Irbesartan Teva

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Irbesartan Teva 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg irbesartaani.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge kuni valkjas kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett. Tableti ühele küljele on pressitud

number „93“. Tableti teisele küljele on pressitud number „7464“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi.

Neeruhaiguse ravi ühe osana antihüpertensiivse ravi skeemist hüpertensiooni ja teist tüüpi diabeediga

patsientidel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tavaline soovitatav alg- ja säilitusannus on 150 mg 1 kord ööpäevas, koos toiduga või ilma.

Irbesartaan annuses 150 mg üks kord ööpäevas annab üldiselt parema 24-tunnise kontrolli vererõhu

üle kui 75 mg. Siiski võib kaaluda ravi alustamist 75 mg-ga, eriti hemodialüüsitavatel patsientidel ja

üle 75-aastastel.

Patsientidele, kellel 150 mg 1 kord ööpäevas ei taga rahuldavat vererõhu langust, võib irbesartaani

annust suurendada kuni 300 mg-ni või lisada raviskeemi teise antihüpertensiivse ravimi. Eeskätt

diureetikumi, nt hüdroklorotiasiidi lisamine on näidanud aditiivset toimet irbesartaaniga (vt lõik 4.5).

Hüpertensiivsetel teist tüüpi diabeediga patsientidel alustatakse ravi 150 mg irbesartaaniga üks kord

ööpäevas ja tiitritakse see 300 mg-ni üks kord ööpäevas, mis on neeruhaiguse korral soovitatav

säilitusannus. Irbesartaani soodsat toimet teist tüüpi diabeediga patsientide neeruhaigusele tõendavad

uuringud, kus irbesartaani kasutati vajaduse korral lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, et

saavutada vajalikku vererõhu väärtust (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus: neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Hemodialüüsitavatel patsientidel tuleb kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (75 mg) (vt lõik

4.4).

Maksakahjustus: kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust

kohandada. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega puuduvad kliinilised kogemused.

Eakad patsiendid: kuigi üle 75-aastastel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist annusega 75 mg, ei

ole annuse kohandamine eakatel patsientidel tavaliselt vajalik.

Pediaatrilised patsiendid: irbesartaani ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse

ebapiisavate andmete tõttu (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1).

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravaskulaarse vedeliku mahu vähenemine: tugevast diureetikumravist, soolakoguse piiramisest

dieedis, kõhulahtisusest või oksendamisest tingitud vähenenud vedelikumahu ja/või

naatriumisisaldusega patsientidel võib eriti pärast esimest annust tekkida sümptomaatiline

hüpotensioon. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne irbesartaani manustamist.

Renovaskulaarne hüpertensioon: bilateraalse neeruarteri stenoosi või ainsa funktsioneeriva neeru arteri

stenoosiga patsientide ravimisel reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate ravimitega on

suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi irbesartaani puhul ei ole

seda dokumenteeritud, tuleb arvestada angiotensiin II antagonistide sarnase toimega.

Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon: irbesartaani kasutamisel neerufunktsiooni kahjustusega

patsientidel on soovitatav perioodiliselt jälgida kaaliumi ja kreatiniini sisaldust seerumis. Puuduvad

kliinilised kogemused irbesartaani manustamisest hiljuti neerutransplantatsiooni läbinud patsientidele.

Hüpertensiivsed teist tüüpi diabeedi ja neeruhaigusega patsiendid: kaugelearenenud neeruhaigusega

patsientide uuringu analüüsis ei olnud irbesartaani toimed nii neeru kui kardiovaskulaarsete juhtude

korral kõikides alagruppides ühesugused. Tulemused olid vähem soodsad eriti naistel ja mitte-valgetel

isikutel (vt lõik 5.1).

Hüperkaleemia: nagu ka teiste ravimitega, mis mõjutavad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi,

võib irbesartaanravi ajal tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse, diabeetilisest neeruhaigusest

tingitud väljendunud proteinuuria ja/või südamepuudulikkuse esinemisel. Riskirühma patsientidel on

soovitatav seerumi kaaliumisisaldust hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Liitium: liitiumi ja irbesartaani kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: sarnaselt teistele

vasodilataatoritele on näidustatud eriline ettevaatus aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse

hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.

Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele

ravile reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimise kaudu toimivate ravimitega. Seetõttu ei ole

irbesartaani kasutamine soovitatav.

Üldised: patsientide puhul, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt

reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkuse või

olemasoleva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi sellesse süsteemi toimivate

ravimitega nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin II antagonistid

seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria ja harva ägeda neerupuudulikkusega. Nagu

ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise

kardiopaatia või südame isheemiatõvega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.

Nagu ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, langetavad irbesartaan ja teised

angiotensiini antagonistid vererõhku mustanahalistel märgatavalt vähem kui teistel patsientidel,

võib-olla seetõttu, et hüpertensiivsete mustanahaliste populatsioonis on madala reniinisisaldusega

seisundid sagedasemad (vt lõik 5.1).

Rasedus: ravi AIIRA-ga ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi jätkamist AIIRA-ga ei peeta

hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil see asendada alternatiivse antihüpertensiivse

raviga, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi

AIIRA-ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja

4.6).

Pediaatrilised patsiendid: irbesartaaniga on läbi viidud uuringuid lastel vanuses 6 kuni 16 aastat, kuid

olemasolevate andmete puudulikkuse tõttu ei saa kuni edasiste andmete avalikustamiseni laiendada

ravimi kasutamist lastele (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Diureetikumid ja teised antihüpertensiivsed ravimid: teised antihüpertensiivsed ravimid võivad

suurendada irbesartaani hüpotensiivset toimet; siiski on irbesartaani ohutult manustatud koos teiste

antihüpertensiivsete ravimitega, nt beetablokaatorite, prolongeeritud toimega kaltsiumikanali

blokaatorite ja tiasiiddiureetikumidega. Eelnev ravi diureetikumi suurte annustega võib põhjustada

vedeliku mahu vähenemist ja hüpotensiooni riski irbesartaaniga ravi alustamisel (vt lõik 4.4).

Kaaliumilisandid ja kaaliumi säästvad diureetikumid: reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi

toimivate teiste ravimite kasutamise kogemuste põhjal võib samaaegne kaaliumi säästvate

diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite kasutamine,

mis suurendavad kaaliumi sisaldust seerumis (nt hepariin), põhjustada kaaliumi sisalduse suurenemist

seerumis, mistõttu nende kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Liitium: liitiumi ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite samaaegsel manustamisel on

teatatud liitiumi seerumikontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Siiani on väga

harva kirjeldatud sarnast toimet irbesartaaniga. Seetõttu seda kombinatsiooni ei soovitata (vt lõik 4.4).

Kui samaaegne manustamine osutub vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust

seerumis.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel

mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (st selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape

(> 3 g/ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib antihüpertensiivne toime väheneda.

Nagu AKE-inhibiitoritega, võib ka angiotensiin II antagonistide ja MSPVA-te kooskasutamine

põhjustada suurenenud neerufunktsiooni halvenemise riski, sealhulgas võimalikku ägedat

neerupuudulikkust ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemist eeskätt eelnevalt nõrgenenud

neerufunktsiooniga patsientidel. Kombinatsiooni peab manustama ettevaatusega, eriti eakatel.

Patsiendid peavad olema adekvaatselt hüdreeritud ja kaaluma peab neerufunktsiooni jälgimist pärast

kaasneva ravi alustamist ja perioodiliselt pärast seda.

Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta: hüdroklorotiasiid ei mõjutanud kliinilistes

uuringutes irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel

ja vähemal määral glükuroniidi moodustades. Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga,

mis metaboliseerub CYP2C9 kaudu, ei ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega

farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate nagu rifampitsiini mõju irbesartaani

farmakokineetikale ei ole hinnatud. Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini

farmakokineetikat.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus:

AIIRA ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA kasutamine on

vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE

inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa välistada selle riski vähest

suurenemist. Kuivõrd puuduvad usaldusväärsed epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori

inhibiitoritega (AIIRA) seotud riski kohta, võivad sarnased riskid olla seotud ka selle ravimiklassiga.

Kui ravi jätkamist AIIRA-ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil asendada

see alternatiivse antihüpertensiivse raviga, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal.

Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase

alternatiivse raviga.

Ekspositsioon AIIRA-ravile raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt

fetotoksilisust (neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning

toksilisust vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AIIRA on kasutatud raseduse teisel trimestril või hiljem, on soovitatav ultraheli uuringuga

kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut.

Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt

lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine:

Kuivõrd puudub informatsioon irbesartaani kasutamisest imetamise ajal, ei ole irbesartaani soovitatav

kasutada ning eelistada tuleks alternatiivset ravimit, mille ohutusprofiil rinnaga toitmise ajal on

paremini tõestatud, eriti kui rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Irbesartaani farmakodünaamiliste omaduste põhjal ei ole tõenäoline, et see seda võimet mõjutaks.

Sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvesse võtta, et ravi ajal võivad tekkida

pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Platseebokontrollitud uuringutes hüpertensiooniga patsientidel ei erinenud kõrvaltoimete üldine

esinemissagedus irbesartaani grupis (56,2 %) platseebogrupist (56,5 %). Ravi katkestamist kliiniliste

või laboratoorsete kõrvaltoimete tekkimise tõttu esines irbesartaani grupis (3,3 %) harvem kui

platseebogrupis (4,5 %). Kõrvaltoimete esinemissagedus ei sõltunud annusest (soovitatud annuste

vahemikus), soost, vanusest, rassist ega ravi kestusest.

Diabeediga hüpertensiivsetel mikroalbuminuuriaga ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel

täheldati ortostaatilist pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni 0,5 %-l patsientidest (st aeg-ajalt),

kuid sagedamini kui platseebogrupis.

Järgnevas tabelis on toodud ravimi kõrvaltoimed, millest teatati platseebokontrollitud uuringutes, kus

1965 hüpertensiivset patsienti said irbesartaani. Tärniga (*) on märgistatud need kõrvaltoimed, millest

teatati täiendavalt > 2 % diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel, kellel esines neerupuudulikkus ja

ilmne proteinuuria, ning mille esinemissagedus oli suurem kui platseebogrupis.

Alltoodud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100); harv (≥ 1/10000, < 1/1000); väga harv (< 1/10000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Uuringud:

Väga sage: hüperkaleemiat* esines sagedamini irbesartaaniga ravitud diabeedipatsientide grupis kui

platseebogrupis. Hüpertensiivsetest teist tüüpi diabeediga mikroalbuminuuriaga ja

normaalse neerufunktsiooniga patsientidest esines hüperkaleemiat (≥ 5,5 mEq/l) 29,4 %-l

300 mg irbesartaani saanutest ja 22 %-l platseebogrupi patsientidest. Kroonilise

neerupuudulikkuse ja väljendunud proteinuuriaga hüpertensiivsetest diabeedipatsientidest

esines hüperkaleemiat (≥ 5,5 mEq/l) 46,3 %-l irbesartaani ja 26,3 %-l platseebogrupi

patsientidest.

Sage: plasma kreatiinkinaasi aktiivsuse märkimisväärset suurenemist täheldati irbesartaaniga

ravitud isikutel sageli (1,7 %). Ükski nendest juhtumitest ei seostunud identifitseeritavate

lihas-skeleti kliiniliste nähtudega. 1,7 %-l irbesartaaniga ravitud hüpertensiivsetest

kaugelearenenud diabeetilise neeruhaigusega patsientidest täheldati hemoglobiini*

väärtuse kliiniliselt mitteolulist vähenemist.

Südame häired:

Aeg-ajalt: tahhükardia

Närvisüsteemi häired:

Sage: pearinglus, ortostaatiline pearinglus*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Aeg-ajalt: köha

Seedetrakti häired:

Sage: iiveldus/oksendamine

Aeg-ajalt: kõhulahtisus, düspepsia/kõrvetised

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Sage: lihas-skeleti valu*

Vaskulaarsed häired:

Sage: ortostaatiline hüpotensioon*

Aeg-ajalt: nahaõhetus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: väsimus

Aeg-ajalt: valu rindkeres

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:

Aeg-ajalt: seksuaalfunktsiooni häired

Turustamisjärgselt on lisaks esinenud järgmised kõrvaltoimeid; need pärinevad spontaansetest

teatistest ning seetõttu ei ole nende kõrvaltoimete esinemissagedus teada:

Närvisüsteemi häired:

Peavalu

Kõrva ja labürindi kahjustused:

Tinnitus

Seedetrakti häired:

Maitsehäired

Neerude ja kuseteede häired:

Neerufunktsiooni kahjustus, k.a neerupuudulikkuse juhud riskigrupi patsientidel (vt lõik 4.4)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Leukotsütoklastiline vaskuliit

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Artralgia, müalgia (mõnel juhul on kaasnenud kreatiinkinaasi taseme tõus plasmas), lihaskrambid

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Hüperkaleemia

Immuunsüsteemi häired:

Ülitundlikkusreaktsioonid, nagu angioödeem, lööve, urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired:

Hepatiit, muutused maksafunktsiooni näitajates

Pediaatrilised patsiendid: randomiseeritud uuringus, kus osales 318 hüpertensiivset last ja noorukit

vanuses 6 kuni 16 aastat, täheldati 3-nädalases topeltpimedas faasis järgnevaid ravimiga seotud

kõrvaltoimeid: peavalu (7,9 %), hüpotensiooni (2,2 %), pearinglust (1,9 %), köha (0,9 %). Selle

uuringu 26-nädalases avatud faasis täheldati laboratoorsete näitajate kõrvalekalletest kõige sagedamini

kreatiniini (6,5 %) ja CK taseme tõusu 2 %-l lastest.

4.9 Üleannustamine

Täiskasvanutel, kellele manustati annuseid kuni 900 mg/ööpäevas 8 nädala jooksul, ei avaldunud

toksilisust. Üleannustamise korral tekivad kõige suurema tõenäosusega hüpotensioon ja tahhükardia;

üleannustamisel võib tekkida ka bradükardia. Irbesartaani üleannustamise ravi kohta ei ole spetsiifilist

informatsiooni. Patsient peab olema pideva järelevalve all, ravi on sümptomaatiline ja toetav.

Soovitatavad meetmed on oksendamise esilekutsumine ja/või maoloputuse tegemine. Üleannustamise

ravis võib manustada aktiivsütt. Irbesartaan ei ole hemodialüüsil organismist eemaldatav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Angiotensiin II antagonistid, ATC-kood: C09C A04.

Toimemehhanism: irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin II

retseptori (tüüp AT1) antagonist. Tõenäoliselt blokeerib see kõik angiotensiin II AT1-retseptoriga

seotud toimed, olenemata angiotensiin II päritolust ja sünteesi teest. Angiotensiin II (AT1) retseptorite

selektiivne antagonism põhjustab plasmas reniini ja angiotensiin II sisalduse suurenemist ning

aldosterooni plasmakontsentratsiooni vähenemist. Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel

monoteraapiana ei muutu seerumi kaaliumisisaldus märkimisväärselt. Irbesartaan ei inhibeeri AKE-t

(kininaas-II), mis genereerib angiotensiin II ja lammutab bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks.

Irbesartaani toimimiseks ei ole vajalik metaboolne aktivatsioon.

Kliinilised toimed:

Hüpertensioon

Irbesartaan langetab vererõhku, kuid südame löögisagedus muutub minimaalselt. Manustamisel üks

kord ööpäevas on vererõhu langus annusest sõltuv kuni platooni annustes üle 300 mg. Annused

150…300 mg üks kord ööpäevas langetavad vererõhku lamavas ja istuvas asendis kõige madalama

kontsentratsiooni korral (st 24 tundi pärast manustamist) keskmiselt 8…13/5…8 mm Hg

(süstoolne/diastoolne) enam kui platseebo.

Maksimaalne vererõhu langus saabub 3…6 tundi pärast manustamist ja vererõhku langetav toime

püsib vähemalt 24 tundi. 24 tundi pärast soovitatud annuste manustamist oli vererõhu langus

60…70 % vastavast maksimaalsest süstoolse ja diastoolse vererõhu langusest. 150 mg üks kord

ööpäevas manustamisel oli vererõhu langus kõige madalama kontsentratsiooni korral ja keskmine

langus 24 tunni jooksul sarnane kaks korda ööpäevas manustamisele samas koguannuses.

Irbesartaani vererõhku langetav toime ilmneb 1…2 nädala jooksul, maksimaalne toime ilmneb

4…6 nädalat peale ravi alustamist. Antihüpertensiivne toime säilib pikaajalise ravi ajal. Ravi

katkestamisel taastub järk-järgult esialgne vererõhk. “Tagasilöögi” hüpertensiooni ei ole täheldatud.

Irbesartaani ja tiasiiddiureetikumide vererõhku langetav toime on aditiivne. Patsientidel, kellel

irbesartaani monoteraapiaga ei saada adekvaatset vererõhu langust, annab hüdroklorotiasiidi väikese

annuse (12,5 mg) lisamine üks kord ööpäevas täiendava vererõhu languse 7…10/3…6 mm Hg

(süstoolne/diastoolne) enam kui platseebo kasutamise korral.

Irbesartaani efektiivsust ei mõjuta vanus või sugu. Nagu teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni

süsteemi mõjutavate ravimite puhul, alluvad hüpertensiooniga mustanahalised patsiendid ka ravile

ainult irbesartaaniga märgatavalt halvemini. Kui irbesartaani manustatakse koos hüdroklorotiasiidi

väikese annusega (12,5 mg ööpäevas), on antihüpertensiivne toime mustanahalistel patsientidel

sarnane valgetele patsientidele.

Puudub kliiniliselt oluline toime seerumi kusihappesisaldusele või kusihappe sekretsioonile uriinis.

318 hüpertensiivsel või riskiga (diabeet, hüpertensioon perekonna anamneesis) lapsel ja noorukil

vanuses 6 kuni 16 aastat hinnati vererõhu langust irbesartaani tiitritud annuste 0,5 mg/kg (madal),

1,5 mg/kg (keskmine) ja 4,5 mg/kg (kõrge) kasutamisel kolme nädala jooksul. Kolmanda nädala

lõpuks oli istuvas asendis süstoolse vererõhu (SeSBP) keskmine langus esmase efektiivsusnäitaja

algväärtusest: 11,7 mm Hg (madal annus), 9,3 mm Hg (keskmine annus), 13,2 mm Hg (kõrge annus).

Märkimisväärset erinevust nende annuste vahel ei olnud. Istuvas asendis diastoolse vererõhu (SeDBP)

kohandatud keskmine muutus oli järgnev: 3,8 mm Hg (madal annus), 3,2 mm Hg (keskmine annus),

5,6 mm Hg (kõrge annus). Järgneval kahenädalasel perioodil, kui patsiendid re-randomiseeriti saama

toimeainet või platseebot, esines platseebot saanud patsientidel 2,4 ja 2,0 mm Hg tõus SeSBP-s ja

SeDBP-s võrreldes erinevates annustes irbesartaani saanutega, vastavalt +0,1 ja -0,3 mm Hg (vt lõik

4.2).

Hüpertensioon ja teist tüüpi diabeet koos neeruhaigusega

"Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" uuring näitas, et irbesartaan vähendab kroonilise

neerupuudulikkusega patsientidel neeruhaiguse progresseerumist ja proteinuuriat. IDNT oli topeltpime

kontrollgrupiga haigestumuse ja suremuse uuring, kus võrreldi irbesartaani, amlodipiini ja platseebot.

1715 patsiendil, kellel esinesid hüpertensioon, teist tüüpi diabeet, proteinuuria (≥ 900 mg/ööpäevas) ja

seerumi kreatiniini kontsentratsioon oli vahemikus 1…3 mg/dl (IDNT), uuriti irbesartaani pikaajalist

(keskmine 2,6 aastat) toimet neeruhaiguse progresseerumisele ja üldsuremusele. Irbesartaani annused

tiitriti 75 mg-lt 300 mg säilitusannuseni, amlodipiini annused 2,5-lt 10 mg-ni, platseebo annused

taluvuseni. Kõikide ravigruppide patsiendid said tüüpiliselt 2 kuni 4 antihüpertensiivset ravimit (nt

diureetikumi, beetablokaatorit, alfablokaatorit), et saavutada ettenähtud vererõhu väärtus

≤ 135/85 mm Hg või 10 mm Hg süstoolse rõhu langus, kui algväärtus oli > 160 mm Hg. 60 %

platseebogrupi patsientidest saavutas sellise soovitud vererõhu väärtuse, samas kui irbesartaani ja

amlodipiini grupis oli see vastavalt 76 % ja 78 %. Irbesartaan vähendas märgatavalt esmase

liit-tulemusnäitaja (seerumi kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumine, lõppstaadiumis

neeruhaigus (end-stage renal disease, ESRD) või üldsuremus) suhtelist riski. Ligikaudu 33 %-l

irbesartaani grupi patsientidest esines esmane renaalne liit-tulemusnäitaja, võrreldes 39 % ja 41 %

platseebo- ja amlodipiini grupis [suhtelise riski alanemine 20 % vs platseebo (p = 0,024) ja suhtelise

riski alanemine 23 % võrreldes amlodipiiniga (p = 0,006)]. Kui analüüsiti esmase liit-tulemusnäitaja

üksikuid komponente, ei täheldatud mingit toimet üldsuremusele, kuid leiti positiivne trend ESRD

sageduse alanemises ja täheldati märkimisväärset vähenemist seerumi kreatiniinisisalduse

kahekordistumises.

Ravitoime hindamiseks jälgiti alagruppe vastavalt soole, rassile, vanusele, diabeedi kestusele,

vererõhu algväärtusele, seerumi kreatiniinisisaldusele ja albumiini ekskretsioonile. Naiste ja

mustanahaliste hulgas, kes moodustasid kõikidest uuritavatest vastavalt 32 % ja 26 %, ei olnud soodne

toime neerudele ilmne, kuigi usaldusvahemik seda ei välista. Fataalseid ja mittefataalseid

kardiovaskulaarseid tüsistusi hõlmava teisese tulemusnäitaja osas ei olnud uuritavate kolme grupi

vahel erinevust, kuigi platseeboga võrreldes esines irbesartaani rühmas mittefataalset müokardi

infarkti naistel rohkem ja meestel vähem. Amlodipiiniga võrreldes oli irbesartaani saanud naistel

sagedamini mittefataalset müokardiinfarkti ja insulti, samas vähenes kogu populatsioonis uuritavate

südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise sagedus. Nende leidude mehhanismi naistel ei osata

seletada.

Uuring “Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes

Mellitus (IRMA 2)” näitas, et 300 mg irbesartaani lükkab mikroalbuminuuriaga patsientidel edasi

proteinuuria avaldumist. IRMA 2 oli platseebo-kontrolliga topeltpime haigestumuse uuring 590-l teist

tüüpi diabeedi, mikroalbuminuuria (30…300 mg/ööpäevas) ja normaalse neerufunktsiooniga (seerumi

kreatiniin ≤ 1,5 mg/dl meestel ja < 1,1 mg/dl naistel) patsiendil. Uuring käsitles irbesartaani pikaajalist

(2 aastat) toimet kliinilise (manifesteerunud) proteinuuria tekkele (uriini albumiini ekskretsiooni määr

(urinary albumin excretion rate, UAER) > 300 mg/ööpäevas ja UAER suurenemine vähemalt 30 %

algväärtusest). Ettemääratud vererõhu eesmärkväärtus oli ≤ 135/85 mm Hg. Vastavalt vajadusele lisati

ka teisi antihüpertensiivseid ravimeid (v.a AKE inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid ja

dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaatorid), et saavutada vererõhu eesmärkväärtust. Kuigi

kõikides gruppides saavutati sarnane vererõhu väärtus, tekkis väljendunud proteinuuria irbesartaani

300 mg grupis harvem (5,2 %) võrreldes platseebogrupi (14,9 %) või irbesartaani 150 mg grupiga

(9,7 %), näidates suhtelise riski 70 % alanemist võrreldes platseeboga (p = 0,0004) suurema annuse

korral. Glomerulaarfiltratsiooni (GFR) määra kaasnevat paranemist ravi esimese kolme kuu jooksul ei

täheldatud. Kliiniliselt avaldunud proteinuuria tekke aeglustumine avaldus juba kolme kuu pärast ja

püsis kogu 2-aastase perioodi jooksul. Normoalbuminuuria (< 30 mg/ööpäevas) tekkis sagedamini

irbesartaan 300 mg grupis (34 %) kui platseebogrupis (21 %).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudsel manustamisel imendub irbesartaan hästi: absoluutse biosaadavuse uuringute andmetel

umbes 60…80 %. Samaaegne toidu tarbimine ei mõjuta märkimisväärselt irbesartaani biosaadavust.

Plasmavalkudega seondub umbes 96 %, vere rakuliste komponentidega seondumine on ebaoluline.

Jaotusruumala on 53…93 liitrit. Pärast suukaudset või intravenoosset 14C märgistatud irbesartaani

manustamist moodustas 80…85 % plasmas ringlevast radioaktiivsusest muutumatul kujul irbesartaan.

Irbesartaan metaboliseeritakse maksas glükuroniidkonjugatsiooni ja oksüdatsiooni teel. Peamine

tsirkuleeriv metaboliit on irbesartaanglükuroniid (ligikaudu 6 %). In vitro uuringud näitavad, et

irbesartaan oksüdeeritakse esmalt tsütokroom P450 ensüümi CYP2C9 poolt; isoensüüm CYP3A4 toime

on ebaoluline.

Irbesartaani farmakokineetika on 10…600 mg annuste kasutamisel lineaarne ja proportsionaalne

annusega. Üle 600 mg (2-kordne maksimaalne soovitatud annus) suukaudsete annuste kasutamisel oli

imendumise suurenemine vähem kui proportsionaalne, selle nähtuse mehhanism ei ole selge.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,5…2 tundi pärast suukaudset manustamist. Organismi

totaalne kliirens ja renaalne kliirens olid vastavalt 157…176 ja 3…3,5 ml/min. Irbesartaani lõplik

eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11…15 tundi. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 3 päeva pärast

ravi alustamist 1 kord ööpäevas manustamisel. Korduval 1 kord ööpäevas manustamisel täheldati

vähest irbesartaani kumuleerumist plasmas (< 20 %). Uuringus täheldati hüpertensiooniga

naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Sellegipoolest ei esinenud erinevusi

irbesartaani poolväärtusaegades ja kumulatsioonis. Naispatsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Irbesartaani AUC ja Cmax olid pisut suuremad eakatel patsientidel (≥ 65-aastastel) kui noorematel

isikutel (18…40-aastastel). Kuid poolväärtusaeg ei olnud märkimisväärselt muutunud. Eakatel

patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Irbesartaan ja selle metaboliidid erituvad nii biliaarset kui ka renaalset teed pidi. Pärast 14C irbesartaani

manustamist kas suukaudselt või intravenoosselt määrati umbes 20 % radioaktiivsusest uriinist ja

ülejäänu roojast. Vähem kui 2 % annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina.

23-l hüpertensiivsel lapsel määrati irbesartaani farmakokineetilisi näitajaid, manustades ravimit ühevõi

mitmekordselt ööpäevases annuses (2 mg/kg) kuni maksimumannuseni 150 mg irbesartaani

ööpäevas nelja nädala jooksul. Nendest 23 lapsest 21-l oli farmakokineetika võrreldav täiskasvanu

omaga (12 last üle 12-aastased, 9 last vanuses 6 kuni 12 aastat). Tulemused näitasid, et Cmax, AUC ja

kliirens olid võrreldavad täiskasvanute näitajatega, kes said ööpäevas 150 mg irbesartaani. Üks kord

ööpäevas korduva manustamise korral täheldati irbesartaani piiratud kumuleerumist plasmas (18 %).

Neerukahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerukahjustusega või

hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsil organismist eemaldatav.

Maksakahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge kuni mõõduka

maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientidega ei ole uuringuid tehtud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset või

sihtorganile toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani suured

annused (≥ 250 mg/kg/ööpäevas rottidel ja ≥ 100 mg/kg/ööpäevas makaakidel) languse

punavereliblede parameetrites (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit). Irbesartaani väga suurte

annuste (≥ 500 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes degeneratiivsed

muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid, plasma uurea ja

kreatiniini sisalduse suurenemine), mida arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi hüpotensiivsele

toimele, mis viib renaalse perfusiooni vähenemisele. Veel enam, irbesartaan tekitas

jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses ≥ 90 mg/kg/ööpäevas,

makaakidel ≥ 10 mg/kg/ööpäevas). Kõik need muutused arvati olevat seotud irbesartaani

farmakoloogilise toimega. Irbesartaani terapeutilised annused inimesel ei paista omavat

jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust.

Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.

Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti loodetel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud

kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis

varane abort annuste juures, mis on emasorganismile toksiline, k.a surmav. Teratogeenset toimet ei

täheldatud küülikutel ega rottidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Povidoon

Preželatiniseeritud (maisi)tärklis

Poloksameer 188

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Ränidioksiid, kolloidne hüdreeritud

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüdekstroos (E1200)

Titaandioksiid (E171)

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 4000

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVdC valged läbipaistmatud alumiiniumist blisterpakendid.

Pakendi suurused 7, 14, 28, 30, 56, 60, 80, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletid

mitteperforeeritud blistrites.

Pakendi suurused 50 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti üheannuselistes blistrites.

Pakendi suurus 28 õhukese polümeerikattega tabletti mitteperforeeritud kalenderblistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542DR Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/576/001 7 tabletti

EU/1/09/576/002 14 tabletti

EU/1/09/576/003 28 tabletti

EU/1/09/576/004 30 tabletti

EU/1/09/576/005 56 tabletti

EU/1/09/576/006 60 tabletti

EU/1/09/576/007 80 tabletti

EU/1/09/576/008 84 tabletti

EU/1/09/576/009 90 tabletti

EU/1/09/576/010 98 tabletti

EU/1/09/576/011 100 tabletti

EU/1/09/576/012 50 x 1 tablett (üksikannus)

EU/1/09/576/013 56 x 1 tablett (üksikannus)

EU/1/09/576/040 28 tabletti (kalenderpakend)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel