Hepsera

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hepsera, 10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tablett sisaldab 10 mg adefoviirdipivoksiili.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Tablett sisaldab 113 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valged kuni tuhmvalged ümmargused lamedate pindade ja kaldu servadega, 7 mm läbimõõduga

tabletid, mille ühele küljele on märgitud „GILEAD“ ja „10“ ning teisel küljel on maksa kujutis.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hepsera on näidustatud kroonilise B-hepatiidi raviks täiskasvanutel, kellel esineb:

• kompenseeritud maksahaigus koos viiruse aktiivsete replikatsiooninähtude, püsivalt suurenenud

seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT) sisalduse ja histoloogiliselt tõestatud aktiivse põletiku

ja fibroosiga maksas;

• dekompenseeritud maksahaigus.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama kroonilise B-hepatiidi ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud: Hepsera soovitatav annus on 10 mg (üks tablett) üks kord ööpäevas, mis manustatakse

suu kaudu koos toiduga või ilma.

Suuremaid annuseid manustada ei tohi.

Ravi optimaalne kestus ei ole teada. Seos ravivastuse ja pikaajaliste tagajärgede (nagu

hepatotsellulaarne kartsinoom või dekompenseeritud tsirroos) vahel on teadmata.

Patsiendi B-hepatiidi biokeemilised, viroloogilised ja seroloogilised markerid tuleb määrata iga kuue

kuu järel.

Ravi katkestamist võib kaaluda järgmiselt:

- HBeAg positiivsetel ilma tsirroosita patsientidel peab ravi kestma vähemalt 6…12 kuud pärast

kinnitust leidnud HBe serokonversiooni (HBeAg kadumine ja HBV DNA kadumine koos

anti-HBe leiuga) või HBs serokonversioonini või efektiivsuse kadumiseni (vt lõik 4.4). Pärast

ravi katkestamist tuleb regulaarselt jälgida seerumi ALAT ja HBV DNA tasemeid, et avastada

haiguse võimalikku hilinenud viroloogilist taastumist.

- HBeAg negatiivsetel ilma tsirroosita patsientidel peab ravi kestma vähemalt

HBs serokonversioonini või efektiivsuse kadumiseni. Pikaajalise, üle 2 aasta kestva ravi korral

on soovitatav patsienti regulaarselt hinnata, et veenduda valitud ravi jätkamise sobivuses

patsiendile.

Dekompenseeritud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ravi lõpetamist ei soovitata (vt lõik 4.4).

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid: Puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitusi üle 65-aastastele

patsientidele (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus: Adefoviir eritub neerude kaudu ja kõigil patsientidel kreatiniini

kliirensiga <50 ml/min ning dialüüsipatsientidel tuleb korrigeerida manustamisintervalli.

Neerufunktsioonile vastavat soovitatud manustamise sagedust ei tohi ületada (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Esitatud manustamisintervalli muutuste aluseks on lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidelt

saadud piiratud andmed ning need ei pruugi olla optimaalsed.

Patsiendid, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 30 kuni 49 ml/min:

Neile patsientidele on soovitatav manustada adefoviirdipivoksiili (üks 10 mg tablett) iga 48 tunni järel.

Sellise manustamisintervalli korrigeerimise juhise efektiivsuse ja ohutuse kohta on vaid piiratud

andmed. Seetõttu tuleb nende patsientide juures hoolega jälgida kliinilist ravivastust ja

neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Patsiendid kreatiniini kliirensiga <30 ml/min ja dialüüsipatsiendid:

Puuduvad ohutus- ja efektiivsusandmed, mis toetaksid adefoviirdipivoksiili kasutamist patsientidel

kreatiniini kliirensiga <30 ml/min ja dialüüsipatsientidel. Seetõttu ei soovitata neil patsientidel

adefoviirdipivoksiili kasutada ja ravimi kasutamist võib kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu ületab

võimaliku ohu. Sel juhul näitavad kättesaadavad piiratud andmed, et patsientidele, kelle kreatiniini

kliirens on vahemikus 10 ja 29 ml/min, võib adefoviirdipivoksiili (üks 10 mg tablett) manustada iga

72 tunni järel; hemodialüüsipatsientidele võib adefoviirdipivoksiili (üks 10 mg tablett) manustada kord

7 päeva jooksul ning sellele peab järgnema 12-tunniline pidev dialüüs (või 3 dialüüsiprotseduuri,

millest igaüks kestab 4 tundi). Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes ja

kindlustamaks ravitoime säilimist(vt lõike 4.4 ja 4.8). Muude dialüüsipatsientide (nt ambulatoorse

peritoneaaldialüüsi patsientide) ega hemodialüüsi mittesaavate patsientide (kelle kreatiniini kliirens on

vähem kui 10 ml/min) jaoks pole manustamisintervalli korrigeerimise juhiseid loodud.

Maksafunktsiooni kahjustus: Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine

vajalik (vt lõik 5.2).

Kliiniline resistentsus: Patsiente, kellel puudub vastus lamivudiinravile ja kellel on HBV koos

tõestatud resistentsusega lamivudiini suhtes (rtL180M, rtA181T ja/või rtM204I/V mutatsioon), ei tohi

ravida adefoviirdipivoksiili monoteraapiaga, et vähendada adefoviiri suhtes resistentsuse tekke riski.

Patsientidel, kellel puudub vastus lamivudiinravile ja kellel on HBV koos rtL180M ja/või rtM204I/V

mutatsiooniga, võib adefoviiri kasutada kombinatsioonis lamivudiiniga. Siiski tuleb patsientide puhul,

kellel on HBV koos rtA181T mutatsiooniga, kaaluda alternatiivseid raviskeeme vähenenud

tundlikkuse riski tõttu adefoviirile (vt lõik 5.1).

Kui seerumi HBV DNA püsib 1-aastase ravi jooksul või kauem üle 1000 koopia/ml, tuleb

resistentsuse tekkimise riski vähendamiseks kaaluda adefoviirdipivoksiili monoteraapiana saavate

patsientide ravi muutmist.

Lapsed: Hepsera’t ei tohi kasutada lastel vanuses alla 18 aasta, kuna ohutuse ja efektiivsuse andmed

on ebapiisavad (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Hepsera tablette tuleb võtta üks kord ööpäevas, suu kaudu koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine: Patsiente tuleb teavitada, et ravi adefoviirdipivoksiiliga ei vähenda tõestatult B-hepatiidi

viiruse ülekandumist teistele ning seetõttu tuleb jätkuvalt tarvitada kohaseid ettevaatusabinõusid.

Neerufunktsioon: Adefoviir eritub neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse

tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Ravi adefoviirdipivoksiiliga võib viia neerufunktsiooni

kahjustuse tekkeni. Kuigi piisava neerutalitlusega patsientidel on üldine neerufunktsiooni kahjustuse

risk väike, omab see siiski erilist tähtsust patsientide puhul, kellel on oht neerufunktsiooni kahjustuse

tekkeks või esineb olemasolev neerufunktsiooni kahjustus ning kes saavad neerufunktsiooni

mõjutavaid ravimeid.

Kreatiniini kliirensit soovitatakse kõikidel patsientidel arvutada enne ravi alustamist

adefoviirdipivoksiiliga.

Patsientidel, kellel tekib neerupuudulikkus ning kellel on kaugelearenenud maksahaigus või tsirroos,

tuleb kaaluda adefoviiri manustamisintervalli korrigeerimist või üleminekut B-hepatiidi alternatiivsele

ravile. Ravi lõpetamine kroonilise B-hepatiidiga patsientidele ei ole soovitatav.

Normaalse neerufunktsiooniga patsiendid:

Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel tuleb seerumi kreatiniinisisaldust kontrollida iga 3 kuu

järel ning arvutada kreatiniini kliirens. Neerufunktsiooni häire riskiga patsientidel (vt lõik 4.8) tuleb

kontrollida neerufunktsiooni sagedamini.

Patsiendid, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 30 kuni 49 ml/min:

Neil patsientidel tuleb manustamisintervalli korrigeerida (vt lõik 4.2). Lisaks tuleb neerufunktsiooni

hoolega jälgida sagedusega, mis lähtub individuaalse patsiendi seisundist.

Patsiendid kreatiniini kliirensiga <30 ml/min ja dialüüsipatsiendid:

Patsientidel kreatiniini kliirensiga <30 ml/min ja dialüüsipatsientidel ei soovitata adefoviirdipivoksiili

kasutada. Adefoviirdipivoksiili kasutamist võib kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu ületab

võimaliku ohu. Kui ravi adefoviirdipivoksiiliga peetakse hädavajalikuks, tuleb manustamisintervalli

korrigeerida (vt lõik 4.2). Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes ja

kindlustamaks ravitoime säilimist.

Patsiendid, kes saavad neerufunktsiooni mõjutavaid ravimeid:

Adefoviirdipivoksiili ei tohi kasutada samaaegselt tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (Viread).

Ettevaatlik peab olema patsientidega, kes saavad muid neerufunktsiooni mõjutavaid või renaalselt

erituvaid ravimeid (nt tsüklosporiin ja takroliimus, intravenoossed aminoglükosiidid, amfoteritsiin B,

foskarnet, pentamidiin, vankomütsiin või ravimid, mille sekretsioon toimub sama renaalse

transportsüsteemi – inimese orgaanilise anioon-transportsüsteemi 1 (human Organic Anion

Transporter 1 – hOAT1) – vahendusel, näiteks tsidofoviir). 10 mg adefoviirdipivoksiili

koosmanustamine nende ravimitega võib neil patsientidel põhjustada kas adefoviiri või samaaegselt

manustatud ravimi seerumikontsentratsiooni suurenemist. Nendel patsientidel tuleb neerufunktsiooni

hoolega jälgida sagedusega, mis lähtub individuaalse patsiendi seisundist.

Neeruohutuse kohta lamivudiinresistentse HBV-ga maksatransplantatsiooni eelses ja järgses seisundis

patsientidel vt lõik 4.8.

Maksafunktsioon: Kroonilise B-hepatiidi spontaanseid ägenemisi esineb suhteliselt sageli ja neid

iseloomustab seerumis ALAT mööduv suurenemine. Pärast viirustevastase ravi alustamist võib mõnel

patsiendil suureneda seerumis ALAT ja samas langeda seerumi HBV DNA tase. Kompenseeritud

maksahaigusega patsientidel ei kaasne seerumis ALAT suurenemisega üldjuhul seerumi

bilirubiinisisalduse suurenemist või maksapuudulikkust (vt lõik 4.8).

Kaugelearenenud maksahaigusega või tsirroosiga patsientidel võib olla suurem risk hepatiidi

ägenemisest tingitud maksapuudulikkuse tekkeks, mis võib olla surmaga lõppev. Niisugustele

patsientidele, sealhulgas dekompenseeritud maksahaigusega patsientidele, ravi lõpetamist ei soovitata

ja neid patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida.

Juhul kui sellistel patsientidel tekib neerupuudulikkus, vaata eelnevalt Neerufunktsioon.

Juhul kui ravi lõpetamine on vajalik, tuleb patsiente hoolikalt jälgida mitu kuud peale ravi lõpetamist,

kuna pärast 10 mg adefoviirdipivoksiili ärajätmist on esinenud hepatiidi ägenemisi. Need ägenemised

tekkisid HBeAg serokonversiooni puudumisel ning avaldusid seerumis ALAT suurenemise ja seerumi

HBV DNA tõusuna. 10 mg adefoviirdipivoksiiliga ravi saavatel kompenseeritud maksafunktsiooniga

patsientidel tekkinud seerumi ALAT suurenemisega ei kaasnenud maksapuudulikkusega seotud

kliinilisi ja laboratoorseid muutusi. Pärast ravi lõpetamist tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Enamik

ravijärgseid hepatiidi ägenemisi täheldati 12 nädala jooksul pärast 10 mg adefoviirdipivoksiili

kasutamise lõpetamist.

Laktatsidoos ja steatoosiga kulgev raske hepatomegaalia: Nukleosiidi analoogide kasutamisel on

täheldatud laktatsidoosi teket (hüpokseemia puudumisel), mis on mõnikord lõppenud surmaga ning

millega tavaliselt kaasneb raske hepatomegaalia ja maksasteatoos. Kuna adefoviir on oma struktuurilt

sarnane nukleosiidi analoogidega, ei saa seda riski siiski välistada. Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb

lõpetada, kui tekib aminotransferaasi sisalduse kiire suurenemine, progresseeruv hepatomegaalia või

ebaselge etioloogiaga metaboolne atsidoos/laktatsidoos. Laktatsidoosi kujunemisele võivad viidata

kergekujulised seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu. Rasked juhud, mis on

mõnikord lõppenud surmaga, on olnud seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse/maksasteatoosi,

neerupuudulikkuse ja kõrgenenud seerumi laktaadisisaldusega. Nukleosiidi analoogide määramisel

peab olema ettevaatlik kõigi patsientide (eriti ülekaaluliste naiste) puhul, kellel esinevad

hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguste teadaolevad riskifaktorid. Neid patsiente tuleb

hoolikalt jälgida.

Et eristada ravivastusest tingitud transaminaaside tõusu võimalikust laktatsidoosiga tingitud tõusust,

peavad arstid kindlaks tegema, kas ALAT muutus on seotud kroonilise B-hepatiidi teiste

laboratoorsete markerite paranemisega.

Kaasuv C-hepatiit või D-hepatiit: Puuduvad andmed adefoviirdipivoksiili efektiivsuse kohta

samaaegse C- või D-hepatiidi infektsiooniga patsientidel.

Kaasuv HIV-infektsioon: 10 mg adefoviirdipivoksiili ohutuse ja efektiivsuse kohta patsientidel, kellel

esineb krooniline B-hepatiit kaasuva HIV-infektsiooniga, on vaid piiratult andmeid. Seni ei ole

tõendeid, et 10 mg adefoviirdipivoksiili kord ööpäevas manustamine põhjustab adefoviiriga seotud

resistentsusmutatsioonide teket HIV pöördtranskriptaasis. Sellele vaatamata esineb võimalik oht

adefoviirile resistentsete HIV tüvede tekkeks koos ristuva resistentsuse võimalusega teiste

viirustevastaste ravimite suhtes.

Võimalusel tuleb kaasuva HIV-infektsiooniga patsiendil B-hepatiidi ravi adefoviirdipivoksiiliga

kasutada ainult sellisel juhul, kui tema HIV RNA on kontrolli all. Ravi 10 mg adefoviirdipivoksiiliga

ei ole olnud efektiivne HIV replikatsiooni vastu, mistõttu seda ei tohiks kasutada HIV-infektsiooni

raviks.

Eakad patsiendid: >65-aastastel patsientidel on ravimi kliinilise kasutamise kogemus väga vähene.

Adefoviirdipivoksiili tuleb eakatele patsientidele määrata ettevaatusega, silmas pidades, et neil

patsientidel on sageli halvenenud neeru- või südametalitlus, samuti on neil rohkem kaasuvaid haigusi

või samaaegselt kasutatavaid ravimeid.

Resistentsus: Resistentsus adefoviirdipivoksiili suhtes (vt lõik 5.1) võib põhjustada viiruse hulga

taastumist, mille tulemusena võib ägeneda B-hepatiit ja väheneda maksafunktsioon põhjustades

maksapuudulikkust, mis võib olla surmaga lõppev. Adefoviirdipivoksiiliga ravitavatel patsientidel

tuleb viroloogilist ravivastust hoolikalt jälgida, mõõtes iga 3 kuu järel HBV DNA taset. Viiruse hulga

taastumisel tuleb teha resistentsustest. Resistentsuse tekkimisel tuleb ravi muuta.

Hepsera sisaldab laktoosmonohüdraati. Seetõttu ei tohiks seda ravimit kasutada patsiendid, kellel on

harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lappi laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi

imendumishäire.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimete tekkeks adefoviiri ja teiste ravimite vahel on väike.

See põhineb in vitro saadud katsete tulemustel, kus adefoviir ei mõjutanud ravimite metabolismis

teadaolevalt sageli osalevaid CYP isoensüüme ning adefoviiri teadaolevat eliminatsioonimehhanismi.

Kliiniline uuring maksatransplantatsiooni patsientidel näitas, et farmakokineetilist koostoimet ei

ilmnenud, kui manustati 10 mg adefoviirdipivoksiili üks kord ööpäevas samaaegselt koos

immunosupressandi takroliimusega, mis valdavalt metaboliseeritakse läbi CYP450 süsteemi.

Farmakokineetilist koostoimet adefoviiri ja immunosupressandi tsüklosporiini vahel on samuti

hinnatud ebatõenäoliseks kuna tsüklosporiin kasutab takroliimusega sama metabolismiteed. Siiski

kuna takroliimus ja tsüklosporiin võivad mõjutada neerufunktsiooni, siis on soovitatav hoolikas

jälgimine juhul, kui neid toimeaineid on manustatud koos adefoviirdipivoksiiliga (vt lõik 4.4).

10 mg adefoviirdipivoksiili ja 100 mg lamivudiini koosmanustamisel ei muutunud kummagi ravimi

farmakokineetiline profiil.

Adefoviir eritub neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni

kombinatsiooni teel. 10 mg adefoviirdipivoksiili kasutamisel koos teiste ravimitega, mis erituvad

tubulaarsekretsiooni teel või mõjutavad tubulaarfunktsiooni, võib suureneda kas adefoviiri või

samaaegselt manustatud ravimi kontsentratsioon seerumis (vt lõik 4.4).

Pegüleeritud interferooni farmakokineetika suure variaabluse tõttu ei saa teha lõplikke järeldusi

adefoviiri ja pegüleeritud interferooni samaaegse manustamise toime kohta kummagi ravimi

farmakokineetilisele profiilile. Ehkki farmakokineetiline koostoime on ebatõenäoline, kuna mõlemad

ravimid erituvad erinevaid teid pidi, on soovitatav olla ettevaatlik mõlema ravimi samaaegsel

manustamisel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Adefoviirdipivoksiili kasutamise ajal tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Adefoviirdipivoksiili kasutamise kohta rasedatel on piiratud hulgal andmeid.

Loomkatsed, kus adefoviiri manustati intravenosselt, on näidanud kahjulikku toimet

reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ravimi suukaudse manustamise loomkatsetest ei ilmnenud

teratogeenset ega toksilist toimet lootele.

Adefoviirdipivoksiili ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta

rasestumisvastaseid vahendeid. Adefoviirdipivoksiili tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui

loodetav kasu õigustab võimalikku ohtu lootele.

Puuduvad andmed adefoviirdipivoksiili toime kohta HBV emalt imikule ülekandumisele. Seetõttu

tuleb vastsündinu nakatumise vältimiseks järgida soovitatud standardset imikute vaktsineerimisplaani.

Imetamine

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Emadel, keda ravitakse adefoviirdipivoksiiliga, ei

soovitata ravi ajal imikut rinnaga toita.

Fertiilsus

Adefoviirdipivoksiili toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita

adefoviirdipivoksiili kahjulikku toimet meeste ega naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Lähtudes siiski ravimi ohutusprofiilist ja toimemehhanismist, adefoviirdipivoksiil eeldatavasti ei oma

toimet või ei oma märkimisväärset toimet neile võimetele.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kompenseeritud maksahaigusega patsientidel olid 48 nädalat kestnud ravi ajal adefoviirdipivoksiiliga

kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed asteenia (13%), peavalu (9%), kõhuvalu (9%) ja iiveldus

(5%).

Dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel olid kuni 203 nädalat kestnud ravi jooksul

adefoviirdipivoksiiliga kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed kreatiniinitaseme tõus (7%) ja

asteenia (5%).

b. Kõrvaltoimete koondtabel

Kõrvaltoimete hindamine põhineb turustamisjärgse järelevalve kogemustel ja kolmel pöördelise

tähtsusega kliinilisel uuringul kroonilise B-hepatiidiga patsientidega:

• kahel platseebokontrolliga uuringul, mille käigus said 522 kroonilise B-hepatiidiga ja

kompenseeritud maksahaigusega patsienti topeltpimeravi 10 mg adefoviirdipivoksiili (n=294)

või platseeboga (n=228) 48 nädala vältel.

• avatud uuringul, milles lamivudiinresistentse HBV-ga maksatransplantatsiooni eelses (n=226) ja

järgses (n=241) seisundis patsiente raviti 10 mg adefoviirdipivoksiiliga üks kord päevas kuni

203 nädala vältel (mediaanne kestus vastavalt 51 ja 99 nädalat).

Alljärgnevalt on organsüsteemide ja esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mille seos raviga

loeti vähemalt võimalikuks (vt tabel 1). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse

vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage

(≥1/100, <1/10) või teadmata (määratud kindlaks turustamisjärgse ohutusjärelevalve käigus ja

sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: Kliinilisel uuringul ja turustamisjärgsetel kogemustel põhinevate

adefoviirdipivoksiiliga seostatavate kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Adefoviirdipivoksiil

Närvisüsteemi häired:

Sage: peavalu

Seedetrakti häired:

Sage: kõhulahtisus, oksendamine, kõhuvalu, düspepsia, iiveldus, soolegaasid

Teadmata: pankreatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage: lööve, sügelus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Teadmata: osteomalaatsia (väljendub luuvaluna ning harva võib põhjustada ka luumurde) ja

lihasnõrkus, mõlemad on seotud neeru proksimaalse tubulopaatiaga

Neerude ja kuseteede häired:

Väga sage: kreatiniinisisalduse suurenemine

Sage: neerupuudulikkus, neerufunktsiooni häire, hüpofosfateemia

Teadmata: Fanconi sündroom, neeru proksimaalne tubulopaatia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Väga sage: asteenia

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hepatiidi ägenemine:

On ilmnenud hepatiidi ägenemise kliinilisi ja laboratoorseid tunnuseid pärast 10 mg

adefoviirdipivoksiiliga ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Pikaajalise ohutuse andmed kompenseeritud haigusega patsientidel:

Pikaajalise ohutuse uuringus 125 HBeAg negatiivse patsiendiga, kellel oli kompenseeritud

maksahaigus, jäi kõrvaltoimete profiil pärast ravi mediaanse kestusega 226 nädalat üldiselt

muutumatuks. Kliiniliselt olulisi muutusi neerufunktsioonis ei täheldatud. Siiski täheldati kerget kuni

mõõdukat seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist, hüpofosfateemiat ja karnitiini kontsentratsiooni

vähenemist vastavalt 3%, 4% ja 6% patsientidest pikendatud ravi korral.

Pikaajalise ohutuse uuringus 65 HBeAg positiivse patsiendiga, kellel oli kompenseeritud maksahaigus

(pärast ravi mediaanse kestusega 234 nädalat), leidis kinnitust seerumi kreatiniinitaseme tõus

algväärtusega võrreldes vähemalt 0,5 mg/dl võrra 6 patsiendil (9%), kellest 2 patsienti katkestasid

seerumi kreatiniinitaseme tõusu tõttu uuringu. Patsientidel, kellel leidis kinnitust kreatiniinitaseme

tõus 48. nädalaks ≥0,3 mg/dl võrra, oli statistiliselt oluliselt suurem risk, et neil toimub edaspidi

kinnitust leidev kreatiniinitaseme tõus ≥0,5 mg/dl võrra. Pikendatud ravi saanud patsientidel esines

hüpofosfateemiat ja karnitiini kontsentratsiooni alanemist, kumbagi 3%-l patsientidest.

Ohutus dekompenseeritud haigusega patsientidel:

Dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel oli adefoviirdipivoksiili ohutusprofiili oluliseks

iseärasuseks renaalne toksilisus. Kliinilistes uuringutes ootejärjekorras olevate ja

maksatransplantatsiooni järgses seisundis olevate patsientidega katkestas neli protsenti (19/467)

patsientidest ravi adefoviirdipivoksiiliga neerudest tulenevate kõrvalnähtude tõttu.

d. Lapsed

Kuna Hepsera ohutuse ja efektiivsuse andmed on ebapiisavad, ei tohi seda kasutada lastel vanuses alla

18 aasta (vt lõike 4.2 ja 5.1).

4.9 Üleannustamine

Adefoviirdipivoksiili manustamist 500 mg ööpäevas 2 nädala vältel ja 250 mg manustamist ööpäevas

12 nädala vältel on seostatud ülalloetletud seedetrakti häiretega ning isutusega.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude suhtes ning vajadusel rakendada

üldtoetavat ravi.

Adefoviir on eemaldatav hemodialüüsi teel; adefoviiri mediaanne hemodialüüsi kliirens on

104 ml/min. Adefoviiri eemaldamist peritoneaaldialüüsi teel ei ole uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Nukleosiid- ja nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood:

J05AF08.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed:

Adefoviirdipivoksiil on adefoviiri – adenosiinmonofosfaadi atsüklilise nukleotiidfosfonaatanaloogi –

suukaudne eelravim (prodrug), mis transporditakse aktiivselt imetaja rakkudesse, kus see muudetakse

ensüümide poolt adefoviirdifosfaadiks. Adefoviirdifosfaat inhibeerib viiruse polümeraase, seondudes

otseselt ja konkureerivalt loomuliku substraadiga (desoksüadenosiintrifosfaat) ning pärast viiruse

DNA-ga liitumist põhjustab DNA ahela katkemise. Adefoviirdifosfaat inhibeerib selektiivselt

HBV DNA polümeraase kontsentratsioonides, mis on vastavalt 12, 700 ja 10 korda madalamad

kontsentratsioonidest, mis on vajalikud inimese DNA polümeraaside α, β ja γ inhibeerimiseks.

Adefoviirdifosfaadi intratsellulaarne poolväärtusaeg aktiveeritud ja inaktiveeritud lümfotsüütides on

12...36 tundi.

Adefoviir on in vitro aktiivne hepadnaviiruste vastu, sealhulgas kõikide lamivudiinresistentse HBV

sagedaste vormide (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famtsükloviiriga seotud

mutatsioonide (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S või rtV207I) ja B-hepatiidi immuunoglobuliini

escape mutatsioonide (rtT128N ja rtW153Q) suhtes ning in vivo hepadnaviiruse replikatsiooni suhtes

loommudelites.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus:

Adefoviirdipivoksiili kasulikkust on demonstreeritud histoloogilise, viroloogilise, biokeemilise ja

seroloogilise ravivastuse põhjal täiskasvanutel, kellel on:

• HBeAg positiivne ja HBeAg negatiivne krooniline B-hepatiit koos kompenseeritud

maksahaigusega.

• lamivudiinresistentne HBV koos kompenseeritud või dekompenseeritud maksahaigusega, kaasa

arvatud maksatransplantatsiooni eelses või järgses seisundis või samaaegse HIV-infektsiooniga

patsiendid. Enamikes nimetatud uuringutes lisati 10 mg adefoviirdipivoksiili samaaegsele

lamivudiinravile patsientidel, kellel lamivudiinravi ei olnud efektiivne.

Nendes kliinilistes uuringutes esines patsientidel aktiivne viiruse replikatsioon

(HBV DNA ≥100000 koopiat/ml) ja suurenenud ALAT sisaldus (≥1,2 x normivahemiku ülempiir

(Upper Limit of Normal – ULN)).

Kompenseeritud maksahaigusega patsientide ravikogemus: Kahes platseebokontrolliga uuringus

(kokku n=522), kus osalesid HBeAg positiivse või HBeAg negatiivse kroonilise B-hepatiidi ja

kompenseeritud maksahaigusega patsiendid, esines 48. nädalal oluliselt suuremal hulgal patsientidel

(p<0,001) histoloogiline paranemine algväärtusega võrrelduna 10 mg adefoviirdipivoksiili grupis

(vastavalt 53 ja 64%) kui platseebogrupis (25 ja 33%). Paranemist defineeriti kui Knodelli

nekrootilis-põletikulise skoori vähenemist kaks või enam punkti algväärtusega võrreldes ilma Knodelli

fibroosi skoori samaaegse halvenemiseta. Histoloogilist paranemist täheldati vaatamata

uuringueelsetele demograafilistele ja B-hepatiidi tunnustele, kaasa arvatud eelnev ravi interferoon

alfaga. Kõrge uuringueelne ALAT sisaldus (≥2 x ULN) ja Knodelli histoloogia aktiivsuse indeksi

(Histology Activity Index – HAI) skoor (≥10) ning madal HBV DNA (<7,6 log10 koopia/ml) olid

seotud suurema histoloogilise paranemisega. Nii nekrootilis-põletikulise aktiivsuse kui ka fibroosi

liigitatud pimehindamine uuringueelselt ja 48. nädalal näitasid, et 10 mg adefoviirdipivoksiiliga

ravitud patsientidel oli paranenud nekrootilis-põletikulise aktiivsuse ja fibroosi skoor võrrelduna

platseebot saanud patsientidega.

Fibroosi muutuse hindamine Knodelli skooride põhjal pärast 48 nädalat kestnud ravi kinnitab, et

10 mg adefoviirdipivoksiiliga ravitud patsientidel esines rohkem fibroosi taandarengut ja vähem

progresseerumist kui platseebot saanud patsientidel.

Kahes ülalmainitud uuringus seostati ravi 10 mg adefoviirdipivoksiiliga seerumi HBV DNA olulise

vähenemisega (vastavalt 3,52 ja 3,91 log10 koopiat/ml versus 0,55 ja 1,35 log10 koopiat/ml),

normaliseerunud ALATga patsientide arvu suurenemisega (48 ja 72% versus 16 ja 29%) või

patsientide arvu suurenemisega, kelle seerumi HBV DNA tase oli allpool kvantitatiivse taseme määra

(<400 koopiat/ml Roche Amplicor Monitor PCR test) (21 ja 51% versus 0%) platseeboga võrrelduna.

HBeAg positiivsete patsientide uuringus täheldati pärast 48 ravinädalat HBeAg serokonversiooni

(12%) ja HBeAg kadumist (24%) oluliselt sagedamini patsientidel, kes said 10 mg

adefoviirdipivoksiili kui patsientidel, kes said platseebot (vastavalt 6% ja 11%).

HBeAg positiivsete patsientide uuringus viis ravi enam kui 48 nädala vältel edasise seerumi

HBV DNA taseme vähenemiseni ning ALAT sisalduse normaliseerumisega patsientide arvu tõusuni,

HBeAg kadumise ja serokonversioonini.

HBeAg negatiivsete patsientide uuringus adefoviirdipivoksiiliga (0...48 nädalat) rerandomiseeriti

patsiendid pimemeetodil jätkama ravi adefoviirdipivoksiiliga või saama platseebot täiendavalt

48 nädala vältel. 96ndaks nädalaks olid patsiendid, kes jätkasid ravi 10 mg adefoviirdipivoksiiliga,

säilitanud seerumi HBV supressiooni, säilitades 48ndal nädalal täheldatud alanenud taseme. Rohkem

kui kahel kolmandikul patsientidest seostati seerumi HBV DNA supressiooni ALAT sisalduse

normaliseerumisega. Enamikul patsientidest, kes lõpetasid ravi adefoviirdipivoksiiliga pöördus

seerumi HBV DNA ja ALAT tase tagasi algväärtusele.

Ravi adefoviirdipivoksiiliga viis maksafibroosi paranemiseni 96ndaks ravinädalaks võrrelduna

algväärtusega, kui seda analüüsiti kasutades Ishak skoori (mediaanne muutus: Δ = -1). Mediaanse

fibroosi skoori erinevusi võrrelduna Knodelli fibroosi skooriga gruppide vahel ei täheldatud.

Patsientidele, kes lõpetasid esimesed 96 nädalat kestnud HBeAg negatiivsete uuringu ja said ravi

adefoviirdipivoksiiliga 49. kuni 96. nädalani, pakuti võimalust jätkata ravi avatud uuringus

adefoviirdipivoksiiliga 97. kuni 240. nädalani. Seerumi HBV DNA tase jäi määramatuks ning

ALAT sisaldus normaliseerus järgnevalt umbes kahel kolmandikul patsientidest adefoviirdipivoksiili

raviga 240. nädalaks. Kliiniliselt ja statistiliselt oluline fibroosi paranemine oli täheldatav Ishak

skooringul alates ravist adefoviirdipivoksiiliga kuni uuringu lõpuni (240 nädal) (mediaanne muutus:

Δ = -1). Uuringu lõpuks oli 7 patsiendil 12 patsiendist (58%) uuringueelne sildfibroos või tsirroos

paranenud Ishak skooringu järgi ≥2 punkti. Viis patsienti saavutasid ja säilitasid

HBsAg serokonversiooni (HBsAg negatiivne/HBsAk positiivne).

Lamivudiinresistentse HBV-ga maksatransplantatsiooni eelses ja järgses seisundis patsientide

ravikogemus: Kliinilises uuringus, kus osales 394 lamivudiinresistentse HBV-ga kroonilise

B-hepatiidi (maksatransplantatsiooni eelses (n=186) ja järgses seisundis (n=208)) patsienti, viis ravi

10 mg adefoviirdipivoksiiliga 48. nädalaks seerumi HBV DNA mediaanse languseni vastavalt

4,1 ja 4,2 log10 koopiat/ml. Maksatransplantatsiooni eelses ja maksatransplantatsiooni järgses

patsientide hulgas vastavalt 77 patsiendil 109st (71%) ja 64 patsiendil 159st (40%) saavutati

mittemääratav HBV DNA tase 48. nädalaks (<1000 koopiat/ml Roche Amplicor Monitor PCR test).

Ravi 10 mg adefoviirdipivoksiiliga oli sarnase efektiivsusega vaatamata lamivudiinresistentse

HBV DNA polümeraasi mutatsioonide esinemisele uuringueelselt. Täheldati Child-Pugh-Turcotte’i

skoori paranemist või stabiliseerumist. ALAT, albumiini, bilirubiini ja protrombiiniaja

normaliseerumist 48. nädalal täheldati 51…85%-l patsientidest.

Maksatransplantatsiooni eelses patsientide hulgas 25 patsiendil 33st (76%) saavutati mittemääratav

HBV DNA tase ja 84%-l patsientidest normaliseerus ALAT 96. nädalaks. Maksatransplantatsiooni

järgses patsientide hulgas 61 patsiendil 94st (65%) ja 35 patsiendil 45st (78%) saavutati mittemääratav

HBV DNA tase vastavalt 96. ja 144. nädalaks ja 70%-l ning 58%-l patsientidest normaliseerus ALAT

selleks uuringuvisiidiks. Nende leidude kliiniline tähtsus seoses histoloogilise paranemisega ei ole

teada.

Kompenseeritud maksahaiguse ja lamivudiinresistentse HBV-ga patsientide ravikogemus: Võrdlevas

topeltpimeuuringus lamivudiinresistentse HBV-ga kroonilise B-hepatiidi patsientidel (n=58) ei leitud

HBV DNA mediaanset vähenemist algväärtusega võrreldes pärast 48 nädalat kestnud ravi

lamivudiiniga. 48 nädalat kestnud ravi 10 mg adefoviirdipivoksiiliga monoteraapiana või

kombinatsioonis lamivudiiniga viis sarnaselt mediaanse HBV DNA taseme olulise languseni

algväärtusest (vastavalt 4,04 log10 koopiat/ml ja 3,59 log10 koopiat/ml). Nende HBV DNA muutuste

kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Dekompenseeritud maksahaiguse ja lamivudiinresistentse HBV-ga patsientide ravikogemus:

40 HBeAg positiivsel või HBeAg negatiivsel lamivudiinresistentse HBV ja dekompenseeritud

maksahaigusega patsiendil, kes said lisaks ravile 100 mg lamivudiinidiga 52 nädalat 10 mg

adefoviirdipivoksiili viis see HBV DNA mediaanse vähenemiseni 4,6 log10 koopiat/ml. Pärast

üheaastast ravi täheldati ka maksafunktsiooni paranemist.

Kaasuva HIV-infektsiooni ja lamivudiinresistentse HBV-ga patsientide ravikogemus: Avatud

uuringus, kus osales 35 lamivudiinresistentse HBV-ga kroonilise B-hepatiidiga patsienti, kellel esines

kaasuv HIV-infektsioon, viis jätkuv ravi 10 mg adefoviirdipivoksiiliga seerumi HBV DNA taseme ja

ALAT sisalduse progresseeruva languseni kogu ravikuuri kestel, mis vältas kuni 144 nädalat.

Teises avatud, ilma kontrollgrupita uuringus lisati 18 patsiendil kaasuva HIV-infektsiooni ja

lamivudiinresistentse HBV–ga samaaegsele lamivudiiniravile 10 mg adefoviirdipivoksiili ja

pegüleeritud interferooni-alfa-2a. Patsiendid olid kõik HBeAg-positiivsed ning CD4-rakkude arv oli

keskmiselt 441 rakku/mm3 (ühelgi patsiendil polnud CD4-rakkude arv <200 rakku/mm3). Ravi käigus

langes seerumi HBV DNA tase 48 ravinädala kestel oluliselt alla uuringueelse taseme, ALAT sisaldus

langes järk-järgult alates 12. ravinädalast. Siiski ei säilinud ravi järel HBV DNA raviaegne tase, kuna

kõikidel patsientidel tekkis HBV DNA taseme taastumine adefoviirdipivoksiili ja pegüleeritud

interferoon-α-2a ravi katkestamise järgselt. Uuringu kestel ei muutunud ühelgi patsiendil HBsAg ega

HBeAg negatiivseks. Uuringu ülesehituse ja väikese valimi tõttu ning eriti, kuna puudus võrdlus

pegüleeritud interferoon-α-2a monoteraapia ja adefoviiri monoteraapiaga, ei ole kaasuva

lamivudiinresistentse HIV-nakkusega patsientidele optimaalse ravistrateegia kohta võimalik ametlikke

järeldusi teha.

Kliiniline resistentsus patsientidel adefoviirdipivoksiili monoteraapiaga ja kombinatsioonis

lamivudiiniga: Mitmetes kliinilistes uuringutes (HBeAg positiivsed, HBeAg negatiivsed,

maksatransplantatsiooni eelsed ja järgsed lamivudiinresistentse HBV-ga ning lamivudiinresistentse

HBV ja kaasuva HIV-infektsiooniga patsiendid) teostati HBV isolaatide genotüübianalüüsid

379 patsiendil 629 patsiendist, keda raviti adefoviirdipivoksiiliga 48 nädalat. Patsientide

genotüpiseerimisel uuringueelselt ja 48. nädalal ei leitud adefoviirresistentsusega seotud HBV DNA

polümeraasi mutatsioone. Peale 96ndat, 144ndat, 192st ja 240ndat ravinädalat adefoviirdipivoksiiliga

teostati resistentsusuuring vastavalt 293, 221, 116 ja 64 patsiendil. HBV polümeraasigeenis leiti kaks

uut mutatsiooni (rtN236T ja rtA181V), mis põhjustavad kliinilist resistentsust adefoviirdipivoksiili

vastu. Kumulatiivne tõenäosus selliste adefoviiriga seotud resistentsusmutatsioonide tekkeks kõikidest

patsientidest, keda raviti adefoviirdipivoksiiliga oli 0% 48ndal nädalal ja ligemale 2%, 7%, 14% ja

25% vastavalt peale 96ndat, 144ndat, 192st ja 240ndat ravinädalat.

Kliiniline resistentsus monoteraapia uuringutes nukleosiidravi varem mitte saanud patsientidel:

Adefoviirdipivoksiili monoteraapiaga patsientidel (HBeAg negatiivne uuring) oli adefoviiriga seotud

resistentsusmutatsioonide tekke kumulatiivne tõenäosus 0%, 3%, 11%, 18% ja 29% vastavalt 48ndal,

96ndal, 144ndal, 192el ja 240ndal nädalal. Lisaks on pikaajalise (4 kuni 5 aastat)

adefoviirdipivoksiiliga seotud resistentsuse teke oluliselt harvem patsientidel, kellel seerumi

HBV DNA oli alla kvantitatiivse taseme määra (<1000 koopia/ml) 48ndal nädalal võrreldes

patsientidega kelle seerumi HBV DNA oli üle 1000 koopia/ml 48ndal nädalal. Adefoviiriga seotud

resistentsusmutatsioonide esinemine HBeAg positiivsetel patsientidel oli 3% (2/65), 17% (11/65) ja

20% (13/65) pärast keskmist ekspositsioonikestust vastavalt 135, 189 ja 235 nädalat.

Kliiniline resistentsus uuringutes lamivudiinresistensete patsientidega adefoviirdipivoksiili lisamisel

lamivudiinile: Kliiniliselt tõestatud lamivudiinresistentse HBV-ga maksatransplantatsiooni eelses ja

järgses seisundis patsientidega läbiviidud avatud uuringus ei täheldatud adefoviiriga seotud

resistentsusmutatsioone 48ndal nädalal. Kuni 3 aastat kestnud adefoviirdipivoksiili ja lamivudiini

samaaegse manustamise korral, ei täheldatud ühelgi patsiendil resistentsuse teket adefoviirdipivoksiili

suhtes. Siiski tekkis neljal patsiendil, kes katkestasid ravi lamivudiiniga, rtN236T mutatsioon kuigi

monoteraapia adefoviirdipivoksiiliga jätkus ning kõigil täheldati seerumi HBV tagasipöördumist.

Käesoleval hetkel teadaolevad andmed, nii in vitro kui ka patsientidel, viitavad sellele, et HBV, millel

esineb adefoviiriga seotud resistentsusmutatsioon rtN236T, on aldis lamivudiinile. Esialgsed

kliinilised andmed viitavad sellele, et adefoviiriga seotud resistentsusmutatsioon rtA181V võib

vähendada tundlikkust lamivudiinile ja lamivudiiniga seotud mutatsioon rtA181T võib vähendada

tundlikkust adefoviirdipivoksiilile.

Lapsed:

Adefoviirdipivoksiili 0,25 mg/kg kuni 10 mg ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust lastel (vanuses

2 kuni <18 aastat) uuriti topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus 173 lapsel

(115 said adefoviirdipivoksiili, 58 said platseebot), kellel oli HBeAg-positiivne krooniline B-hepatiit,

seerumi ALAT sisaldus ≥ 1,5 korda normivahemiku ülempiirist (ULN) ja kompenseeritud

maksahaigus. 48. nädalal ei tuvastatud 2 kuni 11-aasta vanustel lastel statistiliselt olulist erinevust

platseeborühma ja adefoviirdipivoksiilirühma nende patsientide osakaalus, kes saavutasid esmase

tulemusnäitajana defineeritud seerumi HBV DNA taseme <1000 koopiat/ml ja normaalse

ALAT sisalduse. Noorukite grupis (n=83) (vanuses 12 kuni <18 aastat) jõudis adefoviirdipivoksiiliga

ravitavatest patsientidest oluliselt rohkem patsiente efektiivsuse esmase tulemusnäitajani ja saavutas

olulise vähenemise seerumi HBV DNA-s (23%) võrreldes platseebot saanud patsientidega (0%). Siiski

oli nende patsientide osakaal, kes saavutasid HBeAg serokonversiooni 48. nädalaks noorukitel sarnane

(11%) nii platseebot saavas rühmas kui ka 10 mg adefoviirdipivoksiili saavas rühmas.

Üldkokkuvõttes oli adefoviirdipivoksiili ohutusprofiil lastel kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga

täiskasvanutel. Siiski täheldati adefoviiri saavas rühmas vähenenud söögiisu ja/või toidu tarbimise

kõrgemat taset võrreldes platseebot saava rühmaga. 48. ja 96. nädalal kaldusid adefoviirdipivoksiilravi

saavate patsientide kaalu ja kehamassiindeksi Z-skooride keskmised muutused vähenema võrreldes

algväärtusega. Pikaajalise ohutuse või pikaajalise resistentsuse andmed adefoviirdipivoksiili

kasutamise kohta lastel puuduvad.

Olemasolevad kliinilised andmed on ebapiisavad lõplike järelduste tegemiseks adefoviirravi

kasutamise kasu/ohutuse suhte kohta kroonilise B-hepatiidiga lastel. Hepsera ohutus ja efektiivsus

lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Adefoviirdipivoksiil on toimeaine adefoviiri, atsüklilise nukleotiidi analoogi eelravim (prodrug)

(dipivaloüüloksümetüülester), mis transporditakse aktiivselt rakkudesse, kus see muudetakse

ensüümide poolt adefoviirdifosfaadiks.

Imendumine: Adefoviiri suukaudne biosaadavus 10 mg adefoviirdipivoksiilist on 59%. Pärast

adefoviirdipivoksiili 10 mg üksikannuse suukaudset manustamist kroonilise B-hepatiidiga

patsientidele saabus mediaanne (vahemik) maksimaalne kontsentratsioon seerumis (Cmax) 1,75 tunni

möödudes (0,58...4,0 h). Mediaansed Cmax ja AUC0-∞ väärtused olid vastavalt

16,70 (9,66...30,56) ng/ml ja 204,40 (109,75...356,05) ng·h/ml. Adefoviiri süsteemne kontsentratsioon

ei muutunud, kui 10 mg adefoviirdipivoksiili võeti koos suure rasvasisaldusega toiduga. tmax pikenes

kaks tundi.

Jaotumine: Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et pärast adefoviirdipivoksiili suukaudset manustamist

jaotub adefoviir enamikesse kudedesse;, suurim kontsentratsioon saavutatakse neerudes, maksas ja

soolestikus. Kontsentratsioonivahemikus 0,1...25 μg/ml on adefoviiri in vitro seonduvus inimese

plasma- või seerumivalkudega ≤4%. Jaotusruumala püsikontsentratsiooni faasis oli pärast 1,0 või

3,0 mg/kg/päevas veenisisest manustamist vastavalt 392±75 ja 352±9 ml/kg.

Biotransformatsioon: Pärast suukaudset manustamist muudetakse adefoviirdipivoksiil kiiresti

adefoviiriks. Adefoviir ei inhibeerinud in vivo täheldatud kontsentratsioonidest oluliselt suuremate

(>4000 korra) kontsentratsioonide puhul inimese CYP450 isoensüüme (CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,

CYP2C19, CYP3A4). Nende in vitro uuringutulemuste ja adefoviiri teadaoleva

eliminatsioonimehhanismi põhjal on tõenäosus CYP450 poolt vahendatud koostoimete tekkeks

adefoviiri ja teiste ravimite vahel väike.

Eritumine: Adefoviir eritub neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni

kombinatsiooni teel. Adefoviiri mediaanne (min-max) renaalne kliirens normaalse neerufunktsiooniga

patsientidel (kreatiniini kliirens >80 ml/min) on 211 ml/min (172...316 ml/min). See on umbes kaks

korda suurem arvutatud kreatiniini kliirensi väärtusest (Cockroft-Gault’i meetod). Pärast 10 mg

adefoviirdipivoksiili korduvat manustamist eritub 45% annusest adefoviirina uriiniga 24 tunni jooksul.

Adefoviiri plasmakontsentratsioon vähenes kahefaasiliselt mediaanse terminaalse eliminatsiooni

poolväärtusajaga 7,22 h (4,72...10,70 h).

Lineaarsus/mittelineaarsus: Pärast manustamist adefoviirdipivoksiilina vahemikus 10...60 mg on

adefoviiri farmakokineetika proportsioonis annusega. 10 mg ööpäevas adefoviirdipivoksiili korduv

manustamine ei mõjutanud adefoviiri farmakokineetikat.

Vanus, sugu ja etniline kuuluvus: Adefoviiri farmakokineetika oli sarnane mees- ja naispatsientidel.

Eakatel patsientidel ei ole farmakokineetika uuringuid läbi viidud. Farmakokineetika uuringutes on

osalenud peamiselt valge nahavärviga patsiendid. Olemasolevad andmed ei näi viitavat rassiga seotud

farmakokineetika erinevusele.

Neerufunktsiooni kahjustus: Alljärgnevas tabelis on toodud adefoviiri keskmised (± SD)

farmakokineetilised näitajad, mis saadi pärast adefoviirdipivoksiili 10 mg üksikannuse manustamist

erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele:

Cmax (ng/ml) 17,8±3,2 22,4±4,0 28,5±8,6 51,6±10,3

AUC0-∞ (ng·h/ml) 201±40,8 266±55,7 455±176 1240±629

CL/F (ml/min) 469±99,0 356±85,6 237±118 91,7±51,3

CLrenaalne (ml/min) 231±48,9 148±39,3 83,9±27,5 37,0±18,4

Neljatunnise hemodialüüsi protseduuri käigus eemaldati umbes 35% adefoviiri annusest. Adefoviiri

eemaldamist peritoneaaldialüüsi teel ei ole uuritud.

Patsientidel kreatiniini kliirensiga vahemikus 30 kuni 49 ml/min soovitatakse muuta 10 mg

adefoviirdipivoksiili manustamisintervalli. Patsientidel kreatiniini kliirensiga <30 ml/min või

dialüüsipatsientidel ei soovitata adefoviirdipivoksiili kasutada (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus: Farmakokineetilised omadused olid sarnased mõõduka ja raske

maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võrrelduna tervete vabatahtlikega (vt lõik 4.2).

Lapsed: Adefoviirdipivoksiili farmakokineetikat uuriti lastel (vanuses 2 kuni <18 aastat) efektiivsuse

ja ohutuse uuringus annusega 0,25 mg/kg kuni 10 mg adefoviirdipivoksiili ööpäevas.

Farmakokineetika analüüs näitas, et adefoviiri kontsentratsioon oli sarnane kõigis kolmes

vanusegrupis, 2- kuni 6-aastastel (0,3 mg/kg), 7- kuni 11-aastastel (0,25 mg/kg) ja 12- kuni

17-aastastel (10 mg) ning kõik vanusegrupid saavutasid adefoviiri kontsentratsiooni sihtvahemiku

(efektiivsuse tulemusi vt lõik 5.1), mis baseerus kroonilise B-hepatiidiga täiskasvanute adefoviiri

plasmakontsentratsioonidel teadaolevate ohutus- ja efektiivsusprofiilidega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Adefoviirdipivoksiili manustamisega seotud esmane annusest sõltuv toksiline toime loomadel (hiired,

rotid ja ahvid) oli neeru tubulaarne nefropaatia, mida iseloomustasid histoloogilised muutused ja/või

vere uurea nitrogeeni ja seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine. Nefrotoksilisus ilmnes loomadel

süsteemsete kontsentratsioonide juures, mis on vähemalt 3...10 korda suuremad kui inimestele

soovitatava raviannuse 10 mg/ööpäevas manustamise järgselt.

Adefoviirdipivoksiili suukaudse manustamisega ei kaasnenud toimet isas- või emasloomade

viljakusele või reproduktiivsele funktsioonile rottidel ega embrüotoksilist või teratogeenset toimet

rottidel või küülikutel.

Kui adefoviiri manustati tiinetele rottidele intravenosselt annustes, mis põhjustavad märkimisväärset

emaslooma mürgistust (süsteemne kontsentratsioon 38 korda suurem kui inimese raviannuse

manustamise järgselt), täheldati embrüotoksilisust ja loote väärarengute (anasarka, lame silmamuna,

nabasong ja keerdus saba) esinemissageduse suurenemist. Ebasoodsat toimet arengule ei leitud

süsteemsete kontsentratsioonide puhul, mis on umbes 12 korda suuremad kui inimese raviannuse

manustamise järgselt.

Adefoviirdipivoksiil oli mutageenne in vitro hiire lümfoomirakkude testis (metaboolse aktivatsiooniga

või ilma), kuid ei olnud klastogeenne in vivo hiire mikrotuumade testis.

Adefoviir ei olnud mutageenne mikrobiaalsetes mutageensustestides, kus kasutati Salmonella

typhimurium’it (Ames) ja Escherichia coli’t koos metaboolse aktivatsiooniga või ilma. Metaboolse

aktivatsioonita in vitro inimese perifeerse vere lümfotsüütide testis kutsus adefoviir esile kromosoomi

aberratsioonide tekke.

Adefoviirdipivoksiili pikaajalistest kartsinogeensusuuringutest rottide ja hiirtega ei ole ilmnenud

raviga seotud kasvajate esinemissageduse suurenemist hiirtel ja rottidel (süsteemsete

kontsentratsioonide puhul, mis olid vastavalt umbes 10 ja 4 korda suuremad kui inimestele soovitatava

raviannuse 10 mg/ööpäevas manustamise järgselt).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Preželatiniseeritud tärklis

Kroskarmelloosnaatrium

Laktoosmonohüdraat

Talk

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalmahutis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt

suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (high-density polyethylene - HDPE) pudelis, mis on varustatud lastekindla

korgiga. Pudelis on 30 tabletti koos kuivatusaine (silikageel) ja kiudtäitematerjaliga.

Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1 x 30 tabletti ja

3 x 30 tabletti pudeleid. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/251/001

EU/1/03/251/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 6. märts 2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 6. märts 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel