Imatinib amomed - õhukese polümeerikattega tablett (400mg)

ATC Kood: L01XE01
Toimeaine: imatiniib
Tootja: Amomed Pharma GmbH
IMATINIB AMOMED
õhukese polümeerikattega tablett (400mg)


Pakendi infoleht: teave patsiendile

Imatinib Amomed 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Imatiniib

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Imatinib Amomed ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Imatinib Amomed’i võtmist

3.Kuidas Imatinib Amomed’i võtta

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Imatinib Amomed’i säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1.Mis ravim on Imatinib Amomed ja milleks seda kasutatakse

Imatinib Amomed on ravim, mis sisaldab toimeainet nimega imatiniib. See ravim toimib, pärssides allpool loetletud haiguste korral ebanormaalsete rakkude kasvu. Haiguste hulka kuuluvad teatud vähitüübid.

Imatinib Amomed’i kasutatakse täiskasvanutel ja lastel.

-Kroonilise müeloidse leukeemia (KML) raviks. Leukeemia on valgete vererakkude vähk. Valged vererakud aitavad organismil tavaliselt infektsioonidega võidelda. Krooniline müeloidne leukeemia on leukeemia vorm, mille puhul ebanormaalseks muutunud teatud valgete vererakkude (nimetatakse müeloidseteks rakkudeks) kasv väljub kontrolli alt.

-Philadelphia kromosoomiga ägeda lümfoblastse leukeemia (Ph + ALL) raviks.

Leukeemia on valgete vererakkude vähk. Valged vererakud aitavad organismil tavaliselt infektsioonidega võidelda. Äge lümfoblastne leukeemia on leukeemia vorm, mille puhul ebanormaalseks muutunud teatud valgete vererakkude (nimetatakse lümfoblastideks) kasv väljub kontrolli alt. Imatiniib pärsib nende rakkude kasvu.

Täiskasvanud patsientidel kasutatakse Imatinib Amomed’i kroonilise müeloidse leukeemia hilise staadiumi, nimetatakse blastseks kriisiks, raviks. Lastel ja noorukitel võib ravimit kasutada igas staadiumis oleva selle haiguse raviks.

Imatinib Amomed on näidustatud täiskasvanutele ka järgmistel juhtudel:

Müelodüsplastiliste/müeloproliferatiivsete haiguste (MDS/MPD) raviks. Need on verehaigused, mille puhul mõnede vererakkude kasv väljub kontrolli alt. Nende haiguste teatud alatüüpide korral imatiniib pärsib nende rakkude kasvu.

Hüpereosinofiilse sündroomi (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse leukeemia (KEL) raviks. Need on verehaigused, mille puhul mõnede vererakkude (neid nimetatakse eosinofiilideks) kasv väljub kontrolli alt. Nende haiguste teatud alatüüpide korral imatiniib pärsib nende rakkude kasvu.

Gastrointestinaalsete stromaaltuumorite (GIST) raviks. GIST on mao- ja soolevähk. See tekib nende elundite toetavate kudede rakkude kontrollimatu kasvu tagajärjel.

Protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks. PDFS on nahaaluskoevähk, mille puhul mõnede rakkude kasv väljub kontrolli alt. Imatiniib pärsib nende rakkude kasvu.

Antud infolehe ülejäänud osas kasutame nendest haigustest rääkides lühendeid.

Kui teil on küsimusi, kuidas Imatinib Amomed toimib või miks see ravim on teile määratud, pöörduge oma arsti poole.

2.Mida on vaja teada enne Imatinib Amomed’i võtmist

Imatinib Amomed’i määrab teile ainult arst, kellel on verevähi või soliidtuumorite ravi kogemused.

Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid ka juhul, kui need erinevad käesolevas infolehes toodud üldinformatsioonist.

Ärge võtke Imatinib Amomed’i:

kui olete imatiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Kui see kehtib teie kohta, pidage nõu oma arstiga ilma Imatinib Amomed’i võtmata.

Kui te arvate, et võite olla allergiline, kuid ei ole selles kindel, pidage nõu arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Imatinib Amomed’i võtmist pidage nõu oma arstiga:

kui teil on või on kunagi olnud probleeme maksa, neerude või südamega;

kui te võtate ravimit levotüroksiin, kuna teie kilpnääre on eemaldatud.

Kui mõni neist tingimustest kehtib teie kohta, informeerige sellest arsti enne Imatinib Amomed’i võtmist.

Informeerige oma arsti otsekohe, kui te ravi jooksul Imatinib Amomed’iga kaalus väga kiiresti juurde võtate. Imatinib Amomed võib põhjustada vee peetumist organismis (raske vedelikupeetus).

Sellel ajal, kui te võtate Imatinib Amomed’i, kontrollib teie arst regulaarselt, kas ravim toimib. Imatinib Amomed’i kasutamise ajal tehakse teile regulaarselt vereanalüüse ja kontrollitakse teie kehakaalu.

Lapsed ja noorukid

Imatinib Amomed’i kasutatakse ka KML-i põdevate laste raviks. Puudub kogemus selle kasutamisest alla 2- aastastel KML-iga lastel. Kasutamise kohta Ph+ALL lastel on piiratud kogemused ning kasutamise kohta MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL lastel on väga piiratud kogemused.

Imatinib Amomed’i võtvatel mõnedel lastel ja noorukitel võib kasv olla normaalsest aeglasem. Arst jälgib pikkuskasvu korrapärastel visiitidel.

Muud ravimid ja Imatinib Amomed

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid (nagu paratsetamool), sealhulgas ravimtaimi

(nagu naistepuna). Mõned ravimid võivad samaaegsel kasutamisel mõjutada Imatinib Amomed’i efektiivsust. Nende samaaegsel kasutamisel võib Imatinib Amomed’i toime kas nõrgeneda või tugevneda, samuti võib suureneda kõrvaltoimete esinemissagedus või väheneda Imatinib Amomed’i kasutamise efektiivsus. Samuti võib Imatinib Amomed mõjutada teiste ravimite toimet.

Rääkige oma arstile, kui te kasutate trombide ennetuseks mõeldud ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Imatinib Amomed ei ole raseduse ajal soovitatav (välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik), kuna see võib kahjustada teie last. Arst räägib teile Imatinib Amomed’i kasutamisega seotud võimalikest riskidest raseduse ajal.

Viljakas eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imatinib Amomed’i ravi ajal ei tohi last rinnaga toita.

Patsientidel, kes on mures oma viljakuse pärast Imatinib Amomed’i võtmise ajal, on soovitatav pidada nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Te võite end ravimi kasutamise ajal tunda uimasena või unisena või teie nägemine võib hägustuda. Sellisel juhul ärge juhtige autot ja ärge töötage masinatega, kuni tunnete ennast jälle hästi.

3.Kuidas Imatinib Amomed’i võtta

Arst on teile määranud Imatinib Amomed’i, kuna teil on tõsine haigus. Imatinib Amomed võib aidata teil selle haigusega võidelda.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. On oluline, et teete seda nii kaua, kui arst või apteeker on teile öelnud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge lõpetage Imatinib Amomed’i võtmist enne, kui arst teile seda ütleb. Kui te ei suuda ravimit võtta nii, nagu arst määras, või kui te tunnete, et seda enam ei vaja, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Kui palju Imatinib Amomed’i võtta

Kasutamine täiskasvanutel

Arst ütleb teile täpselt, mitu Imatinib Amomed’i tabletti võtta.

Kui teil ravitakse KML-i:

Sõltuvalt teie haiguse seisundist on tavaline annus ravi alguses kas 400 mg või 600 mg:

-400 mg, mis võetakse ühe tableti kujul üks kord päevas,

-600 mg, mis võetakse ühe 400 mg tabletina pluss kahe 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.

Kui teil ravitakse GIST-i:

Algannus on 400 mg, mis võetakse ühe tabletina üks kord ööpäevas.

KML-i ja GIST-i puhul võib teie arst teile määrata suurema või väiksema annuse, sõltuvalt sellest, milline on teie ravivastus. Kui teie ööpäevane annus on 800 mg (2 tabletti), peaksite võtma ühe tableti hommikul ja teise tableti õhtul.

Kui teil ravitakse Ph+ ALL-i:

Algannus on 600 mg, mis võetakse ühe 400 mg tabletina pluss kahe 100 mg tabletina üks kord ööpäevas.

Kui teil ravitakse MDS/MDP-d:

Algannus on 400 mg, mis võetakse ühe tabletina üks kord ööpäevas.

Kui teil ravitakse HES/KEL-i:

Algannus on 100 mg, mis võetakse ühe tabletina üks kord ööpäevas. Sõltuvalt ravivastusest võib arst otsustada suurendada annust kuni 400 milligrammini, mis võetakse sisse ühe tabletina üks kord ööpäevas.

Kui teil ravitakse DFSP-d:

On annus 800 mg ööpäevas (2 tabletti), mis võetakse ühe tabletina hommikul ja teise tabletina õhtul.

Kasutamine lastel ja noorukitel

Arst ütleb teile, mitu Imatinib Amomed’i tabletti lapsele anda. Imatinib Amomed’i annus sõltub teie lapse seisundist, kehakaalust ja pikkusest. Ööpäevane koguannus lastel ei tohi ületada 800 mg. Ravimit võib anda kas ühekordse ööpäevase annusena või teise võimalusena jagada ööpäevane annus kaheks manustamiskorraks (pool annust hommikul ja pool annust õhtul).

Millal ja kuidas Imatinib Amomed’i võtta

Võtke Imatinib Amomed sisse söögi ajal. See aitab kaitsta magu Imatinib Amomed’i võtmisel.

Neelake tabletid tervelt koos suure klaasitäie veega.

Kui te ei suuda tablette neelata, võite need lahustada klaasis gaseerimata vees või õunamahlas:

võtke ligikaudu 200 ml vedelikku iga 400 mg tableti kohta;

segage lusikaga, kuni tabletid on täielikult lahustunud;

kui tablett on lahustunud, jooge viivitamatult ära kogu klaasi sisu. Klaasi sisepinnale võib jääda jälgi lahustunud ravimist.

Kui kaua Imatinib Amomed’i võtta

Jätkake Imatinib Amomed’i iga päev võtmist nii kaua, kui arst on teile määranud.

Kui te võtate Imatinib Amomed’i rohkem kui ette nähtud

Kui võtsite kogemata liiga palju tablette, võtke viivitamatult ühendust arstiga. Te võite vajada meditsiinilist abi. Võtke ravimi pakend endaga kaasa.

Kui te unustate Imatinib Amomed’i võtta

Kui te unustate ühe annuse võtta, võtke see kohe, kui see teile meenub. Kui juba on peaaegu järgmise annuse võtmise aeg, jätke ununenud annus vahele.

Jätkake ravimi võtmist nagu tavaliselt.

Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Need on tavaliselt kerged kuni mõõdukad.

Need kõrvaltoimed võivad esineda teatud sagedusega, mis on defineeritud järgnevalt.

Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st).

Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st).

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st).

Harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st).

Väga harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Teavitage oma arsti otsekohe, kui teil tekib ükskõik milline järgnevatest seisunditest:

Väga sageli või sageli esinevad kõrvaltoimed:

Kiire kehakaalu tõus. Imatinib Amomed võib põhjustada vee peetumist organismis (raske vedelikupeetus).

Infektsiooni sümptomid, nt palavik, külmavärinad, kurguvalu või haavandid suus. Imatinib Amomed võib vähendada valgete vererakkude arvu, mis võib põhjustada vastuvõtlikkust infektsioonidele.

Ootamatu verejooks või verevalum (kui te ei ole ennast vigastanud).

Aeg-ajalt või harva esinevad kõrvaltoimed:

Valu rinnus, ebaregulaarne südamerütm (südame häirete tunnused).

Köha, hingamisraskused või valulik hingamine (kopsu häirete tunnused).

Peapööritustunne, pearinglus või minestus (madala vererõhu tunnused).

Iiveldus koos isutusega, tumedat värvi uriin, kollane nahk või silmavalged (maksahäirete tunnused).

Lööve, nahapunetus koos villidega huultel, silmadel, nahal või suus, naha koorumine, palavik, nahapinnast kõrgemad punased või punakasvioletsed laigud, sügelemine, põletustunne, pustulaarne eruptsioon (nahaprobleemide tunnused).

Tugev kõhuvalu; okses, väljaheites või uriinis esineb verd või väljaheide on must (seedetrakti häirete tunnused).

Oluliselt vähenenud uriinieritus, janu (neeruhäirete tunnused).

Iiveldus koos kõhulahtisusega ja oksendamisega, kõhuvalu või palavik (soolestiku häirete tunnused).

Tugev peavalu, jäsemete või näo nõrkustunne või halvatus, kõnelemisraskused, äkiline teadvusekaotus (närvisüsteemi häirete – nagu koljusisese/ajusisese verejooksu või turse – tunnused).

Kahvatu nahk, väsimustunne ja hingets ning tumeda uriini esinemine (punaste vereliblede madala taseme tunnused).

Valu silmades või nägemise halvenemine.

Valu puusas või käimisraskused.

Tuimad või külmad varbad ja sõrmed (Raynaud’ sündroomi tunnused).

Järsku tekkiv naha turse ja punetus (nahapõletiku tunnused, mida nimetatakse tselluliidiks).

Kuulmishäired.

Lihasnõrkus ja lihasspasmid koos südame rütmihäiretega (vere kaaliumisisalduse muutuste tunnused).

Verevalumid.

Kõhuvalu koos iiveldusega.

Lihasspasmid koos palavikuga, punakaspruun uriin, lihasvalu või -nõrkus (lihaskahjustuste tunnused).

Valu vaagnapiirkonnas, mõnikord koos iivelduse ja oksendamisega, koos ootamatu veritsusega tupest, pearinglus- või minestamistunne madala vererõhu tõttu (munasarjade või emaka probleemide tunnused).

Iiveldus, raskendatud hingamine, ebaregulaarne südametöö, uriini hägusus, väsimus ja/või ebamugavustunne liigestes koos normist kõrvalekaldunud laboratoorsete näitajatega (nt kõrge kaaliumi, kusihappe ja fosfori sisaldus ning madal kaltsiumi sisaldus veres).

Kui teil tekib midagi loetletust, rääkige sellest otsekohe oma arstile.

Teised võimalikud kõrvaltoimed:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed:

Peavalu või väsimus.

Halb enesetunne (iiveldus), oksendamine, kõhulahtisus või seedehäired.

Lööve.

Lihaskrambid või liiges-, lihas- või luuvalu.

Tursed, näiteks hüppeliigeste piirkonnas või silmade ümber.

Kehakaalu suurenemine.

Kui midagi loetletust tekib teil raskel kujul, informeerige sellest oma arsti.

Sageli esinevad kõrvaltoimed:

Isutus, kehakaalu langus või maitsetundlikkuse häired.

Pearinglus või nõrkustunne.

Unehäired (insomnia).

Eritis silmadest koos sügeluse, punetuse ja tursega (konjunktiviit), vesised silmad või hägune nägemine.

Ninaverejooks.

Kõhuvalu või -turse, kõhupuhitus, kõrvetised või kõhukinnisus.

Sügelemine.

Ebatavaline juuste väljalangemine või hõrenemine.

Käte või jalgade tuimus.

Haavandid suus.

Liigesevalu tursetega.

Suukuivus, nahakuivus või silmade kuivus.

Naha tundlikkuse vähenemine või suurenemine.

Kuumahood, külmavärinad või öine higistamine.

Kui midagi loetletust tekib teil raskel kujul, informeerige sellest oma arsti.

Teadmata:

Peopesade ja jalataldade punetus ja/või turse, millega võib kaasneda nahakirvendus ja põletav valu.

Kasvu aeglustumine lastel ja noorukitel.

Kui midagi loetletust tekib teil raskel kujul, informeerige sellest oma arsti.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5.Kuidas Imatinib Amomed’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6.Pakendi sisu ja muu teave

Mida Imatinib Amomed sisaldab

Toimeaine on imatiniibmesilaat. Üks Imatinib Amomed’i tablett sisaldab imatiniibmesilaati koguses, mis vastab 400 mg imatiniibile.

-Teised koostisosad on

Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos (E460), väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463), povidoon (E1201), krospovidoon (tüüp A) (E1201), veevaba kolloidne ränidioksiid ja magneesiumstearaat (E572).

Tableti kate: hüpromelloos (E464), makrogool 400, talk (E553b), punane raudoksiid (E172) ja kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Imatinib Amomed välja näeb ja pakendi sisu

Imatinib Amomed 400 mg õhukese polümeerkattega tablettide värvus varieerub tumekollasest kuni pruunikasoranžideni ning tegu on ovaaljate, õhukese polümeerkattega tablettidega, mille pikkus on 21,6 mm ja laius 10,6 mm (±5%), mille ühel küljel on poolitusjoon ning mille teisel küljel on märgistus „400”. Tableti saab jagada kaheks võrdseks annuseks.

Neid turustatakse pakendites, milles on 30, 60, 90, 120 või 180 õhukese polümeerkattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

Amomed Pharma GmbH

Nikolsdorfergasse 1/15

A-1050 Wien

Austria

Tootjad

Pharmadox Healthcare Ltd

KW 20A – Kordin Industrial Park – Paola, PLA 3000

Malta

Remedica LTD

Limassol Industrial Estate

Aharnon Street P.O BOX 51706

Küpros

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Holland: Imatinib Amomed 100mg, Filmomhulde tabletten

Bulgaaria: Imatinib Amomed 100mg филмирани таблетки

Tšehhi Vabariik: Imatinib Amomed 100mg potahované tablety

Saksamaa: Imatinib Amomed 100mg Filmtabletten

Eesti: Imatinib Amomed

Ungari: Imatinib Amomed 100mg Filmtabletta

Läti: Imatinib Amomed 100mg Plėvele dengtos tabletės

Leedu: Imatinib Amomed 100mg Apvalkotās tabletes

Poola: Imatinib Amomed

Rumeenia: Imatinib Amomed 100mg Comprimate filmate

Sloveenia: Imatinib Amomed 100mg Filmsko obložene tablete

Slovakkia: Imatinib Amomed

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2014


RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imatinib Amomed 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg imatiniibi (mesilaadina).

INN. Imatinibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Tumekollased kuni pruunikasoranžid ovaaljad õhukese polümeerkattega tabletid läbimõõduga 21,6 mm ja pikkusega 10,6 mm (±5%), mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel tähistus „400“. Tableti saab jagada kaheks võrdseks annuseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Imatiniib on näidustatud:

Laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga (BCR-ABL, Ph+) krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja kelle esmavaliku raviks ei ole luuüdi siirdamine.

Kroonilises faasis Ph+ KML-iga laste raviks, kui ravi alfainterferooniga on ebaõnnestunud või haigus on aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis.

Täiskasvanute raviks, kellel on Ph+ KML blastses kriisis.

Koos kemoteraapiaga täiskasvanud patsientide ja laste raviks, kellel on esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoomiga äge lümfoblastne leukeemia (Ph + ALL).

Monoteraapiana täiskasvanud patsientidel, kellel on retsidiveerunud või refraktoorne Ph+ ALL. Täiskasvanud patsientide raviks, kellel on trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptori (PDGFR) geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused (MDS/MPD).

Kaugelearenenud hüpereosinofiilse sündroomiga (HES) ja/või kroonilise eosinofiilse leukeemiaga (KEL), FIP1L1-PDGFRα ümberkorraldusega täiskasvanud patsientide raviks.

Imatiniibi mõju luuüdi siirdamise tulemusele ei ole kindlaks tehtud.

Imatiniib on näidustatud:

täiskasvanud patsientidel Kit-positiivse (CD 117) mitteopereeritava ja/või metastaseerunud pahaloomulise gastrointestinaalse stromaaltuumori (GIST) raviks.

adjuvantraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on märkimisväärne risk retsidiivi tekkeks pärast Kit (CD117)-positiivse GIST resektsiooni. Madala või väga madala retsidiivi tekke riskiga patsiendid ei tohi adjuvantravi saada.

täiskasvanud patsientidel mitteopereeritava, protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks ja täiskasvanud patsientidele retsidiveerunud ja/või metastaseerunud protuberantse dermatofibrosarkoomi (PDFS) raviks, kui operatsioon ei ole soovitatav.

Täiskasvanutel ja lastel põhineb imatiniibi efektiivsuse hindamine KML-i puhul üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel, Ph+ ALL, MDS/MPD puhul hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel, HES/KEL puhul hematoloogilisel ravivastusel ning mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST ja protuberantse dermatofibrosarkoomiga (PDFS) täiskasvanud patsientidel objektiivse ravivastuse määradel ning retsidiivivabal elulemusel GIST adjuvantravi korral. Imatiniibi kasutamise kogemus MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsientidel on väga vähene (vt lõik 5.1). Välja arvatud esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML puhul, puuduvad kontrollrühmaga uuringud, mis näitaksid, et raviga kaasneks kliiniline kasu või elulemuse paranemine nende haiguste korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajate patsientide ravis kogemusega arst.

Annuste puhul, mis pole 400 mg või 800 mg (vt altpoolt annuste soovitusi) on saadaval 100 mg jagatav tablett.

Ettenähtud annus tuleb manustada suukaudselt koos toidu ja suure klaasitäie veega, et vähendada gastrointestinaalse ärrituse nähte. 400 mg ja 600 mg annused tuleb manustada üks kord ööpäevas, kuid 800 mg päevaannus tuleb manustada 400 mg annustena kaks korda ööpäevas, hommikul ja õhtul.

Kui patsient ei suuda õhukese polümeerkattega tablette neelata, võib tabletid lahustada klaasitäies gaseerimata vees või õunamahlas. Vajalik arv tablette tuleb asetada sobivasse kogusesse vedelikku (ligikaudu 50 ml vedelikku 200 mg tableti puhul ning 200 ml 400 mg tableti puhul) ning lusikaga segada. Suspensioon tuleb manustada kohe pärast tablet(t)i(de) täielikku lagunemist.

Annustamine: KML-iga täiskasvanud patsiendid

Imatiniibi soovituslik annus on 600 mg päevas blastses kriisis täiskasvanud patsientidel. Blastne kriis on määratletud kui veres või luuüdis on blaste ≥ 30% või esineb ekstramedullaarne haiguskolle, välja arvatud hepatosplenomegaalia.

Ravi kestus: kliinilistes uuringutes jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni. Ravi peatamise toimet pärast täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutamist ei ole uuritud.

Annuse suurendamist 600 mg-lt kuni maksimaalselt 800 mg-ni (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas) blastses kriisis patsientidel võib kaaluda, juhul kui ei esine ravimi raskeid kõrvaltoimeid ja leukeemiaga mitteseotud rasket neutropeeniat või trombotsütopeeniat, ja järgmistel juhtudel: rahuldava hematoloogilise ravivastuse puudumine pärast vähemalt 3 kuu pikkust ravi; tsütogeneetilise ravivastuse puudumine pärast 12 kuu pikkust ravi; varasemalt saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise ravivastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, arvestades kõrvaltoimete sagenemise riski suuremate annuste puhul.

Annustamine: KML-iga lapsed

Laste puhul peab annustamine põhinema kehapindalal (mg/m). Kroonilises faasis ja kaugelearenenud KML-iga lastel on soovituslik annus 340 mg/m2 ööpäevas (mitte ületada koguannust 800 mg). Ravi võib

manustada kas üks kord päevas või jagada päevase annuse kaheks – üks hommikul ja teine õhtul. Annustamissoovitus põhineb hetkel väikesel arvul lastel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Puuduvad kogemused alla 2-aastaste laste ravimisel.

Annuse suurendamist 340 mg/m-lt kuni maksimaalselt 570 mg/m-ni (mitte ületada koguannust 800 mg) lastel võib kaaluda, juhul kui ei esine ravimi tõsiseid kõrvaltoimeid ja leukeemiaga mitteseotud rasket neutropeeniat või trombotsütopeeniat, ja järgmistel juhtudel: rahuldava hematoloogilise ravivastuse puudumine pärast vähemalt 3 kuu pikkust ravi; tsütogeneetilise ravivastuse puudumine pärast 12 kuu pikkust ravi; varasemalt saavutatud hematoloogilise ja/või tsütogeneetilise ravivastuse kadumine. Patsiente tuleb pärast annuse suurendamist hoolikalt jälgida, arvestades kõrvaltoimete sagenemise riski suuremate annuste puhul.

Annustamine Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel

Imatiniibi soovituslik annus Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel on 600 mg ööpäevas. Ravi peab selle kõigis etappides juhtima hematoloog, kellel on kogemused nimetatud haiguse käsitluse alal.

Raviskeem: praeguste andmete kohaselt on Imatinib Amomed annuses 600 mg/ööpäevas osutunud efektiivseks ja ohutuks esmakordselt diagnoositud Ph+ ägeda lümfoidse leukeemiaga (Ph+ ALL) täiskasvanud patsientide ravis kombinatsioonis kemoteraapiaga ravi induktsiooni-, konsolidatsiooni- ja säilitusfaasis (vt lõik 5.1). Imatinib Amomed-ravi kestus võib varieeruda sõltuvalt valitud skeemist, kuid üldjuhul on pikemaajalisem Imatinib Amomed’i manustamine andnud paremaid tulemusi.

Retsidiveeruva või raviresistentse Ph+ ALL puhul täiskasvanud patsientidel on monoteraapia Imatinib Amomed’iga annuses 600 mg/ööpäevas ohutu ja efektiivne ning kasutatav kuni haiguse progresseerumiseni.

Annustamine Ph+ ALL lastel

Lastel peab annustamine põhinema kehapindalal (mg/m). Ph+ALL lastel on soovituslik annus 340 mg/m2 ööpäevas (mitte ületada koguannust 600 mg).

Annustamine MDS/MPD korral

Imatinib Amomed soovituslik annus MDS/MDP täiskasvanud patsientidel on 400 mg ööpäevas.

Ravi kestus: praeguseks ainukeses kliinilists uuringus jätkati ravi imatiniibiga kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestuse mediaanväärtus 47 kuud (24 päeva kuni 60 kuud).

Annustamine HES/KEL korral

Imatinib Amomed soovituslik annus HES/KEL täiskasvanud patsientidel on 100 mg päevas.

Annuse suurendamist 100 mg-st kuni 400 mg-ni võib kaaluda, kui ilmneb ebapiisav ravivastus ja puuduvad ravimi kõrvaltoimed.

Ravi tuleb jätkata senikaua, kuni patsient saab ravist kasu.

Annustamine GIST korral

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud maliigse GIST korral täiskasvanud patsientidel on imatiniibi soovituslik annus 400 mg ööpäevas.

On olemas piiratud andmed tulemustest, mis saadi annuse suurendamisel 400 mg-lt 600 mg-le või 800 mg-le patsientidel, kellel haigus progresseerus väiksema annuse kasutamisel (vt lõik 5.1).

Ravi kestus: GIST patsientide kliinilistes uuringutes jätkati imatiniibravi kuni haiguse progresseerumiseni. Andmete analüüsi ajaks oli ravi kestuse mediaanväärtus 7 kuud (7 päeva kuni 13 kuud). Ei ole uuritud kuidas mõjub ravi katkestamine pärast ravivastuse saavutamist.

GIST resektsiooni järgseks adjuvantraviks täiskasvanud patsientidel on imatiniibi soovituslik annus 400 mg ööpäevas. Ravi optimaalset kestust ei ole kindlaks tehtud. Sellel näidustusel läbi viidud kliinilises uuringus oli ravi kestus 36 kuud (vt lõik 5.1).

Annustamine DFSP korral

Imatinib Amomed soovituslik annus DFSP täiskasvanud patsientidel on 800 mg ööpäevas.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Kui Imatinib Amomed’i kasutamisel tekib tõsine mittehematoloogiline kõrvaltoime, tuleb ravi katkestada kuni kõrvaltoime kadumiseni. Seejärel võib ravi vajadusel jätkata, sõltuvalt kõrvaltoime algsest raskusastmest.

Kui ilmneb bilirubiini taseme tõus > 3 × üle normi ülempiiri (Institutional Upper Limit of Normal, IULN) või maksa transaminaasi aktiivsuse tõus > 5 × IULN, tuleb ravi Imatinib Amomed’iga katkestada, kuni bilirubiini tase on langenud kuni < 1,5 × IULN ja transaminaaside aktiivsus kuni < 2,5 × IULN. Seejärel võib ravi Imatinib Amomed’iga jätkata väiksema päevase annusega. Täiskasvanutel tuleb annust vähendada 400 mg-lt 300 mg-ni, 600 mg-lt 400 mg-ni või 800 mg-lt 600 mg-ni ning lastel 340 mg/m-lt ööpäevas 260 mg/m-ni ööpäevas.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Raske neutropeenia ja trombotsütopeenia korral on annuse vähendamine või ravi katkestamine soovitatav alltoodud tabelis esitatud kujul.

Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral:

HES/KEL (algannus 100

ANC < 1,0 × 10/l

1. Lõpetada ravi Imatinib Amomed’iga, kuni ANC

mg)

ja/või

 

≥ 1,5 × 10/l ja trombotsüüdid ≥ 75 × 10/l.

 

 

2. Jätkata ravi Imatinib Amomed’iga varasemas

 

trombotsüüdid

 

annuses (st enne raske kõrvaltoime tekkimist).

 

< 50 × 10/l

 

 

 

MDS/MPD ja GIST

ANC < 1,0 × 10/l

1. Lõpetada ravi Imatinib Amomed’iga, kuni ANC

(algannus 400 mg)

ja/või trombotsüüdid

≥ 1,5 × 10/l ja trombotsüüdid ≥ 75 × 10/l.

HES/KEL

< 50 × 10/l

2. Jätkata ravi Imatinib Amomed’iga varasemas

(annuses 400 mg)

 

 

annuses (st enne raske kõrvaltoime tekkimist).

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Kui ANC < 1,0 × 10/l ja/või trombotsüüdid

 

 

 

< 50 × 10/l kordub ning korrata 1. sammu ja jätkata

 

 

 

ravi Imatinib Amomed’iga vähendatud annuses 300

 

 

 

mg/m.

 

 

 

 

 

KML krooniline faas lastel

ANC < 1,0 × 10/l

1. Lõpetada ravi Imatinib Amomed’iga, kuni ANC

 

 

 

 

 

≥ 1,5 × 10 /l ja trombotsüüdid ≥ 75 × 10 /l.

(annus 340 mg/m )

ja/või

 

 

 

 

 

 

trombotsüüdid

2. Jätkata ravi Imatinib Amomed’iga varasema

 

annusega (st enne raske kõrvaltoime tekkimist).

 

 

 

< 50 × 10 /l

 

 

 

 

 

 

 

3. Kui ANC langeb < 1,0 × 10/l ja/või trombotsüüdid

 

 

 

< 50 × 10/l , korrata 1. sammu ja jätkata ravi Imatinib

 

 

 

Amomed’iga vähendatud annuses 260 mg/m.

 

 

 

Blastses kriisis KML ja Ph+

AANC < 0,5 × 10/l

1. Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud leukeemiaga

ALL (algannus 600 mg)

ja/või

 

(luuüdi aspiraat või biopsia).

 

 

 

 

 

 

 

trombotsüüdid

2. Kui tsütopeenia ei ole leukeemiaga seotud,

 

vähendada Imatinib Amomed’i annust 400 mg-ni.

 

 

 

< 10 × 10 /l

 

 

 

 

 

 

 

3. Kui tsütopeenia püsib 2 nädalat, vähendada veel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kuni 300 mg-ni.

 

 

 

 

 

 

4. Kui tsütopeenia püsib 4 nädalat ja ei ole endiselt

 

 

 

 

leukeemiaga seotud, lõpetada ravi Imatinib

 

 

 

 

Amomed’iga, kuni ANC ≥ 1 × 10/l ja trombotsüüdid

 

 

 

 

≥ 20 × 10/l, seejärel jätkata ravi annusega 300 mg.

 

 

 

Lastel KML

AANC < 0,5 × 10/l

1. Kontrollida, kas tsütopeenia on seotud leukeemiaga

aktseleratsioonifaas ja

ja/või

 

 

(luuüdi aspiraat või biopsia).

blastne kriis (algannus

 

 

 

 

 

trombotsüüdid

2. Kui tsütopeenia ei ole leukeemiaga seotud,

 

 

 

340 mg/m ).

 

 

 

 

 

 

vähendada Imatinib Amomed’i annust kuni 260 mg/m .

 

< 10 × 10 /l

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Kui tsütopeenia püsib 2 nädalat, vähendada edasiselt

 

 

 

 

kuni 200 mg/m.

 

 

 

 

 

 

4. Kui tsütopeenia püsib 4 nädalat ja ei ole endiselt

 

 

 

 

leukeemiaga seotud, lõpetada ravi Imatinib

 

 

 

 

Amomed’iga, kuni ANC ≥ 1 × 10/l ja trombotsüüdid

 

 

 

 

≥ 20 × 10/l, seejärel jätkata ravi annusega 200 mg/m.

 

 

 

DFSP

ANC < 1,0 × 10/l

1. Lõpetada ravi Imatinib Amomed’iga, kuni ANC

(annuses 800 mg)

ja/või

 

 

≥ 1,5 × 10/l ja trombotsüüdid ≥ 75 × 10/l.

 

 

 

 

 

 

 

trombotsüüdid

2. Jätkata ravi Imatinib Amomed’iga annuses 600 mg.

 

 

 

 

 

 

< 50 × 10 /l

 

 

 

3. Kui ANC < 1,0 × 10 /l ja/või trombotsüüdid

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 × 10/l kordub siis korrata 1. sammu ja jätkata

 

 

 

 

ravi Imatinib Amomed’iga vähendatud annuses 400

 

 

 

 

mg/m.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANC = neutrofiilide absoluutarv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A tekkinud pärast vähemalt 1-kuulist ravi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erirühmad

Kasutamine lastel: puuduvad kogemused KML-iga alla 2-aastaste laste ja Ph+ ALL alla 1-aastaste laste ravimisel (vt lõik 5.1). Kasutamise kohta MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL lastel on väga piiratud kogemused.

Imatiniibi ohutus ja efektiivsus MDS/MPD, PDFS, GIST ja HES/KEL puhul alla 18 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud kliinilistes uuringutes. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta pole võimalik anda.

Maksakahjustus: imatiniib metaboliseeritakse peamiselt maksa kaudu. Kerge, keskmise või raske maksafunktsiooni häirega patsiendid peavad saama minimaalse soovitusliku annuse 400 mg ööpäevas. Annust tuleb vähendada talumatuse korral (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maksa funktsioonihäirete klassifikatsioon:

Maksa funktsioonihäire

Maksafunktsiooni analüüsid

 

 

Kerge

Üldbilirubiin: 1,5 ULN

 

ASAT: > ULN (võib olla normis või < ULN, kui üldbilirubiin on

 

> ULN).

 

 

Keskmine

Üldbilirubiin: > 1,5...3,0 ULN

 

ASAT: kõik tulemused

 

 

Raske

Üldbilirubiin: > 3...10 ULN

 

ASAT: kõik väärtused

 

 

ULN = normi ülempiir

 

ASAT = aspartaat-aminotransferaas

 

Neerukahjustus: neerufunktsiooni häirega või dialüüsi saavatele patsientidele peaks olema minimaalne soovitatav algannus 400 mg ööpäevas. Siiski soovitatakse nende patsientide puhul olla ettevaatlik. Annust võib vähendada talumatuse korral. Taluvuse korral võib annust suurendada toime puudumise korral (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

IMATINIB AMOMED_1614305_SPC_16143056x1

Eakad patsiendid: imatiniibi farmakokineetikat ei ole eakate puhul uuritud. Kliinilistes uuringutes, kuhu kaasatutest üle 20% patsientidest olid 65-aastased ja vanemad, ei tuvastatud täiskasvanutel olulisi ealisi farmakokineetilisi erinevusi. Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui imatiniibi manustatakse koos teiste ravimpreparaatidega, esineb ravimite koostoime oht. Ettevaatlik tuleb olla imatiniibi manustamisel koos proteaasi inhibiitorite, seenevastaste asoolide, teatud makroliidide (vt lõik 4.5), kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatide (nt tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel, kinidiin) või varfariini ja teiste kumariini derivaatide manustamisel (vt lõik 4.5).

Imatiniibi kasutamine koos ravimpreparaatidega, mis indutseerivad CYP3A4 (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampmitsiin, fenobarbitaal või naistepuna (Hypericum perforatum)), võib oluliselt vähendada imatiniibi toimet ning suurendada ravi ebaõnnestumise ohtu. Seetõttu tuleb vältida imatiniibi kooskasutamist tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Hüpotüreoidism

Imatiniibravi ajal on levotüroksiini asendusravi saavatel türoidektoomia läbinud patsientidel teatatud kliinilistest hüpotüreoidismi juhtumitest (vt lõik 4.5). Kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) tasemeid tuleb selliste patsientide puhul hoolikalt jälgida.

Hepatotoksilisus

Imatiniibi metabolism toimub peamiselt maksas ning ainult 13% eritub neerude kaudu. Maksafunktsiooni häirega (kerge, keskmine või raske) patsientidel tuleb hoolikalt jälgida perifeerseid verenäite ja maksaensüüme (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Tuleb arvestada, et GIST (gastrointestinal stromal tumor) patsientidel võivad olla maksa metastaasid, mis võivad põhjustada maksakahjustust.

Imatiniibi puhul on täheldatud maksakahjustusi, sh maksapuudulikkust ja maksanekroosi. Imatiniibi manustamisel koos suurte annuse kemoteraapiliste ainetega on täheldatud raskekujuliste maksareaktsioonide sagenemist. Maksafunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida juhtudel, kui imatiniibi manustatakse kombinatsioonis kemoteraapiliste ainetega, millel on teadaolev seos maksa funktsioonihäiretega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vedelikupeetus

Ligikaudu 2,5% esmakordselt diagnoositud KML-iga patsientidel, kes võtavad imatiniibi, on täheldatud rasket vedelikupeetust (pleura efusioon, tursed, kopsuturse, astsiit, pindmine turse). Seetõttu on äärmiselt soovitatav patsiente regulaarselt kaaluda. Ootamatu ja kiire kaalutõusu põhjuseid tuleks hoolikalt uurida ning vajadusel rakendada toetavat hoolitsust ning ravimeetmeid. Kliinilistes uuringutes esines neid juhte sagedamini eakatel patsientidel ning varem esinenud südamehaigusega patsientidel. Seetõttu tuleb südame funktsioonihäirega patsientide puhul rakendada ettevaatust.

Südamehaigusega patsiendid

Südamehaigusega, südamepuudulikkuse riskiteguritega või varem esinenud neerupuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning igat südame- või neerupuudulikkuse sümptomit tuleb uurida ja ravida.

Patsientidel, kellel esineb hüpereosinofiilne sündroom (HES) koos südamelihase haaratusega HES- rakkude infiltratsiooniga müokardis, on imatiniibravi alustamisel üksikjuhtudel tekkinud kardiogeenne šokk/vasaku vatsakese funktsioonihäire koos HES rakkude degranulatsiooniga. See seisund oli pöörduv pärast süsteemsete steroidide manustamist, vereringet toetavaid meetmeid ja imatiniibi ajutist ärajätmist. Kuna südamehäireid on imatiniibi kasutamisel esinenud aeg-ajalt, tuleb HES/KEL-populatsioonil enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda imatiniibravi riski/kasu suhet.

PDGFR-i geneetiliste muutustega seotud müelodüsplastilised/müeloproliferatiivsed haigused võivad olla seotud kõrge eosinofiilide tasemega. Seetõttu tuleb enne imatiniibi määramist HES/KEL-patsientidel ning neil, kellel MDS/MPD kaasneb kõrge eosinofiilide tase, kaaluda kardioloogi konsultatsiooni, ehhokardiogrammi tegemist ja seerumi troponiini taseme määramist. Kui esineb kõrvalekaldeid, tuleb kaaluda täiendavat kardioloogi konsultatsiooni ning süsteemsete steroidide (1...2 mg/kg) profülaktilist kasutamist ravi alguses ühe kuni kahe nädala jooksul koos imatiniibiga.

Seedetrakti verejooks

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati nii seedetrakti verejookse kui ka kasvajasiseseid verejookse (vt lõik 4.8). Olemasolevate andmete põhjal ei ole kindlaks tehtud soodustavaid tegureid (näiteks kasvaja suurus, kasvaja paiknemine, koagulatsioonihäired), mille järgi saaks eristada GIST patsiente, kellel on suurem risk ükskõik kumba tüüpi verejooksu tekkeks. Et suurenenud vaskulariseerumine ja kalduvus veritsusele on osa GIST olemusest ja kliinilisest kulust, tuleb kõigil patsientidel verejooksude jälgimises ja ravis rakendada standardseid meetmeid ning protseduure.

Tuumorilahustussündroom

Võimaliku tuumorilahustussündroomi (TLS) tõttu on enne imatiniibravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

Laboratoorsed analüüsid

Imatiniibravi ajal tuleb korrapäraselt teha täielik vereanalüüs. KML-iga patsientidel on imatiniibravi seostatud neutropeenia või trombotsütopeeniaga. Siiski on selliste tsütopeeniate esinemine tõenäoliselt seotud ravitava haigusega ja need esinesid sagedamini aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis KML-iga patsientidel võrreldes kroonilises faasis KML-iga patsientidega. Ravi imatiniibiga võib katkestada või annust vähendada, nagu soovitatud lõigus 4.2.

Imatiniibiga ravitavatel patsientidel tuleb korrapäraselt jälgida maksafunktsiooni (transaminaasid, bilirubiin, aluseline fosfataas).

Neeru funktsioonihäirega patsientidel on täheldatud imatiniibi kõrgemat ekspositsiooni plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, mis on arvatavasti tingitud happelise alfa-glükoproteiini (alfa-acid glycoprotein, AGP), imatiniibi siduva valgu, plasmakontsentratsiooni suurenemisest neil patsientidel. Neeru funktsioonihäirega patsientidel tuleb kasutada minimaalset algannust. Raske neerufunktsiooni häirega patsientide ravis on vajalik ettevaatus. Annust võib vähendada talumatuse korral (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed

Lastel ja prepuberteedis noorukitel, kes on saanud ravi imatiniibiga, on kirjeldatud kasvupeetuse esinemist. Pikaajalise imatiniibravi kaugemad tulemused laste kasvule on teadmata. Seetõttu on soovitatav imatiniibravi saavate laste kasvu tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.8).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad suurendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:

Ained, mis pärsivad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 aktiivsust (nt proteaasi inhibiitorid nagu indinaviir, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, nelfinaviir, botsepreviir , seenevastased asoolid, sealhulgas ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool; teatud

makroliidid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin ja telitromütsiin) võivad vähendada metabolismi ja suurendada imatiniibi kontsentratsiooni. Tervetel uuritavatel suurenes ekspositsioon imatiniibile oluliselt (imatiniibi keskmine Cmax ja AUC suurenesid vastavalt 26% ja 40%), kui seda manustati samaaegselt ketokonasooli (CYP3A4 inhibiitor) ühekordse annusega. Imatiniibi manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik.

Toimeained, mis võivad vähendada imatiniibi plasmakontsentratsiooni:

Ained, mis indutseerivad CYP3A4 aktiivsust (näiteks deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või fosfenütoiin, primidoon, Hypericum perforatum, tuntud ka kui naistepuna), võivad oluliselt vähendada ekspositsiooni imatiniibile, millega kaasneb ravi ebaõnnestumise oht. Eelnev ravi 600 mg rifampitsiini korduvate annustega, millele järgnes ühekordne imatiniibi annus 400 mg, andis tulemuseks Cmax ja AUC(0-∞) vähenemise vähemalt 54% ja 74% võrreldes vastavate väärtustega, kui rifampitsiini ei kasutatud. Sarnaseid tulemusi täheldati ka maliigse glioomiga patsientidel, keda raviti imatiniibiga ning kes samaaegselt kasutasid ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid (EIAER) nagu näiteks karbamasepiin, okskarbasepiin ja fenütoiin. Imatiniibi plasma AUC vähenes 73% võrreldes patsientidega, kes ei saanud EIAER-e. Rifampitsiini või teiste tugevate CYP3A4 indutseerijate ja imatiniibi samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Toimeained, mille plasmakontsentratsiooni võib imatiniib mõjutada

Imatiniib suurendab simvastatiini (CYP3A4 substraat) keskmist Cmax ja AUC-d vastavalt 2 ja 3,5 korda, mis annab tunnistust CYP3A4 pärssimisest imatiniibi poolt. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik imatiniibi kasutamisel koos kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega (näiteks tsüklosporiin, pimosiid, takroliimus, siroliimus, ergotamiin, diergotamiin, fentanüül, alfentaniil, terfenadiin, bortesomiib, dotsetakseel ja kinidiin). Imatiniib võib suurendada teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni (näiteks triasolobensodiasepiinid, dihüdropüridiinsed kaltsiumikanalite blokaatorid, teatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid nagu statiinid jne).

Kuna imatiniibi samaaegsel kasutamisel on teada suurenenud verejooksu risk (nt hemorraagia), tuleb antikoagulantravi vajadusel patsientidele manustada kumariini derivaatide, näiteks varfariini asemel madalmolekulaarset või tavalist hepariini.

In vitro pärsib imatiniib tsütokroom P450 isoensüümi CYP2D6 aktiivsust kontsentratsioonides, mis on sarnased CYP3A4 aktiivsust mõjutavatele kontsentratsioonidele. Annuses 400 mg kaks korda ööpäevas oli imatiniibil inhibeeriv toime CYP2D6-vahendatud metoprolooli metabolismile, metoprolooli Cmax ja AUC suurenesid ligikaudu 23% (90% CI [1,16...1,30]). Imatiniibi koosmanustamisel CYP2D6 substraatidega ei ole annuse kohaldamine vajalik; siiski peab olema ettevaatlik CYP2D6 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik, nt metoprolooliga. Metoproloolravi saavate patsientide puhul tuleb kaaluda kliinilist jälgimist.

Imatiniib inhibeerib in vitro paratsetamooli O-glükuronisatsiooni Ki väärtusega 58,5 mikromooli/l. 400 mg imatiniibi ja 1000 mg paratsetamooli manustamise järgselt ei ole inhibitsiooni in vivo täheldatud. Imatiniibi ja paratsetamooli suuremaid annuseid ei ole uuritud.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik suurte annustega paratsetamooli ja imatiniibi koos kasutamisel.

Türeoidektoomia läbinud patsientidel, kes saavad ravi levotüroksiiniga, võib samaaegsel imatiniibi kasutamisel levotüroksiini ekspositsioon plasmas väheneda (vt lõik 4.4). Seetõttu on soovitatav ettevaatlikkus. Selle täheldatud koostoime mehhanism ei ole praeguseks selge.

Imatiniibi ja kemoteraapia samaaegse kasutamise kliiniline kogemus Ph+ ALL patsientidel on olemas (vt lõik 5.1), kuid imatiniibi ja kemoteraapia võimalikud koostoimed ei ole täpselt määratletud. Imatiniibi kõrvaltoimed nagu hepatotoksilisus, müelosupressioon või teised, võivad suureneda ning on teateid, et imatiniibi samaaegsel kasutamisel koos L-asparaginaasiga võib olla seos hepatotoksilisuse suurenemisega (vt lõik 4.8). Seetõttu nõuab imatiniibi kasutamine kombinatsioonravis erilist ettevaatust.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Imatiniibi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on siiski näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3) ning võimalik risk lootele ei ole teada. Imatiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti informeerida võimalikust ohust lootele.

Fertiilses eas naistele tuleb soovitada ravi ajal efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Imetamine

Ei ole piisavalt andmeid imatiniibi eritumise kohta inimese rinnapiima. Kahel imetaval naisel läbi viidud uuringu tulemusena selgus, et nii imatiniib kui ka selle aktiivne metaboliit võivad erituda inimese rinnapiima. Ühel patsiendil läbi viidud uuring näitas, et ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas oli 0,5 imatiniibi ja 0,9 metaboliidi puhul, mis näitab metaboliidi suuremat eritumist piima. Võttes arvesse imatiniibi ja metaboliidi kombineeritud kontsentratsiooni ning maksimaalset lapse poolt joodava piima kogust ööpäevas, on koguekspositsioon eeldatavalt madal (~10% terapeutilisest annusest). Kuna imatiniibi väikese annuse mõju lapsele on teadmata, ei tohi imatiniibi kasutavad naised last rinnaga toita.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei esinenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3). Uuringuid patsientidel, kes on saanud imatiniibi, ja selle mõju kohta fertiilsusele ja gametogeneesile ei ole läbi viidud. Patsiendid, kes on mures oma fertiilsuse pärast imatiniibravi ajal, peaksid pidama nõu oma arstiga.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et neil võib imatiniibravi ajal esineda kõrvaltoimeid nagu pearinglus, hägune nägemine või unisus. Seetõttu soovitatakse autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8Kõrvaltoimed

Kaugelearenenud faasis pahaloomuliste kasvajatega patsientidel võivad esineda mitmed kaasuvad haigusseisundid ning seetõttu on kõrvaltoimete põhjuslikkust raske hinnata erinevate sümptomite tõttu, mis on seotud haiguse, selle progresseerumise ja paljude ravimite samaaegse manustamisega.

KML-i kliinilistes uuringutes lõpetati ravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 2,4% esmakordselt diagnoositud patsientidest, 4% hilises kroonilises staadiumis patsientidest, kellel ravi interferooniga oli ebaõnnestunud, 4% aktseleratsioonifaasis patsientidest pärast interferoonravi ebaõnnestumist ja 5% blastses kriisis patsientidest pärast interferoonravi ebaõnnestumist. GIST puhul lõpetati uuringuravimi manustamine ravimiga seotud kõrvaltoimete tõttu 4% patsientidest.

Kõrvaltoimed olid kõigi näidustuste puhul patsientidel sarnased kahe erandiga. Müelosupressiooni täheldati sagedamini KML-i patsientidel võrreldes GIST patsientidega, mis tõenäoliselt on tingitud haiguse eripärast. Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati kokku seitsmel patsiendil (5%) III/IV astme (CTC järgi) seedetrakti verejookse (3 patsiendil), kasvajasiseseid verejookse (3 patsiendil) või mõlemat (1 patsiendil). Seedetrakti verejooksud võisid pärineda seedetraktis paiknevatest kasvajatest (vt lõik 4.4). Seedetrakti ja kasvaja verejooksud võivad olla rasked ja mõnikord ka letaalsed. Kõige sagedamini täheldatud (> 10%) ravimiga seotud kõrvaltoimed olid mõlemal juhul kerge iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, väsimus, lihasvalu, lihaskrambid ja lööve. Pindmised tursed esinesid sageli kõigis uuringutes ja neid kirjeldati peamiselt periorbitaalsete või alajäsemete tursetena. Siiski olid need tursed harva raskekujulised ja neid võib vajadusel ravida diureetikumide, teiste toetavate abinõude või imatiniibi annuse vähendamisega.

Kui Ph+ ALL-i patsientidel kasutati imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapia suurte annustega, täheldati mööduvat maksatoksilisust transaminaaside näidu tõusu ja hüperbilirubineemiaga. Arvestades ohutusalaste andmete vähesust, on seni lastel kirjeldatud kõrvaltoimed sarnased Ph+ ALL täiskasvanud patsientide ohutusprofiiliga. Kuigi ohutusalased andmed lastel Ph+ ALL korral on väga piiratud, ei ole uusi ohtusid lastel identifitseeritud.

Mitmesuguseid kõrvaltoimeid nagu pleura efusioon, astsiit, kopsuturse ja kiire kehakaalu tõus koos või ilma pindmiste turseteta võib üheskoos kirjeldada kui „vedelikupeetust“. Neid reaktsioone saab tavaliselt ravida imatiniibi ajutise ärajätmisega ja diureetikumidega ning muu toetava raviga. Siiski võivad mõned nimetatud juhtudest olla raskekujulised või eluohtlikud ning mitmed blastses kriisis patsiendid surid pleura efusiooni, südame paispuudulikkuse ja neerupuudulikkuse kompleksse kliinilise pildiga. Laste kliinilistes uuringutes ei olnud erinevaid ohutusalaseid leide.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini kui üksikjuht, on toodud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on defineeritud, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud sageduse järjekorras, sagedasemad eespool.

Tabelis

toodud

kõrvaltoimed

ja

nende

esinemissagedused

põhinevad

peamistel

registreerimisuuringutel.

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 1.

 

Kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

 

 

Herpes zoster, herpes simplex, nasofarüngiit, pneumoonia, sinusiit, tselluliit,

 

 

 

 

 

ülemiste hingamisteede infektsioon, gripp, kuseteede infektsioon, gastroenteriit,

 

 

 

 

 

sepsis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv:

 

 

Seeninfektsioon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv:

 

 

Tuumorilahustussündroom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage:

 

Neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sage:

 

 

Pantsütopeenia, febriilne neutropeenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

 

 

Trombotsütopeenia, lümfopeenia, luuüdi depressioon, eosinofiilia, lümfadenopaatia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv:

 

 

Hemolüütiline aneemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sage:

 

 

Anoreksia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

 

 

Hüpokaleemia, isu suurenemine, hüpofosfateemia, isu vähenemine, dehüdratsioon,

 

 

 

 

 

podagra, hüperurikeemia, hüperkaltseemia, hüperglükeemia, hüponatreemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv:

 

 

Hüperkaleemia, hüpomagneseemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sage:

 

 

Unetus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

 

 

Depressioon, libiido langus, ärevus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Harv:

 

 

Segasusseisund

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage:

Peavalu

 

 

 

 

Sage:

Pearinglus, paresteesia, maitsetundlikkuse häired, hüpoesteesia

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

Migreen, somnolentsus, minestamine, perifeerne neuropaatia, mälu halvenemine,

 

 

ishias, rahutute jalgade sündroom, treemor, ajuverejooks

 

 

 

 

Harv:

Kõrgenenud koljusisene rõhk, krambid, nägemisnärvi neuriit

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

 

 

 

 

Sage:

Silmalaugude turse, suurenenud pisaravool, konjunktivi verejooks, konjunktiviit,

 

 

silmade kuivus, hägune nägemine

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

Silmade ärritus, silmavalu, silmakoopa turse, kõvakesta verejooks, reetina

 

 

verejooks, blefariit, maakula turse

 

 

 

 

Harv:

Katarakt, glaukoom, papilli ödeem

 

 

 

 

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

Vertiigo, tinnitus, kuulmislangus

 

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

Palpitatsioonid, tahhükardia, südame paispuudulikkus, kopsuturse

 

 

 

 

Harv:

Arütmia, kodade fibrillatsioon, südameseiskus, müokardi infarkt, stenokardia,

 

 

perikardi efusioon

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

 

Sage:

Nahaõhetus, hemorraagia

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

Hüpertensioon, hematoom, subduraalne hematoom, perifeerse verevarustuse häired,

 

 

hüpotensioon, Raynaud’ sündroom

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

Sage:

Düspnoe, epistaksis, köha

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

Pleura efusioon, valu neelu- ja kõri piirkonnas, farüngiit

 

 

 

 

Harv:

Pleuraalne valu, kopsu fibroos, pulmonaalhüpertensioon, pulmonaalverejooks

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

Väga sage:

Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, düspepsia, kõhuvalu

 

 

 

 

Sage:

Kõhupuhitus, kõhu esilevõlvumine, gastroösofageaalne refluks, kõhukinnisus,

 

 

suukuivus, gastriit

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

Stomatiit, suu limaskesta haavandumine, seedetrakti verejooks, röhitsused, veriroe,

 

 

ösofagiit, astsiit, maohaavand, veriokse, keiliit, düsfaagia, pankreatiit

 

 

 

 

Harv:

Koliit, iileus, soolepõletik

..

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

 

 

Sage:

Maksaensüümide aktiivsuse tõus

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

Hüperbilirubineemia, hepatiit, ikterus

 

 

 

 

Harv:

Maksapuudulikkus, maksanekroos

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

Väga sage:

Periorbitaalne turse, dermatiit/ekseem/lööve

 

 

 

 

Sage:

Pruuritus, näo turse, naha kuivus, erüteem, alopeetsia, öine higistamine,

 

 

fotosensibilisatsioon

 

 

 

 

Aeg-ajalt:

Pustuloosne lööve, muljumine, suurenenud higistamine, urtikaaria, ekhümoos,

 

 

verevalumite tekkimise sagenemine, hüpotrihhoos, naha hüpopigmentatsioon,

 

 

eksfoliatiivne dermatiit, küünte murdumine, follikuliit, petehhiad, psoriaas, purpur,

 

 

naha hüperpigmentatsioon, bulloossed kahjustused

 

 

 

Harv:

Äge palavikuga neutrofiilne dermatoos (Sweeti sündroom), küünte värvuse muutus,

 

angioödeem, vesikulaarne lööve, multiformne erüteem, leukotsütoklastiline

 

vaskuliit, Stevensi-Johnsoni sündroom, äge generaliseerunud eksantematoosne

 

pustuloos (AGEP)

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

Väga sage:

Lihasspasmid ja -krambid, skeletilihaste valu, sh lihasvalu, liigesvalu, luuvalu

 

 

Sage:

Liigeste tursed

 

 

Aeg-ajalt:

Liigeste ja lihaste jäikus

 

 

Harv:

Lihasnõrkus, artriit, rabdomolüüs/müopaatia

 

 

Neerude ja kuseteede häired

 

 

Aeg-ajalt:

Valu neerude piirkonnas, hematuuria, äge neerupuudulikkus, urineerimissageduse

 

suurenemine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

 

Aeg-ajalt:

Günekomastia, erektsioonihäired, menorraagia, ebaregulaarne menstruatsioon,

 

seksuaalfunktsiooni häire, rinnanibude valulikkus, rindade suurenemine, skrootumi

 

turse

 

 

Harv:

Hemorraagiline kollaskeha/hemorraagiline munasarjatsüst

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

 

 

Väga sage:

Vedelikupeetus ja tursed, väsimus

 

 

Sage:

Nõrkus, püreksia, anasarka, külmavärinad, külmatunne

 

 

Aeg-ajalt:

Valu rindkeres, halb enesetunne

 

 

Uuringud

 

 

 

Väga sage:

Kehakaalu tõus

 

 

Sage:

Kehakaalu langus

 

 

Aeg-ajalt:

Kreatiniini tõus veres, kreatiinfosfokinaasi tõus veres, laktaatdehüdrogenaasi tõus

 

veres, aluselise fosfataasi tõus veres

 

 

Harv:

Amülaasi tõus veres

 

 

1 Pneumooniast teatati kõige sagedamini transformeerunud KML-iga patsientidel ja GIST-ga patsientidel.

Peavalu oli kõige sagedasem GIST-ga patsientidel.

3 Patsient-aasta kohta täheldati südame häireid, sh südame paispuudulikkust sagedamini transformeerunud KML-iga patsientidel kui kroonilise KML-iga patsientidel.

4 Nahaõhetus oli kõige sagedasem GIST-ga patsientidel ja verejooks (hematoom, hemorraagia) GIST ja transformeerunud KML-iga (KML-AP ja KML-BC) patsientidel.

5 Pleura efusioonist teatati sagedamini GIST ja transformeerunud KML-i (KML-AP ja KML-BC) patsientidel kui kroonilise KML-iga patsientidel.

6+7 Kõhuvalu ja seedetrakti verejooksu täheldati kõige sagedamini GIST-ga patsientidel.

Teatatud on üksikutest letaalse lõppega maksapuudulikkuse ja maksanekroosi juhtudest.

Skeletilihaste valu ja sellega seotud sümptomeid täheldati sagedamini KML-iga patsientidel kui GIST-ga patsientidel.

Järgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud peamiselt imatiniibi turuletuleku järgselt. Siia kuuluvad spontaansed kõrvaltoimeteated ning samuti ka tõsised kõrvaltoimed hetkel käimasolevatest uuringutest, laiendatud juurdepääsu programmidest, kliinilise farmakoloogia uuringutest ja kinnitamata näidustuste uuringutest. Kuna neist reaktsioonidest on teatatud teadmata suuruse populatsiooni alusel, ei ole alati võimalik kindlalt hinnata nende sagedust või määrata kindlaks põhjuslikku seost imatiniibiga.

IMATINIB AMOMED_1614305_SPC_161430513x1

Tabel 2

Kõrvaltoimed turuletulekujärgsete teadete alusel

 

 

 

 

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

 

 

 

 

 

Teadmata:

 

Tuumori hemorraagia/tuumori nekroos

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

 

Teadmata:

 

Anafülaktiline šokk

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

Teadmata:

 

Ajuturse

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

 

 

 

 

Teadmata:

 

Klaaskeha verejooks

 

 

 

 

Südame häired

 

 

 

 

 

Teadmata:

 

Perikardiit, südame tamponaad

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

 

Teadmata:

 

Tromboos/emboolia

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

Teadmata:

 

Äge hingamispuudulikkus, interstitsiaalne pneumoniit

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

Teadmata:

 

Iileus/soole obstruktsioon, seedetrakti perforatsioon, divertikuliit

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

 

Teadmata:

 

Palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom, lihhenoidne keratoos, lame lihhen,

 

 

 

toksiline epidermaalnekrolüüs

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

Teadmata:

 

Avaskulaarne nekroos/puusaluu nekroos, lastel kasvupeetus

 

 

 

 

1 Surmaga lõppenud juhtudest on teatatud kaugelearenenud haiguse, ägedate infektsioonide, ägeda neutropeenia ja teiste tõsiste kaasuvate seisunditega patsientidel.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Hematoloogia

Kõigis KML-i uuringutes on täheldatud tsütopeeniat, eriti neutropeeniat ja trombotsütopeeniat, kusjuures esinemissagedus näib olevat suurem suuremate annuste, 750 mg kasutamisel (I faasi uuring). Samas oli tsütopeeniate esinemine selgelt seotud haiguse faasiga – III ja IV astme neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 1,0 × 10/l) ja trombotsütopeenia (trombotsüütide arv < 50 × 10/l) esinemissagedus oli 4 kuni 6 korda kõrgem blastse kriisi ja aktseleratsioonifaasi korral (neutropeenia esines vastavalt 59...64% patsientidest ja trombotsütopeenia 44...63% patsientidest võrreldes kroonilises faasis esmakordselt diagnoositud KML-i patsientidega (16,7% patsientidest esines neutropeenia ja 8,9% patsientidest trombotsütopeenia). Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML-i korral täheldati IV astme neutropeeniat (neutrofiilide absoluutarv < 0,5 × 10/l) ja trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 10 × 10/l) vastavalt 3,6% ja vähem kui 1% patsientidest. Neutropeenia ja trombotsütopeenia episoodide keskmine kestus oli tavaliselt vastavalt 2 kuni 3 nädalat ja 3 kuni 4 nädalat. Selliseid juhte saab tavaliselt ravida kas annuse vähendamisega või imatiniibravi katkestamisega, harva võib olla vajalik ravi lõplik lõpetamine. KML-i korral täheldati lastel kõige sagedamini III või IV astme tsütopeeniat, sealhulgas neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tavaliselt esinesid need esimeste ravikuude jooksul.

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST uuringus täheldati patsientidel III ja IV astme aneemiat vastavalt 5,4% ja 0,7% juhtudest ja see võis vähemalt osadel patsientidest olla seotud seedetrakti või kasvajasiseste verejooksudega. III ja IV astme neutropeeniat täheldati vastavalt 7,5% ja 2,7% patsientidest ning III astme trombotsütopeeniat 0,7% patsientidest. Ühelgi patsiendil ei tekkinud IV astme trombotsütopeeniat. Leukotsüütide ja neutrofiilide arvu langus tekkis peamiselt ravi esimese kuue nädala jooksul ja pärast seda püsisid väärtused suhteliselt stabiilsel tasemel.

Biokeemia

KML-i patsientidel täheldati transaminaaside aktiivsuse (< 5%) või bilirubiini (< 1%) taseme tugevat tõusu ja seda raviti tavaliselt annuse vähendamisega või ravi ajutise katkestamisega (selliste episoodide keskmine kestus oli ligikaudu üks nädal). Maksa laboratoorsete analüüside kõrvalekallete tõttu lõpetati ravi vähem kui 1% KML-i patsientidest. GIST patsientidel (uuring B2222) täheldati 6,8% juhtudest III või IV astme ALAT (alaniinaminotransferaas) taseme suurenemist ja 4,8% III või IV astme ASAT (aspartaataminotransferaas) taseme suurenemist. Bilirubiini taseme tõusu esines alla 3%.

Täheldati ka tsütolüütilise ja kolestaatilise hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhte, mis mõnel juhul olid letaalse lõppega, sealhulgas ühel patsiendil, kes sai paratsetamooli suures annuses.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Soovitatud terapeutilisest annusest suuremate annuste kasutamise kogemus on vähene. Spontaanselt ja kirjanduses on teatatud üksikutest imatiniibi üleannustamise juhtudest. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja anda sobivat sümptomaatilist ravi. Üldiselt oli nende juhtude puhul kirjeldatud lõpptulemus „paranenud“ või „tervenenud". Erinevate annusevahemike puhul kirjeldatud nähud on järgmised.

Täiskasvanud

1200...1600 mg (kestus vahemikus 1...10 päeva): iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, lööve, erüteem, ödeem, paistetus, väsimus, lihasspasmid, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, kõhuvalu, peavalu, söögiisu vähenemine.

1800...3200 mg (kuni 3200 mg ööpäevas 6 päeva jooksul): nõrkus, lihasvalu, kreatiinfosfokinaasi taseme tõus, bilirubiinisisalduse suurenemine, seedetrakti valu.

6400 mg (ühekordne annus): kirjanduses on teatatud ühest juhust ühel patsiendil, kellel tekkisid iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, püreksia, näo turse, neutrofiilide arvu langus, maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine.

8...10 g (ühekordne annus): teatatud on oksendamisest ja seedetrakti valust.

Lapsed

Ühel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 400 mg, tekkisid oksendamine, kõhulahtisus ja isutus, ning ühel teisel 3-aastasel poisil, kes sai ühekordse annusena 980 mg, tekkisid valgevereliblede arvu vähenemine ja kõhulahtisus.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja anda sobivat sümptomaatilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE01

Toimemehhanism

Imatiniib on väikesemolekuliline proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt nii BCR-ABL türosiinkinaasi aktiivsust kui ka mitmeid türosiinkinaasi retseptoreid: c-Kit proto-onkogeeni poolt kodeeritud tüviraku faktori (SCF) retseptor Kit, diskoidiini domeeni retseptorid (DDR1 ja DDR2), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptor (CSF-1R) ja trombotsüütide kasvuteguri retseptorid alfa ja beeta (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatiniib võib lisaks pärssida nende retseptorite kinaaside poolt vahendatud rakulisi protsesse.

Farmakodünaamilised toimed

Imatiniib on proteiintürosiinkinaasi inhibiitor, mis pärsib tugevalt BCR-ABL türosiinkinaasi in vitro, rakulisel ja in vivo tasemel. Aine pärsib valikuliselt proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi nii BCR- ABL positiivsetes rakukultuurides kui ka uutes leukeemiarakkudes, mis pärinevad Philadelphia- kromosoomiga KML-i ning ägeda lümfoblastse leukeemiaga (ALL) patsientidelt.

BCR-ABL-positiivseid kasvajarakke kasutavatel in vivo loommudelitel avaldab ta kasvajavastast toimet.

Imatiniib on ühtlasi trombotsüütidelt pärineva kasvufaktori (PDGF), PDGF-R, tüviraku faktori (SCF) ja c-Kit retseptori türosiinkinaas inhibiitor ning pärsib PDGF-i ja SCF-i vahendusel toimuvaid rakulisi protsesse. In vitro pärsib imatiniib proliferatsiooni ja indutseerib apoptoosi gastrointestinaalsete stromaaltuumorite (GIST) rakkudes, millel esineb aktiveeriv kit mutatsioon. Erinevate partnerproteiinide liitumise tagajärjel toimuv PDGF retseptori või Abl proteiini türosiinkinaas konstitutiivne aktivatsioon või PDGF konstitutiivne produktsioon on seotud MDS/MPD, HES/KEL ja PDFS patogeneesiga. Imatiniib pärsib düsreguleeritud PDGFR ja Abl kinaasi poolt juhitud rakkudes signaali ülekandmist ja proliferatsiooni.

Kroonilise müeloidse leukeemia kliinilised uuringud

Imatiniibi efektiivsus põhineb üldisel hematoloogilisel ja tsütogeneetilisel ravivastusel ning progressioonivabal elulemusel. Ei ole tehtud kontrollrühmaga uuringuid, mis näitaksid kliinilist kasu nagu haigusega seotud sümptomite või elulemuse paranemine.

Läbi on viidud üks suur rahvusvaheline avatud kontrollgrupita II faasi uuring Philadelphia-kromosoom- positiivse (Ph+) blastses kriisis KML-i patsientidel. Lisaks on kahes I faasi ja ühes II faasi uuringus ravitud lapsi.

Kliinilises uuringus oli 38% patsientidest > 60 aastased ja 12% patsientidest oli > 70 aastased.

Müeloidne blastne kriis. Osales 260 müeloidse blastse kriisiga patsienti. 95 patsienti (37%) olid eelnevalt saanud kemoteraapiat kas aktseleratsioonifaasi või blastse kriisi raviks („eelnevalt ravitud patsiendid“) ja 165 (63%) ei olnud ravi saanud („ravimata patsiendid“). Esimesed 37 patsienti alustasid ravi annusega 400 mg, kuid seejärel muudeti uuringuplaani, et saaks kasutada suuremaid annuseid, ja ülejäänud 223 patsienti alustasid annusega 600 mg.

Esmane tulemusnäitaja oli hematoloogilise vastuse saavutamine, mis väljendus kas täieliku hematoloogilise vastusena, leukeemia tunnuste puudumisena (nt verest ja luuüdist blastide kadumine, kuid ilma kogu perifeerse vere taastumiseta, mis puudutab täielikku ravivastust) või KML-i kroonilise faasi taastumisena. Selles uuringus saavutasid 31% patsientidest hematoloogilise vastuse (36% eelnevalt ravimata patsientidest ja 22% ravitud patsientidest). Ravivastus esines sagedamini patsientidel, keda raviti annusega 600 mg (33%) võrreldes patsientidega, keda raviti annusega 400 mg (16%, p=0,0220). Hinnanguline mediaanne elulemus oli 7,7 ja 4,7 kuud vastavalt eelnevalt ravitud patsientidel ja ravimata patsientidel.

IMATINIB AMOMED_1614305_SPC_161430516x1

Lümfoidne blastne kriis. I faasi uuringutes osales piiratud arv patsiente (n=10). Hematoloogiline vastus esines 70% patsientidel kestusega 2...3 kuud.

Tabel 3 Ravivastus KML-i uuringutes täiskasvanutel

Uuring 0102

38 kuu andmed Müeloidne blastne kriis (n=260)

 

Patsientide % (CI95%)

 

 

Hematoloogiline ravivastus

31% (25,2...36,8)

 

 

Oluline tsütogeneetiline ravivastus

15% (11,2...20,4)

 

 

Täielik

7%

 

 

(Kinnitatud) [95% CI]

(2%) [0,6...4,4]

 

 

Osaline

8%

1 Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused kinnituvad pärast ≥ 4 nädalat):

CHR: [neutrofiilide absoluutarv ≥ 1,5 × 10/l, trombotsüüte ≥ 100 × 10/l, veres puuduvad blastid, luuüdis blaste < 5% ja puuduvad ekstramedullaarsed haiguskolded]

Leukeemia tunnuste puudumine: Samad kriteeriumid kui täieliku hematoloogilise vastuse korral, kuid neutrofiilide absoluutarv ≥ 1 × 10/l ja trombotsüüte ≥ 20 × 10/l

Kroonilise staadiumi taastumine: luuüdis ja perifeerses veres blaste < 15%, blaste+promüelotsüüte luuüdis ja perifeerses veres < 30%, perifeerses veres basofiile < 20%, puuduvad ekstramedullaarsed haiguskolded, välja arvatud põrnas ja maksas.

BM = luuüdi, PB = perifeerne veri

2 Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid:

Oluline ravivastus hõlmab nii täieliku kui ka osalise vastuse: täielik (0% Ph+ metafaase), osaline (1...35%).

3 Täielik tsütogeneetiline vastus kinnitunud teisel luuüdi tsütogeneetilisel hindamisel vähemalt üks kuu pärast esialgset luuüdi uuringut.

Lapsed. Kokku osales annuse suurendamise I faasi uuringus 26 last vanuses alla 18 aasta, kellel esines kas kroonilises staadiumis KML (n=11) või blastses kriisis KML või Ph+ äge leukeemia (n=15). Kõiki patsiente oli varem olulisel määral ravitud – 46% patsientidest oli tehtud eelnev luuüdi siirdamine ja 73% olid saanud eelnevat kemoteraapiat mitme ravimiga. Patsiente raviti imatiniibi annustega 260 mg/m/ööpäevas (n=5), 340 mg/m/ööpäevas (n=9), 440 mg/m/ööpäevas (n=7) ja 570 mg/m/ööpäevas (n=5). 9 patsiendi seas, kellel esines kroonilises staadiumis KML ja kelle kohta on olemas tsütogeneetilised andmed, saavutasid vastavalt 4 (44%) ja 3 (33%) patsienti täieliku ja osalise tsütogeneetilise vastuse; oluline tsütogeneetiline vastus esines seega 77% patsientidest.

Avatud mitmekeskuselises, ühe haruga II faasi uuringus osales 51 esmakordse kroonilises faasis KML-i diagnoosiga last, kes varem ei olnud saanud ravi. Patsiente raviti imatiniibi annusega 340 mg/m/ööpäevas ilma katkestuseta, kui ei olnud vajalik annuse vähendamine toksilisuse tõttu. Imatiniibravi tulemusel tekkis esmakordse KML-i diagnoosiga lastel kiire ravivastus, pärast 8-nädalast ravi saavutas täieliku hematoloogilise ravivastuse 78% patsientidest. Täieliku hematoloogilise ravivastusega kaasnes 65% juhtudest ka täielik tsütogeneetiline ravivastus (CCyR), mis on võrreldav täiskasvanutel saadud tulemusega. Lisaks sellele täheldati olulist tsütogeneetilist ravivastust (PCyR) 81% patsientidest, kellest 16% saavutasid osalise tsütogeneetilise ravivastuse. Enamikul täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientidest tekkis see vahemikus 3 kuni 10 ravikuud, Kaplan- Meieri hinnanguline mediaan oli 5,6 kuud.

IMATINIB AMOMED_1614305_SPC_161430517x1

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama imatiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Philadelphia-kromosoom-positiivse (BCR-ABL-translokatsiooni) kroonilise müeloidse leukeemia korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Ph+ ALL kliinilised uuringud

Esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL. Kontrollitud uuringus (ADE10), kus imatiniibi võrreldi induktsioon-kemoteraapiaga 55-l esmakordselt diagnoositud patsiendil vanuses 55 ja enam aastat, saavutati imatiniibi monoteraapia korral oluliselt suurem täielik hematoloogiline ravivastus kui kemoteraapia puhul (96,3% vs 50%; p=0,0001). Kui ravi imatiniibiga kasutati patsientidel, kes ei reageerinud üldse või reageerisid kemoteraapiale vähesel määral, saavutasid 9 patsienti (81,8%) 11-st täieliku hematoloogilise ravivastuse. See kliinilise efektiivsuse näitaja oli seotud BCR-ABL transkriptide ulatuslikuma vähenemisega imatiniibiga ravitud patsientidel kui kemoteraapiarühmas pärast 2 nädalat kestnud ravi (p=0,02). Kõik patsiendid said imatiniibi ja pärast induktsiooni säilituskemoteraapiat (vt tabel 4) ning 8. nädalal oli BCR-ABL transkriptide tase mõlemas rühmas ühesugune. Nagu võis oodata uuringu ülesehituse põhjal, ei täheldatud erinevust remissiooni kestuse, haigusvaba elulemuse ega üldise elulemuse osas, kuigi täieliku molekulaarse ravivastuse ja minimaalse residuaalhaigusega patsiendid saavutasid parema lõpptulemuse nii remissiooni kestuse (p=0,01) kui haigusvaba elulemuse osas (p=0,02).

Tulemused, mis saadi neljas mittekontrollitud kliinilises uuringus (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01) osalenud 211-lt esmakordselt diagnoositud Ph+ ALL patsiendilt, olid kooskõlas ülalkirjeldatud tulemustega. Imatiniib kombinatsioonis induktsioon-kemoteraapiaga (tabel 4) viis täieliku hematoloogilise ravivastuse saavutamiseni 93% (147/158) patsientidest ning olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni 90% (19/21) patsientidest. Täieliku molekulaarse ravivastuse saavutas 48% (49/102). Haigusvaba elulemus ja üldine elulemus ületasid konstantselt ühe aasta ja olid kõrgemad varasema kontrollrühma näitajatest (haigusvaba elulemus p<0,001; üldine elulemus p<0,0001) kahes uuringus (AJP01 ja AUS01).

Tabel 4 Kemoteraapia raviskeem samaaegsel kasutamisel koos imatiniibiga

Uuring ADE10

Eelfaas

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; CP 200 mg/m2 i.v., päevadel 3, 4,

 

5; MTX 12 mg intratekaalselt, päev 1

 

 

Remissiooni induktsioon

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 6...7, 13...16; VCR 1 mg i.v., päevadel

 

7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), päevadel 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h)

 

päev 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., päevadel 22...25, 29...32

 

 

Konsolidatsioon-

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), päevadel 1, 15;

ravi I, III, V

6-MP 25 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...20

 

 

Konsolidatsioon-

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1...5;

ravi II, IV

VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1...5

 

 

Uuring AAU02

 

 

 

Induktsioonravi

Daunorubitsiin 30 mg/m2 i.v., päevadel 1...3, 15...16; VCR koguannus 2 mg

(de novo Ph+

i.v., päevadel 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., päevadel 1, 8; Prednisoon 60

ALL)

mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...7, 15...21; IDA 9 mg/m2 suukaudselt,

 

päevadel 1...28; MTX 15 mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22; Ara-C 40

 

mg intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22; Metüülprednisoloon 40 mg

 

intratekaalselt, päevadel 1, 8, 15, 22

 

 

Konsolidatsioon

Ara-C 1000 mg/m/12 h i.v.(3 h), päevadel 1...4; Mitoksantroon 10 mg/m

(de novo Ph+ ALL)

i.v. päevadel 3...5; MTX 15 mg intratekaalselt, päev 1; Metüülprednisoloon

 

40 mg intratekaalselt, päev 1

 

 

Uuring ADE04

 

 

 

Eelfaas

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; CP 200 mg/m2 i.v., päevadel

 

3...5; MTX 15 mg intratekaalselt, päev 1

 

 

IMATINIB AMOMED_1614305_SPC_161430518x1

Induktsioonravi I

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; VCR 2 mg i.v., päevadel 6, 13, 20;

 

Daunorubitsiin 45 mg/m2 i.v., päevadel 6...7, 13...14

 

 

Induktsioonravi II

CP 1 g/m2 i.v. (1 h), päevadel 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 28...31,

 

35...38, 42...45; 6-MP 60 mg/m2 suukaudselt, päevadel 26...46

 

 

Konsolidatsioonravi

DEX 10 mg/m2 suukaudselt, päevadel 1...5; Vindesiin 3 mg/m2 i.v., päev 1; MTX

 

1.5 g/m2 i.v. (24 h), päev 1; Etoposiid 250 mg/m2 i.v. (1 h) päevadel 4...5; Ara-C 2x

 

2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), päev 5

 

 

Uuring AJP01

 

 

 

Induktsioonravi

CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), päev 1; Daunorubitsiin 60 mg/m2 i.v. (1 h), päevadel 1...3;

 

Vinkristiin 1,3 mg/m2 i.v., päevadel 1, 8, 15, 21; Prednisoloon 60 mg/m/päevas

 

suukaudselt

 

 

Konsolidatsioonravi

Vahelduva skeemiga kemoteraapia: kemoteraapia suurtes annustes koos MTX 1

 

g/m2 i.v. (24 h), päev 1, ja Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), päevadel 2...3, kasutatakse 4

 

tsüklit

 

 

Säilitusravi

VCR 1,3 g/m2 i.v., päev 1;

 

 

 

 

Uuring AUS01

 

 

 

Induktsioon-

Hüper-CVAD skeem: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), päevadel 1...3; Vinkristiin 2

konsolidatsioonravi

mg i.v., päevadel 4, 11; Doksorubitsiin 50 mg/m2 i.v. (24 h), päev 4; DEX 40

 

mg/päevas päevadelel 1...4 ja 11...14, vaheldumisi koos MTX 1 g/m2 i.v. (24 h),

 

päev 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), päevadel 2...3 (kokku 8 tsüklit)

 

 

Säilitusravi

VCR 2 mg i.v. igakuiselt 13 kuu jooksul; Prednisoloon 200 mg suukaudselt, 5

 

päeva kuus 13 kuu jooksul

Kõikides raviskeemides on kasutusel steroidid KNS-i profülaktikaks.

Ara-C: tsütosiinarabinosiid; CP: tsüklofosfamiid; DEX: deksametasoon; MTX: metotreksaat; 6-MP: 6-merkaptopuriin; VM26: teniposiid; VCR: vinkristiin; IDA: idarubitsiin; i.v.: intravenoosne

Lapsed: Uuringus I2301 (avatud mitmekeskuseline järjestikuste kohortidega mitterandomiseeritud III faasi uuring) osales kokku 93 Ph+ ALL–iga last, noorukit ja noort täiskasvanut (vanuses 1 kuni 22 aastat), kes said ravi imatiniibiga (340 mg/m/ööpäev) kombinatsioonis intensiivse kemoteraapiaga pärast induktsioonravi. Imatiniibi manustati kohortides 1...5 vahelduvalt, kusjuures imatiniibiga ravi kestus oli kohortides järjest pikem ja ravi algus varajasem; kohort 1 sai kõige väiksema ja kohort 5 kõige suurema intensiivsusega imatiniib-ravi (kõige pikem pideva ööpäevase annusega imatiniib-ravi kestus päevades esimese kemoteraapiakuuri ajal). Pidev ööpäevane imatiniibi ekspositsioon koos kemoteraapiaga ravi algfaasis parandas kohort 5 patsientidel (n=50) 4-aastast tüsistustevaba elulemust võrreldes varasema kontrollrühmaga (n=120), kes said standardset kemoteraapiat ilma imatiniibita (vastavalt 69,9% vs. 31,6%). 4 aasta eeldatav üldine elulemus kohort 5 patsientide hulgas oli 83,6% võrreldes 44,8%-ga varasemas kontrollrühmas. Kohort 5-s said 20 patsienti 50-st (40%) hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist.

Table 5 Kemoteraapia raviskeem kasutamisel koos imatiniibiga uuringus I2301

Konsolidatsioonirühm

VP-16 (100 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 1…5

1 (3 nädalat)

Ifosfamiid (1,8 g/m/ööpäev, IV): päevadel 1…5

 

MESNA (360 mg/m/annus q3h, x 8 annust ööpäevas, IV): päevadel 1…5

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 6…15 või kuni neutrofiilide absoluutarv >1500

 

üle minimaalse väärtuse

 

IT metotreksaat (vanusele kohandatud): AINULT 1. päeval

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 8, 15

 

 

Konsolidatsioonirühm

Metotreksaat (5 g/m/24 tunni jooksul, IV): 1. päeval

2 (3 nädalat)

Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m/IV või PO q6h x 6 annust)iii:

 

päevadel 2 ja 3

 

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): 1. päeval

 

ARA-C (3 g/m/annus q 12 h x 4, IV): päevadel 2 ja 3

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 4…13 või kuni neutrofiilide absoluutarv >1500

 

üle nadiirväärtuse

 

 

 

Reinduktsioonirühm 1

VCR (1,5 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 1, 8 ja 15

(3 nädalat)

/ööpäev boolusena, IV): päevadel 1 ja 2

 

DAUN (45 mg/m

 

CPM (250 mg/m/annus q12h x 4 annust, IV): päevadel 3 ja 4

 

PEG-ASP (2500 RÜ/m, IM): 4. päeval

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 5...14 või kuni neutrofiilide absoluutarv >1500

 

üle minimaalse väärtuse

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 15

 

DEX (6 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 1...7 ja 15...21

 

 

Intensiivrühm 1

Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15

(9 nädalat)

Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m/IV või PO q6h x 6 annust)iii:

 

päevadel 2, 3, 16 ja 17

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 22

 

VP-16 (100 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 22…26

 

CPM (300 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 22…26

 

MESNA (150 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 22…26

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 27…36 või kuni neutrofiilide absoluutarv

 

>1500 üle minimaalse väärtuse

 

ARA-C (3 g/m, q12h, IV): päevadel 43, 44

 

L-ASP (6000 RÜ/m, IM): 44. päeval

 

 

Reinduktsioonirühm 2

VCR (1,5 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 1, 8 ja 15

(3 nädalat)

DAUN (45 mg/m/ööpäev boolusena, IV): päevadel 1 ja 2

 

CPM (250 mg/m/anus q12h x 4 annust, iv): päevadel 3 ja 4

 

PEG-ASP (2500 RÜ/m, IM): 4. päev

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 5...14 või kuni neutrofiilide absoluutarv >1500

 

üle minimaalse väärtuse

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 15

 

DEX (6 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 1...7 ja 15...21

 

 

Intensiivrühm 2

Metotreksaat (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): päevadel 1 ja 15

(9 nädalat)

Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6 annust)iii:

 

päevadel 2, 3, 16 ja 17

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1 ja 22

 

VP-16 (100 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 22…26

 

CPM (300 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 22…26

 

MESNA (150 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 22…26

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 27…36 või kuni neutrofiilide absoluutarv

 

>1500 üle minimaalse väärtuse

 

ARA-C (3 g/m, q12h, IV): päevadel 43, 44

 

L-ASP (6000 RÜ/m, IM): 44. päeval

 

 

Säilitusravi

MTX (5 g/m2 24 tunni jooksul, IV): 1. päeval

(8-nädalased tsüklid)

Leukovoriin (75 mg/m2 36. tunnil, IV; 15 mg/m2 IV või PO q6h x 6 annust)iii:

Tsüklid 1...4

päevadel 2 ja 3

 

 

 

 

Kolmekordne IT ravi (vanusele kohandatud): päevadel 1, 29

 

 

 

 

VCR (1,5 mg/m, IV): päevadel 1, 29

 

DEX (6 mg/m/ööpäev PO): päevadel 1...5; 29…33

 

6-MP (75 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 8…28

 

Metotreksaat (20 mg/m/nädal, PO): päevadel 8, 15, 22

 

VP-16 (100 mg/m, IV): päevadel 29…33

 

CPM (300 mg/m, IV): päevadel 29…33

 

MESNA IV päevadel 29…33

 

G-CSF (5 µg/kg, SC): päevadel 34…43

 

 

Säilitusravi

Kraniaalkiiritus (ainult rühm 5)

(8-nädalased tsüklid)

12 Gy 8 fraktsioonina kõigil patsientidel, kellel oli diagnoosimisel CNS1 ja

Tsükkel 5

CNS2

 

18 Gy 10 fraktsioonina patsientidel, kellel oli diagnoosimisel CNS3

 

VCR (1,5 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 1, 29

 

DEX (6 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 1…5; 29…33

 

6-MP (75 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 11…56 (6-MP ei manustata kraniaalse

 

kiiritusravi päevadel 6…10 alates 5. tsükli 1. päevast. Alustada 6-MP

 

manustamist 1. päeval pärast kraniaalse kiiritusravi lõpetamist.)

 

Metotreksaat (20 mg/m/nädal, PO): päevadel 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

 

 

Säilitusravi

VCR (1,5 mg/m/ööpäev, IV): päevadel 1, 29

(8-nädalased tsüklid)

DEX (6 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 1…5; 29…33

Tsüklid 6…12

6-MP (75 mg/m/ööpäev, PO): päevadel 1…56

 

Metotreksaat (20 mg/m/nädal, PO): päevadel 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

 

 

G-CSF = granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor, VP-16 = etoposiid, MTX = metotreksaat, IV

=intravenoosne, SC = subkutaanne, IT = intratekaalne, PO = suukaudne, IM = intramuskulaarne, ARA-C = tsütarabiin, CPM = tsüklofosfamiid, VCR = vinkristiin, DEX = deksametasoon, DAUN = daunorubitsiin, 6-MP = 6-merkaptopuriin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaas, PEG-ASP = PEG asparaginaas, MESNA= 2-merkaptoetaan naatriumsulfonaat, iii= või kuni MTX tase on <0,1 µM, q6h

=iga 6 tunni järel, Gy= Grei

Uuring AIT07 oli mitmekeskuseline avatud randomiseeritud II/III faasi uuring, kus osales

128 patsienti (vanuses 1 kuni <18 aastat), kes said imatiniibi kombinatsioonis kemoteraapiaga. Sellest uuringust pärinevad ohutusandmed on kooskõlas imatiniibi ohutusprofiiliga Ph+ ALL patsientidel.

Retsidiveerunud/refraktaarne Ph+ ALL. Kui imatiniibi kasutati monoteraapiana retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL patsientidel, saavutasid 411-st uuritust 53 patsienti hematoloogilise ravivastuse 30% (9% täielik ravivastus) ja 23% olulise tsütogeneetilise ravivastuse. (Tuleb märkida, et 411-st patsiendist 353 said ravi laiendatud juurdepääsuprogrammi alusel ilma, et oleks kogutud esmase ravivastuse andmeid.) 411 retsidiveerunud/refraktaarse Ph+ ALL patsiendi seas jäi haiguse progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtus vahemikku 2,6...3,1 kuud ning üldise elulemuse mediaanväärtus oli 4,9...9 kuud 401-l uuritud patsiendil. Andmed olid samad täiendavas analüüsis, mis hõlmas patsiente vanuses 55 aastat ja vanemad.

MDS/MPD kliinilised uuringud

Imatiniibi kasutamise kogemused sellel näidustusel on väga vähesed ning põhinevad hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse määral. Kliinilist kasu või elulemuse suurenemist tõestavaid kontrollrühmaga uuringuid ei ole. Avatud, mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi kasutamist erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABL, Kit või PDGFR valgu türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales 7 MDS/MPD patsienti, keda raviti imatiniibi annusega 400 mg ööpäevas. Kolm patsienti saavutasid täieliku hematoloogilise ravivastuse ning üks patsient osalise hematoloogilise ravivastuse. Neljast PDGFR geneetilise rekombinatsiooniga patsiendist kolm saavutasid andmete analüüsi ajaks hematoloogilise ravivastuse (2 täieliku ja 1 osalise). Patsientide vanus oli 20…72 aastat. Lisaks sellele on 13-s publikatsioonis teateid veel 24 MDS/MPD

patsiendi kohta. Neist 21 patsienti said raviks 400 mg imatiniibi ööpäevas, ülejäänud 3 patsienti väiksemaid annuseid. Üheteistkümnel patsiendil tuvastati PDGFRi geneetiline rekombinatsioon, neist 9 saavutasid täieliku ja 1 osalise hematoloogilise ravivastuse. Patsientide vanus oli 2…79 aastat. Hilisemates publikatsioonides on täiendavaid teateid, et üheteistkümnest patsiendist 6 on jätkuvalt tsütogeneetilises remissioonis (vahemikus 32…38 kuud). Samas publikatsioonis on täiendavad andmed 12 MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga patsiendi (5 patsienti uuringust B2225) pikaaegsest jälgimisest. Need patsiendid said imatiniibi mediaanväärtuses 47 kuud (vahemikus 24 päeva kuni 60 kuud). Nendest patsientidest kuuel ületab jälgimisperiood 4 aastat. Üksteist patsienti saavutasid kiire täieliku hematoloogilise ravivastuse; kümnel kadusid täielikult tsütogeneetilised kahjustused ja kadusid või vähenesid liittranskriptid RT-PCR mõõtmisel. Hematoloogiline ja tsütogeneetiline ravivastus püsis mediaanväärtuses vastavalt 49 kuud (vahemikus 19…60) ja 47 kuud (vahemikus 16…59). Üldine elulemus oli 65 kuud alates diagnoosimisest (vahemikus 25…234). Ilma geneetilise translokatsioonita patsientidel ei andnud imatiniibi kasutamine paranemisele viitavaid tulemusi.

MDS/MPD lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 4-s publikatsioonis kirjeldati MDS/MPD PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga 5 patsienti. Nende patsientide vanus oli 3 kuud kuni 4 aastat ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 92,5 kuni 340 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või kliiniline ravivastus.

HES/KEL kliinilised uuringud

Ühes avatud, mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) hinnati imatiniibi toimet erinevatel patsientidel, kellel esinesid ABL, Kit või PDGFR valgu türosiinkinaasiga seotud eluohtlikud haigused. Selles uuringus osales 14 HES/KEL patsienti, keda raviti imatiniibiga annuses 100 mg kuni 1000 mg ööpäevas. Lisaks sellele on 35-s publikatsioonis teateid 162 HES/KEL patsiendi kohta, kes said imatiniibi annuses 75 mg kuni 800 mg ööpäevas. Tsütogeneetilisi muutusi täheldati 117-l patsiendil 176- st. Nendest 117-st patsiendist 61 patsienti olid FIP1L1-PDGFRα liit-kinaas-positiivsed. Kolmes publikatsioonis olid andmed veel nelja FIP1L1-PDGFRα positiivsed HES patsiendi kohta. Kõigil 65-l FIP1L1-PDGFRα liit-kinaas-positiivsetel patsientidel saavutati täielik hematoloogiline ravivastus, mis püsis kuid (vahemik teatamise ajal ulatus ühest kuust kuni rohkem kui 44 kuuni). Viimases publikatsioonis on teateid, et nendest 65-st patsiendist 21 saavutasid ka täieliku molekulaarse remissiooni mediaanväärtusega kuni 28 kuud (vahemik 13…67 kuud). Patsientide vanus oli 25…72 aastat. Peale selle kirjeldasid uurijad haigusjuhtudes sümptomaatika ja teiste organite funktsioonihäirete paranemist. Paranemist kirjeldati järgmiste organite/organsüsteemide häirete osas: südame, närvisüsteemi, naha ja nahaaluskoe, respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi, lihas-skeleti ja sidekoe, vaskulaarsed ja seedetrakti häired.

HES/KEL lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3-s publikatsioonis kirjeldati HES ja KEL PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga 3 patsienti. Nende patsientide vanus oli 2 kuud kuni 16 aastat ja imatiniibi manustati annuses 300 mg/m2 ööpäevas või annuste vahemikus 200 kuni 400 mg ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati täielik hematoloogiline, tsütogeneetiline ja/või molekulaarne ravivastus.

Mitteopereeritava ja/või metastaseerunud GIST kliinilised uuringud

Mitteopereeritava või metastaseerunud pahaloomuliste gastrointestinaalsete stromaaltuumoritega (GIST) patsientidel on tehtud üks II faasi avatud randomiseeritud kontrollrühmata rahvusvaheline uuring. Selles uuringus osales 147 patsienti, kes randomiseeriti rühmadesse ja said ravimit kas 400 mg või 600 mg suu kaudu üks kord päevas kuni 36 kuu jooksul. Patsiendid olid vanuses 18...83 aastat ja neil oli patoloogiliselt diagnoositud Kit-positiivne pahaloomuline mitteopereeritav ja/või metastaseerunud GIST. Immunohistokeemia tehti plaaniliselt Kit antikehadega (A-4502, küüliku polüklonaalne antiseerum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) vastavalt analüüsile avidiin-biotiin-peroksüdaaskompleksi meetodiga pärast antigeeni võtmist.

Esmane tulemusnäitaja põhines objektiivsel ravivastusel. Kasvajad pidid olema mõõdetavad vähemalt haiguse ühe paikme osas ning vastuse iseloomustus põhines Southwestern Oncology Group’i (SWOG) kriteeriumitel. Tulemused on esitatud tabelis 6.

Tabel 6 Parim kasvaja ravivastus uuringus STIB2222 (GIST)

 

Kõik annused

 

(n=147)

 

400 mg (n=73)

Parim ravivastus

600 mg (n=74)

n (%)

 

 

Täielik ravivastus

1 (0,7)

Osaline ravivastus

98 (66,7)

Stabiilne haigus

23 (15,6)

Progresseeruv haigus

18 (12,2)

Ei ole hinnatav

5 (3,4)

Ei ole teada

2 (1,4)

 

 

Kahe annustamisrühma vahel puudusid erinevused ravivastustes. Oluline hulk patsiente, kellel vaheanalüüsi tegemise ajal oli haigus stabiilne, saavutasid osalise ravivastuse pikema ravi jooksul (jälgimisaja mediaanväärtus oli 31 kuud). Aja mediaanväärtus ravivastuse saavutamiseni oli 13 nädalat (95% CI 12…23). Aja mediaanväärtus ravi ebaõnnestumiseni nendel, kes saavutasid ravivastuse oli 122 nädalat (95% CI 106…147), samal ajal kui uuringu üldpopulatsioonis oli see 84 nädalat (95% CI 71…109). Üldise elulemuse mediaanväärtust ei saavutatud. Pärast 36-kuulist jälgimist oli Kaplan-Meieri hinnang elulemusele 68%.

Kahes kliinilises uuringus (uuring B2222 ja rühmadevaheline uuring S0033) suurendati imatiniibi annust 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerus väiksemate ööpäevaste annuste, 400 mg ja 600 mg, kasutamisel. Ööpäevast annust suurendati 800 mg-ni kokku 103-l patsiendil. Nendest patsientidest 6 saavutasid annuse suurendamise järel osalise ravivastuse ja 21 haiguse stabiliseerumise, üldine kliiniline kasu oli 26%. Olemasolevate ohutusandmete alusel ei mõjuta imatiniibi ohutusprofiili annuse suurendamine 400 mg-lt või 600 mg-lt 800 mg-ni patsientidel, kellel haigus progresseerub väiksemate annuste kasutamisel.

GIST adjuvantravi kliinilised uuringud

Adjuvantraviks kasutatuna uuriti imatiniibi mitmekeskuselises, topeltpimedas, pikaajalises platseebokontrollitud III faasi uuringus (Z9001), kus osales 773 patsienti. Patsientide vanus jäi vahemikku 18...91 aastat. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli immunokeemilisel meetodil kindlaks tehtud Kit-valgu ekspressiooniga primaarse GIST histoloogiline diagnoos ja tuumori suurus ≥ 3 cm (maksimaalne mõõde) ning kellele oli 14...70 päeva enne uuringusse registreerimist tehtud primaarse GIST täielik resektsioon. Pärast primaarse GIST resektsiooni randomiseeriti patsiendid ühte kahest rühmast: imatiniib annuses 400 mg ööpäevas või sobiv platseebo ühe aasta jooksul.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Imatiniibi toimel pikenes oluliselt retsidiivivaba elulemus: imatiniibrühmas olid 75% patsientidest retsidiivivabad 38. kuul võrreldes 20 kuuga platseeborühmas (95% usaldusvahemikud vastavalt [30 – mittehinnatav]; [14 – mittehinnatav]; (riskimäär = 0,398 [0,259...0,610], p<0,0001). Ühe aasta möödudes oli üldine RVE oluliselt parem imatiniibi (97,7%) kui platseebo puhul (82,3%), (p<0,0001). Seega vähenes retsidiivi risk ligikaudu 89% võrreldes platseeboga (riskimäär = 0,113 [0,049...0,264]).

Esmase GIST operatsiooni järgse retsidiivi riski hinnati retrospektiivselt järgmiste prognostiliste tegurite alusel: tuumori suurus, mitootiline indeks, tuumori lokalisatsioon. Mitootilise indeksi andmed olid saadud 556 patsiendi kohta 713-st ravikavatsuse (ITT, intention-to-treat) populatsioonis. Tabelis 7 on toodud alarühma analüüside tulemused vastavalt NIH (United States National Institutes of Health, Ühendriikide Riiklik Tervishoiu Instituut) ja AFIP (Armed Forces Institute of Pathology, Kaitsejõudude Patoloogia Instituut) riski klassifikatsioonile. Kasu ei täheldatud ei madalas ega ka väga madalas riskirühmas. Üldist kasu elulemusele ei ole täheldatud.

Tabel 7 Uuringu Z9001 retsidiivivaba elulemuse (RVE) analüüside kokkuvõte AFIP riski klassifikatsiooni järgi

Riski-

Riskitase

Patsientide

Juhtumite

 

Üldine

RVE määr (%)

 

kriteerium

 

määr (%)

arv/

 

riskisuhe

 

 

 

 

 

 

patsientide

 

(95%CI)*

 

 

 

 

 

 

arv

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatiniib VS

 

 

12. kuu

24. kuu

 

 

 

 

platseebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatiniib

Imatiniib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

VS

vs

 

 

 

 

 

 

 

platseebo

platseebo

 

 

 

 

 

 

 

 

NIH

Madal

29,5

0/86 vs 2/90

 

N.E.

100 vs 98,7

100 vs 95,5

 

Keskmine

25,7

4/75 vs 6/78

 

0,59 (0,17; 2,10)

100 vs 94,8

97.8

vs

 

 

 

 

 

 

 

89,5

 

 

Kõrge

44,8

21/140

vs

0,29 (0,18; 0,49)

94,8 vs 64,0

80,7

vs

 

 

 

51/127

 

 

 

46,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AFIP

Väga madal

20,7

0/52 vs 2/63

 

N.E.

100 vs 98,1

100 vs 93,0

 

Madal

25,0

2/70 vs 0/69

 

N.E.

100 vs 100

97,8 vs 100

 

Keskmine

24,6

2/70 vs 11/67

 

0,16 (0,03; 0.70)

97,9 vs 90,8

97,9

vs

 

 

 

 

 

 

 

73,3

 

 

Kõrge

29,7

16/84 vs 39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7 vs 56,1

79,9

vs

 

 

 

 

 

 

 

41,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Täielik järelkontrolli periood; NE – ei ole hinnatav

 

 

 

 

 

Teises mitmekeskuselises, avatud III faasi uuringus (SSG XVIII/AIO) võrreldi imatiniibi 400 mg/ööpäevas 12-kuulist ravi ja 36-kuulist ravi patsientidel, kellel oli kirurgiliselt teostatud GIST reseltsioon ja oli üks järgnevast: kasvaja diameeter > 5 cm ja mitootiline lugem > 5/50 tugeva suurenduse vaateväljas (HPF); või kasvaja diameeter > 10 cm ja ükskõik, milline mitootiline lugem või ükskõik, millise suurusega kasvaja koos mitootilise lugemiga > 10/50 HPF või kasvaja, mis on levinud peritoneaalõõnde. Uuringus osalemiseks andsid nõusoleku ja randomiseeriti 397 patsienti (199 patsienti 12-kuulises rühmas ja 198 patsienti 36-kuulises rühmas), vanuse mediaanväärtus oli 61 aastat (vahemikus 22 kuni 84 aastat). Jälgimisaja mediaanväärtus oli 54 kuud (randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni), kogu jälgimise aeg oli 83 kuud esimese patsiendi randomiseerimisest kuni uuringu lõpuni.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli retsidiivivaba elulemus (RVE), mida defineeriti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni retsidiivi või mis tahes põhjusel surma tekkimise kuupäevani.

Kolmkümmend kuus (36) kuud imatiniibravi pikendas oluliselt RVE-d võrreldes 12-kuulise imatiniibraviga (üldine riski määr (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabel 8, Joonis 1).

Lisaks, kolmkümmend kuus (36) kuud imatiniibravi pikendas oluliselt üldist elulemust (OS) võrreldes 12-kuulise imatiniibraviga (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tabel 8, Joonis 2).

Pikem ravi kestus (> 36 kuud) võib hilisemate retsidiivide puhkemist edasi lükata; siiski ei ole selle leiu mõju üldisele elulemusele selge.

Surmade koguarv oli 25 12-kuulises ravirühmas ja 12 36-kuulises ravirühmas.

ITT analüüsis oli 36-kuuline ravi imatiniibiga tõhusam võrreldes 12-kuulise raviga, sealhulgas arvestati kogu uuringu populatsiooni. Kavandatud uuringus, kus alarühmad olid jagatud mutatsiooni tüübi järgi, oli 36-kuulise ravi puhul patsientidel, kellel esines mutatsioon 11 eksonis, RVE HR 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Teiste vähem levinud mutatsioonide kohta ei saa teha järeldusi, kuna kirjeldatud juhtude arv on liiga väike.

IMATINIB AMOMED_1614305_SPC_161430524x1

Tabel 8 12-kuuline ja 36-kuuline imatiniibravi (SSGXVIII/AIO uuring)

 

 

12-kuulise ravi rühm

36-kuulise ravi

 

RVE

 

rühm

 

12 kuud

93,7 (89,2-96,4)

95,9 (91,9-97,9)

 

24 kuud

75,4 (68,6-81,0)

90,7 (85,6-94,0)

 

36 kuud

60,1 (52,5-66,9)

86,6 (80,8-90,8)

 

48 kuud

52,3 (44,0-59,8)

78,3 (70,8-84,1)

 

60 kuud

47,9 (39,0-56,3)

65,6 (56,1-73,4)

Elulemus

 

 

36 kuud

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 kuud

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 kuud

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

 

 

 

 

Joonis 1 Kaplan-Meieri hinnangud esmasele retsidiivivaba elulemuse tulemusnäitajale (ITT populatsioon)

Retsidiivivaba elulemuse tõenäosus

P < 0.0001

Hazard ratio 0.46 (95% Cl, 0.32-0.65)

 

 

N

 

EVT

 

CEN

——

(1) Imatinib 12 MO:

-----

(2) Imatinib 36 MO:

 

 

│││Censored observations

Elulemuse aeg kuudes

Riskirühm : tüsistused

(1)199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84

(2)198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

IMATINIB AMOMED_1614305_SPC_161430525x1

Joonis 2 Kaplan-Meieri hinnagud üldisele elulemusele (ITT populatsioon)

Üldise elulemuse tõenäosus

P = 0.019

Hazard ratio 0.45 (95% Cl, 0.22-0.89)

 

 

N

 

EVT

 

CEN

——

(1) Imatinib 12 MO:

-----

(2) Imatinib 36 MO:

 

 

│││Censored observations

Elulemuse aeg kuudes

Riskirühm : tüsistused

(1)199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25

(2)198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

c-Kit-positiivse GIST lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 7-s publikatsioonis kirjeldati 17 GIST (Kit ja PDGFR geneetilise mutatsiooniga või ilma) patsienti. Nende patsientide vanus oli 8 kuni 18 aastat ja imatiniibi manustati nii adjuvant- kui metastaaside ravi korral annuses 300 kuni 800 mg ööpäevas. Enamikul GIST lastel puudusid c-Kit või PDGFR mutatsiooni kinnitavad andmed, mis võis viia kombineeritud kliinilise ravivastuse esinemiseni.

PDFS kliinilised uuringud

Ühes avatud mitmekeskuselises II faasi kliinilises uuringus (uuring B2225) osales 12 dermatofibrosarcoma protuberans’iga (PDFS) patsienti, kellele manustati 800 mg imatiniibi ööpäevas. PDFS-iga patsiendid olid vanuses 23 kuni 75 aastat ja uuringuga liitumise hetkel oli neil tegemist metastaatilise, algse resektsiooni järel lokaalselt retsidiveeruva PDFS-iga, mida ei peetud edasisele operatiivsele ravile alluvaks. Peamine efektiivsuse näitaja oli objektiivne ravivastus. 12-st uuringuga liitunud patsiendist üheksal saavutati ravivastus, neist ühel täielik ja kaheksal osaline. Kolm osalise ravivastusega patsienti muudeti seejärel operatsiooni abil haigusvabaks. Uuringus B2225 oli ravi kestuse mediaanväärtus 6,2 kuud, maksimaalne ravi kestus oli 24,3 kuud. Hiljem on viies avaldatud haigusjuhu kirjelduses teatatud veel kuuest PDFS patsiendist vanuses 18 kuud kuni 49 aastat. Kirjanduses avaldatud andmete kohaselt said täiskasvanud patsiendid kas 400 mg (4 juhul) või 800 mg (1 juhul) imatiniibi ööpäevas. Viiel (5) patsiendil saavutati ravivastus, neist kolmel täielik ja kahel osaline. Avaldatud kirjanduse kohaselt oli ravi kestuse mediaanväärtus vahemikus 4 nädalast kuni enam kui 20 kuuni. Translokatsioon t(17:22)[(q22:q13)] või selle geeniprodukt esines peaaegu kõigil imatiniibi ravivastuse saanutel.

PDFS lastel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. 3-s publikatsioonis kirjeldati PDFS ja PDGFR-i geneetilise rekombinatsiooniga 5 patsienti. Nende patsientide vanus oli vastsündinust kuni 14 aastani ja imatiniibi manustati annuses 50 mg ööpäevas või annuses 400 kuni

520 mg/m2 ööpäevas. Kõigil patsientidel saavutati osaline ja/või täielik ravivastus.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imatiniibi farmakokineetika

Imatiniibi farmakokineetikat on hinnatud annusevahemikus 25...1000 mg. Ravimi kineetilisi omadusi plasmas analüüsiti 1. päeval ning kas 7. või 28. päeval, kui oli saavutatud püsiv plasmakontsentratsioon.

Imendumine

Imatiniibi keskmine absoluutne biosaadavus on 98%. Imatiniibi plasma AUC tasemetes esinesid suukaudse annuse järgselt suured patsientidevahelised erinevused. Koos rasvarikka toiduga manustatuna vähenes imatiniibi imendumiskiirus minimaalselt (Cmax vähenes 11% ja tmax pikenes 1,5 tundi) ja täheldati AUC vähest langust (7,4%) võrreldes manustamisel tühja kõhuga. Varasema seedetrakti operatsiooni mõju ravimi imendumisele ei ole uuritud.

Jaotumine

In vitro katsete põhjal oli imatiniibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 95%, enamasti albumiini ja happelise alfa-glükoproteiiniga ning vähesel määral lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Peamine ringlev metaboliit inimesel on N-demetüleeritud piperasiinderivaat, millel on in vitro toimeainega sarnane aktiivsus. Selle metaboliidi plasma AUC oli ainult 16% imatiniibi AUC-ga võrreldes. N-demetüleeritud metaboliidi seostumine plasmavalkudega on analoogne toimeaine seostumisega.

Imatiniib ja N-demetüleeritud metaboliit koos andsid ligikaudu 65% tsirkuleerivast radioaktiivsusest (AUC(0-48h)). Ülejäänud tsirkuleeriv radioaktiivsus koosnes mitmetest vähemtähtsatest metaboliitidest.

In vitro tulemused näitasid, et CYP3A4 on peamine inimese P450 ensüüm, mis katalüüsib imatiniibi biotransformatsiooni. Võimalike samaaegselt manustatavate ravimite hulgas (atsetaminofeen, atsükloviir, allopurinool, amfoteritsiin, tsütarabiin, erütromütsiin, flukonasool, hüdroksüuurea, norfloksatsiin, penitsilliin V) pärssisid ainult erütromütsiin (IC50 50 µM) ja flukonasool (IC50 118 µM) imatiniibi metabolismi kliiniliselt olulisel määral.

Imatiniib oli in vitro CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4/5 markersubstraatide konkureeriv inhibiitor. Ki väärtused inimese maksa mikrosoomides olid vastavalt 27, 7,5 ja 7,9 mikromooli/l. Imatiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon patsientidel on 2...4 mikromooli/l, seega on võimalik samaaegselt manustatavate ravimite CYP2D6 ja/või CYP3A4/5 vahendusel toimuva metabolismi pärssimine. Imatiniib ei sekkunud 5-fluorouratsiili biotransformatsiooni, kuid pärssis paklitakseeli metabolismi CYP2C8 (Ki = 34,7 mikroM) konkureeriva inhibeerimise kaudu. Leitud Ki väärtus on siiski palju kõrgem kui imatiniibi eeldatav kontsentratsioon plasmas, mistõttu ei eeldata koostoimeid imatiniibi samaaegsel manustamisel kas 5-fluorouratsiili või paklitakseeliga.

Eritumine

Pärast imatiniibi C-märgistatud suukaudset annust leiti 7 päeva jooksul ligikaudu 81% annusest, sellest osa väljaheites (68% annusest) ja osa uriinis (13% annusest). Muutumatult eritus 25% imatiniibi annusest (5% uriinis, 20% väljaheites), ülejäänu metaboliitidena.

Plasma farmakokineetika

Tervetel vabatahtlikel oli suukaudse manustamise järgselt t½ ligikaudu 18 tundi, mis viitab sellele, et annustamisskeem üks kord ööpäevas on piisav. Suureneva annusega suurenes keskmine AUC lineaarselt ja proportsionaalselt annusega imatiniibi suukaudsel manustamisel vahemikus 25...1000 mg. Korduval annustamisel ei muutunud imatiniibi kineetika ja kumuleerumine tasakaalukontsentratsiooni puhul annustamisega üks kord ööpäevas oli 1,5...2,5-kordne.

Farmakokineetika GIST patsientidel

GIST patsientidel oli ekspositsioon tasakaalukontsentratsiooni korral 1,5 korda kõrgem kui KML-i patsientidel sama annuse kasutamisel (400 mg ööpäevas). GIST patsientide esialgse populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal leiti, et kolm tunnust (albumiin, leukotsüütide arv ja bilirubiin) on statistiliselt olulisel määral seotud imatiniibi farmakokineetikaga. Albumiini väärtuste langus põhjustas kliirensi (CL/f) vähenemise ja leukotsüütide arvu suuremad väärtused põhjustasid CL/f vähenemise. Siiski ei olnud need seosed piisavalt väljendunud, et õigustada annuse korrigeerimist. Selles patsientide rühmas võib maksametastaaside esinemine põhjustada maksapuudulikkust ja metabolismi vähenemist.

Populatsioonifarmakokineetika

KML-i patsientidel tehtud populatsioonifarmakokineetika analüüsis avaldas vanus vähest mõju jaotusruumalale (suurenemine 12% üle 65 aastastel patsientidel). Seda muutust ei peetud kliiniliselt oluliseks. Kehakaalu mõju imatiniibi kliirensile on selline, et 50 kg kaaluva patsiendi keskmine kliirens on eeldatavalt 8,5 l/h, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil suureneb kliirens kuni 11,8 l/h. Neid muutusi ei peeta piisavaks, et õigustada annuse korrigeerimist kehakaalu alusel. Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat. Sugu ei mõjuta imatiniibi kineetikat.

Farmakokineetika lastel

Nagu täiskasvanud patsientidel, imendus imatiniib I ja II faasi uuringutes suukaudse manustamise järgselt kiiresti ka lastel. Lastel andsid annused 260 ja 340 mg/m/ööpäevas sama ekspositsiooni nagu

vastavalt 400 mg ja 600 mg täiskasvanutel. AUC(0–24) võrdlus 8. ja 1. päeval annusega 340 mg/m/ööpäevas näitas 1,7-kordset ravimi kumuleerumist, kui ööpäevast annust manustati

korduvalt.

Hematoloogiliste häiretega (KML, Ph+ ALL või muud imatiniibiga ravitavad hematoloogilised häired) laste kokkuvõtliku populatsioonifarmakokineetika analüüsi põhjal suureneb imatiniibi kliirens vastavalt kehapindalale. Pärast kehapindalast tuleneva mõju korrigeerimist ei avaldanud teised demograafilised näitajad nagu vanus, kehakaal ja kehamassiindeks imatiniibi ekspositsioonile kliiniliselt olulist mõju. Analüüs kinnitas, et imatiniibi ekspositsioon lastel, kes said 260 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 400 mg üks kord ööpäevas) või 340 mg/m2 üks kord ööpäevas (mitte rohkem kui 600 mg üks kord ööpäevas), oli sarnane nagu täiskasvanud patsientidel, kes said imatiniibi 400 mg või 600 mg üks kord ööpäevas.

Organite funktsioonihäired

Imatiniib ja tema metaboliidid ei eritu olulisel määral neerude kaudu. Kerge ja mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel on täheldatud ravimi suuremat ekspositsiooni plasmas kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Suurenemine on ligikaudu 1,5...2-kordne ning vastab happelise alfa-glükoproteiini (millega imatiniib tugevalt seondub) sisalduse 1,5-kordsele suurenemisele plasmas. Imatiniibi vaba fraktsiooni kliirens on arvatavasti sarnane neerukahjustusega ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuna imatiniib eritub neerude kaudu vaid vähesel määral (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kuigi farmakokineetilistes uuringutes ilmnesid olulised individuaalsed erinevused, ei suurene imatiniibi ekspositsioon erineva raskusastmega maksapuudulikkusega patsientidel võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Imatiniibi prekliinilist ohutuse profiili hinnati rottidel, koertel, ahvidel ja küülikutel.

Korduva annusega toksilisuse uuringutes ilmnesid rottidel, koertel ja ahvidel kerged kuni mõõdukad muutused veres, rottidel ja koertel kaasnesid sellega ka muutused luuüdis.

Rottidel ja koertel oli sihtelundiks maks. Mõlemal liigil täheldati kerget kuni mõõdukat transaminaaside aktiivsuse tõusu ja kolesterooli, triglütseriidide, üldvalgu ning albumiini taseme kerget langust. Rottide maksas ei täheldatud histopatoloogilisi muutusi. Koertel, keda raviti 2 nädalat, ilmnes raske toksiline toime maksale, mis väljendus maksaensüümide aktiivsuse tõusu, hepatotsellulaarse nekroosi, sapiteede nekroosi ja sapiteede hüperplaasiana.

Kaks nädalat ravi saanud ahvidel täheldati kahjulikku toimet neerudele, mis väljendus koldelise mineralisatsiooni ning neerutuubulite laienemise ja tubulaarse nefroosina. Vere uurea (BUN) ja kreatiniini tõusu täheldati mitmel loomal. Rottidel ilmnes 13-nädalases uuringus annustega > 6 mg/kg neerusäsi ja kusepõie üleminekuepiteeli hüperplaasia, millega ei kaasnenud muutusi seerumi või uriini näitajates. Pikaajalise imatiniibravi korral täheldati oportunistlike infektsioonide suuremat esinemissagedust.

39-nädalases uuringus ahvidel ei tehtud kindlaks kõrvaltoimeteta taset (NOAEL) madalaima annuse 15 mg/kg kasutamisel, mis on kehapindala aluseks võttes ligikaudu üks kolmandik maksimaalsest inimesel soovitatavast annusest 800 mg. Ravi tulemusel süvenesid loomadel tavaliselt supressioonis olevad malaariainfektsioonid.

Imatiniibi ei osutunud in vitro bakteri raku testi (Amesi test), in vitro imetaja raku testi (hiire lümfoom) ja in vivo roti mikrotuuma testi põhjal genotoksiliseks. Imatiniib andis genotoksilisi toimeid in vitro imetaja raku testis (Hiina hamstri munasari) klastogeensuse osas (kromosoomi aberratsioon) metaboolse aktivatsiooni tingimustes.

Fertiilsuse uuringus manustati ravimit isastele rottidele 70 päeva jooksul enne paaritumist, mille tulemusena nende testiste ja epididüümise kaal ning eluvõimelise sperma protsent vähenesid annuse 60 mg/kg kasutamisel, mis on keha pindala aluseks võttes umbkaudu võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤20 mg/kg kasutamisel. Kerge kuni mõõdukas spermatogeneesi vähenemine ilmnes ka koertel suukaudsete annuste ≥ 30 mg/kg kasutamisel. Emastele rottidele manustati ravimit 14 päeva jooksul enne paaritumist ja edasi kuni 6. gestatsioonipäevani, toimet paaritumisele ega tiinete emaste arvule ei ilmnenud. Annuse 60 mg/kg kasutamisel ilmnes emastel rottidel oluline implantatsioonijärgne loodete kadu ja elusloodete arvu vähenemine. Nimetatud toime ei ilmnenud annuste ≤ 20 mg/kg kasutamisel.

Rottidel tehtud suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati punast tupevoolust kas 14. või 15. gestatsioonipäeval rühmas, mis sai ravimit 45 mg/kg/ööpäevas. Sama annuse kasutamisel suurenes surnult sündinud järglaste ja samuti 0...4. sünnijärgsel päeval surnud järglaste arv. F1 järglastel vähenes sama annuse kasutamisel keskmine kehakaal alates sünnist kuni surmamiseni ning nende pesakondade arv, kes jõudsid prepuutsiumi eraldumise kriteeriumideni, vähenes. F1 fertiilsus ei olnud muutunud, samal ajal kui annuse 45 mg/kg/ööpäevas kasutamisel täheldati resorptsioonide

sagenemist ja eluvõimeliste loodete arvu vähenemist. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) nii emasloomade kui ka F1 põlvkonna jaoks oli 15 mg/kg/ööpäevas (veerand maksimaalsest inimesel kasutatavast 800 mg annusest).

Imatiniib avaldas rottidel teratogeenset toimet manustatuna organogeneesi ajal annustes ≥ 100 mg/kg, mis on kehapindala aluseks võttes umbes võrdne maksimaalse kliinilise annusega 800 mg/ööpäevas. Teratogeensete toimete hulka kuulusid eksentsefaalia või entsefalotseele, frontaalsete luude puudumine/vähenemine ja parietaalsete luude puudumine. Nimetatud toimed ei ilmnenud annuste ≤ 30 mg/kg kasutamisel.

Imatiniibi annustega 15, 30 ja 60 mg/kg/päevas rottidel läbiviidud 2-aastase kestusega kartsinogeensusuuringus täheldati statistiliselt olulist eluea vähenemist isasloomadel annuse 60 mg/kg/päevas ja emasloomadel ≥ 30 mg/kg/päevas kasutamisel. Histopatoloogilises uuringus leiti peamise surmapõhjusena kardiomüopaatiat (mõlemast soost katseloomadel), kroonilist progresseeruvat nefropaatiat (emasloomadel) ja preputsiaalnäärmete papilloome; need nähud võisid olla ka katseloomade surma või hukkamise põhjuseks. Neoplastiliste muutuste sihtorganiteks olid neerud, kusepõis, ureetra, preputsiaal- ja klitoraalnäärmed, peensool, kõrvalkilpnääre, neerupealis ja mao mitteglandulaarne osa.

Preputsiaal- ja klitoraalnäärmete papilloome/kartsinoome täheldati annuste 30 mg/kg/päevas ja suuremad manustamisel, mis vastab ligikaudu 0,5- või 0,3-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel vastavalt annuse 400 mg/päevas või 800 mg/päevas kasutamisel ja vastab lastel 0,4-kordsele päevasele ekspositsioonile (AUC põhjal) annuse 340 mg/m/päevas korral. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 15 mg/kg/päevas. Neeru adenoom/kartsinoom, kusepõie ja ureetra papilloom, peensoole adenokartsinoom, kõrvalkilpnäärme adenoom, neerupealise beniigsed ja maliigsed medullaartuumorid ja mao mitteglandulaarse osa papilloomid/kartsinoomid olid täheldatavad annuse 60 mg/kg/päevas kasutamisel, mis vastab ligikaudu 1,7- või 1-kordsele ekspositsioonile (AUC põhjal) inimesel annuse 400 mg/päevas või 800 mg/päevas ja 1,2-kordsele ekspositsioonile lastel (AUC põhjal) 340 mg/m/päevas kasutamisel. Ilma täheldatava toimeta tase (NOEL) oli 30 mg/kg/päevas.

Selle rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringu leidude mehhanism ja nende tähendus ravimi kasutamisel inimestel ei ole veel selge.

Varasemates prekliinilistes uuringutes täheldamata mitteneoplastilised muutused esinesid kardiovaskulaarsüsteemis, pankreases, endokriinsetes organites ja hammastes. Kõige olulisemateks neist leidudest olid kardiaalne hüpertroofia ja dilatatsioon, mis põhjustasid osadel katseloomadel südamepuudulikkust.

Toimeaine imatiniib kujutab keskkonnaohtu setteorganismidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Povidoon (E1201)

Krospovidoon, A-tüüp (E1201)

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate:

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 400

Talk (E553b)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/Alu blistrid

Pakendid sisaldavad 30, 60, 90, 120 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amomed Pharma GmbH

Nikolsdorfergasse 1/15

A-1050 Wien

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

03.10.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juulis 2014