Isentress

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ISENTRESS 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg raltegraviiri (raltegraviirkaaliumina).

Abiaine: Iga tablett sisaldab 26,06 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosa ovaalne tablett, mille ühel küljel on märgistus „227”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ISENTRESS kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega on näidustatud inimese

immuunpuudulikkuse viirusega (HIV-1) nakatunud täiskasvanud patsientidele.

See näidustus põhineb varem ravi saanud patsientidel läbi viidud kahe topeltpimeda

platseebokontrolliga uuringu ja varem ravi mittesaanud patsientidel läbi viidud ühe topeltpimeda

aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringu ohutus- ja efektiivsusandmetel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

ISENTRESS'i tuleb kasutada kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega (vt lõigud 4.4 ja

5.1). Raltegraviiri kasutamine varem retroviirusevastast ravi (ART) mittesaanud patsientidel põhineb

uuringul, kus seda manustati koos kahe NRTI-ga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annustamine

Täiskasvanud

ISENTRESS'i soovitatav annus on 400 mg kaks korda ööpäevas koos toiduga või ilma. Toidu mõju

raltegraviiri imendumisele ei ole kindel. (vt lõik 5.2). Tablette ei ole soovitatav närida, purustada ega

poolitada.

Eakad patsiendid

ISENTRESS'i kasutamise kohta eakatel patsientidel on andmeid vähe (vt lõik 5.2).

Seetõttu tuleb nimetatud patsientide populatsioonis ISENTRESS'i kasutada ettevaatusega.

Lapsed ja noorukid

Alla 16-aastastel patsientidel ei ole ravimi ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Raske kaasuva

maksakahjustusega patsientide puhul ei ole ISENTRESS'i ohutus ja efektiivsus tõestatud. Seetõttu

tuleb ISENTRESS'i kasutamisel raske maksakahjustusega patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4. ja

5.2).

Manustamisviis

Suukaudne

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb teavitada sellest, et retroviirusevastane ravi ei ravi HIV-infektsioonist terveks, samuti ei

ole tõestatud, et see hoiaks ära HIV ülekandumise teistele vere või seksuaalkontakti kaudu. Jätkuvalt

tuleb rakendada vajalikke ettevaatusabinõusid.

Üldiselt oli täheldatav arvestatav inimestevaheline ja individuaalne varieeruvus raltegraviiri

farmakokineetika osas (vt lõigud 4.5. ja 5.2).

Raltegraviiril on suhteliselt madal resistentsuse barjäär. Seega, kui võimalik, tuleks raltegraviiri

manustada koos kahe teise ART-ga, vähendamaks viirusevastase ravi ebaõnnestumise ja resistentsuse

väljakujunemise ohtu (vt lõik 5.1).

Varem ravi mittesaanud patsientidel on vähe kliiniliste uuringute andmeid raltegraviiri kasutamise

kohta koos kahe nukleotiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga (NRTI-d) (emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil

fumaraat).

Raske kaasuva maksakahjustusega patsientide puhul ei ole ISENTRESS'i ohutus ja efektiivsus

tõestatud. Seetõttu tuleb ISENTRESS'i kasutamisel raske maksakahjustusega patsientidel olla

ettevaatlik (vt lõigud 4.2. ja 5.2).

Olemasoleva maksahaiguse, sealhulgas kroonilise hepatiidiga patsientidel esineb kombineeritud

retroviirusevastase ravi ajal sagedamini maksatalitluse häireid, mida tuleb jälgida vastavalt

tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi

katkestamist või lõpetamist.

Raltegraviiri kasutamise kohta samaaegse HIV ja hepatiit B viirusega (HBV) või hepatiit C viirusega

(HCV) nakkusega patsientidel on väga vähe andmeid. Kombineeritud retroviirusevastast ravi saavatel

B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate

maksatüsistuste tekkeks.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi peetakse mitmeteguriliseks haiguseks (selle teket soodustavad näiteks

kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem

kehamassiindeks), on just kaugelearenenud HIV nakkusega ja/või pikaajalist kombineeritud

retroviirusevastast ravi saavate patsientide puhul täheldatud osteonekroosi juhte. Patsientidel

soovitatakse pöörduda arsti poole, kui neil esineb liigesevalu, liigesejäikust või liikumise piiratust.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite

halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast

kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt

põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja

Pneumocystis jiroveci (varem tuntud kui Pneumocystis carinii) pneumoonia. Hinnang tuleb anda

mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

ISENTRESS'i manustamisel koos tugevatoimeliste ensüüm uridiini difosfaatglükuronosüültransferaasi

(UGT) 1A1 indutseerijatega (näiteks rifampitsiin) tuleb olla ettevaatlik. Rifampitsiin vähendab

raltegraviiri plasmakontsentratsiooni, selle mõju raltegraviiri efektiivsusele ei ole teada. Siiski, kui

rifampitsiiniga koosmanustamist ei ole võimalik välistada, võib kaaluda ISENTRESS'i annuse

kahekordistamist (vt lõik 4.5).

On teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi esinemisest. Manustage ISENTRESS'i ettevaatusega

müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud riskiga patsientidele, näiteks nendele, kes saavad samaaegselt

ravimeid, mis võivad teadaolevalt neid haigusi põhjustada (vt lõik 4.8).

Rasked naha- ja ülitundlikkusreaktsioonid

Patsientidel, kes on võtnud enamikel juhtudel ISENTRESS'i koos teiste ravimitega, mida on seostatud

nende reaktsioonidega, on teatatud rasketest, potentsiaalselt eluohtlikest ja surmaga lõppenud

nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevens-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermise nekrolüüs.

Teatatud on ka ülitundlikkusreaktsioonidest, millele olid iseloomulikud lööve, süsteemsed sümptomid

ja mõnikord organite funktsiooni kahjustus, sh maksapuudulikkus. Lõpetage ISENTRESS'i ja muude

selliseid reaktsioone põhjustada võivate ravimite võtmine otsekohe, kui tekivad raskete naha- ja

ülitundlikkusreaktsioonide nähud ja sümptomid (sealhulgas, kuid mitte ainult, tugev lööve või lööve

koos palavikuga, üldine halb enesetunne, väsimus, lihase- või liigesevalu, villid, suukahjustused,

konjunktiviit, näoturse, hepatiit, eosinofiilia, angioödeem). Tuleb jälgida patsiendi kliinilist seisundit,

sh maksa aminotransferaase ning alustada sobivat ravi. Kui pärast tugeva lööbe tekkimist

ISENTRESS-ravi või muude selliste ravimite manustamise lõpetamisega viivitada, võib reaktsioon

muutuda eluohtlikuks.

Löövet esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kes said ISENTRESS'i + darunaviiri

sisaldavaid raviskeeme, võrreldes patsientidega, kes said ISENTRESS'i ilma darunaviirita või

darunaviiri ilma ISENTRESS'ita. (vt lõik 4.8).

Teatatud on depressioonist, sealhulgas suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest; eriti patsientidel,

kellel on anamneesis depressioon või psühhiaatriline haigus. Patsientidega, kelle anamneesis on

depressioon või psühhiaatriline haigus tuleb olla ettevaatlik.

ISENTRESS sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev

kaasasündinud galaktoosi talumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi

malabsorptsioon.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud näitavad, et raltegraviir ei ole tsütokroom P450 (CYP) ensüümide substraat ning ei

inhibeeri CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A, ei indutseeri

CYP3A4 ja ei inhibeeri P-glükoproteiini poolt vahendatud transporti. Nende andmete põhjal ei tohiks

ISENTRESS muuta ravimite farmakokineetikat, mis on nende ensüümide või P-glükoproteiini

substraadid.

In vitro ja in vivo uuringute alusel elimineerub raltegraviir peamiselt UGT1A1 vahendusel toimuva

glükuronisatsiooni teel.

Kuigi in vitro uuringud näitasid, et raltegraviir ei ole UDP glükuronosüültransferaaside (UGT-d), 1A1,

2B7 inhibiitor, ilmnes ühest kliinilisest uuringust, et mõningane UGT1A1 inhibeerimine võib toimuda

in vivo, bilirubiini glükuronidatsiooni käigus täheldatud mõjude tõttu. Siiski näib selle toime ulatus

olevat ebatõenäoline kliiniliselt oluliste ravim-ravim vastasmõjude tekkimiseks.

Raltegraviiri farmakokineetikas täheldati märkimisväärset inimestevahelist ja individuaalset

varieeruvust. Järgnevad andmed ravimite koostoimete kohta põhinevad geomeetrilistel keskmistel

väärtustel; toimet konkreetsele patsiendile ei saa täpselt ennustada.

Raltegraviiri toime teiste ravimite farmakokineetikale

Koostoimeuuringutes ei olnud raltegraviiril kliiniliselt olulist toimet, etraviriini, maraviroki,

tenofoviiri, hormonaalsete kontratseptiivide, metadooni või midasolaami farmakokineetikale.

Teiste ravimite toime raltegraviiri farmakokineetikale

Arvestades, et raltegraviir metaboliseeritakse peamiselt läbi UGT1A, tuleb ISENTRESS’i

manustamisel koos ravimitega, mis on tugevad UGT1A1 indutseerijad (nt rifampitsiin), olla

ettevaatlik. Rifampitsiin vähendab raltegraviiri plasmakontsentratsiooni, selle mõju raltegraviiri

efektiivsusele ei ole teada. Siiski, kui rifampitsiiniga koosmanustamist ei ole võimalik välistada, võib

kaaluda ISENTRESS’i annuse kahekordistamist (vt lõik 4.4). Teiste ravimeid metaboliseerivate

ensüümide tugevate indutseerijate, näiteks fenütoiini ja fenobarbitaali mõju UGT1A1-le ei ole teada.

Nõrgema toimega indutseerijaid (nt efavirensi, nevirapiini, etraviriini, rifabutiini, glükokortikoide,

naistepunaürti, pioglitasooni) võib kasutada ilma ISENTRESS’i soovitatavat annust muutmata.

ISENTRESS’i manustamisel koos ravimitega, mis on teadaolevalt tugevad UGT1A1 inhibiitorid (nt

atasanaviir), võib suureneda raltegraviiriplasmakontsentratsioon. Nõrgema toimega UGT1A1

inhibiitorite (nt indinaviiri, sakvinaviiri) toimel võib samuti suureneda raltegraviiri

plasmakontsentratsioon, kuid vähemal määral võrreldes atasanaviiriga. Ka tenofoviir võib suurendada

raltegraviiri plasmakontsentratsiooni, selle koostoime tekkemehhanism ei ole tead (vt tabel 1).

Kliinilistes uuringutes sai üsna suur osa patsientidest samaaegselt optimeeritud foonravi (inglise k

optimized background therapy) kas atasanaviiri ja/või tenofoviiriga, mis mõlemad võivad suurendada

raltegraviiri plasmakontsentratsiooni. Atasanaviiri ja/või tenofoviiri kasutanud patsientide

ohutusprofiil üldiselt ei erinenud nende patsientide omast, kes nimetatud ravimeid ei kasutanud.

Seetõttu ei ole vaja raltegraviini annust muuta.

Tervetel isikutel ISENTRESS’i koosmanustamine omeprasooliga tõstab raltegraviiri

plasmakontsentratsiooni. Kuna mao pH tõusu mõju raltegraviiri imendumisele HIV-nakkusega

patsientidel ei ole kindel, kasutada ISENTRESS’i koos ravimitega, mis tõstavad mao pH´d (nt

prootonpumba inhibiitorid ja H2 antagonistid) ainult juhul, kui seeon vältimatu.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Raltegraviiri kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. ISENTRESS'i ei tohi

raseduse ajal kasutada.

Retroviirusevastaste ravimite rasedusregister

Et jälgida ISENTRESS’i rasedusaegse tahtmatu kasutamise mõju emale ja lootele, on loodud

retroviirusevastaste ravimite rasedusregister. Arste kutsutakse üles registreerima patsiente sellesse

registrisse.

Imetamine

Ei ole teada, kas raltegraviir eritub inimese rinnapiima. Raltegraviir eritub lakteerivate rottide piima.

Raltegraviiri manustamisel emastele rottidele annuses 600 mg/kg päevas oli aktiivse toimeaine

keskmine kontsentratsioon piimas ligikaudu 3 korda suurem kontsentratsioonist emaslooma plasmas.

ISENTRESS’i võtmise ajal ei ole rinnaga toitmine soovitatav. HIV-infektsiooniga emad ei tohi lapsi

rinnaga toita, et vältida HIV postnataalse ülekandumise riski.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ISENTRESS'i toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Mõnedel patsientidel on ISENTRESS'i sisaldava raviskeemi kasutamisel täheldatud pearinglust, mis

võib mõjutada patsientide autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusandmete kokkuvõte

ISENTRESS'i ohutusprofiil põhines varem ravi saanud patsientidel läbi viidud kahe III faasi kliinilise

uuringu ja allpool kirjeldatud varem ravi mittesaanud patsientidel läbi viidud ühe III faasi kliinilise

uuringu kombineeritud ohutusandmetel.

Varem ravi saanud patsientidel kahes randomiseeritud kliinilises uuringus kasutati ISENTRESS'i

soovitatavat annust 400 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis optimeeritud foonraviga (optimized

background therapy, OBT) 462 patsiendil võrreldes 237 patsiendiga, kes said platseebot

kombinatsioonis optimeeritud foonraviga. Topeltpimeravi ajal oli järelkontroll kokku

708 patsiendiaastat ISENTRESS'i 400 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 244 patsiendiaastat

platseeborühmas.

Varem ravi mittesaanud patsientidel läbi viidud mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas

aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilises uuringus kasutati soovituslikku annust, 400 mg kaks

korda ööpäevas, koos emtritsitabiini 200 mg (+) tenofoviiri 245 mg fikseeritud annusega

281 patsiendil võrreldes 282 patsiendiga, kes saavad efavirensi (EFV) 600 mg (magamamineku ajal)

koos emtritsitabiini (+) tenofoviiriga. Topeltpimeda-ravi käigus oli järelkontrollis 748 patsiendiaastat

rühmas, kes said ISENTRESS'i 400 mg kaks korda ööpäevas ja 715 patsiendiaastat rühmas, kes said

magamineku ajal 600 mg efavirensi.

Varem ravi saanud patsientide kombineeritud analüüsi põhjal oli kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise

sagedus 3,9% ISENTRESS + OBT ja 4,6% platseebo + OBT rühmas. Kõrvaltoimete tõttu ravi

katkestanud varem ravi mittesaanud patsientidest oli 4,6% patsiendid, kes said ISENTRESS'i +

emtritsitabiini (+) tenofoviiri ja 8,5% efavirensi + emtritsitabiini (+) tenofoviiri saanud patsiendid.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgnevalt on organsüsteemi klasside kaupa loetletud kõrvaltoimed, mis olid uurijate arvates

põhjuslikult seotud ISENTRESS’iga (üksinda või kombinatsioonis teise ART-ga). Iga termin, mis

sisaldab vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet, on märgistatud ristikesega (†). Müügiloa saamise järgselt

kindlaks tehtud kõrvaltoimed on toodud kaldkirjas. Esinemissagedused on määratletud kui sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate

andmete alusel).

Organsüsteemi klass Esinemissagedus

Kõrvaltoimed

ISENTRESS (üksinda või kombinatsioonis

ART-ga)

Infektsioonid ja infestatsioonid aeg-ajalt genitaalherpes†, follikuliit, gastroenteriit, herpes

simplex, herpesviirusinfektsioon, herpes zoster,

gripp, lümfisõlme mädanik, nakkuslik mollusk

(molluscum contagiosum), nasofarüngiit, ülemiste

hingamisteede infektsioon

Hea-, pahaloomulised ja

täpsustamata kasvajad

(sealhulgas tsüstid ja polüübid)

aeg-ajalt nahapapilloom

Vere ja lümfisüsteemi häired aeg-ajalt

aeg-ajalt

aneemia†, rauavaegusaneemia, lümfisõlme valu,

lümfadenopaatia, neutropeenia

trombotsütopeenia‡‡

Organsüsteemi klass Esinemissagedus

Kõrvaltoimed

ISENTRESS (üksinda või kombinatsioonis

ART-ga)

Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immuunsuse reaktivatsiooni sündroom†,

ravimtundlikkus, ülitundlikkus

sage

Ainevahetus- ja toitumishäired söögiisu vähenemine

aeg-ajalt kahheksia, suhkurtõbi, düslipideemia,

hüperkolesteroleemia, hüperglükeemia,

hüperlipideemia, hüperfaagia, söögiisu

suurenemine, polüdipsia

Psühhiaatrilised häired sage

aeg-ajalt

aeg-ajalt

ebatavalised unenäod, unetus, õudusunenäod

vaimne häire†, suitsiidikatse†, ärevus,

segadusseisund, masendus, depressioon, suur

depressioon, öine ärkamine, tuju muutus,

paanikahoog, unehäired

suitsidaalsed mõtted‡‡, suitsidaalne käitumine (eriti

patsientidel, kellel on anamneesis psühhiaatriline

haigus) ‡‡

Närvisüsteemi häired sage

aeg-ajalt

pearinglus, peavalu

amneesia, karpaaltunneli sündroom, kognitiivne

häire, tähelepanuhäire, posturaalne pearinglus,

maitsehäire, liigunisus, hüpesteesia, letargia, mälu

halvenemine, migreen, perifeerne neuropaatia,

paresteesia, somnolentsus, pingepeavalu, treemor

Silma kahjustused aeg-ajalt nägemise halvenemine

Kõrva ja labürindi kahjustused sage

aeg-ajalt

vertiigo

tinnitus

Südame häired aeg-ajalt südamepekslemine, siinusbradükardia,

ventrikulaarsed ekstrasüstolid

Vereringahäired aeg-ajalt kuumahood, hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

aeg-ajalt häälekähedus, ninaverejooks, ninakinnisus

Seedetrakti häired sage

aeg-ajalt

meteorism, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhupuhitus,

iiveldus, oksendamine

gastriit†, ebamugavustunne kõhus, ülakõhuvalu,

tundlikkus kõhu piirkonnas, ebamugavustunne

päraku piirkonnas, kõhukinnisus, suukuivus,

düspepsia, ebamugavustunne ülakõhus, erosiivne

duodeniit, röhatised, gastroösofageaalne

reflukshaigus, gingiviit, glossiit, valulik neelamine,

äge pankreatiit, peptiline haavand, pärasoole

verejooks

Maksa ja sapiteede häired aeg-ajalt hepatiit†, maksasteatoos, alkoholi põhjustatud

maksapõletik

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

sage

lööve‡

Organsüsteemi klass Esinemissagedus

Kõrvaltoimed

ISENTRESS (üksinda või kombinatsioonis

ART-ga)

aeg-ajalt akne, alopeetsia, akneformne dermatiit, kuiv nahk,

erüteem, näo kõhnumine, hüperhidroos,

lipoatroofia, omandatud lipodüstroofia,

lipohüpertroofia, öine higistamine, pruriigo,

sügelus, generaliseerunud sügelus, makulaarne

lööve, makulopapuloosne lööve, sügelev lööve,

naha põletik, urtikaaria, kseroderma

aeg-ajalt Stevens-Johnsoni sündroom ‡‡, ravimlööve koos

eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESSsündroom)

‡‡

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

aeg-ajalt

aeg-ajalt

liigesevalu, artriit, seljavalu, küljevalu, lihas-skeleti

valu, lihasvalu, kaelavalu, osteopeenia, jäsemevalu,

kõõlusepõletik

rabdomüolüüs‡‡

Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt neerupuudulikkus†, nefriit, neerukivitõbi, nüktuuria,

neerutsüst, neerukahjustus, tubulointerstitsiaalne

nefriit

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia, menopausi

sümptomid

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

sage

aeg-ajalt

asteenia, väsimus, palavik

ebamugavustunne rindkeres, külmavärinad, näo

turse, rasvkoe hulga suurenemine, närvilisus,

ebamugavustunne, lõuaalune kõvastumus,

perifeerne ödeem, valu

Uuringud sage

aeg-ajalt

alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine,

ebatüüpilised lümfotsüüdid,

aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine,

vere triglütseriidide sisalduse suurenemine, lipaasi

aktiivsuse suurenemine, pankreasespetsiifilise

amülaasi aktiivsuse suurenemine veres

neutrofiilide absoluutarvu vähenemine, vere

leeliselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, vere

albumiinisisalduse vähenemine, vere

amülaasisisalduse suurenemine, vere bilirubiini

suurenemine, vere kolesteroolisisalduse

suurenemine, vere kreatiniinisisalduse suurenemine,

vere glükoosisisalduse suurenemine, vere

uurealämmastiku taseme tõus, kreatiinfosfokinaasi

aktiivsuse suurenemine, tühja kõhu vere

glükoosisisalduse suurenemine, glükoosi sisaldus

uriinis, kõrge tihedusega lipoproteiini sisalduse

suurenemine, rahvusvahelise normitud suhte

suurenemine, madala tihedusega lipoproteiini

sisalduse suurenemine, trombotsüütide arvu langus,

positiivne erütrotsüütide leid uriinis,

vööümbermõõdu suurenemine, kehakaalu

suurenemine, leukotsüütide arvu langus

Organsüsteemi klass Esinemissagedus

Kõrvaltoimed

ISENTRESS (üksinda või kombinatsioonis

ART-ga)

Vigastus, mürgistus ja

protseduuri tüsistused

aeg-ajalt juhuslik üleannustamine†

† sisaldab vähemalt ühte tõsist kõrvaltoimet

‡ Varem ravi saanud patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes täheldati löövet (sõltumata

põhjusest) sagedamini ISENTRESS'i + darunaviiri sisaldavate raviskeemide kui ISENTRESS'i ilma

darunaviirita või darunaviiri ilma ISENTRESS'ita sisaldavate raviskeemide puhul. Kuid ravimiga

seotud lööve esines sarnase sagedusega. Lööbe (kõik põhjused) ekspositsiooni järgi kohandatud

esinemissagedused olid vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 100 patsiendiaasta kohta ning ravimiga seotud lööbe

puhul vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 100 patsiendiaasta kohta. Need lööbed olid kerge kuni keskmise

raskusega ning nende tõttu ei olnud vaja ravi katkestada (vt lõik 4.4).

‡‡ See kõrvaltoime tehti kindlaks turustamisjärgse kontrolli käigus, aga ei raporteeritud ravimiga

seotud kõrvaltoimena randomiseeritud, võrdlusravimiga kontrollitud III faasi kliinilises uuringus

(protokollid 018, 019 ja 021). Esinemissageduse kategooria „aeg-ajalt“ määratleti vastavalt ravimi

omaduste kokkuvõtte juhisele (rev. 2, september 2009), põhinedes 95% usaldusvahemiku

hinnangulisel ülempiiril 0 kõrvaltoimet III faasi kliinilises programmis ISENTRESS´iga ravitud

isikute arvu kohta (n=743).

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Varem ravi saanud ja mittesaanud patsientidel, kes alustasid ISENTRESS-ravi koos teiste retroviiruse

vastaste ravimitega, teatati pahaloomulistest kasvajatest. Kasvajate tüübid ja esinemissagedused olid

sellised, mida on oodata tõsise immuunpuudulikkusega isikutel. Nendes uuringutes oli kasvaja

tekkimise oht sarnane ISENTRESS-ravi ja võrdlevat ravi saanud rühmades.

ISENTRESS-ravi saavatel isikutel täheldati kreatiinkinaasi väärtuste 2. kuni 4. raskusastme

laboratoorseid kõrvalekaldeid . On teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi esinemisest. Manustage

ISENTRESS'i ettevaatusega müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud riskiga patsientidele, näiteks

nendele, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis võivad teadaolevalt neid haigusi põhjustada (vt

lõik 4.4).

Üldiselt tunnustatud riskifaktoritega, nagu kaugelearenenud HIV nakkusega või pikaajalist

kombineeritud retroviirusevastast ravi saavate patsientide puhul, on täheldatud osteonekroosi juhte.

Selle esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsiendid

III faasi uuringutesse lubati varem ravi saanud patsientidel (N = 114/699 ehk 16%; HBV = 6%, HCV

= 9%, HBV + HCV = 1%) ja kroonilise (kuid mitte ägeda) aktiivse B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi

koinfektsiooniga varem ravi mittesaanud patsientidel (N = 34/563 või 6%; HBV=4%, HCV=2%,

HBV+HCV=0,2%) lülituda eeldusel, et maksafunktsiooni aktiivsuse algväärtused ei olnud üle 5 korra

kõrgemad normivahemiku ülempiirist. Üldiselt oli B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viiruse

koinfektsiooniga patsientidel ISENTRESS'i ohutusprofiil sarnane koinfektsioonita patsientidega, kuigi

ASAT ja ALAT tasemete kõrvalekalded olid mõnevõrra kõrgemad mõlema ravirühma hepatiit B

ja/või hepatiit C viiruse koinfektsiooniga alamrühmas. ASAT, ALAT või üldbilirubiini ravieelsete

väärtuste raskusastme halvenemist näitavaid 2. või kõrgema raskusastme laboratoorseid

kõrvalekaldeid esines varem ravi saanud patsientidel vastavalt 29%, 34% ja 13% HIV-d ja B- või Chepatiiti

põdevatest ISENTRESS’iga ravitud patsientidest võrreldes 11%, 10% ja 9%-ga kõikidest

teistest ISENTRESS’iga ravitud patsientidest. ASAT, ALAT või üldbilirubiini ravieelsete väärtuste

raskusastme halvenemist näitavaid 2. või kõrgema raskusastme laboratoorseid kõrvalekaldeid esines

varem ravi mittesaanud patsientidel vastavalt 17%, 33% ja 17% HIV-d ja B- või C-hepatiiti põdevatest

ISENTRESS’iga ravitud patsientidest võrreldes 8%, 10% ja 5%-ga kõikidest teistest ISENTRESS-ga

ravitud patsientidest.

d. Lapsed

ISENTRESS'i ohutus ja efektiivsus lapspatsientidel ei ole tõestatud.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad spetsiifilised andmed ISENTRESS'i üleannustamise ravi kohta.

Üleannustamise korral tuleks rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nt imendumata ravimi

eemaldamine seedetraktist, kliinilist jälgimist (sh elektrokardiogramm) ja vajadusel alustada toetavat

ravi. Tuleb arvestada, et raltegraviiri kasutatakse kliiniliselt kaaliumsoolana. Ei ole teada, mil määral

on ISENTRESS eemaldatav dialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: retroviirusevastane ravim süsteemseks kasutamiseks, teised

retroviirusevastased ravimid, ATC-kood: J05AX08

Toimemehhanism

Raltegraviir on HIV integraasi ahela ülekande inhibiitor, mis toimib inimese immuunpuudulikkuse

viiruse (HIV-1) vastu. Raltegraviir inhibeerib integraasi (viiruse replikatsiooniks vajaliku HIV poolt

kodeeritud ensüümi) katalüütilist aktiivsust. Integraasi inhibeerimine hoiab ära HIV genoomi

kovalentse ühinemise peremeesraku genoomiga. HIV genoom, mis ei ühine peremeesraku genoomiga,

ei saa juhtida uute infektsioossete viiruspartiklite produktsiooni, seega hoiab ühinemise inhibeerimine

ära viirusinfektsiooni süvenemise.

Viirusevastane toime in vitro

Raltegraviir kontsentratsioonides 31 ± 20 nM viis HIV-1 replikatsiooni 95% inhibeerimiseni (IC95)

(võrreldes viirusega nakatatud ravimata kultuuriga) inimese T-lümfoidsetes rakukultuurides, mis olid

nakatatud HIV-1 variandiga H9IIIB adapteerunud rakuliiniga. Lisaks sellele inhibeeris raltegraviir

viiruse replikatsiooni mitogeen-aktiveeritud inimese perifeerse vere mononukleaarsete rakkude

kultuurides, mis olid nakatatud HIV-1 erinevate primaarsete kliiniliste isolaatidega, sh 5 mitte-B

alamtüübid, ja pöördtranskriptaasi inhibiitorite ja proteaasi inhibiitorite suhtes resistentsete

isolaatidega. Ühes ühe tsükliga nakkuse katses inhibeeris raltegraviir 23 HIV isolaatide nakkust, mis

hõlmas 5 mitte-B alamtüüpi ja 5 tsirkuleerivat rekombinantset vormi, mille IC50 väärtused varieerusid

5 kuni 12 nM.

Resistentsus

Ebatõhusat raltegraviirravi saanud patsientide puhul isoleeritud enamusel viirustel oli tegemist kahest

või enamast mutatsioonist tingitud suure resistentsusega raltegraviiri suhtes.

Enamusel oli tegemist olulise mutatsiooniga 155. aminohappe (N155 asendatud H-ga),

148. aminohappe (Q148 asendatud H, K või R-iga) või 143. aminohappe (Y143 asendatud H, C, või

R-iga) osas koos ühe või enama täiendava integraasi mutatsiooniga (nt L74M, E92Q, T97A,

E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutatsioonid vähendavad viiruse tundlikkust

raltegraviiri suhtes. Muude mutatsioonide lisandumine vähendab veelgi viiruse tundlikkust

raltegraviiri suhtes. Resistentsuse väljakujunemise tõenäosust vähendasid sellised tegurid, nagu

viiruste hulga väike algväärtus ja teiste retroviirusevastaste ravimite kasutamine. Esialgsed andmed

näitavad, et esineb võimalus vähemalt mõningase ristresistentsuse tekkeks raltegraviiri ja teiste

integraasi inhibiitorite vahel.

Kliiniline kogemus

ISENTRESS'i efektiivsus põhineb retroviiruse vastast ravi saanud HIV-1 nakatunud patsientidega

läbiviidud kahe käimasoleva randomiseeritud topeltpimeda platseeboga kontrollitud uuringu

(BENCHMRK 1 ja BENCHMRK 2, protokollid 018 ja 019) 96. nädala andmete analüüsi tulemustel ja

retroviiruse vastast ravi mittesaanud HIV-1 nakatunud patsientidega läbiviidud käimasoleva

randomiseeritud topeltpimeda aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringu (STARTMRK,

protokoll 021) 156. nädala andmete analüüsi tulemustel.

Efektiivsus

Varem ravi saanud patsiendid

BENCHMRK 1 ja BENCHMRK 2 (käimasolevad mitmekeskuselised, randomiseeritud, topeltpimedad,

platseebo-kontrollitud uuringud) hindavad ISENTRESS 400 mg kaks korda päevas ohutust

ja retroviirusevastast toimet võrreldes platseeboga kombinatsioonis optimeeritud foonraviga (OBT)

HIV-infektsiooniga 16-aastastel või vanematel patsientidel, kellel esineb dokumenteeritud resistentsus

vähemalt ühe ravimi suhtes kõigis kolmes retroviirusevastaste ravimite rühmas (NRTId, NNRTId,

PId). Enne randomiseerimist valis uurija OBT patsiendi varasema ravianamneesi, samuti ravieelsete

genotüübilise ja fenotüübilise resistentsuse testide põhjal.

Patsientide demograafilised andmed (sugu, vanus ja rass) ja ravieelsed tunnused olid võrreldavad

ISENTRESS 400 mg kaks korda ööpäevas ja platseebot saanud rühmades. Patsiendid olid eelnevalt

kasutanud keskmiselt 12 retroviirusevastast ravimit keskmiselt 10 aasta jooksul. OBT-ks kasutati

keskmiselt nelja retroviirusevastast ravimit. .

48. nädala ja 96. nädala analüüside tulemused

Tabelis 2 on toodud uuringute BENCHMRK 1 ja BENCHMRK 2 kombineeritud püsivad tulemused

(48. nädal ja 96. nädal) ISENTRESS’i soovitatava annuse 400 mg kaks korda päevas kasutamisel.

† Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebatõhususega: ravi enneaegselt katkestanud patsiendid on hiljem võrdsustatud ravivastuse

puudumisega. Toodud on ravivastusega patsientide arv (%) ja seotud 95% usaldusintervall.

‡ Prognostiliste faktorite analüüsimisel on viroloogilise vastuse puudumine edasi kantud patsientide protsendi arvutamisel, kellel saavutati

<400 ja 50 koopiat/ml. CD4-arvu keskmise muutuse arvutamisel on viroloogilise vastuse puudumisel edasi kantud algtaseme väärtus.

§ Genotüübiline tundlikkuse skoor (GSS) oli defineeritud kui optimaalses foonravis kasutatud suukaudsete retroviirusevastaste ravimite

üldarv, mille suhtes patsiendi viiruse isolaadil täheldati genotüübilise resistentsuse testis genotüübilist tundlikkust Enfuvirtiidi kasutamisel

OBT-s varasemalt enfuvirtiidi mittekasutanud patsientidel loeti see üheks aktiivseks ravimiks OBT-s. Sarnaselt loeti ka darunaviiri

kasutamine OBT-s varasemalt darunaviiri mittesaanud patsientidel üheks aktiivseks ravimiks OBT-s.

Raltegraviiri toimel saavutas viroloogilise ravivastuse (HIV RNA < 50 koopiat/ml) 16. nädalal 61,7%,

48. nädalal 62,1% ja 96. nädalal 57,0% patsientidest (ravi mittelõpetanud võrdsustati ravitoime

puudumisega). Mõnedel patsientidel tekkis 16. ja 96. nädala vahel viiruse hulga suurenemine. Sellega

seotud teguriteks on kõrge ravieelne viiruse hulk ja OBT, mis ei sisaldanud vähemalt ühte

tugevatoimelist ravimit.

Üleminek raltegraviirile

SWITCHMRK 1 & 2 (protokollid 032 & 033) uuringutes hinnati HIV-nakkusega patsiente, kes said

supressiivset (skriining HIV RNA 3 kuud) lopinaviiri

200 mg (+) ritonaviiri 50 mg 2 tabletti kaks korda ööpäevas, lisaks vähemalt 2 nukleosiidse

pöördtranskriptaasi inhibiitoriga ravi, ja randomiseeriti neid 1:1, jätkamaks ravi

lopinaviiri (+) ritonaviiriga (2 tabletti kaks korda ööpäevas) (vastavalt n=174 ja n=178) või asendades

lopinaviiri (+) ritonaviiri koos raltegraviiriga (400 mg kaks korda ööpaevas) raviga (vastavalt n=174 ja

n=176). Varem viroloogilise ebaõnnestumisega patsiente uuringusse ei hõlmatud ning eelnevate

retroviiruse vastaste ravide arv ei olnud piiratud.

Need uuringud lõpetati pärast esmase efektiivsuse analüüsi 24. nädalal, kuna need ei näidanud

raltegraviiri ja lopinaviiri (+) ritonaviiri samaväärsust. Mõlemas uuringus säilis 24. nädalal, HIVi RNA

pärssimisel kuni 50 koopiat/ml 84,4% raltegraviiri-rühma patsientidest, võrreldes 90,6%-ga

lopinaviiri (+) ritonaviiri-rühma patsientidega, (katkestajad = ebaõnnestumine). Informatsiooni

vajaduse kohta manustada raltegraviiri koos kahe teise toimeainega, vt lõigust 4.4.

Varem ravi mittesaanud patsiendid

STARTMRK (käimasolev mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, aktiivse võrdlusravimiga

kontrollitud uuring) hindab ISENTRESS 400 mg (kaks korda ööpäevas) ohutust ja retroviirusevastast

toimet võrreldes efavirens 600 mg’ga (magamaminekul), kombinatsioonis

emtritsitabiini (+) tenofoviiriga varem ravi mittesaanud HIV-nakkusega patsientidel, kelle HIV

RNA on > 5000 koopiat/ml. Randomiseerimist teostati HIV RNA taseme mõõtmise

(≤50000 koopiat/ml; ja > 50000 koopiat/ml) ning hepatiit B või C seisundi (positiivne või negatiivne)

järgi.

Patsiendi demograafilised andmed (sugu, vanus ja rass) ning lähteandmed olid võrreldavad kaks korda

ööpäevas 400 mg ISENTRESS'i ja magamamineku hetkel 600 mg efavirensi saavate patsientide

rühmal.

48. nädala ja 156. nädala analüüside tulemused

Esmaste efektiivsuse tulemusnäitajate seisukohast on 156 nädala järel HIV RNA < 50 koopiat/ml

patsientide osakaal ISENTRESS'i saanud rühmal 212/281 (75,4%) ja efavirensi saanud rühmal

192/282 (68,1%). Ravi erinevus (ISENTRESS – efavirens) oli 7,3% seotud usaldusintervalliga 95%

(-0,2, 14,7), mis tõestab, et ISENTRESS on samaväärne efavirensiga (p-väärtus < 0,001).

STARTMRK uuringust pärit patsientide püsivad tulemused (48. nädal ja 156. nädal), kelle soovituslik

annus oli 400 mg ISENTRESS'i kaks korda ööpäevas, on toodud tabelis 3.

† Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebatõhususega: ravi enneaegselt katkestanud patsiendid on hiljem võrdsustatud ravivastuse

puudumisega. Toodud on ravivastusega patsientide arv (%) ja seotud 95% usaldusintervall.

‡ Prognostiliste faktorite analüüsil on viroloogilise vastuse puudumine edasi kantud patsientide protsendi arvutamisel, kellel saavutati < 50 ja

400 koopiat/ml. CD4-arvu keskmiste muutuste arvutamisel on viroloogilise vastuse puudumisel edasi kantud algväärtus.

Märkus: analüüs põhineb olemasolevatel andmetel.

ISENTRESS ja efavirens manustati koos emtritsitabiini (+) tenofoviiriga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Nagu näitas tervetel vabatahtlikel tühja kõhuga ühekordsete suukaudsete annuste manustamine,

imendub raltegraviir kiiresti, tmax on ligikaudu 3 tundi. Raltegraviiri AUC ja Cmax suurenevad

proportsionaalselt annusega vahemikus 100...1600 mg. Raltegraviiri C12 h suureneb proportsionaalselt

annusega vahemikus 100...800 mg ja veidi vähem kui proportsionaalselt annusega vahemikus

100...1600 mg. Annuse propotsionaalsus patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

Kaks korda ööpäevas manustamisel saabub farmakokineetiline püsiseisund kiiresti, ligikaudu esimese

2 ravipäeva jooksul. AUC ja Cmax suurenemine on vähene või puudub ning C12 h suureneb vähesel

määral. Raltegraviiri absoluutne biosaadavus ei ole kindlaks tehtud.

ISENTRESS'i võib manustada koos toiduga või ilma. HIV-positiivsete patsientidega läbi viidud

kesksetes ohutuse ja tõhususe uuringutes manustati raltegraviiri söögiaegadest sõltumatult.

Raltegraviiri mitme annuse manustamine pärast mõõduka rasvasisaldusega einet ei mõjutanud

kliiniliselt olulisel määral raltegraviiri AUC-d, mis suurenes 13% võrreldes tühja kõhuga manustatuga.

Mõõduka rasvasisaldusega toidu järel manustatuna oli raltegraviiri C12 hr 66% suurem ja Cmax 5%

suurem võrreldes tühja kõhuga manustatuga. Raltegraviiri manustamisel suure rasvasisaldusega eine

järel suurenesid AUC ja Cmax ligikaudu 2 korda ja C12 hr 4,1 korda. Raltegraviiri manustamisel vähese

rasvasisaldusega eine järel vähenesid AUC ja Cmax vastavalt 46% ja 52%; C12 hr ei muutunud oluliselt.

Paistab, et toit suurendab raltegraviiri farmakokineetilist varieeruvust võrreldes tühja kõhuga.

Üldiselt täheldati raltegraviiri farmakokineetikas märkimisväärset varieeruvust. BENCHMRK 1 ja

BENCHMRK 2-s täheldatud C12 hr puhul oli variatsioonikoefitsient (CV) inimestevahelise

varieeruvuse jaoks 212% ja individuaalse varieeruvuse jaoks 122%. Varieeruvuse põhjusteks võivad

olla erinevused, mis on tingitud raltegraviiri manustamisest koos toidu ja teiste ravimitega.

Jaotumine

Raltegraviiri seonduvus inimese plasmavalkudega on ligikaudu 83% kontsentratsioonivahemikus

2...10 μM.

Rottidel läbis raltegraviir kergesti platsentat, kuid ei tunginud olulisel määral ajju.

Metabolism ja eritumine

Terminaalne poolväärtusaeg raltegraviiril on 9 tundi, α -faasi poolväärtusaeg on lühem (~1 tund).

Pärast radioloogiliselt märgistatud raltegraviiri suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 51 ja

32% annusest vastavalt rooja ja uriiniga. Roojas leidus ainult raltegraviiri, millest enamik on

tõenäoliselt saadud sapiga eritunud raltegraviir-glükuroniidi hüdrolüüsil, nagu täheldati prekliinilistel

liikidel. Uriinis tehti kindlaks kaks komponenti, nimelt raltegraviir ja raltegraviir-glükuroniid, mis

moodustasid vastavalt umbes 9 ja 23% annusest. Põhiline ringlev komponent oli raltegraviir, mis

moodustas ligikaudu 70% kogu radioaktiivsusest; ülejäänud radioaktiivsuse plasmas moodustas

raltegraviir-glükuroniid. Isovorm-selektiivseid keemilisi inhibiitoreid ja cDNA-ekspresseeritud

UDP-glükuronosüültransferaase (UGT) kasutanud uuringud näitavad, et UGT1A1 on põhiline

raltegraviir-glükuroniidi moodustumise eest vastutav ensüüm. Seega andmed näitavad, et raltegraviiri

eritumise põhiline mehhanism inimestel on UGT1A1-vahendatud glükuronisatsioon.

UGT1A1 polümorfism

30 *28/*28 genotüübiga isiku võrdluses 27 metsik-tüüpi genotüübiga isikuga oli AUC geomeetriline

keskmine 90% usaldusvahemikuga 1,41 (0,96, 2,09) ja C12 hr geomeetriline keskmine oli 1,91 (1,43,

2,55).Annuse kohandamine ei ole vajalik isikutel, kel on geneetilise polümorfismi tõttu vähenenud

UGT1A1 aktiivsus.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Lastel ei ole raltegraviiri farmakokineetikat uuritud.

Eakad

Uuritud vanusevahemikus (19…71 eluaastat, kusjuures üksikud patsiendid (8) olid üle 65-aastased) ei

täheldatud vanuse kliiniliselt olulist mõju raltegraviiri farmakokineetikale.

Sugu, rass ja kehamassi indeks (KMI)

Soolisi, rassilisi või kehamassi indeksist (KMI) tingitud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi

ei ole täheldatud.

Neerukahjustus

Vähesel määral eritub raltegraviir muutumatul kujul neerude kaudu. Kliiniliselt olulisi

farmakokineetilisi erinevusi raske neerupuudulikkusega patsientide ja tervete isikute vahel ei ole

täheldatud (vt lõik 4.2). Kuna ei ole teada, mil määral on ISENTRESS dialüüsitav, tuleks vältida

ravimi manustamist enne dialüüsi.

Maksakahjustus

Raltegraviiri eliminatsioon toimub peamiselt glükuronisatsiooni teel maksas. Kliiniliselt olulisi

farmakokineetilisi erinevusi mõõduka maksapuudulikkusega patsientide ja tervete isikute vahel ei ole

täheldatud. Raske maksapuudulikkuse mõju raltegraviiri farmakokineetikale ei ole uuritud (vt lõik 4.2

ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel, rottidel, koertel ja küülikutel on läbi viidud mittekliinilised uuringud, kaasa arvatud

farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, arengutoksilisuse mittekliinilised

uuringud. Kliinilistest annustest suuremate annuste puhul, ei täheldatud kahjulikku toimet inimestele.

Mutageensus

In vitro mikrobiaalse mutageneesi (Amesi) testide, DNA lõhustumise in vitro alkaalse elutsiooni

testide ning in vitro ja in vivo kromosoomiaberratsiooni testide põhjal ei ole mutageensuse või

genotoksilisuse ilminguid täheldatud.

Kartsinogeensus

Raltegraviiri kartsinogeensusuuring hiirtel ei näidanud mingit kartsinogeenset potentsiaali. Suurimate

annuste juures 400 mg/kg päevas emastele ja 250 mg/kg päevas isastele hiirtele oli süsteemne

ekspositsioon samasugune nagu kliinilise annuse 400 mg kaks korda päevas korral. Rottidel avastati

nina/ninaneelu kasvajaid (skvamoosrakuline vähk) annuste korral 300 mg/kg ja 600 mg/kg päevas

emastel ning 300 mg/kg päevas isastel rottidel. Nende kasvajate põhjuseks võis olla ravimi paikne

ladestumine ja/või aspireerimine nina/ninaneelu limaskestale suukaudse toitmise korral ning sellele

järgnev krooniline ärritus ja põletik. Siiski on tõenäoline, et ettenähtud kliinilisel kasutamisel ei ole see

oluline. Mittetäheldatava kahjuliku toime taseme (NOAEL) juures oli süsteemne ekspositsioon sama

mis kliinilise annuse 400 mg kaks korda päevas korral. Standardsed genotoksilisuse uuringud

mutageensuse ja klastogeensuse hindamiseks olid negatiivsed.

Arengutoksilisus

Rottidel ja küülikutel läbi viidud arengutoksilisuse uuringutes ei täheldatud raltegraviiril teratogeenset

toimet. Lisaroiete esinemissageduse vähest suurenemist täheldati rotipoegadel, kui emasloomadel

ravimi ekspositsioon ületas 4,4 korda inimesel esineva ekspositsiooni raltegraviiri kasutamisel annuses

400 mg kaks korda päevas (AUC0-24 h põhjal). Arenguhäireid ei täheldatud, kui ekspositsioon ületas

3,4 korda inimesel esineva ekspositsiooni kasutatava annuse 400 mg kaks korda päevas puhul (AUC0-

24 h põhjal) (vt lõik 4.6). Sarnaseid toimeid küülikutel ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

- mikrokristalne tselluloos

- laktoosmonohüdraat

- veevaba kaltsiumdifosfaat

- hüpromelloos 2208

- poloksameer 407

- naatriumstearüülfumaraat

- magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

- polüvinüülalkohol

- titaandioksiid (E 171)

- polüetüleenglükool 3350

- talk

- punane raudoksiid (E 172)

- must raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on lastekindel polüpropüleenkork.Ravim on

saadaval kahe pakendi suurusena: 1 pudel 60 tabletiga ja multipakend, mis sisaldab 3 pudelit

60 tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/436/001

EU/1/07/436/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 20. detsember 2007

Müügiloa uuendamise kuupäev: 20. detsember 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel