Hemangiol

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1 RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HEMANGIOL 3,75 mg/ml suukaudne lahus

2 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 4,28 mg propranoloolhüdrokloriidi, mis vastab 3,75 mg propranolooli kogusele.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3 RAVIMVORM

Suukaudne lahus

Puuvilja lõhnaga, selge, värvitu kuni veidi kollakas suukaudne lahus.

4 KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HEMANGIOL on näidustatud süsteemset ravi vajava prolifereeruva infantiilse hemangioomi raviks:

 hemangioom, mis on eluohtlik või häirib organismi funktsioneerimist;

 haavandunud hemangioom, mis on valulik ja/või mis ei parane lihtsate haavaravi meetoditega;

 hemangioom, mis võib põhjustada püsivaid arme või välimust moonutada.

Ravi tuleks alustada imikutel vanuses 5 nädalat kuni 5 kuud (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi HEMANGIOLiga peaksid alustama arstid, kes on kogenud infantiilse hemangioomi

diagnoosimises, ravis ja jälgimises, kontrollitud kliinilises keskkonnas, kus on saadaval piisavad

vahendid toimetulekuks kõrvaltoimetega, sealhulgas kiiret reageerimist nõudvate kõrvaltoimetega.

Annustamine

Propranolooli annust väljendatakse alusena.

Soovituslik annus ravi alustamiseks on 1 mg/kg/ööpäevas, mis on jaotatud kaheks 0,5 mg/kg

annuseks. Soovitatud on tõsta annust terapeutilise annuseni arstliku järelevalve all järgmiselt:

1 mg/kg/ööpäevas 1 nädala jooksul, seejärel 2 mg/kg/ööpäevas 1 nädala jooksul ja seejärel

3 mg/kg/ööpäevas püsiannusena.

Terapeutiline annus on 3 mg/kg/ööpäevas, mida tuleb manustada kahe eraldi 1,5 mg/kg annusena, üks

hommikul ja üks õhtul ning manustamiskordade vahele peab jääma vähemalt 9 tundi. Ravimit tuleb

võtta söögi ajal või vahetult pärast seda.

Kui laps ei söö või oksendab, tuleks annus vahele jätta.

Kui laps sülitab annuse välja või ei neela kogu ravimit alla, ei tohi enne järgmist planeeritud annust

uut annust anda.

Tiitrimisfaasi ajal peab iga annuse suurendamise määrama ja seda jälgima arst samades tingimustes,

mis olid esialgse annuse manustamisel. Pärast tiitrimisfaasi reguleerib arst annust vastavalt muutustele

lapse kaalus.

Lapse seisundi kliinilist jälgimist ja annuste reguleerimist tuleb teha vähemalt iga kuu.

Ravi kestus

HEMANGIOLi tuleb manustada 6-kuud.

Ravi lõpetamisel pole vaja annust vähehaaval vähendada.

Väiksel hulgal patsientidel, kellel ilmneb sümptomite taastumine pärast ravi lõpetamist, võib ravi

taasalustada samadel tingimustel rahuldava ravivastusega.

Kliinilised eriolukorrad

Kliiniliste efektiivsuse ja ohutusalaste andmete puudumise tõttu ei ole HEMANGIOLi soovitatav

kasutada alla 5-nädalastel lastel.

HEMANGIOLiga läbi viidud kliinilistes uuringutes puuduvad andmed kliinilise efektiivsuse ja

ohutuse kohta, et soovitada sellega ravi alustamist lastel, kes on vanemad kui 5 kuud.

Maksa- või neerupuudulikkusega imikud

Andmete puudumise tõttu ei ole ravimit soovitatav kasutada maksa- või neerupuudulikkusega imikutel

(vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Suukaudseks kasutamiseks

HEMANGIOLi tuleb manustada söögi ajal või vahetult pärast söömist, et vältida hüpoglükeemia

tekkimise ohtu. Seda tuleks manustada otse lapse suhu, kasutades suukaudse lahuse pudeliga kaasas

olevat skaalaga süstalt, mis on kalibreeritud propranolooli aluse sisalduse järgi milligrammides (vt

kasutusjuhendit patsiendi infolehel lõigus 3).

Pudelit ei tohi enne kasutamist raputada.

Vajadusel võib ravimit segada vähese koguse piimaga või lapse vanusele vastavalt õuna- ja/või

apelsinimahlaga. Ärge segage ravimit kogu pudelisisuga.

Kuni 5 kg kaaluvate laste puhul võib toodet segada ühe teelusikatäie piima hulka (ligikaudu 5 ml) või

üle 5 kg kaaluvate laste puhul võib annuse segada ühe supilusikatäie piima või puuviljamahla hulka

(ligikaudu 15 ml). Kasutage segu 2 tunni jooksul.

Hüpoglükeemia vältimiseks peab HEMANGIOLi ja toitu andma sama isik. Kui seda teevad erinevad

inimesed, on vajalik piisav suhtlus, et kindlustada lapse turvalisus.

4.3 Vastunäidustused

 Enneaegsed imikud, kes pole veel jõudnud korrigeeritud vanuseni 5 nädalat (korrigeeritud

vanuse arvutamiseks lahutatakse tegelikust vanusest enneaegsena sünnitud nädalate arv);

 imikud, keda toidetakse rinnaga, kui ema saab propranolooli manustamiseks vastunäidustatud

ravimeid;

 ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes;

 astma või bronhospasmi esinemine anamneesis;

 teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad;

 siinussõlme häire (sealhulgas sinuatriaalne blokaad);

 bradükardia, mis jääb allapoole järgmisi piire:

Vanus 0–3 kuud 3–6 kuud 6–12 kuud

Südame löögisagedus

(lööki/min)

100 90 80

 madal vererõhk, mis jääb allapoole järgmisi piire:

Vanus 0–3 kuud 3–6 kuud 6–12 kuud

Vererõhk (mmHg) 65/45 70/50 80/55

 kardiogeenne šokk;

 südamepuudulikkus, mis ei allu ravile;

 Prinzmetali stenokardia;

 raske perifeersete arterite vereringehäire (Raynaud’ tõbi);

 imikud, kel on eelsoodumus hüpoglükeemia tekkeks;

 feokromotsütoom.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi alustamine

Enne propranolooliga ravi alustamist tuleb läbi viia propranolooli kasutamisega seotud ohtude

skriining. Analüüsida tuleb haiguslugu ja teha täielik kliiniline läbivaatus, sealhulgas südame

löögisageduse hindamine ning südame ja kopsude auskulteerimine.

Südame anomaalia kahtluse korral tuleb enne ravi alustamist küsida nõu spetsialistilt, et kindlaks teha

võimalikud vastunäidustused.

Ägeda bronhopulmonaalse anomaalia korral tuleks raviga alustamist edasi lükata.

Kardiovaskulaarsed häired

Propranolool võib oma farmakoloogilise toime tõttu põhjustada või süvendada bradükardiat või

vererõhuhäireid. Bradükardia diagnoositakse, kui südame löögisagedus langeb baasväärtusest rohkem

kui 30 lööki/min võrra. Bradükardia definitsiooniks on südame löögisagedus alla järgmiste

piirväärtuste:

Vanus 0–3 kuud 3–6 kuud 6–12 kuud

Südamelöögisagedus

(lööki/min)

100 90 80

Pärast esmast ravimi manustamist ja iga annuse suurendamist tuleb patsienti vähemalt kord tunnis

vähemalt 2 tunni jooksul kliiniliselt jälgida, k.a vererõhu ja südamelöögisageduse mõõtmine.

Sümptomaatilise bradükardia korral või bradükardia korral, mil löögisagedus jääb alla 80 löögi/min,

tuleb viivitamatult abi otsida spetsialistilt.

Tõsise ja/või sümptomaatilise bradükardia või hüpotensiooni korral, mis esineb mis tahes ajal ravi

vältel, tuleb ravi lõpetada ja küsida nõu spetsialistilt.

Hüpoglükeemia

Propranolool pärsib hüpoglükeemiat korrigeerivate endogeensete katehhoolamiinide toimet. See

varjab hüpoglükeemia adrenergilisi hoiatusmärke, eelkõige tahhükardiat, värisemist, ärevust ja nälga.

See võib süvendada hüpoglükeemiat lastel, eriti paastumise, oksendamise või ülemanustamise korral.

Need propranolooli võtmisega seotud hüpoglükeemia episoodid võivad mõnel juhul avalduda

krampide ja/või koomana.

Kui avalduvad hüpoglükeemia kliinilised sümptomid, tuleks lapsele joota suhkrut sisaldavat vedelikku

ja ravi ajutiselt lõpetada. Last tuleb nõuetekohaselt jälgida kuni sümptomite kadumiseni.

Diabeediga laste puhul tuleb vere glükoositaset jälgida veelgi hoolikamalt.

Hingamishäired

Alumiste hingamisteede infektsiooniga seotud düspnoe ja vilinate korral tuleb ravi ajutiselt peatada.

Võimalik on beeta2-agonistide ja inhaleeritavate kortikosteroidide manustamine. Propranolooli

manustamise jätkamist võib kaaluda, kui laps on täielikult tervenenud; haiguse taastekkel tuleb ravi

lõplikult katkestada.

Isoleeritud bronhospasmi korral tuleb ravi lõplikult katkestada.

Südamepuudulikkus

Südamepuudulikkusega patsientidele võib sümpaatiline stimulatsioon olla elutähtis vereringet toetav

komponent ja selle inhibeerimine beetablokaatoriga võib esile kutsuda veelgi raskema puudulikkuse.

PHACE sündroom

Saadaval on väga vähe ohutusalaseid andmeid propranolooli kasutamise kohta PHACE sündroomiga

patsientidel.

Propranolool võib suurendada insuldi ohtu raskete tserebrovaskulaarsete anomaaliatega PHACE

sündroomiga patsientidel, langetades vererõhku ja vähendades verevoolu sulgunud, kitsastes või

stenootilistes veresoontes.

Imikuid, kel on näos suur infantiilne hemangioom, tuleks enne propranolooli ravi kaalumist

põhjalikult uurida PHACE sündroomiga seotud potentsiaalse arteriopaatia suhtes, kasutades pea ja

kaela magnetresonants-angiograafiat ning südame aordikaare radioloogilisi uuringuid.

Küsige nõu spetsialistilt.

Imetamine

Propranolool jõuab rinnapiima; propranolooli saavad ja imikut rinnapiimaga toitvad emad peaksid

teavitama oma tervishoiuspetsialisti.

Maksa- või neerupuudulikkus

Propranolooli metaboliseeritakse maksas ja eritatakse neerudega. Andmete puudumise tõttu lastel ei

ole propranolooli soovitatav kasutada maksa- või neerupuudulikkuse korral (vt lõik 4.2).

Ülitundlikkus

Kui patsiendil võib suure tõenäosusega esineda tõsine anafülaktiline reaktsioon, hoolimata

tekkepõhjusest, eriti joodi sisaldavate kontrastainete vastu, võib ravi beetablokaatoritega reaktsiooni

süvendada ja raskendada selle ravi adrenaliini tavapäraste annustega.

Üldanesteesia

Beetablokaatorid vähendavad reflektoorset tahhükardiat ja suurendavad hüpotensiooni ohtu. Enne

patsiendi beetablokaatoritega ravimist on oluline sellest teavitada anestesioloogi.

Kui patsiendil on planeeritud operatsioon, tuleks ravi beetablokaatoriga lõpetada vähemalt 48 tundi

enne protseduuri.

Hüperkaleemia

Suure haavandunud hemangioomiga patsientidel on teatatud hüperkaleemia esinemistest. Neil

patsientidel tuleks jälgida elektrolüütide taset.

Psoriaas

Psoriaasi põdevatel patsientidel on beetablokaatorite kasutamisel teatatud haiguse süvenemisest. Seega

tuleks ravi hoolikalt kaaluda.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringuid pole lastel läbi viidud ja koostoime propranolooliga on teada ainult täiskasvanute

puhul. Ravimite koosmanustamisel tuleks silmas pidada kaht järgmist olukorda (pole teineteist

välistavad):

 imikud, kes saavad ükskõik millist teist ravimit, eriti allpool toodud ravimeid;

 imikud, keda imetav ema võtab ükskõik millist teist ravimit, eriti allpool toodud ravimeid. Sel

juhul tuleks kaaluda imetamise lõpetamist.

Propranolooli langenud tolerantsuse korral tuleb patsienti kliiniliselt jälgida.

Samaaegne kasutamine pole soovitatav.

Bradükardiat soodustavad kaltsiumikanali blokaatorid (diltiaseem, verapamiil, bepridiil)

Propranolooliga koosmanustamine võib põhjustada muutusi südame automatismis (oluline

bradükardia, siinusrütmi kadumine), sinuatriaalseid ja atrioventrikulaarseid juhtehäireid,

ventrikulaarsete arütmiate suurenenud ohtu (torsades de pointes) ja südamepuudulikkust.

Ravimeid võib koos manustada ainult kliinilise ja EKG-jälgimise all, eriti ravi alustamisel.

Ettevaatust nõudvad koostoimed

Kardiovaskulaarsüsteemi ravimid

Antiarütmikumid

 Propafenoonil on negatiivsed inotroopsed ja beetablokeerivad omadused, mis võivad olla

propranolooliga sünergistlikud, vaatamata kartusi hajutanud tulemustele tervete vabatahtlikega

teostatud uuringus.

 Propranolooli metaboliseerumist aeglustab samaaegne kinidiini manustamine, mis tõstab ravimi

kontsentratsiooni veres kahe- kuni kolmekordseks ja põhjustab ulatuslikumat beetablokaadi.

 Amiodaroon on negatiivsete kronotroopsete omadustega arütmiavastane ravim, mis võib olla

sünergistlik β-blokaatoritega, näiteks propranolooliga. Eeldadatakse automatismi ja juhtehäireid

sümpateetilise kompensatsioonimehhanismide allasurumise tõttu.

 Samaaegselt manustatud propranolool pärsib lidokaiini metaboliseerumist ja põhjustab lidokaiini

kontsentratsiooni tõusu 25% võrra. Propranolooliga koosmanustamisel on teatatud lidokaiini

toksilisest toimest (neuroloogilised ja kardiaalsed kõrvaltoimed).

Digitaalise glükosiidid

Nii digitaalise glükosiidid kui ka beetablokaatorid aeglustavad erutuse levikut atrioventrikulaarsõlmes

ja langetavad südame löögisagedust. Kooskasutamine võib suurendada bradükardia tekkeohtu.

Dihüdropüridiinid

Tuleb olla ettevaatlik, kui beetablokaatorit saavatele patsientidele manustatakse dihüdropüridiini.

Mõlemad ained võivad esile kutsuda hüpotensiooni ja/või südamepuudulikkust patsientidel, kelle

südame funktsiooni osaliselt kontrollitakse lisaaine inotroopse mõju tõttu. Samaaegne kasutamine võib

vähendada reflektoorset sümpaatilist reaktsiooni, mis kaasneb ülemäärase distaalse

vasodilatatsiooniga.

Hüpertensioonivastased toimeained (AKE-inhibiitorid, angiotensiini II retseptorite antagonistid,

diureetikud, alfablokaatorid mis tahes näidustusel, tsentraalse toimega hüpertensioonivastased

toimeained, reserpiin jne)

Beetablokaatoritega kombineerituna võivad arteriaalset rõhku vähendavad ravimid põhjustada

suurenenud hüpotensiooni, eriti ortostaatilist. Koos tsentraalse toimega hüpertensioonivastased

toimeainetega võivad beetablokaatorid süvendada klonidiini järsust ärajätmisest tekkivat

hüpertensiooni ja propranolooli kasutamine tuleb peatada mitu päeva enne klonidiini kasutamise

lõpetamist.

Mitte-kardiovaskulaarsüsteemi ravimid

Kortikosteroidid

Infantiilse hemangioomiga patsiendid võivad olla ohustatud, kui nad on võtnud või saavad

samaaegselt ravi kortikosteroididega, sest neerupealiste allasurumine võib vähendada kortisooli

glükoositaset reguleerivat vastust ja suurendada hüpoglükeemia ohtu. See kehtib ka rinnapiima

saavatele lastele, kelle emad saavad ravi kortikosteroididega suures annuses või pika aja vältel.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAIDid) on teadaolevalt vähendanud beetablokaatorite

hüpertensioonivastast toimet.

Ortostaatilist hüpotensiooni soodustavad ravimid

Posturaalset hüpotensiooni soodustavate ravimite (nitraatderivatiivid, 5. tüüpi fosfodiesteraasi

inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid, dopaminergilised agonistid,

levodopa, amifostiin, baklofeen…) mõju võib lisanduda beetablokaatorite omale.

Ensüümiindutseerijad

Propranolooli taset veres võib langetada ensüümiindutseerijate nagu fenobarbitaali või fenütoiini

koosmanustamine.

Hüpoglükeemia ravimid

Kõik beetablokaatorid võivad varjata hüpoglükeemia teatud sümptomeid: südamekloppimist ja

tahhükardiat.

Propranolooli kasutamisel hüpoglükeemia ravi ajal diabeediga patsientidel tuleks olla ettevaatlik, sest

see võib pikendada hüpoglükeemilist vastust insuliinile. Sel juhul andke sellest hooldajale teada ja

tõhustage vere glükoositasemete jälgimist, eriti ravi alguses.

Lipiidide kontsentratsiooni langetavad ravimid

Koosmanustamine kolestüramiini või kolestipooliga võib propranolooli taset langetada kuni 50%

võrra.

Halogeenitud anesteetikumid

Need võivad propranolooliga koosmanustamisel langetada müokardi kontraktiilsust ja vaskulaarset

kompenseerivat reaktsiooni. Beetastimulante võib kasutada beetablokaadi takistamiseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ei ole asjakohane.

Imetamine

Imetavad emad: vt lõik 4.4 ja lõik 4.5.

Fertiilsus

Kuigi kirjanduses on kirjeldatud taaspöörduvat toimet propranolooli suuri annuseid saanud isaste ja

emaste täiskasvanud rottide fertiilsusele, ei näidanud juveniilsetel loomadel läbi viidud uuring toimet

fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Prolifereeruva infantiilse hemangioomi kliinilistes uuringutes esines HEMANGIOLiga ravitud

imikutel kõrvaltoimetena kõige sagedamini unehäireid, raskeid hingamisteede infektsioone, nagu

bronhiit ja bronhioliit, millega kaasnesid köha, palavik, kõhulahtisus ja oksendamine.

Globaalselt puudutasid ravimi tasuta kasutamise programmis ja kirjanduses kirjeldatud kõrvaltoimed

hüpoglükeemiat (ja seotud seisundeid, näiteks hüpoglükeemiline krambihoog) ja raskeid

hingamisteede infektsioone koos hingamispuudulikkusega.

Kõrvaltoimed tabeli kujul

Järgmises tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis on esinenud mis tahes annuse ja ravi kestuse puhul

kahes kliinilises uuringus, mis hõlmas 424 patsienti, kes said ravi HEMANGIOLiga kontsentratsioonis

1 mg/kg/päevas või 3 mg/kg/päevas maksimaalselt 6 kuu jooksul.

Nende esinemissagedus on määratletud järgmistes piirides: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni

<1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000);

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tulenevalt kliinilise uuringu valimi suurusest

pole välja toodud kategooriad harv ja väga harv.

Igas süsteemses organite rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

8

Väga sage Sage Aeg-ajalt Pole teada

Infektsioonid ja

infestatsioonid

Bronhiit

Bronhioliit

Ainevahetus- ja

toitumishäired

Isu langus

Psühhiaatrilised

häired

Unehäire Erutus

Õudusunenäod

Ärrituvus

Närvisüsteemi

häired

Unisus Hüpoglükeemilised

krambihood

Kardiaalsed

häired

AV-blokaad Bradükardia

Vaskulaarsed

häired

Perifeerne

jahedus

Hüpotensioon

Vasokonstriktsioon

Raynaud’ fenomen

Respiratoorsed,

rindkere ja

mediastiinumi

häired

Bronhospasm

Seedetrakti

häired

Kõhulahtisus

Oksendamine

Kõhukinnisus

Kõhuvalu

Naha ja

nahaaluskoe

kahjustused

Erüteem Urtikaaria

Alopeetsia

Uuringud Vähenenud

vererõhk

Vähenenud vere

glükoositase

Vähenenud

südame

löögisagedus

Neutropeenia

Agranulotsütoos

Hüperkaleemia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Mis puutub alumiste hingamisteede infektsioonidesse, nagu bronhiit või bronhioliit, on

HEMANGIOLiga ravitud patsientidel kirjeldatud sümptomite süvenemist (sh bronhospasmi), sest

propranoloolil on bronhokonstriktiivne toime. Ravi lõplikku katkestamist põhjustasid need toimed

harva (vt lõik 4.4).

Unehäired tähendasid unetust, halva kvaliteediga und ja unisust. Teisi kesknärvisüsteemi häireid

kirjeldati peamiselt ravi varastel perioodidel.

Kõhulahtisust kirjeldati tihti ja see polnud alati seotud seedetrakti infektsiooniga. Kõhulahtisuse

esinemine tundub olevat annusest sõltuv, vahemikus 1 ja 3 mg/kg/ööpäevas. Ükski juhtudest polnud

raske ja ei viinud ravi lõpetamiseni.

Kliinilistes uuringutes kirjeldatud kardiovaskulaarsed häired olid asümptomaatilised. Tiitrimispäevade

jooksul läbi viidud 4-tunniste kardiovaskulaarsüsteemi jälgimiste taustal kirjeldati südame

löögisageduse langust (umbes 7 lööki minutis) ja süstoolse vererõhu langust (vähem kui 3 mmHg)

pärast ravimi manustamist. Ühel juhul viis eelneva juhtehäirega patsiendil tekkinud teise astme

atrioventrikulaarne blokaad ravi lõpliku katkestamiseni. Kirjanduses on kirjeldatud ka isoleeritud

sümptomaatilise bradükardia ja hüpotensiooni juhte.

Kliinilistes uuringutes kirjeldatud veresuhkru langus oli asümptomaatiline. Siiski on kirjanduses ja

ravimi tasuta kasutamise programmis kirjeldatud mitmeid hüpoglükeemia ja sellega seotud

hüpoglükeemiliste krambihoogude juhte, eriti kaasuvate haiguste ajal paastumisel (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi süsteemsete kortikosteroididega võib hüpoglükeemia ohtu suurendada (vt lõik 4.5).

Kirjanduses on mõnel haavandunud hemangioomiga patsiendil kirjeldatud hüperkaleemiat (vt lõik

4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Beetablokaatorite toksilisus tuleneb nende ülemäärasest terapeutilisest toimest:

 kerge kuni mõõduka mürgistuse kardiaalsed sümptomid on vähenenud südame löögisagedus ja

hüpotensioon; raskema mürgistusega võivad kaasneda atrioventrikulaarne blokaad,

intraventrikulaarsed juhtehäired ja südamepuudulikkus;

 tekkida võib bronhospasm, eriti astmaga patsientidel;

 tekkida võib hüpoglükeemia, hüpoglükeemia sümptomeid (treemor, tahhükardia) võivad varjata

teised beetablokaatorite toksilisuse kliinilised ilmingud.

Propranolool lahustub väga hästi lipiidides, võib läbida hematoentsefaalbarjääri ja põhjustada

krambihooge.

Jälgimine ja ravi

Patsient tuleks ühendada südamemonitoriga, jälgida elulisi näitajaid, psüühilist seisundit ja vere

glükoositaset. Hüpotensiooni raviks tuleks manustada intravenoosselt vedelikke ja bradükardia vastu

atropiini. Kui patsient ei reageeri sobivalt intravenoossele vedelikule, tuleks kaaluda glükagooni ja

seejärel katehhoolamiinide kasutamist. Bronhospasmi ravis võib kasutada isoproterenooli ja

aminofülliini.

5 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mitteselektiivsede beetablokaatorid, ATC kood: C07AA05

Toimemehhanism

Propranolooli kirjanduses kirjeldatud potentsiaalne toimemehhanism prolifereeruva infantiilse

hemangioomi ravis hõlmab omavahel tihedalt seotud erinevaid mehhanisme:

 lokaalne hemodünaamiline toime (vasokonstriktsioon, mis on beetaadrenergilise blokaadi

klassikaline tagajärg, ning infantiilse hemangioomi perfusiooni vähenemine);

 antiangiogeenne toime (vaskulaarsete endoteelirakkude prolifereerumise vähenemine, uute

veresoonte ja vaskulaarsete tuubulite tekke vähenemine, maatriksi metalloproteinaas 9

sekretsiooni langus);

 apoptoosi esilekutsuv toime kapillaaride endoteelirakkudes;

 nii VEGF-i kui bFGF-i signaaliradade ja edasise angiogeneesi/prolifereerumise vähendamine.

Farmakodünaamilised toimed

Propranolool on beetablokaator, mida iseloomustavad kolm farmakoloogilist omadust:

 kardioselektiivse beeta-1 beetablokeeriva toime puudumine;

 antiarütmiline toime;

 osalise agonisti aktiivsuse puudumine (või sisemine sümpatomimeetiline aktiivsus).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus lastel

Propranolooli efektiivsus imikutel (vanuses 5 nädalat kuni 5 kuud ravi alguses), kes põevad

prolifereeruvat infantiilset hemangioomi ja kes vajavad süsteemset ravi, on tõestatud randomiseeritud

kontrolliga multitsentrilises mitme annusega adaptiivses II/III faasi uuringus, mille eesmärk on

võrrelda nelja propranolooli ravimeetodit (1 või 3 mg/kg/ööpäevas 3 või 6 kuu vältel) platseeboga

(topeltpime).

Ravimit manustati 456 uuritavale (401 said propranolooli annuses 1 või 3 mg/kg/ööpäevas 3 või 6 kuu

jooksul ja 55 said platseebot), võttes arvesse üle 3 nädala pikkust tiitrimisfaasi. Patsientidel (71,3%

naissoost; 37% vanuses 35–90 päeva ja 63% vanuses 91–150 päeva) oli sihthemangioom peas 70%

juhtudel ja enamik infantiilseid hemangioome lokaliseeriti (89%).

Ravi õnnestumiseks oli määratletud sihthemangioomi täielik või peaaegu täielik lahenemine, mida

hinnati 24. nädalal fotodel pimemenetlusega, tsentraliseeritult ja sõltumatult, kui ravi enneaegselt ei

lõpetatud.

Ravirežiimi 3 mg/kg/ööpäevas 6 kuu jooksul (valiti uuringu II faasi lõpul) oli õnnestumise määr

60,4%, võrreldes 3,6%-ga platseeborühmas (p-väärtus < 0,0001). Vanuse (35–90 päeva / 91–

150 päeva), soo ja hemangioomi asukoha (pea/keha) järgi moodustatud alamrühmades ei tuvastatud

erinevusi propranolooli ravivastuses. Hemangioomi paranemist jälgiti 88% patsientidel

propranolooliga ravimise 5. nädalal. 11,4% patsientidest vajasid ravi katkestamise järel kordusravi.

Platseebo kasutamisega seotud eetilistel kaalutlustel ei demonstreeritud efektiivsust kõrge

riskiastmega hemangioomiga patsientidel. Propranolooli efektiivsuse kohta kõrge riskiastmega

hemangioomiga patsientidel on saadaval ulatuslikult tõendusmaterjale nii kirjandusest kui ka

Hemangioliga läbi viidud spetsiaalsest ravimi tasuta kasutamise programmist.

Retrospektiivse uuringu alusel vajas süsteemse ravi taasalustamist väike hulk patsiente (12%). Ravi

taasalustamisel täheldati rahuldavat ravivastust valdaval enamikul patsientidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Täiskasvanud

Imendumine ja jaotumine

Propranolool imendub suukaudsel manustamisel peaaegu täielikult. See metaboliseeritakse esmasel

maksapassaažil ulatuslikult ja süsteemsesse vereringesse jõuab ainult ligikaudu 25% propranoloolist.

Plasma tippkontsentratsioon tekib ligikaudu 1–4 tundi pärast suukaudse annuse manustamist.

Valgurikka toidu söömine suurendab propranolooli biosaadavust ligikaudu 50% ega mõjuta

tippkontsentratsiooni saabumise aega.

Propranolool on soolestiku väljavoolutransporteri P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Uuringud viitavad

aga, et P-gp ei ole propranolooli tavapärases terapeutilises vahemikus soolestikust imendumisel

annusest sõltuv.

Ligikaudu 90% ringlevast propranoloolist on seotud plasmavalkudega (albumiin ja alfa-1-happe

glükoproteiin). Propranolooli jaotusruumala on ligikaudu 4 l/kg. Propranolool läbib

hematoentsefaalbarjääri ja platsentat ning eritub rinnapiimaga.

Biotransformatsioon ja eritumine

Propranoloolil on kolm peamist metaboliseerumisteed: aromaatne hüdroksüleerimine (peamiselt 4-

hüdroksüleerimine), N-dealküülimine, millele järgneb täiendav külgahelate oksüdeerumine, ja otsene

glükuronisatsioon. Need teed moodustavad kogu metabolismist vastavalt 42%, 41% ja 17%, kuid on

eri inimestel erinevad. Neli peamist metabolismi lõpp-produkti on propranoloolglükuroniid,

naftüüloksülaktaat ja glükuronaat ning 4-hüdroksüpropranolooli sulfaatkonjugaadid. In vitro uuringud

viitasid, et propranolooli metabolismi olid kaasatud CYP2D6 (aromaatne hüdroksüleerimine)

CYP1A2 (ahelate oksüdeerumine) ning vähemal määral CYP2C19.

Tervetel uuritavatel ei täheldatud suukaudsel manustamisel kliirensi või eritumise poolväärtusaja

suhtes erinevust CYP2D6 ulatuslike metaboliseerijate ja kehvade metaboliseerijate vahel.

Propranolooli poolväärtusaeg plasmas on 3–6 tundi. Alla 1% ravimi annusest eritub uriiniga

muutumatul kujul.

Lapsed

HEMANGIOLi farmakokineetikat korduval manustamisel (3 mg/kg/ööpäevas, jagatud 2

manustamiskorraks) uuriti 19 imikul vanuses 35–150 päeva ravi alguses. Farmakokineetikat hinnati

tasakaalukontsentratsiooni saavutamisel, 1–3 kuud pärast ravi algust.

Propranolool imendus kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus üldjuhul 2 tundi pärast

manustamist vastava keskmise väärtusega 79 ng/ml, sõltumata imiku vanusest.

Keskmine näiv suukaudse manustamise kliirens oli 2,71 l/h/kg 65–120 päeva vanustel imikutel ja

3,27 l/h/kg 181–240 päeva vanustel imikutel. Pärast kehakaalule vastavalt korrigeerimist olid

propranolooli peamised imikutel määratud farmakokineetilised parameetrid (näiteks plasmakliirens)

sarnased täiskasvanute kohta avaldatud kirjanduse andmetega.

Metaboliit 4-hüdroksüpropranolool kvantifitseeriti ja selle plasmaekspositsioon oli alla 7% lähteravimi

ekspositsioonist.

Selle farmakokineetilise uuringu ajal, mis hõlmas organismi funktsioneerimist ohustavate

hemangioomide, teatud anatoomilistes piirkondades asuvate hemangioomide, mis jätavad sageli

püsiva armi või moonutuse, suurte näol asuvate hemangioomide, väiksemate eksponeeritud

piirkondades asuvate hemangioomide, raskekujuliselt haavanduvate hemangioomide ning varre otsas

kasvavate hemangioomidega imikuid, uuriti efektiivust ka teisese hindamiskriteeriumina. Ravi

propranolooliga andis kõigil patsientidel tulemuseks seisundi kiire paranemise (7–14 päeva jooksul) ja

sihthemangioom lahenes ravi 3. kuuks 36,4% patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomadel peetakse propranolooli pärast akuutset annustamist keskmiselt toksiliseks ravimiks, mille

suukaudse manustamise LD50 on ligikaudu 600 mg/kg. Propranolooli korduval manustamisel

täiskasvanud ja noortele rottidele olid peamised teatatud toimed kehakaalu mööduv tõus ja organite

kaalu mööduva tõusuga seostatud kehakaalu tõus. Need toimed olid ravi katkestamisel täielikult

pöörduvad.

Toitumisest sõltuva manustamisega uuringutes, kus hiiri ja rotte raviti propranoloolvesinikkloriidiga

kuni 18 kuud annustes kuni 150 mg/kg/ööpäevas, ei leitud tõendeid ravimiga seotud tumorogeneesi

kohta.

Kuigi osad andmed olid ebamäärased, võib olemasolevate in vitro ja in vivo andmete põhjal järeldada,

et propranolool pole genotoksilise potentsiaaliga.

Täiskasvanud emastele rottidele emakasiseselt või intravaginaalselt manustatud propranolool on

annuses ≥4 mg võimas implanteerumisvastane aine, toime on pöörduv. Täiskasvanud isastel rottidel

põhjustas propranolool suurtes annustes (≥7,5 mg/kg) munandites, munandimanustes ja

seemnepõiekestes histopatoloogilisi haavandeid, vähendas spermide liikuvust, spermide

kontsentratsiooni, plasma testosterooni taset ja oluliselt sagenenud spermi pea ja saba anomaaliate

esinemist. Toime taaspöördus üldiselt pärast ravi lõpetamist täielikult. Sarnased tulemused saadi

propranolooli intratestikulaarsel manustamisel ja in vitro mudelites. Kuid uuringus juveniilsetel

loomadel, keda raviti kogu imiku-, lapse- ja teismeeale vastaval arenguperioodil, ei leitud toimet isaste

ja emaste fertiilsusele (vt lõik 4.6).

Propranolooli potentsiaalset toimet juveniilsete rottide arengule hinnati pärast igapäevast suukaudset

manustamist alates 4. sündimisjärgsest päevast kuni 21. päevani annuste tasemetel 0, 10, 20 või 40

mg/kg/ööpäevas.

Raviga tundmatus kuigi ebatõenäolises seoses suremust tuvastati kontsentratsioonil 40

mg/kg/ööpäevas, millega kaasnes üldine NOAELi juveniilne toksilisus 20 mg/kg/ööpäevas.

Reproduktiivarengu, kasvu ja neuroloogilise arengu seisukohast ei esinenud propranolooliga seotud

mõju ega toksikoloogiliselt olulisi leide kontsentratsioonil 40 mg/kg/ööpäevas, korreleerudes

ohutusmääraga 1,2 emastel ja 2,9 isastel isenditel, vastavalt propranolooli keskmisele ekspositsioonile

21. sündimisjärgsel päeval.

6 FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

 Hüdroksüetüültselluloos

 Naatriumsahhariin

 Maasika maitseaine (sisaldab propüleenglükooli)

 Vanilli maitseaine (sisaldab propüleenglükooli)

 Sidrunhappe monohüdraat

 Destilleeritud vesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Enne avamist: 3 aastat.

Pärast esmast avamist: 2 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Mitte lasta külmuda.

Pärast igat kasutuskorda asetada pudel ja suusüstal välispakendisse.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

120 ml lahust kollakas klaaspudelis, mis on varustatud väikese tihendusega polüetüleenist sisekorgi ja

lastekindla polüpropüleenist keeratava korgiga. Pakendis on kaasas polüpropüleenist suusüstal, mis on

gradueeritud vastavalt propanolooli kogusele mg-des.

Pakendi suurus: 1.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7 MÜÜGILOA HOIDJA

PIERRE FABRE DERMATOLOGIE

45 place Abel Gance

F- 92100 Boulogne

8 MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/919/001

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev.

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel