Iclusig

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Iclusig 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg ponatiniibi (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valge kaksikkumer ümmargune, ligikaudu 6 mm diameetriga õhukese polümeerikattega tablett, mille

ühele küljele on pressitud "A5".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Iclusig on näidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel on

 kroonilises, aktseleratsiooni- või blastses faasis krooniline müeloidne leukeemia (KML) ja

resistentsus dasatiniibi või nilotiniibi suhtes; kellel on dasatiniibi või nilotiniibi talumatus ja

kellele on edasine ravi imatiniibiga kliiniliselt sobimatu; või kellel on T315I-mutatsioon;

 Philadelphia-kromosoom-positiivne äge lümfoblastne leukeemia (Ph+ALL) ja dasatiniibi

suhtes resistentsus; kellel on dasatiniibi talumatus ja kellele on edasine ravi imatiniibiga

kliiniliselt sobimatu; või kellel on T315I-mutatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama leukeemia diagnoosimises ja ravis kogenud arst. Ravi ajal võib kliinilise

näidustuse korral anda toetavat hematoloogilist ravi, näiteks trombotsüütide ülekannete või

hematopoeetiliste kasvufaktoritega.

Annustamine

Soovitatav algannus on 45 mg ponatiniibi üks kord ööpäevas. Standardse annuse 45 mg ponatiniibi

üks kord ööpäevas võtmiseks on saadaval 45 mg õhukese polümeerikattega tablett. Ravi tuleb jätkata,

kuni patsiendil ei ole ilmnenud haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse sümptomeid.

Annuse kohandamine või muutmine

Ravi toksilisuse vähendamiseks tuleb kaaluda annuse muutmist. Annuse 30 mg või 15 mg üks kord

ööpäevas manustamiseks on saadaval 15 mg õhukese polümeerikattega tablette.

Müelosupressioon

Juhised annuse muutmiseks leukeemiaga mitteseotud neutropeenia (ANC* < 1,0 x 109/l) ja

trombotsütopeenia (trombotsüütide arv < 50 x 109/l) korral on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 1.

Tabel 1 Annuse muutmine müelosupressiooni korral

ANC* < 1,0 x 109/l)

või

trombotsüütide arv < 50 x 109/l)

Esmakordsel tekkimisel:

 katkestada Iclusig’i ravi ja jätkata algannusega 45 mg, kui

ANC on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on ≥ 75 x 109/l

Teistkordsel tekkimisel:

 katkestada Iclusig’i ravi ja jätkata 30 mg annusega, kui ANC

on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on ≥ 75 x 109/l

Kolmandal korral:

 katkestada Iclusig’i ravi ja jätkata 15 mg annusega, kui ANC

on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv on ≥ 75 x 109/l

*ANC = neutrofiilide absoluutarv

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Raske mittehematoloogilise kõrvaltoime tekkimisel tuleb ravi katkestada. Pärast nähu kadumist või

leevenemist võib Iclusig’i kasutamist jätkata sama või vähendatud annusega olenevalt kõrvalnähu

algsest raskusastmest. Pankreasega seotud kõrvaltoimete puhul soovitatavad muudatused on

kokkuvõtlikult esitatud tabelis 2.

Tabel 2 Annuse muutmine pankreatiidi ja lipaasi/amülaasi taseme tõusu korral

Asümptomaatiline 2. astme

pankreatiit ja/või lipaasi/amülaasi

taseme tõus

Jätkata Iclusig’i kasutamist sama annusega

Ainult 3. või 4. astme

asümptomaatiline lipaasi/amülaasi

taseme tõus (> 2,0 x IULN*)

Kasutades annust 45 mg:

 katkestada Iclusig’i kasutamine ja jätkata annusega 30 mg

pärast ≤ 1. astme (< 1,5 x IULN) saavutamist

Taastekkimine annusega 30 mg:

 katkestada Iclusig’i kasutamine ja jätkata annusega 15 mg

pärast ≤ 1. astme (< 1,5 x IULN) saavutamist

Taastekkimine annusega 15 mg:

 kaaluda Iclusig-ravi lõpetamist

3. astme pankreatiit

Tekkimine annusega 45 mg:

 katkestada Iclusig’i kasutamine ja jätkata annusega 30 mg

pärast < 2. astme saavutamist

Taastekkimine annusega 30 mg:

 katkestada Iclusig’i kasutamine ja jätkata annusega 15 mg

pärast < 2. astme saavutamist

Taastekkimine annusega 15 mg:

 kaaluda Iclusig-ravi lõpetamist

4. astme pankreatiit Lõpetada Iclusig-ravi

*IULN = normi ülempiir raviasutuses

Kõrvaltoimete leevenemisel võib kliinilise vajaduse korral eskaleerida patsiendi annuse uuesti

45 mg-ni päevas.

Eakad patsiendid

Iclusig’i kliinilises uuringus osalenud 449 patsiendist olid 155 (35%) vanuses ≥ 65 aastat. Vanematel

patsientidel on kõrvaltoimete teke tõenäolisem võrreldes patsientidega vanuses < 65 aastat.

Maksafunktsiooni kahjustus

Iclusig’i kasutamist maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Iclusig eritub põhiliselt

maksa kaudu, mistõttu mõõdukas või raske maksafunktsiooni kahjustus võib selle

plasmakontsentratsioone suurendada. Iclusig’i manustamisel eri raskusastmega maksafunktsiooni

kahjustustega patsientidele on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerude kaudu eritumine ei ole ponatiniibi põhiline eritumistee. Iclusig’i kasutamist neerufunktsiooni

kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Patsientidele, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens on

≥ 50 ml/min, peaks Iclusig’i kasutamine annuse kohandamiseta olema ohutu. Ettevaatlik peab olema

Iclusig’i manustamisel patsientidele, kellel on hinnanguline kreatiniini kliirens < 50 ml/min või

lõppstaadiumis neeruhaigus.

Lapsed

Iclusig’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tabletid tuleb tervelt alla neelata. Patsiendid ei tohi tablette purustada ega lahustada. Iclusig’i võib

võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Olulised kõrvaltoimed

Müelosupressioon

Iclusig’i kasutamisega seostatakse rasket (USA Riikliku Vähiinstituudi (NCI) kõrvaltoimete ühtsete

terminoloogiliste kriteeriumide järgi 3. või 4. astme) trombotsütopeeniat, neutropeeniat ja aneemiat.

Neid kõrvaltoimeid esineb sagedamini aktseleratsiooni- või blastses faasis kroonilise müeloidse

leukeemiaga / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga kui kroonilises

faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel. Täielik verepilt tuleb teha esimese 3 kuu jooksul

iga 2 nädala järel ja seejärel üks kord kuus või vastavalt kliinilisele näidustusele. Müelosupressioon

oli üldjuhul pöörduv ja tavaliselt ravitav Iclusig’i ravi katkestamisega või annuse vähendamisega

(vt lõik 4.2).

Pankreatiit ja seerumi lipaasitase

Iclusig’i kasutamisega on seostatud pankreatiidi tekkimist. Pankreatiidi esinemissagedus on suurem

esimesel 2 kasutamiskuul. Seerumi lipaasitaset tuleb kontrollida 2 esimesel kuul iga 2 nädala järel ja

seejärel perioodiliselt. Võib osutuda vajalikuks ravi katkestada või annust vähendada. Kui

lipaasitaseme tõusuga kaasnevad kõhupiirkonna sümptomid, tuleb katkestada Iclusig-ravi ja hinnata

patsiente pankreatiidi nähtude suhtes (vt lõik 4.2). Pankreatiiti põdenud või alkoholi kuritarvitanud

patsientide puhul on soovitatav olla ettevaatlik. Raske või väga raske hüpertriglütserideemiaga

patsientidele tuleb anda sobivat ravi pankreatiidi tekkeriski vähendamiseks.

Maksafunktsiooni häired

Iclusig’i kasutamisel võivad tõusta ALAT, ASAT, bilirubiin ja aluseline fosfataas. Kliinilise

näidustuse korral tuleb perioodiliselt teha maksafunktsiooni analüüse.

Ravimite koostoimed

Iclusig’i samaaegsel kasutamisel mõõdukate ja tugevate CYP3A inhibiitoritega ning mõõdukate ja

tugevate CYP3A-d indutseerivate ainetega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Mao pH-taseme tõus

Iclusig’i samaaegsel kasutamisel mao pH-taset tõstvate ravimitega (nt prootonpumba inhibiitorid, H2

blokaatorid või antatsiidid) tuleb olla ettevaatlik, sest need võivad vähendada ponatiniibi lahustuvust

ja seega selle biosaadavust.

QT-intervalli pikenemine

QT-intervalli potentsiaalset pikenemist Iclusig’i toimel hinnati 39 leukeemiaga patsiendil, kellel

kliiniliselt olulist QT-intervalli pikenemist ei täheldatud (vt lõik 5.1). Põhjalikku QT-intervalli

uuringut ei ole siiski tehtud; seetõttu ei saa kliiniliselt olulist toimet QT-intervallile välistada.

Erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus

Iclusig’i manustamisel eri raskusastmega maksafunktsiooni kahjustustega patsientidele on soovitatav

olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Ettevaatlik peab olema Iclusig’i manustamisel patsientidele, kellel on hinnanguline kreatiniini kliirens

< 50 ml/min või lõppstaadiumis neeruhaigus (vt lõik 4.2).

Laktoos

See ravimpreparaat sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel on harvaesinevad pärilikud

häired galaktoosi talumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei

tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ained, mis võivad suurendada ponatiniibi seerumikontsentratsioone

CYP3A inhibiitorid

Ponatiniibi metaboliseerib CYP3A4.

Iclusig’i ühekordne suukaudse annuse 15 mg samaaegne manustamine ketokonasooliga (400 mg

ööpäevas), mis on tugev CYP3A inhibiitor, suurendas mõõdukalt ponatiniibi plasmakontsentratsiooni,

kusjuures AUC0-∞ ja Cmax väärtused olid vastavalt 78% ja 47% suuremad kui ainult ponatiniibi

manustamisel.

Iclusig’i samaaegsel kasutamisel mõõdukate või tugevate CYP3A inhibiitoritega nagu atasanaviir,

klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir,

telitromütsiin, troleandomütsiin, vorikonasool ja greibimahl tuleb olla ettevaatlik.

Ained, mis võivad vähendada ponatiniibi seerumikontsentratsioone

CYP3A indutseerijad

CYP3A indutseerijate mõju ponatiniibi farmakokineetikale ei ole uuritud. Lähtudes CYP3A rollist

ponatiniibi ainevahetuses, vähendavad tugevad indutseerijad tõenäoliselt ponatiniibi

plasmakontsentratsiooni; selle vähendamise ulatus ei ole siiski teada. Iclusig’i samaaegsel kasutamisel

tugevate CYP3A indutseerijatega nagu karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifampitsiin

ja naistepuna tuleb olla ettevaatlik.

Mao pH-taseme tõus

Ponatiniibi lahustuvus vees sõltub pH-st; kõrgema pH-taseme korral on lahustuvus väiksem. Mao

pH-taset tõstvad ravimid (nagu prootonpumba inhibiitorid, H2-blokaatorid või antatsiidid) võivad

vähendada ponatiniibi lahustuvust ja seega selle biosaadavust. Kliinilisi uuringuid ei ole siiski läbi

viidud.

Ained, mille seerumikontsentratsioone võib ponatiniib muuta

Transporteri substraadid

In vitro on ponatiniib P-gp ja BCRP inhibiitor. Seetõttu võib ponatiniib potentsiaalselt suurendada

samaaegselt manustatavate P-gp substraatide (nt digoksiin, dabigatraan, kolhitsiin, pravastatiin) või

BCRP substraatide (nt metotreksaat, rosuvastatiin, sulfasalasiin) plasmakontsentratsioone ja

tugevdada nende ravitoimet ja kõrvaltoimeid. Ponatiniibi kasutamisel koos nende ravimitega on

soovitatav patsienti hoolikalt kliiniliselt jälgida.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Iclusig-ravi saavatel fertiilses eas naistel on soovitatav rasestumisest hoiduda ning Iclusig-ravi

saavatel meestel on soovitatav ravi ajal last mitte eostada . Ravi ajal tuleb kasutada efektiivset

rasestumisvastast vahendit.

Rasedus

Iclusig’i kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Iclusig’i tohib raseduse

ajal kasutada ainult äärmisel vajadusel. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal tuleb patsienti teavitada

potentsiaalsest ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas Iclusig eritub rinnapiima. Olemasolevate farmakodünaamiliste ja toksikoloogiliste

andmete põhjal ei saa potentsiaalset eritumist rinnapiima välistada. Iclusig-ravi ajaks tuleb imetamine

katkestada.

Fertiilsus

Iclusig’i toime meeste ja naiste fertiilsusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Iclusig’il on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Iclusig’i kasutamisega on

seostatud selliseid kõrvaltoimeid nagu letargia, pearinglus ja nägemise ähmastumine. Seepärast on

soovitatav olla autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Selles jaotises kirjeldatud kõrvaltoimed määrati kindlaks ühe ravirühmaga avatud rahvusvahelises

mitmekeskuselises uuringus 449 kroonilise müeloidse leukeemiaga või Philadelphia-kromosoompositiivse

ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsiendiga, kes olid varasema türosiinkinaasi

inhibiitoritega ravi suhtes resistentsed või ei talunud seda, sealhulgas liitvalgu BCR-ABL

T315I-mutatsiooniga patsiendid. Kõikidele patsientidele manustati 45 mg Iclusig’i üks kord ööpäevas.

Ravi toksilisuse vähendamiseks oli lubatud annust kohandada 30 mg-le üks kord ööpäevas või

15 mg-le üks kord ööpäevas. Teatamise ajal oli Iclusig-ravi mediaanne kestus kroonilises faasis

kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel 281 päeva, aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse

leukeemiaga patsientidel 286 päeva ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga /

Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel 86 päeva. Annuse

mediaanne tugevus oli 37 mg ehk 83% eeldatavast 45 mg annusest.

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed esinemissagedusega > 1% (ravi ajal tekkinud kõrvaltoimete

sagedus) olid pankreatiit (5,1%), kõhuvalu (3,6%), palavik (3,3%), aneemia (2,9%), palavikuga

neutropeenia (2,9%), trombotsüütide arvu vähenemine (2,9%), müokardiinfarkt (2,9%), kõhulahtisus

(1,6%), lipaaside taseme tõus (1,3%), neutrofiilide arvu vähenemine (1,3%) ja pantsütopeenia (1,3%).

Üldiselt olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 20%) trombotsüütide arvu vähenemine, lööve,

nahakuivus ja kõhuvalu. Ravi lõpetamist põhjustanud raviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus

oli kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia puhul 10%, aktseleratsioonifaasis kroonilise

müeloidse leukeemia puhul 7% ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemia /

Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemia puhul 3%.

Kõrvaltoimete tabel

Kõikidel KML ja Ph+ALL patsientidel esinenud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 3. Esinemissageduse

kategooriad on väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100),

harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate

andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise

järjekorras.

Tabel 3 KML ja Ph+ALL patsientidel esinenud kõrvaltoimed – esinemissagedus esitatud

ravi ajal tekkinud nähtude esinemissageduse järgi

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja

infestatsioonid sage kopsupõletik, sepsis, ülemiste hingamisteede

infektsioon, follikuliit

Vere ja lümfisüsteemi häired

väga sage aneemia, trombotsüütide arvu vähenemine,

neutrofiilide arvu vähenemine

sage pantsütopeenia, febriilne neutropeenia, vere

valgeliblede arvu vähenemine

Ainevahetus- ja

toitumishäired

väga sage isu vähenemine

sage

dehüdratsioon, vedelikupeetus,

hüpokaltseemia, hüperglükeemia,

hüperurikeemia, hüpofosfateemia,

hüpertriglütserideemia, hüpokaleemia,

kehakaalu langus

aeg-ajalt tuumori lüüsi sündroom

Psühhiaatrilised häired sage unetus

Närvisüsteemi häired

väga sage peavalu

sage

perifeerne neuropaatia, letargia, pearinglus,

migreen, hüperesteesia, hüpesteesia,

paresteesia

aeg-ajalt ajuinfarkt, ajuarteri stenoos

Silma kahjustused sage nägemise ähmastumine, silmade kuivus

aeg-ajalt reetina veenitromboos, lau turse

Südame häired

sage

südamepuudulikkus, müokardiinfarkt,

südame paispuudulikkus, südame pärgarteri

haigus, stenokardia, perikardi efusioon,

kodade virvendus, väljutusfraktsiooni

vähenemine

aeg-ajalt vasaku vatsakese funktsioonihäire, kodade

laperdus

Vaskulaarsed häired

väga sage hüpertensioon,

sage süvaveenitromboos, kuumad hood, õhetus

aeg-ajalt veeniemboolia

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

väga sage düspnoe, köha

sage pleuraefusioon, ninaverejooks, düsfoonia

aeg-ajalt kopsuemboolia

Seedetrakti häired väga sage kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine,

kõhukinnisus, iiveldus, lipaaside taseme tõus

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed

sage

pankreatiit, vere amülaasitaseme tõus,

gastroösofageaalne reflukshaigus, stomatiit,

düspepsia, kõhu paisumine,

ebamugavustunne kõhupiirkonnas,

suukuivus

aeg-ajalt maoverejooks

Maksa ja sapiteede häired

väga sage alaniini aminotransferaasi taseme tõus

sage

vere bilirubiinitaseme tõus, aspartaadi

aminotransferaasi taseme tõus, vere aluselise

fosfataasi taseme tõus,

gamma-glutamüültransferaasi taseme tõus

aeg-ajalt hepatotoksilisus, kollatõbi

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

väga sage lööve, nahakuivus

sage

kihelev lööve, ketendav lööve, erüteem,

alopeetsia, kihelus, nahaketendus, öine

higistamine, hüperhidroos, petehhiad,

ekhümoos, nahavalu, periorbitaalne turse

aeg-ajalt eksfoliatiivne dermatiit

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

väga sage luuvalu, artralgia, müalgia, jäsemevalu,

seljavalu

sage luu- ja lihasvalu, kaelavalu, rindkere luu- ja

lihasvalu, lihasspasmid

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired sage erektsioonihäired

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

väga sage kurnatus, asteenia, perifeerne turse, palavik

sage

külmavärinad, gripilaadne haigus, südamega

mitteseotud valu rindkeres, valu, palpeeritav

sõlm, näoturse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Müelosupressioon

Müelosupressiooni esines sageli kõikides patsiendirühmades. 3. või 4. astme trombotsütopeeniat,

neutropeeniat ja aneemiat esines sagedamini aktseleratsiooni- ja blastses faasis KML ja Ph+ALL

patsientidel (vt tabel 4). Müelosupressiooni esines nii normaalsete ravieelsete laboratoorsete

väärtustega kui ka ravieelsete laboratoorsete näitajate kõrvalekalletega patsientidel.

Ravi lõpetamist müelosupressiooni tõttu esines harva (trombotsütopeenia tõttu 3,6%, neutropeenia ja

aneemia tõttu kummalgi < 1%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes esines üksikjuhtudel Iclusig’i tahtmatut üleannustamist. Ühekordsed annused

165 mg ja hinnanguline annus 540 mg kahel patsiendil kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ei tekitanud.

Korduvad annused 90 mg ööpäevas 12 päeva jooksul tekitasid patsiendil kopsupõletiku, süsteemse

põletikulise reaktsiooni, kodade virvenduse ja asümptomaatilise mõõduka perikardi efusiooni. Ravi

katkestamisel nähud kadusid ja Iclusig’i kasutamist alustati uuesti annuses 45 mg üks kord päevas.

Iclusig’i üleannustamisel tuleb patsienti jälgida ja anda sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastane aine, proteiini kinaasi inhibiitor, ATC-kood: L01XE24

Ponatiniib on tugev pan-BCR-ABL inhibiitor, mille struktuurielemendid, sealhulgas süsinik-süsinik

kolmikside, võimaldavad suure afiinsusega seondumist natiivse BCR-ABL-iga ja ABL-kinaasi

muteerunud vormidega. Ponatiniib inhibeerib ABL-i türosiini kinaasi ja T315I-mutatsiooniga ABL-i

aktiivsust IC50-väärtustega vastavalt 0,4 ja 2,0 nM. Rakuanalüüsides oli ponatiniib efektiivne

resistentsuse korral imatiniibi, dasatiniibi ja nilotiniibi suhtes BCR-ABL kinaasi domeeni

mutatsioonide tõttu. Prekliinilistes mutageensuse uuringutes määrati kindlaks, et ponatiniibi

kontsentratsioonist 40 nM piisab kõiki testitud BCR-ABL mutatsioone (sealhulgas T315I)

ekspresseerivate rakkude elujõulisuse inhibeerimiseks > 50% ja muteerunud kloonide tekkimise

supresseerimiseks. Rakupõhises kiirendatud mutageneesi analüüsis ei leitud BCR-ABL-i mutatsiooni,

mis võiks anda edasi resistentsust 40 nM ponatiniibile. Ponatiniib kutsus esile tuumori vähenemise ja

elulemusaja pikenemise hiirtel, kelle tuumorid ekspresseerisid natiivset või T315I-mutatsiooniga

BCR-ABL-i. 30 mg või suurematel annustel ületavad ponatiniibi madalaimad püsikontsentratsioonid

plasmas tüüpiliselt 21 ng/ml (40 nM). 15 mg või suurematel annustel vähenes 32 patsiendil 34-st

(94%) ≥ 50% perifeerse vere mononukleaarrakkudes CRKL-i fosforülatsioon, mis on BCR-ABL-i

inhibeerimise biomarker. Ponatiniib inhibeerib muude kliiniliselt oluliste kinaaside aktiivsust

IC50-väärtustega alla 20 nM ja on näidanud rakkude aktiivsust RET-i, FLT3 ja KIT-i ja

kinaasiperekondade FGFR, PDGFR ja VEGFR liikmete vastu.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Iclusig’i ohutust ja efektiivsust kroonilise müeloidse leukeemiaga ja Philadelphia-kromosoompositiivse

ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel, kes olid varasema ravi suhtes türosiinkinaasi

inhibiitoriga resistentsed või ei talunud seda, hinnati ühe ravirühmaga avatud rahvusvahelises

mitmekeskuselises uuringus. Kõikidele patsientidele manustati 45 mg Iclusig’i üks kord päevas

võimalusega annust vähendada ja ravi katkestada ning seejärel jätkata ja uuesti annust suurendada.

Patsiendid määrati ühte kuuest kohordist, mis põhinesid haiguse faasil (kroonilises faasis krooniline

müeloidne leukeemia, aktseleratsioonifaasis krooniline müeloidse leukeemia või blastses faasis

krooniline müeloidne leukeemia / Philadelphia-kromosoom-positiivne äge lümfoblastne leukeemia),

resistentsusel või taluvusel dasatiniibi või nilotiniibi suhtes ning T315I-mutatsiooni olemasolul.

Uuring on veel lõpetamata.

Resistentsust kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia puhul määratleti täieliku

hematoloogilise ravivastuse (3 kuu jooksul), vähemolulise tsütogeneetilise ravivastuse (6 kuu jooksul)

või olulise tsütogeneetilise ravivastuse (12 kuu jooksul) mittetekkimisena dasatiniib- või

nilotiniibraviga. Resistentseteks loeti ka kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga

patsiente, kellel kadus dasatiniib- või nilotiniibravi ajal mingil ajal ravivastus või tekkis kinaasi

domeeni mutatsioon täieliku tsütogeneetilise ravivastuse puudumisel või haiguse progresseerumisel

aktseleratsiooni- või blastses faasis krooniliseks müeloidseks leukeemiaks. Resistentsust

aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja blastses faasis kroonilise müeloidse

leukeemiaga / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel

määratleti kas täieliku hematoloogilise ravivastuse mittetekkimisena (aktseleratsioonifaasis kroonilise

müeloidse leukeemiaga 3 kuu jooksul ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga /

Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga 1 kuu jooksul), olulise

hematoloogilise ravivastuse kadumisena (mis tahes ajal) või kinaasi domeeni mutatsiooni tekkimisena

hematoloogilise ravivastuse puudumisel dasatiniib- või nilotiniibravi ajal.

Talumatust määratleti dasatiniib- või nilotiniibravi lõpetamisena toksilisuse tõttu hoolimata

optimaalsest ravist täieliku tsütogeneetilise ravivastuse puudumisel kroonilises faasis kroonilise

müeloidse leukeemiaga patsientidel või olulise hematoloogilise ravivastuse puudumisel

aktseleratsiooni- või blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga või Philadelphia-kromosoompositiivse

ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel.

Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia korral oli efektiivsuse esmane tulemusnäitaja

oluline tsütogeneetiline ravivastus, mis hõlmas nii täielikku kui ka osalist tsütogeneetilist ravivastust.

Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemia korral olid

täielik hematoloogiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus.

Aktseleratsiooni- ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemia ja Philadelphia-kromosoompositiivse

ägeda lümfoblastse leukeemia korral oli efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oluline

hematoloogiline ravivastus, mida määratleti kas täieliku hematoloogilise ravivastusena või leukeemia

puudumisena. Efektiivsuse teisesed tulemusnäitajad aktseleratsiooni- ja blastses faasis kroonilise

müeloidse leukeemia ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemia korral olid

oluline tsütogeneetiline ravivastus ja oluline molekulaarne ravivastus.

Kõikide patsientide puhul olid täiendavad teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad: tõestatud oluline

tsütogeneetiline ravivastus, aeg ravivastuse tekkimiseni, ravivastuse kestus, progressioonivaba

elulemus ja üldine elulemus.

Uuringusse kaasati 449 patsienti, kellest 444 vastasid analüüsi tingimustele: 267 kroonilises faasis

kroonilise müeloidse leukeemiaga patsienti (resistentsuse/talumatuse kohort: n = 203, T315I kohort:

n = 64), 83 aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsienti (resistentsuse/talumatuse

kohort: n = 65, T315I kohort: n = 18) 62 blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga

(resistentsuse/talumatuse kohort: n = 38, T315I kohort: n = 24) ja 32 Philadelphia-kromosoompositiivse

ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsienti (resistentsuse/talumatuse kohort: n = 10, T315I

kohort: n = 22). Varasem oluline või parem tsütogeneetiline ravivastus (oluline tsütogeneetiline

ravivastus, oluline molekulaarne ravivastus või täielik molekulaarne ravivastus) dasatiniib- või

nilotiniibravile oli saavutatud ainult 26% kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga

patsientidest ja varasem oluline või parem hematoloogiline ravivastus (oluline hematoloogiline

ravivastus, oluline tsütogeneetiline ravivastus, oluline molekulaarne ravivastus või täielik

molekulaarne ravivastus) oli saavutatud ainult vastavalt 21% ja 24% aktseleratsioonifaasis kroonilise

müeloidse leukeemiaga ja blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga / Philadelphiakromosoom-

positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidest. Analüüsi ajaks oli patsientide

järelkontroll kestnud minimaalselt 6 kuud (mediaanne järelkontroll: 10 kuud). Ravieelsed

demograafilised andmed on esitatud allpool tabelis 5.

Uuringusse kaasamisel oli üks või mitu BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsiooni kokku 55%

patsientidest, neist kõige sagedamad olid: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) ja E359V (4%).

67% kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest resistentsuse/talumatuse

kohordis mutatsioone uuringusse kaasamisel ei avastatud.

Analüüsi ajal oli Iclusig-ravi kestuse mediaan kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga

patsientidel 281 päeva, aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel

286 päeva, blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel 89 päeva ja Philadelphiakromosoom-

positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel 81 päeva. Efektiivsusega seotud

tulemused on kokkuvõtlikult esitatud tabelites 6, 7 ja 8.

a Esmane tulemusnäitaja kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientide kohortides

oli oluline tsütogeneetiline ravivastus, mis hõlmas nii täielikku (Ph+ rakke ei avastatud) kui ka osalist

(1% kuni 35% Ph+ rakke) tsütogeneetilist ravivastust.

b Mõõdetud perifeersest verest. Määratletud BCR-ABL ≤ 0,1% osakaaluna ABL-transkriptidest

rahvusvahelisel skaalal (IS) (s.t ≤ 0,1% BCR-ABLIS; patsientidel peab olema b2a2/b3a2 (p210)

transkript) perifeerses veres, mõõdetuna kvantitatiivse pöördtranskriptaasi ja polümeraasahela

reaktsioonina (qRT PCR).

Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel, kes olid saanud varem vähem

raviskeeme türosiinkinaasi inhibiitoritega, saavutati kõrgemad tsütogeneetilised, hematoloogilised ja

molekulaarsed ravivastused. Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest, keda

oli varem ravitud ühe, kahe või kolme türosiinkinaasi inhibiitorite raviskeemiga, saavutati Iclusigraviga

vastavalt oluline tsütogeneetiline ravivastus 81% (13/16), 61% (65/105) ja 46% (66/143).

Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest, kellel ei olnud uuringusse

kaasamisel mutatsiooni avastatud, saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus 46% (63/136).

Iga BCR-ABL mutatsiooni puhul, mida avastati uuringusse kaasamisel mitmel kroonilises faasis

kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiendil, saavutati Iclusig-raviga oluline tsütogeneetiline

ravivastus.

Kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel, kellel saavutati oluline

tsütogeneetiline ravivastus, oli mediaanaeg olulise tsütogeneetilise ravivastuse saavutamiseni

84 päeva (vahemik: 49 kuni 334 päeva) ja olulise molekulaarse ravivastuse saavutanud patsientidel oli

mediaanaeg olulise molekulaarse ravivastuse saavutamiseni 167 päeva (vahemik: 55 kuni 421 päeva).

Teatamise ajal ei olnud olulise tsütogeneetilise ravivastuse ja olulise molekulaarse ravivastuse

mediaanseid kestusi saavutatud. Kaplani-Meieri hinnangute põhjal püsib 91% (95% usaldusvahemik:

[85%–95%]) kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest (ravi kestuse mediaan:

421 päeva), kellel saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus, ja 81% (95% usaldusvahemik:

[70%–88%]) kroonilises faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidest, kellel saavutati

oluline molekulaarne ravivastus, see ravivastus prognooside kohaselt 12 kuud.

a Aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja blastses faasis kroonilise müeloidse

leukeemiaga / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga kohortides oli

esmane tulemusnäitaja oluline hematoloogiline ravivastus, mis hõlmab täielikku hematoloogilist

ravivastust ja leukeemia puudumist.

b Täielik hematoloogiline ravivastus: leukotsüütide arv ≤ raviasutuse normaalse taseme ülempiir,

neutrofiilide absoluutarv ≥ 1000/mm3, trombotsüütide arv ≥ 100 000/mm3, blastide ja

promüelotsüütide puudumine perifeerses veres, luuüdi blastide tase ≤ 5%, < 5% müelotsüüte pluss

metamüelotsüüte perifeerses veres, basofiile < 5% perifeerses veres, ekstramedullaarse kaasatuseta

(sealhulgas hepato- või splenomegaalia puudumine).

c Oluline tsütogeneetiline ravivastus hõlmab nii täielikku (Ph+ rakke ei avastatud) kui ka osalist (1%

kuni 35% Ph+ rakke) tsütogeneetilist ravivastust.

a Aktseleratsioonifaasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja blastses faasis kroonilise müeloidse

leukeemiaga / Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga kohortides oli

esmane tulemusnäitaja oluline hematoloogiline ravivastus, mis hõlmab täielikku hematoloogilist

ravivastust ja leukeemia puudumist.

b Täielik hematoloogiline ravivastus: leukotsüütide arv ≤ raviasutuse normaalse taseme ülempiir,

neutrofiilide absoluutarv ≥ 1000/mm3, trombotsüütide arv ≥ 100 000/mm3, blastide ja

promüelotsüütide puudumine perifeerses veres, luuüdi blastide tase ≤ 5%, < 5% müelotsüüte pluss

metamüelotsüüte perifeerses veres, basofiile < 5% perifeerses veres, ekstramedullaarse kaasatuseta

(sealhulgas hepato- või splenomegaalia puudumine).

c Oluline tsütogeneetiline ravivastus hõlmab nii täielikku (Ph+ rakke ei avastatud) kui ka osalist (1%

kuni 35% Ph+ rakke) tsütogeneetilist ravivastust.

Mediaanaeg olulise hematoloogilise ravivastuse tekkimiseni aktseleratsioonifaasis kroonilise

müeloidse leukeemiaga, blastses faasis kroonilise müeloidse leukeemiaga ja Philadelphiakromosoom-

positiivse ägeda lümfoblastse leukeemiaga patsientidel oli vastavalt 21 päeva (vahemik:

12 kuni 176 päeva), 29 päeva (vahemik: 12 kuni 113 päeva) ja 20 päeva (vahemik: 11 kuni

168 päeva). Olulise hematoloogilise ravivastuse kestuse hinnanguline mediaan aktseleratsioonifaasis

kroonilise müeloidse leukeemiaga (ravi kestuse mediaan: 446 päeva), blastses faasis kroonilise

müeloidse leukeemiaga (ravi kestuse mediaan: 89 päeva) ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda

lümfoblastse leukeemiaga (ravi kestuse mediaan: 81 päeva) patsientidel oli vastavalt

11,8 kuud (vahemik: 1,2 kuni 21,5+ kuud), 4,7 kuud (vahemik: 1 kuni 19,6+ kuud) ja 3,2 kuud

(vahemik: 1,8 kuni 13,8+ kuud).

Iclusig’i leukeemiavastast aktiivsust hinnati ka I faasi eskaleeritava annusega uuringus, milles osales

65 kroonilise müeloidse leukeemiaga ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse

leukeemiaga patsienti; uuring ei ole veel lõppenud. 43 kroonilises faasis kroonilise müeloidse

leukeemiaga patsiendist 31 patsiendil saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus järelkontrolli

kestuse mediaan 25,3 kuud (vahemik: 1,7 kuni 38,4 kuud). Teatamise ajal oli 25 kroonilises faasis

kroonilise müeloidse leukeemiaga patsiendil tekkinud oluline tsütogeneetiline ravivastus (olulise

tsütogeneetilise ravivastuse mediaanset kestust ei olnud saavutatud).

Südame elektrofüsioloogia

Iclusig’i potentsiaalset QT-intervalli pikendavat toimet hinnati 39 leukeemiaga patsiendil, kellele

manustati 30 mg, 45 mg või 60 mg Iclusig’i üks kord päevas. EKG-de seeriad kolme kordusega tehti

ravi algul ja püsikontsentratsioonide saavutamisel ponatiniibi toime hindamiseks QT-intervallidele.

Uuringus ei leitud keskmise QTc-intervalli (s.t > 20 ms) kliiniliselt olulisi muutusi ravieelse tasemega

võrreldes. Ka farmakokineetilised/farmakodünaamilised mudelid ei näita plasmakontsentratsiooni ja

toime vahelist seost, sest hinnanguline QTcF keskmine muutus Cmax-i korral 60 mg rühmas oli -6,4 ms

(usaldusvahemiku ülemine piir -0,9 ms).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Iclusig’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste alarühma

kohta vanuses sünnist kuni 1 aastani kroonilise müeloidse leukeemia ja Philadelphia-kromosoompositiivse

ägeda lümfoblastse leukeemia näidustuse korral. Euroopa Ravimiamet on peatanud

kohustuse esitada Iclusig’iga läbi viidud uuringute tulemused lastel vanuses sünnist kuni 1 aastani

kroonilise müeloidse leukeemia ja Philadelphia-kromosoom-positiivse ägeda lümfoblastse leukeemia

näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ponatiniibi maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati ligikaudu 4 tunni möödumisel

suukaudsest manustamisest. Patsientidel hinnatud kliiniliselt asjakohases annusevahemikus

(15 mg kuni 60 mg) suurenesid nii Cmax kui ka AUC ponatiniibi annusega proportsionaalselt.

Ponatiniibi 45 mg päevas manustamisel saavutati püsikontsentratsioonil Cmax ja AUC(0-τ)

geomeetrilised keskmised (CV%) vastavalt 77 ng/ml (50%) ja 1296 ng•h/ml (48%). Ponatiniibi

plasmakontsentratsioonid (Cmax ja AUC) pärast suure või vähese rasvasisaldusega toidukorda ei olnud

erinevad võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Iclusig’i võib võtta koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Ponatiniib seondub in vitro aktiivselt (> 99%) plasmavalkudega. Ponatiniibi vere/plasma

kontsentratsioonide suhe on 0,96. Annuste 45 mg päevas korral on hinnangulise jaotusruumala

geomeetriline keskmine (CV%) püsikontsentratsioonil 1101 l (94%), mis näitab ponatiniibi

ulatuslikku jaotumist ekstravaskulaarses ruumis. In vitro uuringute tulemuste kohaselt ei ole

ponatiniib P-gp ja rinnavähi resistentse valgu BCRP substraat või on nende nõrk substraat. Ponatiniib

ei ole inimese orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide OATP1B1, OATP1B3 ega

orgaaniliste katioonide transporteri OCT-1 substraat.

Biotransformatsioon

Ponatiniibi metaboliseerivad inaktiivseks karboksüülhappeks esteraasid ja/või amidaasid ning see

metaboliseerub CYP3A4 toimel N-desmetüülmetaboliidiks, mille aktiivsus on ponatiniibist 4 korda

väiksem. Karboksüülhape ja N-desmetüülmetaboliit moodustavad vastavalt 58% ja 2% ponatiniibi

tasemest vereringes.

Terapeutilistel seerumikontsentratsioonidel ei inhibeerinud ponatiniib OATP1B1 ega OATP1B3,

OCT1 ega OCT2, orgaaniliste anioonide transportereid OAT1 ega OAT3, ega sapisoolade väljavoolu

pumpa BSEP in vitro. Seetõttu on ravimite kliiniliste koostoimete tekkimine nende transporterite

inhibeerimise tulemusena ponatiniibi vahendusel ebatõenäoline. In vitro uuringute kohaselt on

ravimite kliiniliste koostoimete tekkimine CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP3A või CYP2D6 substraatide metabolismi inhibeerimisel ponatiniibi vahendusel ebatõenäoline.

Inimese hepatotsüütide in vitro uuring näitas, et ravimite kliiniliste koostoimete tekkimine CYP1A2,

CYP2B6 või CYP3A substraatide metabolismi indutseerimisel ponatiniibi vahendusel on samuti

ebatõenäoline.

Eritumine

Pärast Iclusig’i ühekordseid ja korduvaid 45 mg annuseid on ponatiniibi eritumise lõplik

poolväärtusaeg 22 tundi ja püsikontsentratsioon saavutatakse tavaliselt pärast 1-nädalast pidevat

annustamist. Üks kord päevas manustatavate annustega suurenevad ponatiniibi kontsentratsioonid

vereplasmas esimesest annusest kuni püsikontsentratsioonini ligikaudu 1,5-kordselt. Ponatiniib eritub

põhiliselt väljaheitega. Pärast [14C]-märgistusega ponatiniibi ühekordset suukaudset annust väljub

ligikaudu 87% radioaktiivsest annusest väljaheitega ja ligikaudu 5% uriiniga. Ponatiniib muutumatul

kujul moodustas väljaheites ja uriinis vastavalt 24% ja < 1% manustatud annusest ja ülejäänud osa

annusest moodustasid metaboliidid.

Neerufunktsiooni kahjustus

Iclusig’i kasutamist neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Kuigi eritumine neerude

kaudu ei ole ponatiniibi põhiline eritumistee, ei ole mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustuse

võimalik mõju eritumisele maksa kaudu kindlaks määratud (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Iclusig’i kasutamist maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Eritumine maksa

kaudu on ponatiniibi oluline eritumistee, mistõttu maksafunktsiooni kahjustus võib suurendada

ponatiniibi plasmakontsentratsioone (vt lõik 4.2).

Ponatiniibi farmakokineetikat mõjutavad tegurid

Soo, vanuse, rassi ega kehakaalu mõju hindamiseks ponatiniibi farmakokineetikale ei ole spetsiaalseid

uuringuid läbi viidud. Ponatiniidi kohta tehtud populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et

vanus mõjutab ponatiniibi kliirensit. Ponatiniibi farmakokineetika varieerumist ei olnud võimalik soo,

rassi ja kehakaalu põhjal seletada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Iclusig’i kasutamist on hinnatud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse,

reproduktsioonitoksilisuse ja valgustoksilisuse uuringutes.

Ponatiniibil ei olnud genotoksilisi omadusi selle hindamisel standardsetes in vitro ja in vivo

süsteemides.

Järgnevalt kirjeldatud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes

raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel

olulised.

Rottide ja Cynomolgus-makaakide korduvtoksilisuse uuringutes täheldati lümfoidorganite

depletsiooni. Need toimed olid pärast ravi lõpetamist pöörduvad.

Rottide korduvtoksilisuse uuringutes esines füüsises kondrotsüütide hüper-/hüpoplastilisi muutusi.

Rottidel leiti pärast korduvaid annuseid eesnaha ja kliitori näärmete põletikulisi muutusi, millega

kaasnes neutrofiilide, monotsüütide, eosinofiilide ja fibrinogeeni tasemete tõus.

Cynomolgus-makaakide toksilisuse uuringus täheldati nahamuutusi koorikute, hüperkeratoosi või

erüteemina. Rottide toksilisuse uuringus täheldati kuiva nahaketendust.

Rottide uuringus täheldati 5 ja 10 mg/kg ponatiniibiga ravitud loomadel difuusset sarvkesta turset

koos neutrofiilirakkude infiltratsiooniga ja läätse epiteeli hüperplastilisi muutusi, mis viitasid kergele

valgustoksilisuse reaktsioonile.

Cynomolgus-makaakidel, keda raviti ühekordse annuse toksilisuse uuringus annustega 5 ja 45 mg/kg

ja 4-nädalases korduvtoksilisuse uuringus annustega 1, 2,5 ja 5 mg/kg, esines süstoolseid

südamekahinaid ilma vastavate makroskoopiliste või mikroskoopiliste leidudeta. Selle leiu kliiniline

asjakohasus ei ole teada.

Cynomolgus-makaakidel täheldati Cynomolgus-makaakide 4-nädalases korduvtoksilisuse uuringus

kilpnäärme folliikulite atroofiat, millega enamasti kaasnes T3-tasemete vähenemine ja kalduvus

TSH-tasemete tõusule.

Cynomolgus-makaakide korduvtoksilisuse uuringus täheldati 5 mg/kg ponatiniibiga ravitud loomadel

ponatiniibiga seotud mikroskoopilisi leide munasarjades (folliikulite suurenenud atreesia) ja

munandites (sugurakkude minimaalne degenereerumine).

Rottide farmakoloogilise ohutuse uuringutes suurendas ponatiniib annustes 3, 10 ja 30 mg/kg

uriinieritust ja elektrolüütide eritumist ja põhjustas mao tühjenemise vähenemist.

Rottidel täheldati emasloomale toksilistes annustes toksilisust embrüol ja lootel

implantatsioonijärgsete kadudena, loote kehamassi vähenemisena ja mitmete muutustena pehmetes

kudedes ja luustikus. Loodetel täheldati mitmeid muutusi pehmetes kudedes ja luustikus ka

emasloomale mittetoksilistes annustes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

laktoosmonohüdraat

mikrokristalliline tselluloos

naatriumtärklisglükolaat

kolloidne veevaba ränidioksiid

magneesiumstearaat

Tableti kate

talk

makrogool 3000

polüvinüülalkohol

titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, keeratava korgiga, sisaldavad 60 või 180 õhukese

polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ARIAD Pharma Ltd.

Brooklands Business Park

Wellington Way

Weybridge, KT13 0TT

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/839/001

EU/1/13/839/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01/07/2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.