Ifirmacombi

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg irbesartaani (irbesartaanvesinikkloriidina) ja

12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Kahvaturoosad, kaksikkumerad, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi.

Fikseeritud annusega kombinatsioon on näidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel vererõhk ei ole

adekvaatselt kontrollitav irbesartaani või hüdroklorotiasiidiga eraldi võetuna (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ifirmacombi’t võib võtta üks kord päevas koos toiduga või ilma.

Soovitada võib ka annuse tiitrimist individuaalsete toimeaine komponentidega (st. irbesartaani ja

hüdroklorotiasiidiga).

Kliinilisel sobivusel kaalutakse üleminekut monoteraapialt kindlaksmääratud annustes fikseeritud

kombinatsioonidele:

- Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt

kontrollitud hüdroklorotiasiidi või 150 mg irbesartaaniga eraldi võetuna;

- Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhu kontrollimiseks

300 mg irbesartaani või Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg ei ole piisav.

- Ifirmacombi 300 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhu kontrollimiseks

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg ei ole piisav.

Suuremaid annused kui 300 mg irbesartaani/25 mg hüdroklorotiasiidi üks kord päevas ei soovitata.

Vajadusel võib Ifirmacombi’t manustada koos mõne teise antihüpertensiivse ravimiga (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkus: hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu ei soovitata Ifirmacombi’t raske

neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele. Neil patsientidel on

lingudiureetikumid eelistatumad kui tiasiidid. Annuse korrigeerimine ei ole vajalik neerukahjustusega

patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 30 ml/min (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Maksapuudulikkus: Ifirmacombi ei ole näidustatud raske maksakahjustusega patsientidele.

Maksapuudulikkusega patsientidel tuleb tiasiide kasutada ettevaatusega. Kerge kuni keskmise

raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja Ifirmacombi annust kohandada. (vt lõik 4.3).

Eakad patsiendid: eakatel patsientidel ei ole Ifirmacombi annuse korrigeerimine vajalik.

Pediaatrilised patsiendid: Ifirmacombi’t ei soovitata kasutamiseks lastel ja noorukitele sest ohutus ja

efektiivsus ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine (vt lõik 6.1) või teiste sulfoonamiidide

derivaatide suhtes (hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.4 ja 4.6)

Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)

Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia

Raske maksapuudulikkus, biliaarne tsirroos ja kolestaas.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpotensioon - hüpovoleemilised patsiendid:

Ifirmacombi’t on hüpertensiivsetel patsientidel harva seostatud sümptomaatilise hüpotensiooniga, kui

puuduvad teised hüpotensiooni riskifaktorid.

Sümptomaatiline hüpotensioon võib tekkida vähenenud vedelikumahu ja/või naatriumisisaldusega

patsientidel, mis on tingitud tugevast diureetikumravist, soola hulga piiramisest dieedis,

kõhulahtisusest või oksendamisest. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne ravi alustamist

Ifirmacombi’ga.

Neeruarteri stenoos - renovaskulaarne hüpertensioon:

Bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ühe funktsioneeriva neeru arteri stenoosiga patsientide

ravimisel angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega või angiotensiin-II

retseptorantagonistidega on suurenenud oht raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi

Ifirmacombi kasutamisel pole sellist reaktsiooni tõendatud, tuleks niisuguste seisundite võimalust

arvestada.

Neerupuudulikkus ja neerutransplantatsioon:

Ifirmacombi manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele on soovitatav perioodiliselt

kontrollida kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe sisaldust seerumis.

Puuduvad kliinilised kogemused Ifirmacombi kasutamisest hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.

Ifirmacombi’t ei tohi kasutada raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens

< 30 ml/min) (vt lõik 4.3). Kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel võib esineda

tiasiiddiureetikumidega seotud asoteemiat. Annust ei ole vaja kohandada neerufunktsiooni häirega

patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥ 30 ml/min. Kerge ja mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel

(kreatiniini kliirensiga ≥ 30 ml/min kuid < 60 ml/min) tuleb seda fikseeritud annusega

ravimikombinatsiooni kasutada ettevaatusega.

Maksapuudulikkus:

Kahjustunud maksafunktsiooni või progresseeruva maksahaigusega patsientidel tuleks tiasiide

kasutada ettevaatlikult, kuna väiksemadki muutused vedeliku ja elektrolüütide tasakaalus võivad

põhjustada maksakoomat. Ifirmacombi kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kliinilised

kogemused puuduvad.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia:

Sarnaselt teistele vasodilataatoritele, on vaja olla eriti ettevaatlik aordi- või mitraalklapi stenoosi või

obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.

Primaarne aldosteronism:

Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele ravile reniin-angiotensiinaldosterooni

süsteemi pärssimise kaudu toimivate ravimitega. Seetõttu ei ole Ifirmacombi kasutamine

soovitatav.

Ainevahetus ja endokriinsed toimed:

Tiasiidravi võib häirida glükoositaluvust. Diabeediga patsientidele võib olla vajalik insuliini või

suukaudsete diabeediravimite annuse korrigeerimine. Tiasiidravi käigus võib latentne diabeet

manifesteeruda.

Tiasiidraviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõusu, kuigi 12,5 mg annusega, mis

sisaldub Ifirmacombi’s, on see oht vähene või puudub.

Mõnel tiasiidravi saaval patsiendil võib tekkida hüperurikeemia või podagra ägenemine.

Elektrolüütide tasakaalu häired:

Nagu kõigil diureetikumravi saavatel patsientidel, tuleb sobivate intervallidega perioodiliselt määrata

seerumi elektrolüütide taset.

Tiasiidid, k.a hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu häireid

(hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Hoiatavateks vedeliku ja elektrolüütide

tasakaalu häirete tunnusteks on: suukuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasevalu või

krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia, seedetraktihäired nagu iiveldus või

oksendamine.

Ehkki tiasiid-diureetikumide kasutamisel võib kujuneda hüpokaleemia, võib samaaegne irbesartaani

manustamine vähendada diureetikumitest põhjustatud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia risk on suurem

maksatsirroosiga patsientidel, suure diureesiga patsientidel, suukaudselt ebapiisavalt elektrolüüte

saavatel patsientidel ja patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kortikosteroididega või AKTH-ga.

Tänu Ifirmacombi’s sisalduvale irbesartaanile võib vastupidi tekkida hüperkaleemia, eriti

neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ning diabeedi korral.

Riskirühma patsientidel on soovitatav seerumi kaaliumitaseme adekvaatne jälgimine.

Kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate

manustamisel koos Ifirmacombi’ga tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Irbesartaani hüponatreemiat vähendava või ennetava toime kohta andmed puuduvad. Kloriididefitsiit

on tavaliselt kerge ega vaja ravi.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada kaltsiumitaseme vahelduvat ning

kerget tõusu seerumis ilma teadaoleva kaltsiumiainevahetuse häireta. Väljendunud hüperkaltseemia

võib olla varjatud hüperparatüreoidismi indikaatoriks. Tiasiidide manustamine tuleb katkestada enne

kõrvalkilpnäärme funktsiooni uurimist.

Tiasiidid suurendavad teadaolevalt magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusena võib kujuneda

hüpomagneseemia.

Liitium:

Liitiumi ja Ifirmacombi kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Dopingutestid:

Ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib põhjustada positiivse analüütilise reaktsiooni dopingutestide

läbiviimisel.

Üldised:

Patsientidel, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniinangiotensiinaldosterooni

süsteemi aktiivsusest (nt südame raskekujulise paispuudulikkuse või neeruhaigusega, sh

neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjutavate ravimitega nagu angiotensiini

konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin-II retseptorite lokaatorid seostatud ägeda

hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria ja harva ägeda neerupuudulikkusega. Nagu ükskõik millise

antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise kardiopaatia või

isheemiatõvega patsiendil põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti.

Ülitundlikkusreaktsioon hüdroklorotiasiidile võib tekkida nii allergia või bronhiaalastma anamneesiga

patsientidel kui ka ilma, kuid tõenäolisem on see sellise anamneesiga patsientidel.

Tiasiid-diureetikumide kasutamisel on esinenud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või

aktiveerumist.

Tiasiid-diureetikumide kasutamisel on esinenud fotosensitiivseid reaktsioone (vt lõik 4.8). Kui ravi

ajal tekib fotosensitiivne reatsioon, tuleks soovitada lõpetada ravi. Kui diureetikumi taasmääramine

osutub vajalikuks, tuleb soovitada kaitsta katmata kehapiirkonda päikese või kunstliku

ultraviolettkiirguse eest.

Rasedus:

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi

jätkamist AIIRA'ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne

ravi asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel

tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga (vt lõik

4.3 ja 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teised antihüpertensiivsed ravimid:

Ifirmacombi antihüpertensiivne toime võib tugevneda teiste antihüpertensiivsete preparaatide

samaaegsel kasutamisel. Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi (annustes kuni 300 mg irbesartaani/25 mg

hüdroklorotiasiidi) on ohutult kasutatud koos teiste antihüpertensiivsete preparaatidega, sh

kaltsiumikanali blokaatorid ja beeta-adrenoblokaatorid. Eelnev diureetikumide kasutamine suures

annuses võib põhjustada hüpovoleemiat ja riski hüpotensiooni tekkeks, kui ravi alustatakse

irbesartaaniga koos või ilma tiasiid-diureetikumita juhul kui kõigepealt ei korrigeerita hüpovoleemiat

(vt lõik 4.4).

Liitium:

Liitiumi ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kooskasutamisel on teatatud liitiumi

seerumikontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Sarnast toimet irbesartaaniga on

siiani kirjeldatud väga harva. Enamgi, liitiumi renaalne kliirens väheneb tiasiidide kasutamisel, seega

võib Ifirmacombi kasutamisel liitiumi toksilisuse risk suureneda. Seetõttu on liitiumi ja Ifirmacombi

kombineerimine mittesoovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine osutub vajalikuks, on

soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Kaaliumisisaldust mõjutavad preparaadid:

Hüdroklorotiasiidi kaaliumi väljutavat toimet tasakaalustab irbesartaani kaaliumi säästev toime.

Hüdroklorotiasiidi toime kaaliumisisaldusele võib olla potentseeritud teiste kaaliumikadu ja

hüpokaleemiat soodustavate ravimite poolt (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid,

amfoteritsiin, karbenoksoloon, bensüülpenitsilliini naatriumi sool). Ja vastupidi, tuginedes

kogemustele reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate teiste ravimite kasutamisel,

samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi isaldavate soolaasendajate

või teiste kaaliumi seerumisisaldust suurendavate ravimite (nt hepariin) kasutamine võib põhjustada

kaaliumisisalduse suurenemist seerumis. Sellise riskiga patsientidel tuleb seerumi kaaliumisisaldust

asjakohaselt jälgida.

Ravimid, mille toimet mõjutavad kaaliumisisalduse häired:

Seerumi kaaliumisisalduse regulaarne jälgimine on soovitatav Ifirmacombi koosmanustamisel

ravimitega, mille toimet mõjutavad kaaliumitaseme häired (nt digitaalise glükosiidid,

antiarütmikumid).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid:

Angiotensiin-II antagonistide samaaegsel manustamisel mitte-steroidsete põletikuvastaste ravimitega

(nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas) ja mitte-selektiivsed MSPVRd)

võib antihüpertensiivne toime väheneda.

Nagu AKE-inhibiitorite, võib ka angiotensiin-II antagonistide ja MSPVR-ite kooskasutamine

põhjustada neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist, sealhulgas võimalikku ägedat

neerupuudulikkust ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemist eeskätt eelnevalt nõrgenenud

neerufunktsiooniga patsientidel. Eriti eakatel nõuab kombinatsiooni manustamine ettevaatust. Patsient

peab olema eelnevalt adekvaatselt hüdreeritud ja tuleks kaaluda neerufunktsiooni jälgimist kaasneva

ravi alustamisel ning perioodiliselt pärast seda.

Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta:

Hüdroklorotiasiid ei mõjutanud kliinilistes uuringutes irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan

metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel ja vähemal määral moodustades glukuroniidi.

Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga, mis metaboliseerub CYP2C9 kaudu ei

ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9

indutseerijate, nagu näiteks rifampitsiin mõju irbesartaani farmakokineetikale ei ole hinnatud.

Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini farmakokineetikat.

Lisainformatsioon hüdroklorotiasiidi koosotoimete kohta:

Samaaegsel manustamisel võivad järgmised ravimid anda koostoimeid tiasiid-diureetikumidega:

Alkohol: ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda;

Antidiabeetilised ravimid (suukaudsed ja insuliin): võib osutuda vajalikuks antidiabeetilise ravimi

annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4);

Kolestüramiin ja kolestipool vaigud: anioonsete ioonvahetusvaikude juuresolekul hüdroklorotiasiidi

imendumine häirub. Ifirmacombi’t tuleb võtta vähemalt üks tund enne või neli tundi pärast neid

ravimeid;

Kortikosteroidid, AKTH: võib süveneda elektrolüütide defitsiit, eriti hüpokaleemia;

Digitaalise glükosiidid: tiasiidide poolt põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia soodustavad

digitaalisest indutseeritud südame rütmihäirete teket (vt lõik 4.4);

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite manustamine

võib mõnel patsiendil vähendada tiasiid-diureetikumi diureetilist, natriureetilist ja antihüpertensiivset

toimet;

Vasopressiivsed amiinid (nt noradrenaliin): vasopressiivsete amiinide toime võib väheneda, kuid

mitte tasemeni, mis välistaks nende kasutamist;

Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin): hüdroklorotiasiid võib tugevdada

mittedepolariseerivate skeletilihasrelaksantide toimet;

Podagravastased ravimid: hüdroklorotiasiidi kusihappe seerumisisaldust tõstva toime tõttu võib

vajalikuks osutuda podagravastaste ravimite annuse korrigeerimine. Probenetsiidi või sulfiinpürasooni

annuse suurendamine võib osutuda vajalikuks. Koosmanustamine tiasiid-diureetikumidega võib

suurendada ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust allopurinoolile;

Kaltsiumisoolad: tiasiid-diureetikumid võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse tõusu

ekskretsiooni vähendamise kaudu. Kui kaltsiumilisandeid või kaltsiumisäästvaid ravimeid (nt ravi

vitamiiniga D) on vajalik määrata, võib vajalikuks osutuda kaltsiumi seerumitaseme jälgimine ja

kaltsiumi annuse kohandamine;

Karbamasepiin: karbamasepiini ja hüdroklorotiasiidi samaaegset kasutamist on seostatud

sümptomaatilise hüponatreemia riskiga. Nende samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida elektrolüütide

taset. Võimalusel tuleks kasutada mõne teise rühma diureetikumi.

Muud koostoimed: tiasiidid võivad tugevdada beeta-blokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemilist

toimet.

Antikoliinergilised preparaadid (nt atropiin, biperideen) võivad suurendada tiasiidtüüpi diureetikumide

biosaadavust, vähendades mao-sooletrakti motoorikat ja mao tühjenemise kiirust.

Tiasiidid võivad suurendada amantadiini kõrvaltoimete tekkimise ohtu.

Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eliminatsiooni

neerude kaudu ja suurendada nende müelosupressiivset toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus:

Angiotensiin II retseptori antagonistid (AIIRA):

AIIRA ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA kasutamine on

vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE

inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa ka välistada selle riski

vähest suurenemist. Kuivõrd usaldusväärsed epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori

antagonistidega (AIIRA) seotud riskist puuduvad, võivad sarnased ohud olla seotud ka selle

ravimiklassiga. Kui ravi jätkamist ARB'iga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival

patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutus raseduse ajal on tõestatud. Raseduse

diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada muu asjakohase raviga.

Ravi AIIRA'ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt fetotoksilisust

(neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning toksilisust

vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AIIRA on kasutatud raseduse teisel trimestril või hiljem on soovitatav sonograafiliselt kontrollida

loote neerufunktsiooni ja koljut.

Imikut, kelle ema on kasutanud AIIRA tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõik 4.3

ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid:

Hüdroklorotiasiidi kasutamisega raseduse ajal on kogemused piiratud, eriti esimese trimestri kohta.

Loomkatsed ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Tulenevalt hüdroklorotiasiidi

farmakoloogilisest toimemehhanismist võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril

häirida loote-platsenta perfusiooni ning põhjustada loote ja vastsündinu ikterust, elektrolüütide

tasakaalu häireid ja trombotsütopeeniat.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada gestatsioonitursete, rasedusaegse hüpertensiooni ega preeklampsia

raviks vähenenud plasmamahu ja platsenta hüpoperfusiooni riski tõttu, ilma et see avaldaks haiguse

kulule soodsat mõju.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud

harvadel juhtudel, kui ei saa kasutada mingit muud ravi.

Kuna Ifirmacombi sisaldab hüdroklorotiasiidi, ei ole selle kasutamine raseduse esimese trimestri ajal

soovitatud. Juba raseduse planeerimise ajal tuleb ravi vahetada välja sobiva vastu.

Imetamine:

Angiotensiin II retseptori antagonistid (AIIRA):

Kuivõrd andmeid Ifirmacombi kasutamisest imetamise ajal ei ole, ei ole soovitatav Ifirmacombi’t siis

kasutada ning eelistada tuleks ravimit, mille ohutusprofiil lubab kasutamist imetamise ajal, eriti kui

rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Ei ole teada, kas irbesartaan või tema metaboliidid erituvad rinnapiima.

Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed rottidel on näidanud, et irbesartaan või

tema metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3).

Hüdroklorotiasiid:

Hüdroklorotiasiid eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Tiasiidid põhjustavad suurtes annustes

tugevat diureesi ning võivad pärssida rinnapiima tootmist. Ifirmacombi kasutamine rinnaga toitmise

ajal ei ole soovitatav. Kui Ifirmacombi kasutatakse rinnaga toitmise ajal, peaks selle annus olema

võimalikult väike.

Fertiilsus:

Irbesartaan ei mõjutanud ravimit saanud rottide fertiilsust ning nende järglasi ravimi kasutamisel

annustes, mis põhjustas esmaseid toksilisuse nähte (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Farmakodünaamiliste omaduste põhjal ei ole tõenäoline, et Ifirmacombi seda mõjutaks.

Autojuhtimisel või masinate käsitlemisel tuleb arvesse võtta, et hüpertensiooni ravi ajal võivad

aegajalt tekkida pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon:

Platseebokontrolliga uuringutes irbesartaani/hüdroklorotiasiidi erinevate annustega (vahemik:

37,5 mg/6,25 mg kuni 300 mg/25 mg) ravi saanud 898 hüpertensiivsest patsiendist esines

kõrvaltoimeid 29,5% patsientidest. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid pearinglus (5,6%), väsimus

(4,9%), iiveldus/oksendamine (1,8%) ja urineerimishäired (1,4%). Lisaks sellele täheldati kliinilistes

uuringutes vere uurea lämmastiku (BUN) (2,3%), kreatiinkinaasi (1,7%) ja kreatiniini (1,1%) sisalduse

suurenemist.

Spontaanselt teatatud või platseebo-kontrolliga uuringutes esinenud kõrvaltoimed on toodud Tabelis 1.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt:

- Väga sage (≥ 1/10)

- Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

- Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

- Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

- Väga harv (< 1/10 000)

- Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Platseebo-kontrolliga uuringutest ning spontaanselt teatatud kõrvaltoimed*

Uuringud Sage:

Aeg-ajalt:

uurea (BUN), kreatiniini ja kreatiinkinaasi tõus

seerumi kaaliumi- ja naatriumisisalduse langus

Südame häired Aeg-ajalt minestus, hüpotensioon, tahhükardia, tursed

Närvisüsteemi häired Sage:

Aeg-ajalt:

Teadmata:

Pearinglus

ortostaatiline pearinglus

peavalu

Kõrva ja labürindi

kahjustused

Teadmata: tinnitus

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Teadmata: köha

Seedetrakti häired Sage: iiveldus/oksendamine

Aeg-ajalt:

Teadmata:

kõhulahtisus

düspepsia, düsgeusia

Neerude ja kuseteede häired: Sage:

Aeg-ajalt:

urineerimishäired

neerufunktsiooni kahjustus, sealhulgas

neerupuudulikkus üksikutel riskirühma

patsientidel (vt lõik 4.4)

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Aeg-ajalt:

Teadmata:

jäsemete turse

artralgia, müalgia

Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata: hüperkaleemia

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: naha punetus

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Sage: väsimus

Immuunsüsteemi häired Teadmata: ülitundlikkusreaktsioonid nagu angioödeem,

lööve, urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired Teadmata: hepatiit, muutused maksafunktsiooni näitajates

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: seksuaaldüsfunktsioon, libiido muutused

*Spontaanselt teatatud kõrvaltoimete sagedus on märgitud "Teadmata".

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta: lisaks ülaltoodud kõrvaltoimetele kombineeritud ravimi

kohta on kõrvaltoimeid eelnevalt teatatud kummagi üksikkomponendi kohta, mis võivad olla ka

Ifirmacombi potentsiaalseteks kõrvaltoimeteks. Tabelites 2 ja 3 on toodud Ifirmacombi komponentide

kohta teatatud kõrvaltoimed.

Tabel 2: Kõrvaltoimed, mis on teatatud vaid irbesartaani kasutamisel

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Aeg-ajalt: valu rindkeres

Tabel 3: Kõrvaltoimed (sõltumata seosest ravimiga), mis on teatatud vaid hüdroklorotiasiidi

kasutamisel

Uuringud Teadmata: elektrolüütide tasakaaluhäired (sh. hüpokaleemia

ja hüponatreemia, vt lõik 4.4),

hüperurikeemia, glükosuuria,

hüperglükeemia, kolesterooli ja

triglütseriidide taseme tõus

Südame häired Teadmata: südame arütmiad

Vere ja lümfisüsteemi häired: Teadmata: aplastiline aneemia, luuüdi depressioon,

neutropeenia/agranulotsütoos,

hemolüütiline aneemia, leukopeenia,

trombotsütopeenia

Närvisüsteemi häired Teadmata: vertiigo, paresteesia, kerge pearinglus, rahutus

Silma kahjustused Teadmata: mööduv hägusnägemine, ksantopsia

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Teadmata: respiratoorne distress (k.a pneumoniit ja

kopsuturse)

Seedetrakti häired Teadmata: pankreatiit, anoreksia, diarröa, kõhukinnisus,

maoärritus, siaaladeniit, isu kaotus

Neerude ja kuseteede häired Teadmata: interstitsiaalne nefriit, neerufunktsiooni häired

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Teadmata: anafülaktilised reaktsioonid, toksiline

epidermaalne nekrolüüs, nekrotiseeriv

angiit (vaskuliit, kutaanne vaskuliit),

erütematoosse luupuse-sarnased

nahareaktsioonid, erütematoosse luupuse

nahavormi ägenemine, fotosensitiivsed

reaktsioonid, lööve, nõgestõbi

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Teadmata: nõrkus, lihasspasmid

Vaskulaarsed häired Teadmata: posturaalne hüpotensioon

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Teadmata: palavik

Maksa ja sapiteede häired: Teadmata: ikterus (intrahepaatiline kolestaatiline kollasus)

Psühhiaatrilised häired: Teadmata: depressioon, unehäired

Hüdroklorotiasiidi annusest sõltuvad kõrvaltoimed (eeskätt elektrolüütide tasakaaluhäired) võivad

süveneda hüdroklorotiasiidi annuse tiitrimisel.

4.9 Üleannustamine

Ifirmacombi üleannustamise kohta puudub konkreetne informatsioon. Patsiendid peavad olema pideva

järelevalve all, ravi on sümptomaatiline ja toetav. Ravi sõltub ravimi võtmisest möödunud ajast ja

sümptomite tõsidusest. Soovitatavate ravivõtete hulka kuuluvad oksendamise esilekutsumine ja/või

maoloputus. Üleannustamise korral võib-olla abiks ka aktiveeritud süsi. Sageli tuleb kontrollida

seerumi elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust. Hüpotensiooni korral tuleb patsient asetada

seliliasendisse, kiiresti asendada soolade ja vedeliku kadu.

Irbesartaani tõenäoliseimad üleannuse avaldumisvormid on hüpotensioon ja tahhükardia, võib esineda

ka bradükardiat.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamist seostatakse elektrolüütide kaotuse tekkimise (hüpokaleemia,

hüpokloreemia, hüponatreemia) ja ülemäärasest diureesist tingitud dehüdratsiooniga. Kõige

sagedasemaks tunnuseks ja sümptomiks üledoseerimisel on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia

võib põhjustada lihasspasme ja/või vallandada südame rütmihäireid, mida on seostatud ka samaaegselt

kasutatavate südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide toimega.

Irbesartaan ei ole hemodialüüsitav. Hüdroklorotiasiidi eritumise määr hemodialüüsiga ei ole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin-II antagonist, kombinatsioonid, ATC-kood: C09DA04.

Ifirmacombi on angiotensiin-II retseptori antagonisti irbesartaani ja tiasiid-diureetikumi

hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravim. Toimeainete kombineerimisel saavutatakse aditiivne

antihüpertensiivne toime, mis alandab vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.

Irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin-II retseptori (alatüüp

AT1) antagonist. Tõenäoliselt blokeerib see kõik angiotensiin-II AT1-retseptoriga seotud toimed,

olenemata angiotensiin-II päritolust või sünteesi teest. Angiotensiin-II (AT1) retseptorite selektiivne

antagonism põhjustab plasmas reniini ja angiotensiin-II sisalduse suurenemist ning aldosterooni

plasmakontsentratsiooni vähenemist. Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel monoteraapiana ei

muutu seerumi kaaliumisisaldus märkimisväärselt patsientidel elektrolüütide tasakaaluhäirete riskita

(vt lõik 4.4 ja 4.5). Irbesartaan ei inhibeeri AKE (kininaas-II), mis genereerib angiotensiin-II ja

lammutab bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks. Irbesartaani toimimiseks ei ole vajalik

metaboolne aktivatsioon.

Hüdroklorotiasiid on tiasiid-diureetikum. Tiasiidide hüpertensiivse toime mehhanism ei ole täielikult

teada. Tiasiidid mõjutavad neerudes elektrolüütide reabsorptsiooni tubulaarmehhanismi, suurendades

otseselt naatriumi ja kloriidide ekskretsiooni enam-vähem võrdses koguses. Hüdroklorotiasiidi

diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust, suurendab aldosterooni

sekretsiooni, misjärel suureneb kaaliumi ja vesinikkarbonaadi kaotus uriiniga ja väheneb seerumi

kaaliumisisaldus. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi blokeerumise tõttu, peatab

irbesartaani samaaegne manustamine nendest diureetikumidest põhjustatud kaaliumikaotuse.

Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime algab 2 tundi pärast manustamist, maksimumtoime esineb 4 tundi

pärast manustamist, kusjuures toime kestab ligikaudu 6…12 tundi.

Hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani kombineerimine terapeutilises annusevahemikus toob kaasa annusest

sõltuva aditiivse vererõhu languse. 12,5 mg hüdroklorotiasiidi lisamine 300 mg irbesartaanile üks kord

päevas patsientidele, kellel ainult 300 mg irbesartaaniga ei saavutatud piisavat ravitoimet, saavutati

täiendav platseebo-korrigeeritud diastoolse vererõhu langus kuni 6,1 mmHg (24 tundi pärast

annustamist). Kombinatsioon 300 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi tekitab üldiselt kuni

13,6/11,5 mmHg platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu languse.

Piiratud ulatusega kliinilised andmed (7 patsienti 22-st) osutavad, et patsientidel, kelle vererõhk ei

olnud kontrollitud 300 mg/12,5 mg kombinatsiooniga võib saada ravivastuse annuse tiitrimisel kuni

300 mg/25 mg. Sellistel patsientidel täheldati nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu täiendavat

alanemist (vastavalt 13,3 ja 8,3 mmHg).

Kerge ja mõõduka hüpertensiooniga patsientidele üks kord päevas annustatuna annab 150 mg

irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi keskmise süstoolse/diastoolse platseebo-korrigeeritud

vererõhu languse kuni 12,9/6,9 mmHg (24 tundi pärast annustamist). Toime maksimum esineb 3…6

tunnil. Ambulatoorse vererõhumonitooringu abil hinnates annab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg

hüdroklorotiasiidi kombinatsioon üks kord päevas manustatuna 24 tundi püsiva vererõhu languse

keskmise 24-tunnise platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu langusega kuni

15,8/10,0 mmHg. Ambulatoorsel vererõhumonitooringul oli Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg minimaalse

ja maksimaalse vererõhulanguse suhe 100%. Vastuvõtu ajal mansettaparaadiga mõõdetud minimaalse

ja maksimaalse vererõhulanguse suhe oli Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg ja Ifirmacombi

300 mg/12,5 mg puhul vastavalt 68% ja 76%. Manustamisel üks kord päevas ei tekkinud toime

maksimumil ülemäärast vererõhu langust ja saavutati ohutu ja efektiivne vererõhu langus 24 tunniks.

Irbesartaani lisamine ravile patsientidel, kelle vererõhk ei olnud adekvaatselt kontrollitud ainult 25 mg

hüdroklorotiasiidiga, andis täiendava platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu languse

11,1/7,2 mmHg.

Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni vererõhku langetav toime ilmneb pärast esimest

annust, muutub oluliseks 1…2 nädala pärast ja saavutab maksimumi 6…8 nädalaks.

Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi toime püsis pikaajalistes järeluuringutes üle aasta.

Tagasilöögihüpertensiooni ei ole täheldatud ei eraldi manustatud irbesartaani ega hüdroklorotiasiidiga,

kuigi vastavaid uuringuid Ifirmacombi’ga ei ole tehtud.

Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni toimet haigestumusele ja suremusele ei ole uuritud.

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab

kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse riski.

Ravivastus Ifirmacombi’le ei sõltu vanusest ega soost. Nagu ka teiste reniini-angiotensiini süsteemi

mõjutavate ravimitega, on ka ravivastus irbesartaani monoteraapiale hüpertensiooniga mustanahalistel

patsientidel märkimisväärselt väiksem. Kui irbesartaani manustatakse väikese annuse

hüdroklorotiasiidiga (nt 12,5 mg päevas), on antihüpertensiivne toime mustanahalistele patsientidele

lähedane mitte-mustanahalistega.

Raske hüpertensiooni (defineeritud kui SeDBP ≥ 110 mmHg) esmases ravis hinnati Ifirmacombi

efektiivsust ja ohutust multitsentrilises randomiseeritud topeltpimendatud aktiivse kontrollrühmaga 8

nädalat väldanud paralleelrühmadega uuringus. Suhtes 2:1 randomiseeriti kokku 697 patsienti saama

kas 150 mg/12,5 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi või 150 mg irbesartaani, mille annus tuli (enne kui

hinnati ravivastust madalamale annusele) ühe nädala möödudes suurendada vastavalt kuni

300 mg/25 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi või 300 mg irbesartaani.

Värvatutest 58% olid meessoost. Patsientide keskmine vanus oli 52,5 aastat, 13% neist oli ≥ 65-

aastased ning vaid 2% olid ≥ 75-aastased. Diabeet esines 12%, hüperlipideemia 34% ning kõige

sagedasema kardiovaskulaarse haigusena stabiilne stenokardia 3,5% uuringus osalenutest.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli võrrelda patsientide osakaale, kellel diastoolne vererõhk istudes

alanes ravieesmärgini (SeDBP < 90 mmHg) uuringu viiendaks ravinädalaks. Kombinatsioonravi

rühmas saavutas ravieesmärgi, SeDBP < 90 mmHg enne ravimi manustamist, 47,2% patsientidest

võrreldes 33,2% irbesartaani rühmas (p = 0,0005). Keskmine ravieelne vererõhk oli ligikaudu

172/113 mmHg mõlemas rühmas ning SeSBP/SeDBP alanes uuringu viiendaks ravinädalaks vastavalt

30,8/24,0 mmHg ja 21,1/19,3 mmHg võrra irbesartaan/hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani rühmas (p <

0,0001).

Kombinatsioonravirühmas teatatud kõrvaltoimete tüübid ja sagedus oli sarnane kõrvaltoimete

profiiliga monoravi saanud patsientidel. Sünkoobi esinemisest ei teatatud 8-nädalase raviperioodi

kestel kummaski ravirühmas. Kombinatsioonravi ja monoteraapia rühmas esines kõrvalnähuna

hüpotensioon vastavalt 0,6% ja 0% ning pearinglus 2,8% ja 3,1% patsientidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani koosmanustamine ei mõjuta kummagi komponendi

farmakokineetikat.

Irbesartaan ja hüdroklorotiasiid on suu kaudu manustatavad ained ega vaja toime avaldumiseks

biotransformatsiooni organismis. Ifirmacombi suukaudse manustamise järel on biosaadavus 60...80%

irbesartaani ja 50...80% hüdroklorotiasiidi puhul. Toit ei mõjuta Ifirmacombi biosaadavust. Ravimi

maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse irbesartaani puhul 1,5...2 tundi ja

hüdroklorotiasiidi puhul 1...2,5 tundi pärast suukaudset manustamist.

Irbesartaan seondub plasmavalkudega umbes 96% ulatuses; vererakkudega seondumine on ebaoluline.

Irbesartaani jaotusruumala on 53...93 liitrit. Hüdroklorotiasiid seondub plasmavalkudega umbes 68%

ulatuses, jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg.

Irbesartaani farmakokineetika on annusvahemikus 10…600 mg lineaarne ja annusega

proportsionaalne. Üle 600 mg (2-kordne maksimaalne soovitatud annus) suukaudse annuse

manustamisel oli imendumise suurenemine proportsionaalsest väiksem, selle nähtuse mehhanism ei

ole selge. Organismi kogukliirens ja renaalne kliirens olid vastavalt 157…176 ja 3…3,5 ml/min.

Irbesartaani täieliku eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11…15 tundi. Manustamisel üks kord ööpäevas

saabub püsikontsentratsioon plasmas 3 päeva pärast ravi alustamist. Kestval üks kord ööpäevas

manustamisel täheldati vähest irbesartaani kumuleerumist plasmas (< 20%). Uuringus täheldati

hüpertensiooniga naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Kuid irbesartaani

poolväärtusaegades ja kumulatsioonis erinevusi ei esinenud. Annuse kohandamine naispatsientidel ei

ole vajalik. Irbesartaani AUC ja Cmax olid pisut suuremad eakatel patsientidel (≥ 65-aastastel) kui

noorematel isikutel (18...40 aastastel). Lõplik poolväärtusaeg ei olnud märkimisväärselt muutunud.

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Hüdroklorotiasiidi keskmine plasma poolväärtusaeg

varieerub 5...15 tunnini.

Märgistatud 14C irbesartaani suukaudse või intravenoosse manustamise järgselt oli 80...85%

ringlevast plasma radioaktiivsusest tuvastatav muutumata irbesartaanina. Irbesartaan

metaboliseeritakse maksas glükuroniseerimise ja oksüdeerimise teel. Peamiseks ringlevaks

metaboliidiks on irbesartaanglükuroniid (umbes 6%). In vitro uuringud näitavad, et irbesartaan

oksüdeeritakse peamiselt tsütokroom P450 isoensüümi CYP2C9, tühisel määral ka CYP3A4 poolt.

Irbesartaan ja selle metaboliidid erituvad nii sapi kui neerude kaudu. Nii peroraalsel kui ka

intravenoossel 14C irbesartaani manustamisel, on umbes 20% radioaktiivsusest määratav uriinis,

ülejäänud roojas. Vähem kui 2% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina.

Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru, vaid eritub kiirelt neerude kaudu. Vähemalt 61% suukaudsest

annusest elimineerub neerude kaudu 24 tunni jooksul muutumatult. Hüdroklorotiasiid läbib

platsentaarbarjääri, kuid mitte hematoentsefaalbarjääri, ning eritub rinnapiima.

Neerupuudulikkus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerupuudulikkusega või

hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsiga organismist eemaldatav.

Patsientidel kreatiniinikliirensiga < 20 ml/min, pikeneb hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg plasmas 21

tunnini.

Maksapuudulikkus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge ja keskmise

raskusega maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksapuudulikkusega patsientidega ei ole uuringuid

läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Irbesartaan/hüdroklorotiasiid: irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni potentsiaalset toksilisust

hinnati rottidel ja makaakidel kuni 6 kuud väldanud uuringutes. Toksilisi ilminguid, mis võiksid

omada tähendust inimese juures ei täheldatud. Järgmisi muutusi, mida täheldati

irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonis annustes 10/10 ja 90/90 mg/kg/päevas saanud rottidel

ja makaakidel, ka ühega neist kahest ravimist ja/või tekkisid need sekundaarselt vererõhulangusele

(märkimisväärseid toksikoloogilisi koostoimeid ei täheldatud):

- neerude muutused, mida iseloomustab uurea ja kreatiniini seerumikontsentratsiooni kerge tõus

ja jukstaglomerulaaraparaadi hüperplaasia/hüpertroofia, mis on irbesartaani ja

reniinangiotensiin süsteemi koostoime otsene tagajärg;

- kerged muutused erütrotsüütide parameetrites (erütrotsüütide arv, hemoglobiin, hematokrit);

- mõnel rotil täheldati mao värvuse muutust, haavandeid ja maolimaskesta nekroosikoldeid 6-

kuulises toksilisuse uuringus irbesartaaniga annuses 90 mg/kg/päevas, hüdroklorotiasiidiga

annuses 90 mg/kg/päevas ja irbesartaan/hüdroklorotiasiidiga 10/10 mg/kg/päevas. Neid

kahjustusi ei täheldatud makaakidel;

- hüdroklorotiasiidi toime tõttu seerumi kaaliumisisalduse langus, mida sai osaliselt ära hoida,

kui hüdroklorotiasiidi manustati kombinatsioonis irbesartaaniga.

Enamus ülaltoodud toimeid tekib irbesartaani farmakoloogilise aktiivsuse tõttu (angiotensiin-II

blokeerimisest tingitud reniini vabanemise pärssimine, koos reniini tootvate rakkude stimulatsiooniga)

ja ilmneb samuti AKE inhibiitoritega. Nendel leidudel ei ole mingit seost

irbesartaani/hüdroklorotiasiidi terapeutiliste annuste kasutamisega inimestel.

Teratogeenset toimet ei täheldatud, kui emastele rottidel manustati kombineeritult irbesartaani ja

hüdroklorotiasiidi toksilises annuses. Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni toimeid

fertiilsusele loomuuringutes ei hinnatud, kuna ei ole alust arvata, et inimesel või loomal tekiks

kõrvaltoimeid fertiilsusele kas irbesartaani või hüdroklorotiasiidi eraldi manustamisel. Siiski on teine

angiotensiin-II antagonist eraldi manustatuna mõjutanud loomadel fertiilsuse näitajaid. Selline leid

teise angiotensiin-II antagonistiga esines isegi väiksemate annuste korral manustatuna

kombinatsioonis hüdroklorotiasiidiga.

Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni manustamisel ei täheldatud mutageenset ega

klastogeenset toimet. Kartsinogeenset toimet irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombineeritud

manustamisel ei ole loomkatsetes uuritud.

Irbesartaan: teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset

või sihtorganile toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani

suured annused (≥ 250 mg/kg/ööpäevas rottidel ja ≥ 100 mg/kg/ööpäevas makaakidel) languse

punavereliblede näitajates (erütrotsüütide arv, hemoglobiin, hematokrit). Irbesartaani väga suurte

annuste (≥ 500 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes degeneratiivsed

muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid, plasma uurea ja

kreatiniini sisalduse tõus), mis arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi hüpotensiivsele toimele ja

viivad neeruperfusiooni alanemisele.

Lisaks tekitab irbesartaan jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses ≥

90 mg/kg/ööpäevas, makaakidel ≥ 10 mg/kg/ööpäevas). Kõik need muutused arvatakse olevat seotud

irbesartaani farmakoloogilise toimega. Irbesartaani terapeutilised annused inimesel ei paista omavat

jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust.

Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.

Isegi irbesartaani toksilisust tekitavad suukaudsed annused (50-650 mg/kg/ööpäevas) ei mõjutanud

uuringutes isaste ja emaste rottide fertiilsust ning sigimisjõudlust, sealhulgas suremust suurima annuse

korral. Ei täheldatud märkimisväärset mõju kollaskehade arvule, implantaadile või elusloodetele.

Irbesartaan ei mõjutanud järglaste elulemust, arengut või reproduktsiooni. Loomkatsed näitasid, et

radioaktiivselt märgistatud irbesartaani võib leida rottide ja küülikute loodetes. Irbesartaan eritub

imetavate rottide piima.

Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti lootel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud

kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis

varane abort annustes, mis on emasorganismile toksiline, ka surmav. Teratogeenset toimet ei

täheldatud küülikutel ega rottidel.

Hüdroklorotiasiid: kuigi mõnes katsemudelis leiti ebakindlaid tõendeid genotoksilisusest või

kartsinogeensusest, ei ole hüdroklorotiasiidi ulatuslik kasutamiskogemus inimesel näidanud seost

kasutamise ja uudismoodustiste tekke suurenemise vahel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mannitool

Hüdroksüpropüültselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos, väheasendatud

Naatriumtärklisglükolaat

Talk

Makrogool 6000

Riitsinusõli, hüdrogeenitud

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alumiinium/PVC//Alumiinium): 14, 28, 30, 56, 56 x 1, 84, 90 ja 98 õhukese

polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/11/673/001-008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 04 märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel