Idarubicin accord - süstelahus (20mg 20ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Idarubicin Accord 5 mg/5 ml süstelahus

Idarubicin Accord 10 mg/10 ml süstelahus

Idarubicin Accord 20 mg/20 ml süstelahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 5 ml viaal sisaldab 5 mg idarubitsiinvesinikkloriidi.

Iga 10 ml viaal sisaldab 10 mg idarubitsiinvesinikkloriidi.

Iga 20 ml viaal sisaldab 20 mg idarubitsiinvesinikkloriidi.

Üks ml lahust sisaldab 1 mg idarubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Idarubicinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus.

Läbipaistev, oranžpunane lahus, nähtavate hõljuvate osakestevaba.

pH: 3...4,5.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Tsütotoksiline ja antimitootiline aine.

Täiskasvanud

• Ägeda müeloidse leukeemia ravi, remissiooni indutseerimine eelnevalt ravimata patsientidel ja remissiooni indutseerimine retsidiveerunud või ravile halvasti alluva haigusega patsientidel.
• Ägeda lümfoblastse leukeemia ravi teise valiku ravimina.

Lapsed

• Ägeda müeloidse leukeemia esmavaliku ravimina kombinatsioonis tsütarabiiniga remissiooni indutseerimiseks.
• Ägeda lümfoblastse leukeemia ravi teise valiku ravimina.

Idarubitsiini võib kasutada kombineeritud kemoteraapiaskeemides teiste tsütotoksiliste ainetega (vt lõik 4.2).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annused arvestatakse tavaliselt välja keha pindala (mg/m2 ) põhjal. Manustamistee on intravenoosne.

Äge mittelümfotsütaarne leukeemia

1. Täiskasvanud: soovitatavaks annustamisskeemiks on intravenoosselt 12 mg/m2 ööpäevas, 3 päeva jooksul, kombineeritult tsütarabiiniga. Idarubitsiini võib manustada nii monoteraapiana kui ka kombineeritud skeemides intravenoosselt annuses 8 mg/m2 ööpäevas, 5 päeva jooksul.
2. Lapsed: soovitatavaks annustamisskeemiks on intravenoosselt 10…12 mg/m2 ööpäevas, 3 päeva jooksul, kombineeritult tsütarabiiniga.

Äge lümfotsütaarne leukeemia

1. Täiskasvanud: soovituslik monoteraapia annus intravenoosselt on 12 mg/m2 ööpäevas, 3 päeva jooksul.
2. Lapsed: soovituslik monoteraapia annus intravenoosselt on 10 mg/m2 ööpäevas, 3 päeva jooksul.

Märkus: Need on vaid üldised juhised. Täpset annust vaadake individuaalsest raviprotokollist.

Nende annustamisskeemide korral tuleb arvesse võtta patsiendi hematoloogilist seisundit ning juhul, kui neis kasutatakse seda ravimit kombineeritult teiste tsütotoksiliste preparaatidega, ka teiste preparaatide annuseid.

Manustamisviis

Idarubitsiini manustatakse ettevaatlikult veeni. On soovitatav, et idarubitsiini manustamine kestab vähemalt 5...10 minutit ja süstitakse vabalt voolava intravenoosse infusioonisüsteemi kaudu kasutades infusioonilahusena 0,9% naatriumkloriidilahust. Selline tehnika vähendab tromboosi ja preparaadi perivaskulaarse ekstravasatsiooni võimalust, mis võivad viia raske tselluliidi, villide ja nekroosi tekkimiseni. Süstimist otse veeni ei soovitata, kuna esineb ekstravasatsiooni oht, mis võib tekkida isegi piisava vere tagasivoolu olemasolul nõelaga aspireerimisel.

Vastunäidustused

• Ülitundlikkus idarubitsiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus teiste antratsükliinide või antratseendioonide suhtes.
• Raske maksakahjustus.
• Raske neerukahjustus.
• Raske kardiomüopaatia.
• Hiljutine müokardiinfarkt
• Rasked südame rütmihäired.
• Püsiv müelosupressioon.
• Varasem ravi idarubitsiini ja/või teiste antratsükliinide ja antratseendioonide maksimaalsete kumulatiivsete annustega (vt lõik 4.4).

Ravi ajal tuleb imetamine katkestada (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Idarubitsiini tohib kasutada üksnes tsütotoksilise kemoteraapia kogemusega arsti järelevalve all. See võimaldab haiguse ja/või ravi tagajärjel tekkivaid raskeid tüsistusi (nt verejooks, vohavad infektsioonid) kohe ja tõhusalt ravida.

Enne ravi alustamist idarubitsiiniga peavad patsiendid olema paranenud varasema tsütotoksilise ravi võimalikest ägedatest toksilistest toimetest (näiteks stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid).

Südamefunktsioon

Kardiotoksilisus on antratsükliinraviga kaasnevaks ohuks, mis võib ilmneda varaste (st ägedate) või hilisemate (st edasilükatud) sündmustena.

Varased (st ägedad) sündmused

Idarubitsiini kasutamisel tekkiva varase kardiotoksilisuse peamisteks väljendusteks on siinustahhükardia ja/või elektrokardiogrammi (EKG) muutused, näiteks mittespetsiifilised ST-T segmendi muutused. Samuti on täheldatud tahhüarütmiaid, sealhulgas enneaegset vatsakeste kontraktsiooni ja ventrikulaarset tahhükardiat, bradükardiat ning atrioventrikulaarset ja Hisi kimbu blokaadi. Nimetatud toimed ei viita tavaliselt hilise kardiotoksilisuse tekkevõimalusele, on harva kliiniliselt olulise tähendusega ja ei ole üldiselt idarubitsiinravi katkestamise põhjuseks.

Hilised (st edasilükatud) sündmused

Hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt ravi hilises järgus või 2…3 kuud pärast ravi lõppu, ent on teatatud ka hilise toksilisuse juhtudest, mis on tekkinud isegi kuid kuni aastaid pärast ravi lõppu. Hiline kardiomüopaatia ilmneb tavaliselt südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF, Left ventricular ejection fraction) vähenemisena ja/või südame paispuudulikkuse (CHF, Congestive heart failure) sümptomite või nähtudena, näiteks düspnoe, kopsuturse, perifeersed tursed, kardiomegaalia, hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja südame galopprütm. On kirjeldatud ka selliseid alaägedaid kardiotoksilisuse väljendusi nagu perikardiit/müokardiit. Eluohtlik südame paispuudulikkus on antratsükliinide poolt põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskemaks avaldumisvormiks ja on ravimi kumulatiivset annust limiteerivaks toksilisuse väljenduseks.

1. Idarubitsiini maksimaalset kumulatiivset annust veenisisesel või suukaudsel manustamisel ei ole määratletud. Samas täheldati idarubitsiini poolt põhjustatud kardiomüopaatiat 5%-l patsientidest, kes said idarubitsiini veenisiseselt kumulatiivses annuses 150...290 mg/m2 kehapinna kohta. Olemasolevatele andmatele toetudes võib väita, et idarubitsiini suukaudsel manustamisel kumulatiivses annuses kuni 400 mg/m2 kehapinna kohta on kardiotoksilisuse tekke tõenäolisus väike.

Enne ravi alustamist idarubitsiiniga ja perioodiliselt kogu ravi vältel tuleb hinnata patsientide südamefunktsiooni, et vähendada raske südamepuudulikkuse tekkeriski. Antud riski saab vähendada südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni regulaarse jälgimisega kogu raviperioodi vältel ja idarubitsiinravi kohese katkestamisega südamefunktsiooni kahjustuse esimeste nähtude ilmnemisel. Sobivateks kvantitatiivseteks meetoditeks südametalitluse (–LVEF hindamine) korduvaks uurimiseks on südame stsintigraafia või ehhokardiograafia. Enne ravi alustamist on soovitatav läbi viia lähtetasandi südamefunktsiooni hindamine EKG ja südame võ müokardi stsintigraafia või ehhokardiograafia abil, seda eelkõige patsientidel, kellel esinevad suurenenud kardiotoksilisuse riskifaktorid.

Südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni hindamist südame stsintigraafia või ehhokardiograafia abil tuleb teha korduvalt, eriti antratsükliinide kõrgete kumulatiivsete annuste korral. Patsiendi jälgimiseks tuleb ravi ajal eelistatavalt kasutada ühte ja sama meetodit.

Kardiotoksilisuse riskifaktoriteks on äge või krooniline südame veresoonkonna haigus, varasem või kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, varasem ravi teiste antratsükliinidega või antratseendioonidega ja samaaegne ravi südamelihase kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste ravimitega (näiteks trastusumab). Antratsükliine, sealhulgas idarubitsiini, ei tohi manustada koos teiste kardiotoksiliste ravimitega, kui samal ajal ei jälgita hoolikalt patsiendi südametalitlust (vt lõik 4.5). Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ravimitega, eelkõige selliste ravimitega, millel on pikk poolväärtusaeg (nagu näiteks trastusumab), võib olla ka suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Trastusumabi poolväärtusaeg on umbes 28...38 päeva ja see võib püsida vereringes veel kuni 27 nädalat pärast ravi lõpetamist. Seetõttu tuleb võimaluse korral antratsükliinide kasutamisel põhinevat ravi vältida kuni 27 nädala vältel pärast trastusumabi kasutamise lõpetamist. Kui antratsükliine kasutatakse enne seda tähtaega, siis on soovitav hoolikalt jälgida patsiendi südametalitlust.

Südametalitlust tuleb eriti hoolikalt jälgida patsientidel, kes saavad idarubitsiini suurtes kumulatiivsetes annustes või kellel esineb mõni riskifaktor. Samas võib kardiotoksilisus areneda ka idarubitsiini väiksemate kumulatiivsete annuste kasutamisel sõltumata riskifaktorite olemasolust.

Imikutel ja lastel on suurenenud tundlikkus antratsükliinidest põhjustatud kardiotoksilisuse suhtes ning seetõttu on vajalik pikema aja vältel korrapäraselt jälgida südame talitlust.

On tõenäoline, et idarubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.

Hematoloogiline toksilisus

Idarubitsiinil on tugev luuüdi pärssiv toime. Kõigil patsientidel, kellele manustatakse terapeutilistes annuses idarubitsiini, tekib väljendunud müelosupressioon.

Enne ravi alustamist idarubitsiiniga ja iga ravitsükli ajal tuleb hinnata patsiendi hematoloogilist seisundit, sealhulgas kontrollida vere valgeliblede eri vormide sisaldust.

Idarubitsiini hematoloogilise toksilisuse peamiseks väljenduseks on annusest sõltuv mööduv leukopeenia ja/või neutropeenia (granulotsütopeenia), mis on kõige sagedasemaks idarubitsiini annust piiravaks ägeda toksilisuse nähuks.

Leukopeenia ja neutropeenia on tavaliselt rasked, lisaks võivad esineda ka trombotsütopeenia ja aneemia. Neutrofiilide ja trombotsüütide arv saavutab minimaalväärtuse tavaliselt 10…14 päeva pärast idarubitsiini manustamist, kolmandal manustamisjärgsel nädalal on rakkude normaalne arv juba üldreeglina taastunud. Tugeva müelosupressiooni faasis on täheldatud infektsioonidest ja/või verejooksudest tingitud surmajuhtumeid.

Tugeva müelosupressiooni kliiniliseks väljenduseks võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm. Febriilse neutropeenia tekkimisel soovitatakse intravenoosset antibiootikumravi.

Sekundaarne leukeemia

Antratsükliinidega, sealhulgas idarubitsiiniga ravitud patsientidel on täheldatud sekundaarset leukeemiat, seda nii koos preleukeemilise faasiga kui ka ilma selleta. Sekundaarset leukeemiat on täheldatud sagedamini juhtudel, kui antratsükliine on kasutatud samaaegselt koos DNA-d kahjustavate antineoplastiliste ainetega, kui patsiente on varasemalt jõuliselt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui antratsükliinide annuseid on suurendatud. Sekundaarsel leukeemial võib olla 1…3-aastane latentsusperiood.

Gastrointestinaalsed toimed

Idarubitsiinil on oksendamist esilekutsuv (emeetiline) toime. Mukosiit (enamasti stomatiit, harvemini ösofagiit) tekib tavaliselt juba üsna varsti pärast ravimi manustamist, rasketel juhtudel võib see mõne päeva jooksul progresseeruda limaskesta haavandumisteni. Enamik patsiente paraneb mukosiidist kolmandaks ravinädalaks.

Harvadel juhtudel on ägeda leukeemiaga patsientidel või patsientidel, kellel on anamneesis mõni muu haigus, või patsientidel, kes olid saanud ravimeid, mis teadaolevalt võivad põhjustada gastrointestinaalseid komplikatsioone ja kes on saanud suukaudselt idarubitsiini, täheldatud selliseid raskeid seedetraktiga seotud tüsistusi nagu perforatsioon või verejooks. Ägedas faasis seedetrakti haigusega patsientidel, kellel on kõrgenenud risk verejooksu ja/või perforatsiooni tekkeks, tuleb hoolikalt kaaluda idarubitsiinravist oodatavat kasu ja sellest tuleneda võivate ohtude vahekorda.

Maksa- ja neerukahjustus

Et maksa- ja/või neerukahjustus võib mõjutada idarubitsiini farmakokineetikat, tuleb enne ravi alustamist ja ravi ajal hinnata konventsionaalsete kliinilis-laboratoorsete analüüside abil maksa- ja neerutalitlust (kasutades vastavate indikaatoritena seerumi bilirubiini- ja kreatiniinisisaldust). Paljudes III faasi kliinilistes uuringutes oli idarubitsiini manustamise vastunäidustus bilirubiini- ja/või

kreatiniinisisaldus seerumis üle 2,0 mg/dl. Teiste antratsükliinide puhul vähendatakse ravimi annust tavaliselt 50% võrra, kui seerumi bilirubiinisisaldus on vahemikus 1,2…2,0 mg/dl.

Süstekoha infektsiooni toimed

Idarubitsiini manustamisel liiga väikesesse veeni või korduval manustamisel ühte ja samasse veeni võib tekkida fleboskleroos. Süstekoha flebiidi/tromboflebiidi riski on võimalik vähendada, kui järgitakse soovitatavaid intravenoosse manustamise juhiseid.

Ekstravasatsioon

Idarubitsiini ekstravasatsioon intravenoosse manustamise ajal võib põhjustada lokaalset valu, raskeid koekahjustusi (vesikulatsioon, väljendunud tselluliit) ja nekroosi. Kui idarubitsiini intravenoosse manustamise ajal tekivad ekstravasatsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravimi manustamine viivitamatult katkestada.

Ekstravasatsiooni korral võib koekahjustuse ärahoidmiseks või vähendamiseks manustada deksrasoksaani.

Tuumori lüüsi sündroom

Idarubitsiin võib ulatusliku puriinide katabolismi tõttu, mis kaasneb ravimi poolt esile kutsutud kasvajaliste rakkude kiire lüüsumisega (nn tuumori lüüsi sündroom), põhjustada hüperurikeemiat. Ravi alguses tuleb kontrollida vereplasma kusihappe-, kaaliumi-, kaltsiumi-, fosfaatide- ja kreatiniinitaset. Rohke vedeliku manustamine, uriini alkaliseerimine ja profülaktiline allopurinooli manustamine, et ära hoida hüperurikeemiat, võivad vähendada tuumori lüüsi sündroomi võimalikke komplikatsioone.

Immunosupressiivsed toimed/suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes

Elusvaktsiinide (sh nõrgestatud, nagu kollapalavik) manustamine kemoterapeutiliste ravimitega, sh idarubitsiiniga immunokomprimeeritud patsientidele võib põhjustada raskeid või fataalseid infektsioone. Idarubitsiinravi saavaid patsiente ei tohi vaktsineerida elusvaktsiiniga. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid vastus sellistele vaktsiinidele võib olla vähenenud.

Reproduktiivsüsteem

Idarubitsiinvesinikkloriidiga ravitavatel meestel soovitatakse ravi ajal kasutada kontratseptsiooni vahendeid. Vajaduse ja võimaluse korral tuleb otsida teavet sperma säilitamise kohta võimaliku ravist põhjustatud pöördumatu viljatuse tõttu (vt lõik 4.6).

Muud toimed

Nagu kõigi tsütotoksiliste ainete puhul, on ka idarubitsiini kasutamise ajal täheldatud tromboflebiiti ja trombemboolilisi tüsistusi, sealhulgas kopsuarteri trombembooliat.

Ravim võib 1…2 päevaks pärast manustamist anda uriinile punaka värvuse ja sellest asjaolust tuleb patsiente teavitada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Idarubitsiin on tugev müelosupressant ja võib eeldada, et kombineerimine teiste kemoteraapia ravirežiimidega, milles kasutatakse teisi sama toimemehhanismiga ravimeid, võib põhjustada aditiivseid müelosupressiivseid toimeid (vt lõik 4.4). Idarubitsiini kasutamisel kombinatsioonis teiste teadaolevalt kardiotoksiliste ravimitega ja südamesse toimivate ravimitega (näiteks kaltsiumikanali blokaatorid) tuleb ravi ajal jälgida südamefunktsiooni.

Samaaegselt kasutatavate ravimite poolt põhjustatud muutused maksa – ja neerufunktsioonis võivad mõjutada idarubitsiini metabolismi, farmakokineetikat ja terapeutilist efektiivsust ja/või toksilisust (vt lõik 4.4).

Kui samaaegselt koos idarubitsiiniga kasutatakse kiiritusravi või kui patsient on saanud kiiritusravi 2…3 nädalat enne ravi idarubitsiiniga, võib avalduda aditiivne müelosuprerssiivne toime.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Nõrgestatud elusvaktsiinid: surmaga lõppeda võiva süsteemse haiguse oht. See risk on suurem isikutel, kes on juba immunosupresseeritud nende põhihaiguse tulemusel.

Võimaluse korral tuleb kasutada inaktiveeritud vaktsiini (poliomüeliit).

Suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste ravimite samaaegsel kasutamisel on soovitatav sagedamini kontrollida INR-i (rahvusvaheline standardsuhe) väärtust, sest koostoime võimalust antud ravimite vahel ei saa välistada.

Tsüklosporiin A: tsüklosporiin A samaaegne manustamine ainsa keemilise sensibiliseeriva ainena ägeda leukeemiaga patsientidele suurendas oluliselt idarubitsiini (1,78 korda) ja idarubitsinooli (2,46 korda) kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC). Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole teada.

Mõnedel patsientidel võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Idarubitsiini embrüotoksiline toime on leidnud kinnitust nii in vitro kui ka in vivo uuringutes. Rasedate naistega ei ole piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid läbi viidud. Fertiilses eas naistele tuleb soovitada ravi ajal mitte rasestuda ja kasutada ravi ajal vastavaid arsti poolt soovitatud kontratseptiivseid meetmeid. Idarubitsiini võib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui sellest oodatav kasu emale kaalub üles võimalikud ohud lootele. Patsienti tuleb enne ravi alustamist teavitada võimalikust ohust lootele. Patsientidele, kes soovivad pärast ravi lõpetamist lapsi saada, tuleb vajaduse ja võimaluse korral esmalt soovitada geneetikaalast nõustamist.

Imetamine

Ei ole teada, kas idarubitsiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ravi ajal idarubitsiinvesinikkloriidiga ei tohi last rinnapiimaga toita.

Fertiilsus

Idarubitsiin võib põhjustada inimese spermatosoidide kromosomaalseid kahjustusi. Seetõttu peavad idarubitsiinravi saavad meespatsiendid kasutama mõnda tõhusat kontratseptsiooni vahendit kuni kolm kuud pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Toime reaktsioonikiirusele

Idarubitsiini toimet autojuhtimisele või masinatega töötamisele ei ole süstemaatiliselt uuritud.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete nimekiri

Kõrvaltoimete sagedust määratletakse järgmistel alustel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Väga sage: infektsioonid

Aeg-ajalt: sepsis, septitseemia

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Aeg-ajalt: sekundaarne leukeemia (äge müeloidne leukeemia ja müelodüsplastiline sündroom)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: aneemia, tõsine leukopeenia ja neutropeenia, trombotsütopeenia

Teadmata: pantsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: anafülaksia

Endokriinsüsteemi häired

Väga sage: anoreksia

Aeg-ajalt: dehüdratsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: hüperurikeemia

Teadmata: tuumori lüüsi sündroom

Närvisüsteemi häired

Harv: ajuverejooksud

Südame häired

Sage: bradükardia, siinustahhükardia, tahhüarütmia, asümptomaatiline vasaku vatsakese väljutusmahu vähenemine, südame paipuudulikkus

Kardiomüopaatiad (kaasuvaid nähte ja sümptomeid vt lõik 4.4)

Aeg-ajalt: EKG häired (nt mittespetsiifilised ST-segmendi muutused), müokardiinfarkt Väga harv: perikardiit, müokardiit, atrioventrikulaarne ja Hisi kimbu blokaad

Vaskulaarsed häired

Sage: verejooksud, lokaalne flebiit, tromboflebiit

Aeg-ajalt: šokk

Väga harv: trombemboolia, nahaõhetus

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, oksendamine, suu limaskestapõletik/stomatiit, kõhulahtisus, kõhuvalu või kõrvetustunne

Sage: seedetrakti verejooks, kõhuvalu

Aeg-ajalt: ösofagiiti, koliit (sealhulgas raske enterokoliit või neutropeeniline enterokoliit koos sooleperforatsiooniga)

Väga harv: maoerosioonid või -haavandid

Maksa ja sapiteede häired

Sage: maksaensüümide ja bilirubiini sisalduse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: alopeetsia

Sage: nahalööve, sügelus, varem kiiritatud nahapiirkonna ülitundlikkus (kiirituse taastumise reaktsioon)

Aeg-ajalt: naha ja küünte hüperpigmentatsioon, urtikaaria, tselluliit (antud tüsistus võib olla tõsine), koenekroos

Väga harv: akraalne erüteem Teadmata: paiksed reaktsioonid

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage: uriini värvumine punakaks 1...2 päeva pärast ravi

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: palavik, peavalu, külmavärinad

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vereloomesüsteem

Väljendunud müelosupressioon on idarubitsiinravi kõige raskemaks kõrvaltoimeks. Samas on see vajalik leukeemiliste rakkude hävitamiseks (vt lõik 4.4).

Kardiotoksilisus

Eluohtlik südame paispuudulikkus on antratsükliinide põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskemaks avaldumisvormiks ja on ravimi annust piirava kumulatiivse toksilisuse väljenduseks (vt lõik 4.4).

Seedetrakt

Stomatiit ja rasketel juhtudel limaskestade haavandumine, rohkest oksendamisest tingitud vedelikukaotus ning kõhulahtisus; käärsoole perforatsiooni oht jne.

Manustamiskoha reaktsioonid

Flebiit/tromboflebiit ja lõigus 4.2 käsitletud ennetusmeetodid; soovimatud paravenoossed infiltraadid võivad põhjustada valu, raske tselluliidi ja koenekroosi.

Teised kõrvaltoimed: hüperurikeemia

Tuumori lüüsi sündroomi võimalikke komplikatsioone võib aidata vähendada sümptomite ennetus hüdreerimisega, uriini alkaliseerimine ja profülaktiline ravi allopurinooliga.

Lapsed

Lastel ja täiskasvanutel esinevad kõrvaltoimed on sarnased, välja arvatud see, et lapsed on tundlikumad antratsükliinist põhjustatud kardiotoksilisuse suhtes (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Idarubitsiini väga suured annused võivad 24 tunni jooksul põhjustada ägeda müokardi toksilisuse ja ühe kuni kahe nädala jooksul raske müelosupressiooni.

Hilist südamepuudulikkust on antratsükliinide kasutamisel täheldatud kuni mitu kuud pärast üleannustamist.

Patsiente, keda ravitakse suukaudselt idarubitsiiniga, tuleb hoolikalt jälgida võimalike seedetrakti verejooksude ja tõsiste limaskesta kahjustuste suhtes.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Tsütotoksilised antibiootikumid ja sarnased ained. Antratsükliinid ja sarnased ained.

ATC-kood: L01DB06

Idarubitsiin on muudetud DNA struktuuriga antratsükliin, mis ühineb ensüümi topoisomeraas II-ga ja inhibeerib nukleiinhapete sünteesi. Muutus antratsükliini struktuuri 4. positsioonis annab ühendile tugeva lipofiilsuse, mis tagab kiirema omastamise rakkude poolt võrreldes doksorubitsiini ja daunorubitsiiniga. On näidatud, et idarubitsiinil on võrreldes daunorubitsiiniga tugevam toime ning

see on tõhus hiirte leukeemia ning hiirte ja rottide lümfoomide ravis, nii intravenoossel kui ka suukaudsel manustamisel. Inimese ja hiire antratsükliinresistentsete rakkude in vitro uuringud on näidanud idarubitsiini väiksemat ristresistentsust võrreldes doksorubitsiini ja daunorubitsiiniga. Kardiotoksilisuse uuringud katseloomadel on näidanud, et idarubitsiinil on parem terapeutiline näitaja kui daunorubitsiinil või doksorubitsiinil. Põhilisel metaboliidil idarubitsinoolil on in vitro ja in vivo eksperimentaalsetes mudelites kasvajavastane toime. Rottidele mõjub idarubitsinool manustatuna lähteravimiga sarnastes annustes selgelt vähem kardiotoksiliselt.

Farmakokineetilised omadused

1. Täiskasvanutel imendus idarubitsiin pärast suukaudset manustamist annuses 10…60 mg/m2 kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon oli 4…12,65 ng/ml 1…4 tundi pärast manustamist. Terminaalne poolväärtusaeg oli 12,7 ± 6,0 tundi (keskmine ± SD). Pärast idarubitsiini intravenoosset manustamist täiskasvanutele oli terminaalne poolväärtusaeg 13,9 ± 5,9 tundi, mis on sarnane suukaudse manustamise puhul täheldatuga.

Pärast intravenoosset manustamist metaboliseeritakse idarubitsiin ulatuslikult aktiivseks metaboliidiks, idarubitsinooliks, mis elimineeritakse aeglaselt (plasma poolväärtusaeg 41…69 tundi). Ravim eritub sapiga ning uriiniga, suuremas osas idarubitsinoolina.

Ravimi kontsentratsiooniuuringud leukeemiat põdevate patsientide rakkudel (tuumaga vere- ja luuüdi rakud) on näidanud, et maksimaalne idarubitsiini kontsentratsioon saavutatakse mõni minut pärast intravenoosset manustamist.

Idarubitsiini ja idarubitsinooli kontsentratsioon tuumaga vererakkudes ja luuüdi rakkudes ületavad plasmakontsentratsiooni üle saja korra. Idarubitsiini kadumise aeg rakkudest ja vereplasmast on peaaegu võrreldav terminaalse poolväärtusajaga (umbes 15 tundi). Idarubitsiini terminaalne poolväärtusaeg rakkudes on umbes 72 tundi.

Lapsed

Farmakokineetiliste mõõtmiste põhjal, mis tehti 7 lapspatsiendil, kellele manustati 3 päeva vältel idarubitsiini intravenoosselt annustes 15…40 mg/m, oli idarubitsiini poolväärtusaja mediaan 8,5 tundi (vahemik: 3,6…26,4 tundi). Aktiivne metaboliit idarubitsinool kuhjus 3 ravipäeva jooksul ja selle poolväärtusaja mediaan oli 43,7 tundi (vahemik: 27,8…131 tundi).

1. Teises uuringus tehtud farmakokineetiliste mõõtmiste põhjal, mis teostati 15 lapspatsiendil, kellele manustati 3 päeva vältel idarubitsiini suukaudselt annustes 30…50 mg/m, oli idarubitsiini maksimaalne plasmakontsentratsioon 10,6 ng/ml (vahemik 2,7…16,7 ng/ml 40 mg/m2 annuse puhul). Idarubitsiini terminaalse poolväärtusaja mediaan oli 9,2 tundi (vahemik: 6,4…25,5 tundi). 3 ravipäeva jooksul täheldati idarubitsinooli märkimisväärset kuhjumist. Intravenoosselt manustatud idarubitsiini mõõdetud terminaalne poolväärtusaeg oli võrreldav lapspatsientidel pärast suukaudset manustamist mõõdetud väärtusega.

Kuna suukaudselt manustatud idarubitsiini CMAX on nii lastel kui ka täiskasvanutel sarnane, ei erine ilmselt ka imendumise kineetika täiskasvanutel ja lastel.

Nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral erinesid lastel ja täiskasvanutel idarubitsiini eritumise poolväärtusajad.

Prekliinilised ohutusandmed

1. Täiskasvanutel mõõdetud idarubitsiini kogu organismi kliirens 30…107,9 l/h/m2 oli suurem kui lastel mõõdetud 18…33 l/h/m. Kuigi idarubitsiini jaotusruumala on nii täiskasvanutel kui ka lastel väga suur, mis viitab ravimi tugevale seondumisele kudedega, ei ole laste selgelt väiksem jaotusruumala piisav põhjendus, miks neil on võrreldes täiskasvanutega lühem eritumise poolväärtusaeg ja väiksem kogu organismi kliirens.

Intravenoosse idarubitsiini LD50 (väärtuse mediaan) oli hiirtel 4,4 mg/kg, rottidel 2,9 mg/kg ja koertel umbes 1,0 mg/kg. Pärast üksikannuse manustamist on peamisteks märklaudadeks hemolümfopoeetiline süsteem ja koertel eriti seedetrakt.

Pärast korduvat idarubitsiini intravenoosset manustamist uuriti toksilisi toimeid rottidele ja koertele. Enne nimetatud loomaliikide puhul olid intravenoosselt manustatud idarubitsiini peamised märklauad hemolümfopoeetiline süsteem, seedetrakt, neer, maks ning nais- ja meessuguorganid.

Mis puutub südamesse, siis alaägedate ja kardiotoksilisuse uuringute andmetel ilmnes intravenoosse idarubitsiini puhul kerge kuni keskmine kardiotoksiline toime ainult letaalsete annuste manustamisel, samal ajal kui doksorubitsiinil ja daunorubitsiinil ilmnes selgelt väljendunud müokardi kahjustus juba mitteletaalsete annuste manustamisel.

Enamikus in vitro või in vivo uuringutes on idarubitsiin osutunud genotoksiliseks. Intravenoosselt manustatud idarubitsiin oli rottide puhul toksiline reproduktiivorganitele ning embrüotoksiline ja teratogeenne. Rottidele, kellele manustati peri- ja postnataalses perioodis intravenoosselt idarubitsiini, ei avaldanud annused kuni 0,2 mg/kg ööpäevas märkimisväärset mõju ei emasloomale ega poegadele. Ei ole teada, kas ühend eritub rinnapiima. Intravenoosselt manustatud idarubitsiin mõjus rottidele kartsinogeenselt, samamoodi nagu teised antratsükliinid ja tsütotoksilised ravimid.

Koertega tehtud ohutuskatsete andmete alusel põhjustas ravimi ekstravasatsioon koenekroosi.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Glütserool

Vesinikkloriidhappe kontsentraat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Süstevesi.

Sobimatus

Lahus ei tohi kokku puutuda mõne leeliselise pH-ga lahusega, sest see põhjustab ravimi lagunemist. Idarubitsiinvesinikkloriidi lahust ei tohi segada hepariiniga, kuna see võib viia väljasadenemisele. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast esmakordset avamist kasutada kohe.

Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu I tüüpi klaasviaal klorobutüülist kummikorgiga, mis on kaetud alumiiniumkatte ja oranžist plastikust äratõmmatava kattega.

1 viaal 5 ml süstelahusega

1 viaal 10 ml süstelahusega

1 viaal 20 ml süstelahusega

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Idarubicin Accord lahust tuleb manustada ainult intravenoosselt vabalt voolava intravenoosse infusioonisüsteemi kaudu, kasutades infusioonilahusena 0,9% naatriumkloriidilahust. Infusioon peab kestma vähemalt 5…10 minutit. Selline tehnika vähendab tromboosi ja perivaskulaarse ekstravasatsiooni võimalust, mis võivad viia tõsise tselluliidi ja nekroosi tekkimiseni. Süstimine väikesesse veeni või korduv manustamine ühte ja samasse veeni võib põhjustada veeni sklerodeerumise.

Idarubitsiini toksilisest loomusest tulenevalt tuleb selle käsitsemisel järgida allpool toodud ettevaatusabinõusid:

• Personalile tuleb õpetada õige lahuse käitlemise tehnika.
• Rasedad ei tohi selle preparaadiga töötada.
• Idarubitsiiniga töötav personal peab kandma kaitserõivastust: kaitseprille, kitlit, ühekordseid kindaid ja maske.
• Lahuse valmistamiseks vajaliku töökoha pind peab olema kaetud absorbeeriva paberiga, mille üks külg on plastikkattega.
• Kõik lahuse valmistamisel, manustamisel ning puhastamisel kasutatud töövahendid, kaasa arvatud kindad, tuleb asetada ohtlike jäätmete kottidesse, mis tuhastatakse kõrgel temperatuuril.

Lahuse väljaloksumisel või lekkimisel tuleb koheselt kasutada lahjendatud naatriumhüpokloriti lahust (1% vaba kloori) ning seejärel loputada veega.

Seejärel tuleb kõik puhastusvahendid hävitada vastavalt eelpool toodud juhistele.

Lahuse juhuslikul sattumisel nahale või silma tuleb vastavat piirkonda loputada rohke veega, seebi ja veega või naatriumbikarbonaadi lahusega ja vajadusel pöörduda arsti poole. Allesjäänud lahus tuleb hävitada.

Allesjäänud ravim, samuti kõik materjalid, mida kasutati lahuse valmistamisel, lahjendamisel ja manustamisel, tuleb hävitada vastavalt haigla tsütotoksiliste ainete käsitsemise juhenditele ja vastavalt kohalikele ohtlike jäätmete hävitamise nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg/5 ml: 930817

10 mg/10 ml: 930917

20 mg/20 ml: 931017

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.02.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

veebruar 2017