Ibandronic acid actavis 150mg - õhukese polümeerikattega tablett (150mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ibandronic acid Actavis 150 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg ibandroonhapet (naatriummonohüdraadina). INN. Acidum ibandronicum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 163 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge kuni valkjas, piklik, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, pikkus 14 mm ja ühel küljel on märgistus “I9BE” ning teisel küljel “150”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Osteoporoosi ravi menopausijärgses eas naistel, kellel on suurenenud risk luumurdude tekkeks (vt lõik 5.1).

Tõendatud on selgroolülide murru ohu vähenemine, kuid ravimi efektiivsus reieluukaela murdude vähendamisel ei ole tõendatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks 150 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord kuus. Tablett tuleb eelistatult võtta iga kuu samal päeval.

Ibandroonhapet tuleb võtta hommikul tühja kõhuga (vähemalt 6 tundi söömata) ja üks tund enne päeva esimest söögi- või joogikorda (va vesi, vt lõik 4.5) või enne teiste suukaudsete ravimite või toidulisandite (sh kaltsium) võtmist.

Kui annus ununeb võtmata, tuleb patsiente juhendada, et nad võtaksid ühe ibandroonhappe 150 mg tableti järgmisel hommikul pärast seda, kui tablett on meenunud, juhul kui järgmise ettenähtud annuse võtmise aeg ei ole järgneva 7 päeva jooksul. Seejärel peavad patsiendid jätkama annuse manustamist üks kord kuus esialgsel määratud kuupäeval.

Kui järgmise ettenähtud annuse võtmise aeg on 7 päeva jooksul, peavad patsiendid ootama selle ajani ning seejärel jätkama ühe tableti võtmist kord kuus esialgse skeemi järgi.

Samal nädalal ei tohi patsient võtta kahte tabletti.

Kui igapäevatoidus on kaltsiumi- ja/või D-vitamiini sisaldus ebapiisav, peab patsient kasutama lisapreparaate (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Osteoporoosi optimaalset ravi kestust bisfosfonaatidega ei ole kindlaks tehtud. Pideva ravi vajadus tuleb perioodiliselt ümber hinnata, lähtudes ibandroonhappe kasu-riski suhtest konkreetse patsiendi jaoks, eriti kui ravi on kestnud 5 või enam aastat.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid

Kuna vastavad kliinilised kogemused on vähesed, ei soovitata ibandroonhapet kasutada patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kerge või keskmise raskusega neerukahjustusega (kreatiniini kliirens on 30 ml/min või üle selle) patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustusega patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad (üle 65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Alla 18-aastastel lastel ei ole ibandroonhappe kasutamine asjakohane ja ibandroonhappe kasutamist selles populatsioonis ei ole uuritud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne.

-Tabletid neelatakse alla tervelt koos klaasitäie veega (180...240 ml). Ravimi võtmise ajal peab patsient seisma või sirgelt istuma. Suure kaltsiumisisaldusega vett kasutada ei tohi. Kui esineb kahtlus, et kaltsiumisisaldus kraanivees võib olla kõrge (kare vesi), on soovitatav kasutada madala mineraalide sisaldusega pudelivett.

-Pärast ibandroonhappe võtmist ei tohi patsient 1 tunni jooksul pikali heita.

-Ibandroonhapet tohib võtta ainult puhta joogiveega.

-Patsient ei tohi tabletti närida ega imeda, kuna see võib põhjustada haavandite teket suu ja neelu piirkonnas.

Hüpokaltseemia

Enne ravi alustamist ibandroonhappega tuleb korrigeerida olemasolev hüpokaltseemia. Efektiivselt tuleb ravida ka teisi luu ja mineraalide ainevahetuse häireid. Kõikide patsientide puhul on tähtis piisavas koguses kaltsiumi ja D-vitamiini manustamine.

Seedetrakti ärritus

Suukaudselt manustatavad bisfosfonaadid võivad põhjustada seedetrakti ülemise osa limaskesta paikset ärritust. Võimaliku ärritava toime ja olemasoleva seedetrakti haiguse võimaliku süvenemise tõttu peab olema ettevaatlik ibandroonhappe manustamisel seedetrakti ülemise osa ägedate haigustega patsientidele (nt teadaolev Barretti söögitoru, düsfaagia, teised söögitoruhaigused, gastriit, duodeniit või haavandid).

Suukaudsete bisfosfonaatidega ravi saavatel patsientidel on kõrvaltoimetena kirjeldatud ösofagiiti, söögitoru haavandeid ja erosioone, mis on mõningatel juhtudel olnud rasked ja vajanud haiglaravi, harva koos verejooksuga või selle tagajärjel tekkinud söögitoru striktuuri või perforatsiooniga.

Söögitoru raskete kõrvaltoimete risk tundub olevat suurem patsientidel, kes ei järgi annustamisjuhiseid

ja/või jätkavad suukaudsete bisfosfonaatide võtmist pärast söögitoru ärritusele viitavate sümptomite tekkimist. Patsiendid peavad pöörama erilist tähelepanu annustamisjuhistele ning olema võimelised neid järgima (vt lõik 4.2). Arstid peavad olema tähelepanelikud selliste kaebuste ja sümptomite suhtes, mis viitavad võimalikule söögitorukahjustusele ning patsiente tuleb juhendada, et kui neil tekib düsfaagia, valulikkus neelamisel, rinnakutagune valu või kõrvetised või nende süvenemine, siis nad lõpetaksid ibandroonhappe võtmise ja pöörduksid arsti poole.

Kuigi kontrollitud kliinilistes uuringutes riski suurenemist ei täheldatud, on turuletulekujärgselt suukaudsete bisfosfonaatide kasutamisel kirjeldatud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandeid, milledest mõned on olnud rasked ja komplikatsioonidega.

Kuna nii mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d) kui bisfosfonaate seostatakse seedetrakti ärrituse tekkega, tuleb nende samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik.

Lõualuu osteonekroos

Ibandroonhapet osteoporoosi raviks saavatel patsientidel on turuletulekujärgselt väga harva teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on suuõõnes paranemata avatud pehmete kudede kahjustused, tuleb ravi või uue ravikuuri alustamine edasi lükata.

Kaasuvate riskifaktoritega patsientidel on soovitatav enne ibandroonhappega ravi alustamist teostada suuõõne ja hammaste uuring koos preventiivse raviga ning individuaalne kasu ja riski suhte hindamine.

Lõualuu osteonekroosi tekkeriski hindamisel tuleb arvesse võtta järgmisi riskifaktoreid:

-luuresorptsiooni inhibeeriva ravimi toime tugevus (risk on suurem tugeva toimega ravimite puhul), manustamistee (risk on suurem parenteraalse manustamise puhul) ning kumulatiivne annus;

-vähk, kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon), suitsetamine;

-samaaegne ravi: kortikosteroidid, kemoteraapia, angiogeneesi inhibiitorid, pea- ja kaelapiirkonna kiiritusravi;

-halb suuõõne hügieen, parodondi haigused, halvasti sobivad proteesid, anamneesis suu- või hambahaigus, invasiivsed hambaraviprotseduurid (nt hamba ekstraktsioon).

Kõiki patsiente tuleb teavitada, et ibandroonhappe-ravi ajal tuleb hoida head suuõõne hügieeni, käia regulaarselt hambaarsti juures kontrollil ja teatada otsekohe igasugustest suuõõne sümptomitest, nagu hammaste liikuvus, valu või turse või mitteparanevad haavandid või eritus. Ravi ajal tohib invasiivseid hambaraviprotseduure läbi viia ainult pärast hoolikat kaalumist ning nende teostamisest tuleb hoiduda ibandroonhappe manustamise vahetus läheduses.

Lõualuu osteonekroosiga patsientide raviplaani peavad koostama tihedas koostöös raviarst ja hambaarst või suukirurg, kellel on lõualuu osteonekroosi ravikogemus. Tuleks kaaluda ibandroonhappe-ravi ajutist katkestamist kuni seisundi paranemiseni ja soodustavate riskifaktorite vähendamist, kui see on võimalik.

Väliskuulmekanali osteonekroos

Bisfosfonaatide kasutamise korral on teatatud väliskuulmekanali osteonekroosist, peamiselt pikaajalise ravi korral. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalike riskitegurite hulka kuuluvad steroidide kasutamine, keemiaravi ja/või lokaalsed riskitegurid, nagu infektsioon või trauma. Väliskuulmekanali osteonekroosi võimalust tuleb arvesse võtta bisfosfonaate saavate patsientide puhul, kellel tekivad kõrvadega seotud sümptomid, sh krooniline kõrvapõletik.

Reieluu atüüpilised murrud

Seoses bisfosfonaatraviga on teatatud atüüpilistest reieluu subtrohanteerilistest ja diafüseaalsetest reieluumurdudest, eelkõige patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi osteoporoosi tõttu. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas, vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool suprakondülaarset laienemist. Need murrud tekivad pärast minimaalset traumat või mittetraumaatilistena ning mõned patsiendid tunnevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid

või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad ülesvõtetel pingemurru tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu teljemurruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka reieluu kontralateraalpiirkonda. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Ravi ajal tuleb patsiente informeerida, et nad annaksid teada igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ning selliste sümptomitega patsiente tuleb kõiki kontrollida mittetäieliku reieluumurru suhtes.

Neerukahjustus

Kuna vastavad kliinilised kogemused on piiratud, ei soovitata ibandroonhapet kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt lõik 5.2).

Galaktoosi talumatus

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Patsiendid, kes põevad harvaesinevat pärilikku galaktoositalumatust, laktaasidefitsiiti või glükoosi-galaktoosi imendumishäiret, ei tohi seda ravimit võtta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimi koostoime toiduga

Toiduga koos võtmisel ibandroonhappe suukaudne biosaadavus üldiselt väheneb. Eelkõige kaltsiumi, sh piim ja teisi mitmevalentseid katioone (nagu näiteks alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad tooted omavad tõenäoliselt mõju ibandroonhappe imendumisele, mida kinnitavad ka loomkatsed. Seetõttu ei tohi patsiendid ibandroonhappe võtmisele eelnenud ööl süüa (vähemalt 6 tundi) ja kõht peab pärast ibandroonhappe võtmist jääma üheks tunniks tühjaks (vt lõik 4.2).

Koostoimed teiste ravimitega

Metaboolsete koostoimete teke ei ole tõenäoline, kuna ibandroonhape ei pärsi peamisi inimese maksas olevaid P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel (vt lõik 5.2). Ibandroonhape eritub ainult renaalse ekskretsiooni teel ega läbi biotransformatsiooni.

Kaltsiumipreparaadid, antatsiidid ja mõned mitmevalentseid katioone sisaldavad peroraalsed ravimpreparaadid

Kaltsiumipreparaadid, antatsiidid ja mõned mitmevalentseid katioone (nagu näiteks alumiinium, magneesium, raud) sisaldavad peroraalsed ravimpreparaadid omavad tõenäoliselt mõju ibandroonhappe imendumisele. Seetõttu ei tohi vähemalt kuus tundi enne ja 1 tund pärast ibandroonhappe võtmist teisi suukaudseid ravimeid võtta.

Atsetüülsalitsüülhape ja MSPVA-d

Kuna atsetüülsalitsüülhape, mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) ja bisfosfonaadid põhjustavad seedetrakti ärritust, peab nende samaaegsel manustamisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

H-blokaatorid või prootonpumba inhibiitorid

Enam kui 1500 patsiendist, kes osalesid ibandroonhappe erinevaid annustamisskeeme (üks kord kuus versus üks kord ööpäevas) võrdlevas uuringus BM 16549, kasutasid esimesel ja teisel aastal vastavalt 14% ja 18% patsientidest histamiini (H) retseptorite blokaatoreid või prootonpumba inhibiitoreid.

Nende seas oli seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemissagedus patsientidel, kes said ibandroonhapet annuses 150 mg üks kord kuus ning patsientidel, kes said ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas, sarnane.

Tervetel meessoost vabatahtlikel ja menopausijärgses eas naistel põhjustas ranitidiini intravenoosne manustamine ibandroonhappe biosaadavuse suurenemist ligikaudu 20%, seda tõenäoliselt maohappesuse vähenemise tõttu. Kuna ibandroonhappe biosaadavus jääb normaalse varieeruvuse piiridesse, ei ole annust vaja muuta, kui ibandroonhapet manustatakse koos H-antagonistide või teiste mao pH väärtust suurendavate ravimitega.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ibandroonhape on ette nähtud kasutamiseks ainult postmenopausis naistele ja fertiilses eas naised ei tohi seda kasutada.

Ibandroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed rottidel on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Ibandroonhapet ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Ei ole teada, kas ibandroonhape imendub inimestel rinnapiima. Uuringud lakteerivate rottidega on pärast ravimi intravenoosset manustamist näidanud ibandroonhappe väikeste kontsentratsioonide esinemist piimas.

Ibandroonhapet ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed ibandroonhappe toime kohta. Rottidel läbiviidud reproduktsiooniuuringutes põhjustas suu kaudu manustatud ibandroonhape fertiilsuse langust. Uuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, põhjustas ibandroonhape fertiilsuse langust suurtes ööpäevastes annustes (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste omaduste ning kirjeldatud kõrvaltoimete põhjal on oodata, et ibandroonhappel ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige tõsisemad kirjeldatud kõrvaltoimed on anafülaktiline reaktsioon/šokk, reieluu atüüpilised murrud, lõualuu osteonekroos, seedetrakti ärritus, silmapõletik (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ ja lõik 4.4).

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on liigesvalu ja gripitaolised sümptomid. Need sümptomid tekivad tüüpiliselt pärast esimese annuse manustamist, on üldjuhul lühiajalised, kerge või keskmise raskusega ning tavaliselt taanduvad ravi jätkamisel ilma ravimeetmeid rakendamata (vt lõik „Gripitaoline haigus“).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 on toodud teadaolevate kõrvaltoimete täielik loetelu. Ibandroonhappe 2,5 mg ööpäevas suukaudse ravi ohutust on uuritud 1251 patsiendil, kes osalesid neljas platseebokontrollitud kliinilises uuringus ning kellest suur enamus osales keskses kolmeaastases luumurdude uuringus (MF 4411).

Osteoporoosiga postmenopausis naistel läbiviidud kaheaastases uuringus (BM 16549) oli ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus ja ibandroonhappe 2,5 mg ööpäevas kasutamisel üldine ohutus sarnane. Üldine patsientide protsent, kellel tekkis ravimi kõrvaltoime, oli pärast esimest ja teist aastat vastavalt 22,7% ja 25,0% ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus kasutamisel. Enamikel juhtudel ei olnud vaja ravi lõpetada.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (>1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Kõrvaltoimed, mis tekkisid III faasi uuringutes BM 16549 ja MF 4411 postmenopausis naistel, kes said ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus või ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas, ning turuletulekujärgse kogemuse käigus.

* Vaata lisainformatsiooni allpool

† Tuvastatud turuletulekujärgse kogemuse käigus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Seedetrakti kõrvaltoimed

Üks kord kuus manustatava ravi uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli anamneesis seedetrakti haigus, sh ilma hiljutise verejooksu või hospitaliseerimiseta peptilise haavandiga patsiendid, ning patsiendid ravile alluva düspepsia või refluksiga. Nende patsientide puhul puudus erinevus seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemissageduses 150 mg üks kord kuus ja 2,5 mg ööpäevas kasutamisel.

Gripilaadne haigus

Gripilaadne haigus hõlmab nähtusid, mida kirjeldati kui ägeda faasi reaktsiooni või sümptomeid, nagu lihasvalu, liigesvalu, palavik, külmavärinad, väsimus, iiveldus, isutus või luuvalu.

Lõualuu osteonekroos

Teatatud on lõualuu osteonekroosi juhtudest, valdavalt luuresorptsiooni inhibeerivaid ravimeid (nagu ibandroonhape) saanud vähihaigetel (vt lõik 4.4). Lõualuu osteonekroosi juhtudest on teatatud ibandroonhappe turuletulekujärgsel kasutamisel.

Silmapõletik

Ibandroonhappe kasutamisel on teatatud silmapõletiku (uveiit, episkleriit ja skleriit) juhtudest. Mõnikord ei taandunud need juhud enne ibandroonhappe ärajätmist.

Anafülaktiline reaktsioon/šokk

Intravenoossel teel manustatava ibandroonhappega ravitud patsientidel on kirjeldatud anafülaktilise reaktsiooni/šoki juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtumeid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Ibandroonhappe üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub.

Siiski, selle ravimklassi kohta saadaolevatele andmetele tuginedes võib ibandroonhappe suukaudne üleannustamine põhjustada seedetrakti ülaosa kõrvaltoimeid (nagu näiteks maoärritus, düspepsia, ösofagiit, gastriit või seedetrakti haavandid) või hüpokaltseemiat. Ibandroonhappe sidumiseks tuleb juua piima või manustada antatsiide ning kõiki tekkinud kõrvaltoimeid ravida sümptomaatiliselt. Kuna esineb risk söögitoru ärrituse tekkeks, ei tohi oksendamist esile kutsuda ning patsient peab jääma püstiasendisse.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid ATC-kood: M05BA06

Toimemehhanism

Ibandroonhape on väga tugeva toimega bisfosfonaat, mis kuulub lämmastikku sisaldavate bisfosfonaatide gruppi. Sellesse ravimgruppi kuuluvad ained toimivad selektiivselt luukoesse ja pärsivad spetsiifiliselt osteoklastide aktiivsust, luukoe moodustumist otseselt mõjutamata. Ravim ei mõjuta osteoklastide uuenemist. Ibandroonhape suurendab progressiivselt luumassi ja vähendab luumurdude esinemissagedust, kuna langetab menopausijärgses eas naiste luukoe lagundamise kiiruse menopausieelsele tasemele.

Farmakodünaamilised toimed

Ibandroonhappe farmakodünaamiliseks toimeks on luukoe resorptsiooni pärssimine. In vivo hoiab ibandroonhape ära luukoe eksperimentaalselt tekitatud destruktsiooni, mida põhjustavad gonaadide funktsiooni pärssimine, retinoidid, kasvajad või kasvajaekstraktid. Noortel (kiiresti kasvavatel) rottidel pärsitakse ka luukoe endogeenset resorptsiooni, mis viib normaalse luukoe massi suurenemisele võrreldes ravimit mittesaanud loomadega.

Loomkatsed kinnitavad, et ibandroonhape on väga tugev osteoklastide aktiivsuse pärssija. Kasvueas rottidel ei täheldatud mineralisatsiooni inhibeerimist ka osteoporoosi raviks vajalikust annusest 5000 korda kõrgemate annuste kasutamisel.

Rottidel, koertel ja ahvidel seostati nii ravimi igapäevast kui vahelduvat (pika manustamisintervalliga) pikaajalist manustamist uue, normaalse luukoe moodustumisega ning luude mehaanilise tugevuse paranemise ja püsimisega koguni toksiliste annuste vahemikus. Inimestel leidis ibandroonhappe igapäevase ja vahelduva manustamise (manustamisintervall 9...10 nädalat) efektiivsus kinnitust kliinilises uuringus (MF 4411), kus demonstreeriti ibandroonhappe luumurde vältivat toimet.

Loomkatsetes põhjustas ibandroonhape biokeemilisi muutusi, mis viitavad annusest sõltuvale luukoe resorptsiooni pärssimisele, sh uriinist määratud luukoe kollageeni degradatsiooni markerite allasurumine (nagu näiteks deoksüpüridinoliin ja ristsidemetega seotud I tüüpi kollageeni N- telopeptiidid (NTX)).

I faasi bioekvivalentsuse uuringus, kus osalenud 72 postmenopausis naist said 150 mg suukaudselt iga 28 päeva järel kokku neli annust, täheldati esimese annuse järgset seerumi CTX inhibeerimist juba 24

tundi pärast manustamist (keskmine inhibeerimine 28%), inhibeerimine oli maksimaalne (69%) 6 päeva hiljem. Kolmanda ja neljanda annuse järgselt oli keskmine maksimaalne inhibeerimine 6 päeva pärast annuse manustamist 74%, 28 päeva pärast neljandat annust oli keskmine inhibeerimine vähenenud 56%-ni. Edasise annustamiseta kaob luuresorptsiooni biokeemiliste markerite supressioon.

Kliiniline efektiivsus

Tuleb kaaluda sõltumatuid riskifaktoreid, nagu näiteks madal LMT, vanus, eelnev luumurdude esinemine, luumurdude esinemine perekonnas, intensiivne luude ainevahetus ning väike kehamassiindeks, et kindlaks teha naisi, kellel on suurenenud risk osteoporootiliste murdude tekkeks.

Ibandroonhape 150 mg üks kord kuus

Luukoe mineraalne tihedus (LMT)

Osteoporoosiga postmenopausis naistel (ravieelne lülisamba nimmeosa LMT T-skoor alla -2,5 SD) läbiviidud kaheaastases topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (BM 16549) demonstreeriti, et ibandroonhape 150 mg üks kord kuus on vähemalt sama efektiivne LMT suurendamisel kui ibandroonhape 2,5 mg ööpäevas. Seda demonstreeriti mõlemas, nii esimese aasta primaarses analüüsis kui teise aasta kinnitusanalüüsi tulemusnäitajaga (tabel 2).

Tabel 2: Lülisamba, kogu puusaluu, reieluukaela ja trohhanteri LMT keskmised muutused algväärtusest pärast esimest aastat (esmane analüüs) ja pärast kaheaastast ravi (protokollijärgses populatsioonis) uuringus BM 16549.

Peale selle tõestati prospektiivselt planeeritud esimese aasta analüüsil p=0,002 ja teise aasta analüüsil p< 0,001, ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus kasutamise eelis ibandroonhappe 2,5 mg üks kord ööpäevas kasutamise ees lülisamba LMT suurendamisel.

Esimesel aastal (primaarsel analüüsil) oli 91,3% (p=0,005) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanud patsientidest LMT suurenenud üle või võrdseks normaalväärtusega (LMT responderid), võrreldes 84,0% ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas saanud patsientidega. Kahe aasta järel oli ravile reageerinute protsent vastavalt ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanute hulgas 93,5% (p=0,004) ja ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas saanute hulgas 86,4%.

Esimesel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud üle normaalväärtuse või saanud sellega võrdseks 90% (p< 0,001) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanud patsientidest ja 76,7 % ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas saanutest. Teisel aastal oli kogu puusaluu LMT suurenenud üle normaalväärtuse või saanud sellega võrdseks 93,4% (p< 0,001) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanutest ja 78,4% ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas saanutest.

Kui võtta arvesse rangemaid kriteeriume, milles kombineeritakse nii lülisamba kui kogu puusaluu LMT, oli pärast esimest aastat ravile reageerinuid 83,9% (p< 0,001) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanutest ja 65,7% ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas saanutest. Kahe aasta pärast oli sellele kriteeriumile vastajaid vastavalt 87,1% (p< 0,001) 150 mg üks kord kuus saanute grupis ja 70,5% 2,5 mg ööpäevas saanute grupis.

Luuainevahetuse biokeemilised markerid

Seerumi CTX taseme kliiniliselt olulist langust täheldati kõigil hindamise ajahetkedel, st 3, 6, 12 ja 24 kuu möödudes. Pärast esimest aastat (esmane analüüs) oli keskmine relatiivne muutus algväärtusest - 76% ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus kasutamise korral ja -67% ibandroonhappe 2,5 mg ööpäevas kasutamise korral. Kahe aasta pärast oli keskmine relatiivne muutus ibandroonhappe 150 mg üks kord kuus kasutamise korral -68% ja 2,5 mg ööpäevas kasutamise korral -62 %.

Esimesel aastal identifitseeriti responderitena 83,5% (p= 0,006) ibandroonhapet 150 mg üks kord kuus saanutest ja 73,9% ibandroonhapet 2,5 mg ööpäevas saanutest (defineerituna kui ≥ 50% langus algväärtusest). Teisel aastal identifitseeriti responderitena 78,7% (p=0.002) ja 65,6% patsientidest vastavalt annuste korral 150 mg üks kord kuus ja 2,5 mg ööpäevas.

Uuringu BM 16549 tulemuste põhjal võib arvata, et ibandroonhape 150 mg üks kord kuus on luumurdude vältimisel vähemalt sama efektiivne kui ibandroonhape 2,5 mg ööpäevas.

Ibandroonhape 2,5 mg ööpäevas

Esialgses kolmeaastases, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga luumurru uuringus (MF 4411) tehti kindlaks uute röntgenoloogiliste/morfomeetriliste ja kliiniliste lülisambamurdude esinemissageduse statistiliselt ja meditsiiniliselt oluline vähenemine (tabel 3). Selles uuringus hinnati ibandroonhappe suukaudset annust 2,5 mg ööpäevas ja 20 mg vahelduvat manustamist uuritava raviskeemina. Ibandroonhapet võeti 60 minutit enne päeva esimest söögi- või joogikorda (annustamisjärgne tühja kõhu periood). Uuringusse kaasati naised vanuses 55…80 eluaastat, kellel oli menopausist möödunud vähemalt viis aastat, kelle LMT oli nimmepiirkonnas 2…5 SD alla menopausieelse keskmise näitaja (T-skoor) vähemalt ühe nimmelüli osas [L1...L4] ja kellel esines üks kuni neli lülisambamurdu uuringu alustamisel. Kõik patsiendid said 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D- vitamiini ööpäevas. Ravimi tõhusust hinnati 2928 patsiendil. Ibandroonhappe 2,5 mg ööpäevas manustamine vähendas statistiliselt ja meditsiiniliselt oluliselt uute lülisambamurdude esinemissagedust. Kasutatud raviskeemi juures vähenes kolmeaastase uuringu ajal uute radiograafiliste lülisambamurdude esinemine 62% (p=0,0001). Kahe aasta möödumisel täheldati suhtelise riski vähenemist 61% (p=0,0006). Statistiliselt olulist erinevust üheaastase ravi järel ei saavutatud (p=0,056). Luumurruvastane toime püsis kogu uuringu vältel. Puudusid viited toime vähenemise kohta aja jooksul.

Ka kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedus vähenes oluliselt, kuni 49% (p=0,011). Tugevat toimet lülisambamurdudele näitas ka statistiliselt oluline kehapikkuse kaotuse vähenemine võrreldes platseeboga (p< 0,0001).

Tabel 3: Kolmeaastase luumurdude uuringu MF 4411 tulemused (%, 95% CI)

Ibandroonhappe raviefekti täiendavaks hindamiseks analüüsiti patsientide alarühma, kellel oli uuringu alustamisel nimmepiirkonna LMT T-skoor alla –2,5. Lülisambamurru riski vähenemine langes kokku üldpopulatsiooni näitajaga.

Tabel 4: Kolmeaastase luumurdude uuringu MF 4411 tulemused (%, 95% CI) patsientidel, kellel nimmepiirkonna LMT T-skoori algnäitaja oli alla -2,5

Uuringus MF 4411 osalenud patsiendikogumis ei täheldatud lülisambaväliste murdude vähenemist, kuid igapäevane ibandroonhappe annus osutus efektiivseks riskigruppi kuuluvatele patsientidele (reieluukaela LMT T-skoor < -3,0), kelle puhul täheldati lülisambaväliste murdude vähenemist 69% võrra.

Igapäevane ravi annusega 2,5 mg andis tulemuseks LMT progressiivse suurenemise skeleti vertebraalses ja mittevertebraalses osas.

Kolmeaastane nimmepiirkonna LMT suurenemine oli platseeboga võrreldes 5,3% ja algnäitajaga võrreldes 6,5%. Puusapiirkonnas suurenes 2,8% reieluukaela osas, 3,4% kogu puusapiirkonnas ja 5,5% trochanter’i piirkonnas, võrreldes algnäitajaga.

Luu ainevahetuse biokeemilised markerid (nagu uriini CTX ja seerumi osteokaltsiin) näitasid oodatult supressiooni menopausieelsele tasemele ja supressiooni maksimaalne tase saavutati 3...6 kuu jooksul. Kliiniliselt olulist 50% langust luukoe resorptsiooni biokeemiliste markerite osas täheldati juba ühe kuu möödumisel ravi alustamisest ibandroonhappe 2,5 mg-ga.

Ravi katkestamisel taastub ravieelne luukoe resorptsiooni faasi intensiivistumine, mida seostatakse menopausijärgse osteoporoosiga.

Menopausijärgses eas naistelt kaks ja kolm aastat kestnud ravi järgselt võetud luukoe bioptaatide analüüsi tulemusena oli luukude normaalse kvaliteediga ja puudusid viited mineralisatsiooni häiretele.

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.2)

Ibandroonhapet ei ole lastel uuritud, seetõttu selle patsiendigrupi kohta efektiivsuse ega ohutuse andmed puuduvad.

5.2Farmakokineetilised omadused

Ibandroonhappe peamised farmakoloogilised toimed luukoesse ei ole otseses sõltuvuses tegelikust plasmakontsentratsioonist, nagu on näidatud erinevates loomade ja inimestega läbi viidud uuringutes.

Imendumine

Suukaudse manustamise järgselt imendub ibandroonhape seedetrakti ülaosast kiiresti ja plasmakontsentratsioonid suurenevad annusega proportsionaalselt kuni 50 mg annuse võtmisel, sellest suuremate annuste puhul täheldatakse suuremat kui annusega proportsionaalset suurenemist. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati tühja kõhu puhul 0,5 kuni 2 tunni jooksul (mediaan 1 tund) ja absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 0,6%. Ravimi võtmisel koos toidu või joogiga (va puhas

vesi) ravimi imendumine vähenes. Ravimi võtmisel tavalise hommikusöögi ajal vähenes ibandroonhappe biosaadavus ligikaudu 90% võrreldes tühja kõhuga ravimit võtnud patsientide vastavate näitajatega. Ravimi võtmisel 60 minutit enne päeva esimest toidukorda ei esine olulist ibandroonhappe biosaadavuse vähenemist. Kui juuakse või süüakse varem kui 60 minuti möödumisel ibandroonhappe võtmisest, vähenevad nii biosaadavus kui ka LMT suurenemine.

Jaotumine

Pärast algset süsteemset imendumist seondub ibandroonhape kiiresti luukoesse või väljutatakse uriiniga. Inimestel on näiv terminaalne jaotusruumala vähemalt 90 liitrit ja luukoesse jõudva annuse kogus arvutuslikult 40...50% tsirkuleerivast annusest. Valkudega seondub inimese vereplasmas ligikaudu 85...87% toimeainest (kindlaks tehtud in vitro terapeutiliste kontsentratsioonide juures) ja seega ei ole ravimite vaheline koostoime seoses seondumiskohalt tõrjumisega tõenäoline.

Biotransformatsioon

Puuduvad tõestusmaterjalid ibandroonhappe metaboliseerumise kohta inimeste või loomade organismis.

Eritumine

Imendunud ibandroonhappe fraktsioon elimineeritakse vereringest luukoesse imendumise teel (arvutuslikult 40...50% menopausijärgses eas naistel) ja ülejäänu väljutatakse organismist muutumatul kujul neerude kaudu. Ibandroonhappe imendumata fraktsioon elimineeritakse muutumatul kujul roojaga.

Kindlaks tehtud poolväärtuste vahemik on lai, terminaalne poolväärtusaeg on üldiselt vahemikus 10...72 tundi. Kuna arvutatud väärtused sõltuvad suuresti uuringu kestusest, kasutatud annusest ja testi sensitiivsusest, on tegelik terminaalne poolväärtusaeg tõenäoliselt märksa pikem, sarnaselt teiste bisfosfonaatidega. Esialgsed plasmatasemed langevad kiiresti, saavutades 10% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist 3 ja 8 tunni möödumisel vastavalt pärast ravimi intravenoosset või suukaudset manustamist.

Ibandroonhappe üldkliirens on väike, keskmise väärtusega 84...160 ml/min. Renaalne kliirens (ligikaudu 60 ml/min menopausijärgses eas tervetel naistel) moodustab ligikaudu 50...60% kogukliirensist ja on seotud kreatiniini kliirensiga. Arvatakse, et erinevus näiva kogu- ja renaalse kliirensi vahel peegeldab toimeaine omastamist luukoesse.

Tõenäoliselt ei kuulu sekretoorsete radade alla teadaolevad happelised või aluselised transportsüsteemid, mis osalevad teiste toimeainete eritumises. Lisaks ei pärsi ibandroonhape inimese maksas olevaid peamisi P450 isoensüüme ega indutseeri maksa tsütokroom P450 süsteemi rottidel.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu

Ibandroonhappe biosaadavus ja farmakokineetilised omadused on meestel ja naistel sarnased.

Rass

Ibandroonhappe dispositsiooni osas puuduvad viited kliiniliselt olulistele rassilistele erinevustele asiaatide ja kaukaaslaste seas. Aafrika põliselanike kohta on saadaval väga vähe andmeid.

Neerufunktsiooni häirega patsiendid

Ibandroonhappe renaalne kliirens erineva neerukahjustusega patsientidel on lineaarses sõltuvuses kreatiniini kliirensiga (CLcr).

Kerge või keskmise raskusega neerukahjustusega (CLcr ≥30 ml/min) patsientide ravimisel ei ole annuse kohandamine vajalik, nagu on näidatud uuringus BM 16549, kus enamikel patsientidel oli kerge või keskmise raskusega neerukahjustus.

Raske neerupuudulikkusega (CLcr < 30 ml/min) patsientidel ibandroonhappe manustamisel suu kaudu 10 mg ööpäevas 21 päeva vältel olid plasmakontsentratsioonid 2...3 korda kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ja ibandroonhappe kogukliirens neerupuudulikkusega patsientidel oli 44 ml/min. Pärast 0,5 mg intravenoosset manustamist vähenesid raske neerupuudulikkusega

patsientidel kogu-, renaalne ja mitterenaalne kliirens vastavalt 67%, 77% ja 50%. Siiski ei halvenenud ravimi taluvus seoses toimeaine süsteemse imendumise suurenemisega. Vähese kliinilise kogemuse tõttu ei soovitata ibandroonhapet raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Ibandroonhappe farmakokineetikat ei ole hinnatud lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kelle raviks kasutati muud meetodit peale hemodialüüsi. Ibandroonhappe farmakokineetilised omadused nendel patsientidel ei ole teada ja nendes situatsioonides ei tohi ibandroonhapet kasutada.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Puuduvad farmakokineetilised andmed ibandroonhappe kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Maksal puudub oluline roll ibandroonhappe kliirensis, kuna toimeaine ei metaboliseeru, vaid väljutatakse neerude kaudu ja luukoesse omastamise teel. Seetõttu ei ole maksakahjustusega patsientide ravimisel annuse kohandamine vajalik.

Eakad (vt lõik 4.2)

Multivariantse analüüsi järgi ei leitud, et vanus oleks uuritud farmakokineetiliste parameetrite osas sõltumatuks mõjuteguriks. Kuna vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, on see ainukeseks faktoriks, mida peab silmas pidama (vt lõik „Neerukahjustus“).

Lapsed (vt lõigud 4.2 ja 5.1)

Puuduvad andmed ibandroonhappe kasutamise kohta selles vanusegrupis.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisi toimeid, nt neerukahjustuse sümptome, täheldati koertel ainult selliste plasmakontsentratsioonide juures, mis ületasid piisavas liias inimeste maksimaalse plasmakontsentratsiooni. See näitab vähest tähtsust ravimi kliinilise kasutamise puhul.

Mutageensus/kartsinogeensus:

Kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud. Genotoksilisuse testid ei ole näidanud ibandroonhappe mõju geneetilistele omadustele.

Reproduktsioonitoksilisus:

Ibandroonhappe suu kaudu manustamisel rottidele ja küülikutele ei täheldatud otsest kahjulikku toimet lootele ega väärarengute teket. Inimestele mõeldud kontsentratsioonidest vähemalt 35 korda kõrgemate puhul ei täheldatud rottide F1 põlvkonnas kahjulikku toimet arengule. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele suu kaudu, avaldus toime fertiilsusele sagenenud implantatsioonieelsete loote kaotustena 1 mg/kg ööpäevas ja suuremate annuste puhul. Reproduktsiooniuuringutes, kus ravimit manustati rottidele intravenoossel teel, vähenes ibandroonhappe toimel spermatosoidide arv annuste 0,3 ja 1 mg/kg ööpäevas puhul ning isaste fertiilsus vähenes annuse 1 mg/kg ööpäevas ja emaste fertiilsus annuse 1,2 mg/kg ööpäevas puhul. Ibandroonhappega teostatud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ilmnenud kõrvaltoimed olid samasugused nagu selles ravimklassis (bisfosfonaadid) ootuspärane. Siia kuuluvad implantatsioonikohtade vähenemine, poegimise loomuliku kulu mõjutamine (düstookia) ja vistseraalsete arenguhäirete sagenemine (neeruvaagna-ureeteri sündroom).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Krospovidoon (E1202)

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate

Polüvinüülalkohol

Makrogoolid/PEG 3350

Talk (E553b)

Titaandioksiid (E171)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat (PVC/PVDC/Al blistrid).

2 aastat (OPA/Al/PVC blistrid).

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC blistrid pappkarpides.

Pakendis on 1, 3, 7, 10, 14, 20, 21, 28 või 30 tabletti.

PVC/PVDC/Al blistrid pappkarpides.

Pakendis on 1, 3, 7, 10, 14, 20, 21, 28 või 30 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ravimite sattumine keskkonda tuleb viia miinimumini.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.,

Reykjavíkurvegi 76-78,

IS-220 Hafnarfjörður,

Island

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.12.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2016