hinnati topeltpimedas 24-nädalases uuringus. Patsiendid said põhiravina metformiini ja/või

sulfonüüluureat ja/või insuliini. Antidiabeetiliste põhiravimite annused hoiti esimese 12 nädala jooksul

stabiilsena, pärast mida oli lubatud annuste kohandamine. Linagliptiin parandas oluliselt HbA1c

väärtust keskmiselt HbA1c algväärtuselt 7,8% (24 nädala järel oli muutus võrreldes platseeboga -

0,64%). Linagliptiin näitas ka olulist paastu plasma glükoosisisalduse paranemist võrreldes

platseeboga. Kehakaal ei olnud rühmiti oluliselt erinev.

Kardiovaskulaarne risk

Prospektiivses metaanalüüsis, mis hõlmas 19 kliinilist uuringut (kestus 18 nädala kuni 24 kuud )

kokku 9459 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, ei seostatud linagliptiinravi kardiovaskulaarse riski

suurenemisega. Esmane liittulemusnäitaja, mis koosnes südame-veresoonkonna haigustest tingitud

surmade esinemissagedusest või ajast nende tekkeni, mittefataalsetest müokardiinfarktidest,

mittefataalsetest insultidest või ebastabiilse stenokardia tõttu hospitaliseerimistest, oli linagliptiini

korral mitte-oluliselt väiksem võrreldes võrdluseks kasutatavate toimeainete ja platseeboga [riski

suhtarv (hazard ratio, HR) 0,78 (95% CI 0,55;1,12)]. Kokku oli linagliptiini rühmas 60 esmase

tulemusnäitajana defineeritud sündmust ja 62 võrdlusravimite rühmades. Tänaseni puuduvad tõendid

kardiovaskulaarse (KV) riski tõusu kohta, kuid KV juhutude arv kliinilistes uuringutes välistab

kindlad järeldused. Siiski KV juhtude esinemissagedus oli linagliptiini ja platseebo puhul sarnane

(1,03% linagliptiiniga vs 1,35% platseeboga).

Metformiin

Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus on välja selgitatud intensiivse vere

glükoosisisalduse kontrolli pikaajaline kasulikkus 2. tüüpi suhkurtõve korral. Pärast ainult dieedi

ebaõnnestumist metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide tulemuste analüüs näitas järgmist:

• kõigi suhkurtõvega seotud tüsistuste absoluutse riski oluline vähenemine metformiini rühmas

(29,8 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 sündmust 1000

patsiendiaasta kohta), p=0,0023, ja võrreldes sulfonüüluurea preparaadi ja insuliini

monoteraapia rühmadega (40,1 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta), p=0,0034;

• igasuguse suhkurtõvega seotud suremuse absoluutse riski oluline vähenemine: metformiini

rühmas 7,5 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi rühmas 12,7 sündmust 1000

patsiendiaasta kohta, p=0,017;

• üldise suremuse absoluutse riski oluline vähenemine: metformiini rühmas 13,5 sündmust 1000

patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieediga, mille korral esines 20,6 sündmust 1000

patsiendiaasta kohta (p=0,011), ja võrreldes kombineeritud sulfonüüluurea preparaadi ja

insuliini monoteraapia rühmadega, milles esines 18,9 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta

(p=0,021);

• müokardiinfarkti absoluutse riski oluline vähenemine: metformiini rühmas 11 sündmust 1000

patsiendiaasta kohta, ainult dieedi rühmas 18 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,01).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Jentaduetoga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta 2. tüüpi suhkurtõve näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jentadueto

Tervetel uuritavatel tehtud bioekvivalentsusuuringud näitasid, et Jentadueto (linagliptiin/metformiin)

kombineeritud tabletid on bioekvivalentsed linagliptiini ja metformiini üheaegse manustamisega

üksiktablettidena.

Jentadueto 2,5/1000 mg manustamisel toiduga linagliptiini plasma kontsentratsioonid ei muutunud.

Samuti ei mõjutanud toit metformiini AUCd, kuid toiduga manustamisel vähenes metformiini seerumi

keskmine tippkontsentratsioon 18%. Metformiini manustamisel täis kõhuga täheldati seerumi

tippkontsentratsiooni saabumise hilinemist 2 tunni võrra. Need muutused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt

olulised.

Järgnev peegeldab Jentadueto üksikute toimeainete farmakokineetilisi omadusi.

Linagliptiin:

Linagliptiini farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

5 mg annuse suukaudse manustamise järel imendus linagliptiin kiiresti, saavutades plasma

tippkontsentratsiooni (Tmax mediaan) 1,5 tundi pärast manustamist.

Linagliptiini plasmakontsentratsioonid vähenevad kolmefaasiliselt, terminaalne poolväärtusaeg on

pikk (pikem kui 100 tundi), mis on valdavalt seotud linagliptiini küllastuva tugeva seondumisega

DPP-4 ensüümiga ning mis ei põhjusta ravimi kuhjumist. Linagliptiini akumulatsiooni efektiivne

poolväärtusaeg, määratuna 5 mg linagliptiini korduvate annuste suukaudse manustamise korral, on

ligikaudu 12 tundi. Pärast 5 mg linagliptiini manustamist üks kord ööpäevas saavutati stabiilne

plasmakontsentratsioon kolmanda annuse manustamisel. Linagliptiini plasma AUC suurenes ligikaudu

33% pärast 5 mg annuste korduvat manustamist võrreldes esimese annusega. Linagliptiini AUC intraja

interindividuaalsed variatsioonikoefitsiendid olid väikesed (vastavalt 12,6% ja 28,5%). Linagliptiini

kontsentratsioonsõltuva seondumise tõttu DPP-4 ensüümiga on linagliptiini farmakokineetika

mittelineaarne (AUC põhjal). Linagliptiini plasma kogu-AUC suurenes vähem kui annusega

proportsionaalselt, samas kui vaba-AUC (valkudega seondumata) suurenes ligikaudu annusega

proportsionaalselt. Linagliptiini farmakokineetika oli üldiselt sarnane tervetel uuritavatel ja 2. tüüpi

suhkurtõvega patsientidel.

Imendumine

Linagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 30%. Suure rasvasisaldusega söögi manustamine

koos linagliptiiniga pikendas aega Cmax-i saavutamiseni 2 tunni võrra ja vähendas saavutatud Cmax-i

15%, kuid ei mõjutanud AUC 0-72h väärtust. Kliiniliselt olulist toimet Cmax-i ja Tmax-i muutustele ei ole

oodata, mistõttu võib linagliptiini manustada kas toiduga või toiduta.

Jaotumine

Seondumise tõttu kudedes oli keskmine näiline jaotusruumala tasakaalutingimustes pärast 5 mg

linagliptiini intravenoosset manustamist tervetele uuritavatele ligikaudu 1110 liitrit, linagliptiin jaotub

seega kudedes laialdaselt. Linagliptiini seondumine plasmavalkudega on kontsentratsioonsõltuv,

vähenedes ligikaudu 99 protsendilt kontsentratsioonil 1 nmol/l 75…89 protsendini kontsentratsioonil ≥

30 nmol/l, peegeldades seondumise küllastatust DPP-4 ensüümiga linagliptiini kontsentratsiooni

suurenedes. Suurtel kontsentratsioonidel, mille korral DPP-4 on täielikult küllastatud, oli 70…80%

linagliptiinist seotud teiste plasmavalkudega kui DPP-4 ja 30…20% ei olnud plasmas seondunud.

Biotransformatsioon

Pärast [14C] linagliptiini 10 mg suukaudset manustamist eritus uriiniga ligikaudu 5% radioaktiivsusest.

Metabolismil on linagliptiini elimineerimisel teisejärguline roll. Tuvastati üks põhimetaboliit, mille

suhteline plasmatase oli tasakaalutingimustes 13,3% linagliptiini vastavast näitajast ja mis leiti olevat

farmakoloogiliselt inaktiivne ning ei inhibeeri plasma DPP-4.

Eritumine

Pärast [14C] linagliptiini suukaudset manustamist tervetele uuritavatele elimineeriti ligikaudu 85%

radioaktiivsusest roojaga (80%) või uriiniga (5%) 4 ööpäeva jooksul pärast manustamist.

Neerukliirens stabiilses faasis oli ligikaudu 70 ml/min.

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkus

Tasakaalutingimustes oli linagliptiini plasmatase kerge neerupuudulikkusega patsientidel võrreldav

tervete patsientidega. Mõõduka neerupuudulikkuse korral täheldati kontrollrühmaga võrreldes

plasmataseme ligikaudu 1,7kordset suurenemist. 2. tüüpi suhkurtõvega ja raske neerupuudulikkusega

patsientidel suurenes kontsentratsioon ligikaudu 1,4 korda võrreldes 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse

neerufunktsiooniga patsientidega. Linagliptiini AUC tasakaalutingimustes lõppstaadiumis

neeruhaigusega patsientidel on eeldatavalt võrreldav mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega

patsientidega. Lisaks sellele ei eeldata linagliptiini elimineerimist kliiniliselt olulisel määral

hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsiga. Neerupuudulikkusega patsientidel ei soovitata linagliptiini

annust kohandada, mistõttu võib linagliptiini kasutamist jätkata eraldi tabletina samas ööpäevases 5

mg annuses, kui Jentadueto kasutamine neerupuudulikkuse ilmnemisel katkestatakse.

Maksapuudulikkus

Kerge, mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel (Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi) olid

linagliptiini keskmised AUC ja Cmax väärtused pärast 5 mg linagliptiini korduvate annuste

manustamist sarnased vastavate tervete kontrollisikute väärtustega.

Kehamassi indeks (BMI, body mass index)

I faasi ja II faasi andmete populatsioonipõhise farmakokineetilise analüüsi alusel ei omanud kehamassi

indeks kliiniliselt olulist toimet linagliptiini farmakokineetikale. Turustuseelsed kliinilised uuringud on

tehtud patsientidel BMI väärtusega kuni 40 kg/m2.

Sugu

I faasi ja II faasi andmete populatsioonipõhise farmakokineetilise analüüsi alusel ei omanud sugu

kliiniliselt olulist toimet linagliptiini farmakokineetikale.

Eakad

I faasi ja II faasi andmete populatsioonipõhise farmakokineetilise analüüsi alusel ei omanud vanus

kliiniliselt olulist toimet linagliptiini farmakokineetikale. Eakatel uuritavatel (65…80. aastased, vanim

patsient oli 78 aastat) olid linagliptiini plasmakontsentratsioonid võrreldavad nooremate uuritavatega.

2. tüüpi suhkurtõvega eakatel patsientidel (vanus ≥ 70 aastat) mõõdeti 24-nädalases III faasi uuringus

ka linagliptiini madalaimaid kontsentratsioone. Antud uuringust saadud linagliptiini kontsentratsioonid

jäid eelnevalt uuritud 2. tüüpi suhkurtõvega nooremate patsientidega samasse vahemikku.

Lapsed

Linagliptiini farmakokineetikat iseloomustavaid uuringuid lastel ei ole veel tehtud.

Rass

Rass ei omanud olulist toimet linagliptiini plasmakontsentratsioonidele, tuginedes olemasolevate

farmakokineetika andmete analüüsile, milles kaasati euroopa, hispaania, aafrika ja aasia rassist

patsiente. Lisaks sellele leiti linagliptiini farmakokineetilised omadused olevat sarnased vastavates I

faasi uuringutes jaapani, hiina ja euroopa päritolu tervetel uuritavatel ja afroameerika päritolu 2. tüüpi

suhkurtõvega patsientidel.

Metformiin:

Imendumine

Metformiini suukaudsel manustamisel saavutatakse Tmax 2,5 tunni jooksul. 500 mg või 850 mg

metformiini tableti absoluutne biosaadavus on tervetel uuritavatel ligikaudu 50...60%. Suukaudse

manustamise järel oli roojast eraldatud mitteimendunud osa 20...30%.

Suukaudse manustamise järel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et

metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne.

Metformiini soovitatavate annuste ja manustamisskeemide juures saavutatakse

tasakaalukontsentratsioonid 24 kuni 48 tunni jooksul ning need on tavaliselt väiksemad kui 1μg/ml.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid

(Cmax) 5 μg/ml ka maksimaalsetes annustes.

Söök vähendab metformiini imendumise ulatust ja aeglustab seda vähesel määral. Pärast 850 mg

annuse manustamist täheldati plasma Cmax 40% vähenemist, AUC 25% vähenemist ja Tmax

35minutilist pikenemist. Nimetatud väärtuste vähenemise kliiniline tähtsus on teadmata.

Jaotumine

Plasmavalkudega seondumine on kaduvväike. Metformiin tungib erütrotsüütidesse. Täisvere

tippkontsentratsioon on väiksem kui plasma tippkontsentratsioon ja see saavutatakse ligikaudu samal

ajal. Kõige tõenäolisemalt on erütrotsüüdid teine jaotusruum. Keskmine jaotusruumala (Vd) on

vahemikus 63…276-l.

Biotransformatsioon

Metformiin eritatakse muutumatul kujul uriini. Inimestel ei ole leitud metaboliite.

Eritumine

Metformiini neerukliirens on > 400 ml/min, näidates seda, et metformiin eritatakse

glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni teel. Suukaudse manustamise järel on terminaalne

eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi.

Neerufunktsiooni häire korral neerukliirens väheneb proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega

pikeneb ka eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiini sisalduse tõusu plasmas.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Üksikannuse uuring: pärast 500 mg metformiini ühekordse annuse manustamist on lastel näidatud

tervetel täiskasvanutel täheldatud farmakokineetilist profiili.

Mitme annuse uuring: andmed on piiratud ühe uuringuga. Pärast 500 mg korduvat manustamist kaks

korda ööpäevas 7 päeva jooksul vähenes lastel plasma tippkontsentratsioon (Cmax) ja süsteemne

ekspositsioon (AUC0-t) vastavalt ligikaudu 33% ja 40% võrreldes suhkurtõvega täiskasvanud

patsientidega, kellele 14 päeva jooksul manustati korduvalt 500 mg kaks korda ööpäevas. Kuna annus

tiitritakse individuaalselt vastavalt glükeemilisele kontrollile, on sellel leiul piiratud kliiniline tähtsus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Linagliptiin pluss metformiin

Kuni 13 nädala pikkused üldise toksilisuse uuringud rottidel tehti linagliptiini ja metformiini

samaaegsel manustamisel. Ainus linagliptiini ja metformiini vahel täheldatud koostoime oli kehakaalu

tõusu vähenemine. Ühtegi täiendava aditiivse toksilisuse juhtu ei täheldatud linagliptiini ja

metformiini kombinatsiooniga AUC tasemetel vastavalt kuni 2 ja 23 korda üle AUC tasemete

inimestel.

Tiinetel rottidel tehtud embrüofetaalse arengu uuring ei näidanud linagliptiini ja metformiini

samaaegsele manustamisele omistatud teratogeenseid toimeid AUC tasemel vastavalt kuni 4 ja 30

korda üle AUC taseme inimestel.

Linagliptiin

Inimeste AUC taset rohkem kui 300 korda ületavate linagliptiini korduvate annuste korral on maks,

neerud ja mao-sooletrakt hiirtel ja rottidel peamised toksilisuse sihtorganid.

Rottidel täheldati toimeid reproduktiivorganitele, kilpnäärmele ja lümfisüsteemi organitele annustel,

mis ületasid inimeste AUC rohkem kui 1500 korda. Koertel täheldati keskmiste annuste juures

tugevaid pseudoallergilisi reaktsioone, mis sekundaarselt põhjustasid südame-veresoonkonna muutusi,

mida peeti koertespetsiifilisteks. Jaava makaakidel olid maks, neerud, magu, reproduktiivorganid,

tüümus, põrn ja lümfisõlmed toksilisuse sihtorganid inimeste AUC enam kui 450 korda ületava annuse

juures. Rohkem kui 100 korda inimeste AUC ületaval tasemel oli makaakidel maoärritus peamine leid.

Linagliptiini ja selle põhimetaboliidi puhul ei esinenud genotoksilisust.

Suukaudse manustamisega 2aastastes kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel ei täheldatud

rottidel ega emashiirtel kartsinogeensuse tunnuseid. Suurima annuse juures (> 200 korda suurem

inimeste AUCst) esinenud oluliselt suuremat pahaloomuliste lümfoomide riski ainult emashiirtel ei

peetud inimeste jaoks oluliseks (selgitus: äärmiselt varieeruva foonesinemissageduse tõttu ei olnud

tegemist raviga seotud muutusega). Neile uuringutele tuginedes pole kartsinogeenseid toimeid

inimestel oodata.

Fertiilsuse, varase embrüonaalse arengu ja teratogeensuse täheldatava kahjuliku toimeta annus (no

observed adverse effect level, NOAEL) oli rottidel > 900 korda inimeste AUCst. Ema, embrüofetaalse

ja järglaste toksilisuse NOAEL määratleti rottidel tasemel 49 korda inimeste AUCst. Küülikutel ei

täheldatud teratogeenseid toimeid > 1000 korda inimeste AUCst kõrgemal tasemel. NOAEL küülikute

embrüofetaalse toksilisuse korral oli 78 korda inimeste AUCst kõrgemate tasemete ja ema toksilisuse

korral 2,1 korda inimeste AUCst suurem. Seega peetakse vähetõenäoliseks, et linagliptiin mõjutab

reproduktsiooni inimestel terapeutilistel plasmatasemetel.

Metformiin

Metformiini farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja

reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Arginiin

Kopovidoon

Magneesiumstearaat

Maisitärklis

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Blisterpakend

Niiskuse eest kaitsmiseks säilitada originaalpakendis.

Pudel

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendid, milles on 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 või

120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti ja multipakk, mis sisaldab 120 (2 pakki 60 x 1), 180 (2

pakki 90 x 1) ja 200 (2 pakki 100 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti, mis on

alumiiniumfooliumiga kaetud polüvinüülkloriid/polüklorotrifluoroetüleen/polüvinüülkloriidist

koosnevas perforeeritud üksikannuselises blisterpakendis.

HDPE pudel plastist keeratava korgi ja ränidioksiidgeelist kuivatusainega. Pakendis 14, 60 ja 180

õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/780/001 (10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/002 (14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/003 (28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/004 (30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/005 (56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/006 (60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/007 (84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/008 (90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/009 (98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/010 (100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/011 (120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/012 (14 õhukese polümeerikattega tabletti, pudel)

EU/1/12/780/013 (60 õhukese polümeerikattega tabletti, pudel)

EU/1/12/780/014 (180 õhukese polümeerikattega tabletti, pudel)

EU/1/12/780/029 (120 (2 x 60 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/030 (180 (2 x 90 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti)

EU/1/12/780/031 (200 (2 x 100 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuli 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel