Gemcitabine kabi 38 mgml - infusioonilahuse pulber (38mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gemcitabine Kabi 38 mg/ml, infusioonilahuse pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 200 mg gemtsitabiinile. Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 1000 mg gemtsitabiinile. Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 1500 mg gemtsitabiinile. Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 2000 mg gemtsitabiinile.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab lahus 38 mg/ml gemtsitabiini.

INN. Gemcitabinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks 200 mg viaal sisaldab 3,5 mg (<1 mmol) naatriumi. Üks 1000 mg viaal sisaldab 17,5 mg (<1 mmol) naatriumi. Üks 1500 mg viaal sisaldab 26,3 mg (1,1 mmol) naatriumi. Üks 2000 mg viaal sisaldab 35 mg (1,5 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni valkjas pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant keemiaravi. Eelnev keemiaravi pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiini tohib määrata ainult arst, kellel on arvestatav kogemus vähivastase kemoteraapia alal.

Soovitatav annustamine

Kusepõievähk Kombinatsioonravi

1. Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, manustatuna 30-minutilise infusioonina. Annus tuleb manustada iga 28-päevase ravitsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatavas annuses 70 mg/m2 iga 28-päevase ravitsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini või 2. päeval. Seda 4-nädalast ravitsüklit korratakse. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Pankreasevähk

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni 7 nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Järgnevate ravitsüklite puhul tuleb infusiooni teostada üks kord nädalas kolme järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kolme nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Seejärel korratakse seda 4-nädalast ravitsüklit. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Kombinatsioonravi

1. Gemtsitabiini soovitatav annus on 1250 mg/kehapinna m2 kohta 30-minutilise intravenoosse infusioonina, manustatuna 21-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.
2. Tsisplatiini on kasutatud annuses 75…100 mg/m2 üks kord iga 3 nädala järel.

Rinnanäärmevähk

Kombinatsioonravi

Gemtsitabiin + paklitakseel kombinatsiooni soovitatav annustamisskeem on järgmine: Paklitakseeli (175 mg/m) manustatakse intravenoosse infusioonina ligikaudu 3 tunni jooksul 1.

päeval, millele järgneb gemtsitabiin (1250 mg/m), mida manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 21-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Enne gemtsitabiin + paklitakseel kombinatsiooni kasutamist peab patsiendil granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l).

Munasarjavähk Kombinatsioonravi

Gemtsitabiin + karboplatiin kombinatsiooni soovitatav annustamisskeem on järgmine:

1. Iga 21-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval manustatakse gemtsitabiini 1000 mg/m2 30-minutilise infusioonina. Karboplatiini manustatakse 1. päeval pärast gemtsitabiini arvestusega, et saavutatakse AUC 4,0 mg/ml×min. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Toksilisuse jälgimine ja annuse muutmine toksilisuse tõttu

Annuse muutmine mitte-hematoloogilise toksilisuse tõttu

Mitte-hematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb regulaarselt jälgida maksa- ja neerufunktsiooni. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue ravitsükliga või tsükli kestel vähendada. Üldiselt tuleks raske (3. või 4. astme) mitte-hematoloogilise toksilisuse ilmnemisel, v.a iiveldus/oksendamine, ravi gemtsitabiiniga vahele jätta või annust vähendada sõltuvalt raviarsti otsusest. Ravikuure tuleb vahele jätta, kuni toksilisuse nähud on arsti arvates möödunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuste kohandamise kohta kombinatsioonravi korral vt vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse muutmine hematoloogilise toksilisuse tõttu Ravitsükli alustamine

Kõikide näidustuse korral peab patsiendil enne iga annust kontrollima trombotsüütide ja granulotsüütide arvu. Enne ravitsükli algust peab granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Ravitsükli ajal

Ravitsükli ajal tuleb gemtsitabiini annust muuta vastavalt allolevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal kusepõievähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi korral, juhul kui seda kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga.

*Vahele jäänud ravi ei alustata ravitsükli ajal uuesti enne, kui granulotsüütide absoluutarv saavutab vähemalt taseme 500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv taseme 50 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal rinnanäärmevähi korral, juhul kui seda kasutatakse kombinatsioonis paklitakseeliga

*Vahele jäänud ravi ei alustata uuesti ravitsükli ajal. Ravi taasalustatakse järgmise tsükli 1. päevast, juhul kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal munasarjavähi korral, juhul kui seda kasutatakse kombinatsioonis karboplatiiniga

* Vahele jäänud ravi ei alustata uuesti ravitsükli ajal. Ravi taasalustatakse järgmise tsükli 1. päevast, juhul kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000

(x 10/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu järgnevate tsüklite ajal (kõik näidustused)

Järgmiste hematoloogilise toksilisuse nähtude korral tuleb gemtsitabiini annust originaaltsükli algannusega võrreldes 75% võrra vähendada:

• granulotsüütide absoluutarv < 500 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul
• granulotsüütide absoluutarv < 100 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul
• febriilne neutropeenia
• trombotsüüte < 25 000 x 10/l
• järgmise ravitsükli algus on toksiliste nähtude tõttu 1 nädala võrra edasi lükatud.

Manustamisviis

Gemtsitabiin on infusioonina hästi talutav ning seda saab manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb üldiselt infusioon koheselt katkestada ning alustada seda mõne teise veeni kaudu. Pärast manustamist tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Patsientide erigrupid

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutada ettevaatusega, sest kliinilistest uuringutest saadud informatsioon on ebapiisav, et anda sellele patsientide populatsioonile selgeid annustamissoovitusi (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad (üle 65-aastased)

Üle 65-aastased patsiendid on gemtsitabiini hästi talunud. Puuduvad tõendid, mis näitaksid, et annuse kohandamine (lisaks nendele, mis on soovitatud ka teiste patsiendirühmade puhul) eakatel on vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed (alla 18-aastased)

Gemtsitabiini ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel, kuna ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole piisavalt andmeid.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine gemtsitabiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikenemise ja sagedasema manustamise korral on täheldatud toksilisuse suurenemist.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi funktsiooni, mis võib avalduda leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiana.

Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb enne igat annust kontrollida trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu. Kui avastatakse ravimi poolt indutseeritud luuüdi supressioon, tuleb kaaluda ravi katkestamist või muutmist (vt lõik 4.2). Kuid müelosupressioon on lühiajaline ning tavaliselt ei ole annuse vähendamine olnud vajalik, harva on see olnud ravi katkestamise põhjuseks.

Perifeerses veres võivad vereliblede näidud jätkata vähenemist ka pärast gemtsitabiin-ravi lõppu. Kahjustatud luuüdi funktsiooniga patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatusega. Nagu ka teiste tsütostaatikumide puhul, tuleb arvestada luuüdi kumulatiivse supressiooni riskiga, kui gemtsitabiin- ravi kasutatakse koos mõne teise kemoteraapiaga.

Maksa- ja neerukahjustus

Gemtsitabiini tuleb kasutada ettevaatusega maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kuna kliinilistest uuringutest ei ole piisavalt informatsiooni, mis võimaldaks anda kindlaid annustamissoovitusi sellele patsiendipopulatsioonile (vt lõik 4.2).

Gemtsitabiini manustamine patsientidele, kellel on maksametastaasid või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib viia olemasoleva maksakahjustuse süvenemiseni.

Perioodiliselt tuleb läbi viia neeru- ja maksafunktsiooni laboratoorne hindamine (sh viroloogilised testid).

Samaaegne kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos või ≤ 7-päevase vahega): teatatud on toksilisusest (vt lisainfo ja kasutamissoovitused lõik 4.5).

Elusvaktsiinid

Gemtsitabiini ei ole üldiselt soovitatav manustada kombinatsioonis kollapalaviku ja teiste nõrgestatud elusvaktsiinidega (vt lõik 4.5).

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombineeritult teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) esinemisest koos sellest tulenevate potentsiaalselt raskete tagajärgedega. Enamusel gemtsitabiin-raviga PRES’i kogenud patsientidest teatati ägedast hüpertensioonist ja krambiaktiivsusest, kuid võivad esineda ka teised sümptomid, nt peavalu, letargia, segasus ja pimedaks jäämine. Diagnoos kinnitatakse magnetresonantsuuringuga (MRI). Õigete toetavate meetmete rakendamisel on PRES tavaliselt pöörduva iseloomuga. Kui PRES tekib ravi ajal, tuleb gemtsitabiini manustamine jäädavalt lõpetada ja alustada sobivat toetavat ravi, sh vererõhu kontroll ja krambivastane ravi.

Kardiovaskulaarsed häired

Gemtsitabiiniga seotud südame ja/või veresoonte häirete riski tõttu peab rakendama erilist ettevaatust patsientidel, kellel on anamneesis kardiovaskulaarseid haigusi.

Kapillaaride läbilaskvuse sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombineeritult teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on teatatud kapillaaride läbilaskvuse sündroomist (vt lõik 4.8). Varase avastamise ja asjakohase ravi korral on see seisund tavaliselt ravitav, kuid teatatud on fataalse lõppega juhtudest. Seisundit iseloomustab süsteemsete kapillaaride liigne läbilaskvus, mille tõttu imenduvad vedelikud ja proteiinid intravaskulaarsest ruumist rakuvahemikku. Kliiniliste tunnuste hulka kuuluvad generaliseerunud tursed, kehakaalu tõus, hüpoalbumineemia, raskekujuline hüpotensioon, äge neerufunktsiooni kahjustus ja kopsuturse. Kui kapillaaride läbilaskvuse sündroom tekib ravi ajal, tuleb gemtsitabiin-ravi katkestada ja rakendada sobivaid toetavaid meetmeid. Kapillaaride läbilaskvuse sündroom võib välja kujuneda ka hilisemate ravitsüklite käigus ning seda on kirjanduses seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga.

Respiratoorsed häired

Seoses gemtsitabiin-raviga on teatatud toimetest kopsudele, mis olid mõnikord rasked (nagu kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või respiratoorse distressi sündroom täiskasvanutel). Nende toimete tekkimisel tuleb kaaluda gemtsitabiin-ravi katkestamist. Toetavate meetmete varane kasutamine võib aidata seisundit parandada.

Neerukahjustus

Hemolüütilis-ureemiline sündroom

Gemtsitabiini saavatel patsientidel on harva teatatud (turuletulekujärgsed andmed) kliinilistest leidudest koos hemolüütilis-ureemilise sündroomi (HUS) juhtudega (vt lõik 4.8). HUS on potentsiaalselt eluohtlik seisund. Gemtsitabiin-ravi tuleb katkestada mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste nähtude tekkimisel, nagu kiiresti vähenev hemoglobiini sisaldus koos samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiini, seerumi kreatiniini, vere uurea lämmastiku või LDH sisalduse tõus. Neerupuudulikkus ei pruugi olla pöörduv isegi ravi katkestamisel ja vajalik võib olla dialüüs.

Fertiilsus

Gemtsitabiiniga läbi viidud fertiilsuse uuringutes põhjustas see isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi gemtsitabiin-ravil olev mees ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu last eostada ning peab paluma enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium

Gemcitabine Kabi 200 mg viaal sisaldab 3,5 mg (<1 mmol) naatriumi viaalis. Gemcitabine Kabi 1000 mg viaal sisaldab 17,5 mg (<1 mmol) naatriumi viaalis. Gemcitabine Kabi 1500 mg viaal sisaldab 26,3 mg (1,1 mmol) naatriumi viaalis. Gemcitabine Kabi 2000 mg viaal sisaldab 35 mg (1,5 mmol) naatriumi viaalis.

Sellega peavad arvestama kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevad patsiendid.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi

1. Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos gemtsitabiiniga või ≤ 7-päevase vahega) - Sellise kombinatsioonravi toksilisus sõltub paljudest erinevatest teguritest, sh gemtsitabiini annusest ja manustamissagedusest, manustatud kiirgusdoosist, kiiritusraviks ettevalmistamisest, kiiritatud koe tüübist ja manustatud kiirguse mahust. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on näidatud, et gemtsitabiin omab radiosensibiliseerivat aktiivsust. Ühes üksikuuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annuses 1000 mg/m2 samaaegselt rindkere kiiritusega, täheldati toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide (eriti ösofagiidi ja pneumoonia) kujul, eriti patsientidel, kes said kiiritusravi suurtes mahtudes (ravimahu mediaan oli 4795 cm). Järgnevad uuringud on näidanud, et gemtsitabiini on võimalik manustada väiksemates annustes samaaegselt koos kiiritusraviga ennustatava toksilisusega. Näiteks ühes II faasi uuringus teostati 6 nädala jooksul rindkere kiiritusravi annusega 66 Gy koos gemtsitabiini (600 mg/m, neli korda) ja tsisplatiiniga (80 mg/m, kaks korda). Siiski ei ole seni kindlaks määratud optimaalset annustamisskeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusravi raviannustega kõikide kasvajaliikide korral.

Järjestikune ravi (manustatuna > 7-päevase vahega) - Olemasolevate andmete analüüs ei viita mingile toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustada rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritust, v.a “kiirituse taastumise reaktsioon”. Andmed näitavad, et gemtsitabiin-ravi tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on lahenenud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Nii samaaegse kui järjestikuse gemtsitabiini kasutamise korral on teatatud sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiidist, koliidist ja pneumooniast).

Muud

Kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine ei soovitata süsteemse, võimalik, et fataalse haiguse riski tõttu, eriti immunosupressiooniga patsientidel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Tuginedes loomkatsete tulemustele ja gemtsitabiini toimemehhanismile, tohib seda ravimit raseduse ajal kasutada vaid selge näidustuse olemasolul. Naistele tuleb soovitada gemtsitabiin-ravi ajal rasestumisest hoiduda ja kui see siiski peaks juhtuma, sellest koheselt oma arsti informeerida.

Imetamine

Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub inimese rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimete teket rinnaga toidetavale lapsele. Imetamine tuleb gemtsitabiinravi ajal katkestada.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on soovitatav gemtsitabiiniga ravitavatel meestel ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu lapse eostamisest hoiduda ning paluda enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid on teatatud, et gemtsitabiin põhjustab kerget kuni mõõdukat unisust, eriti koostoimes alkoholiga. Patsiente tuleb hoiatada mitte juhtima autot ja käsitsema masinaid, kuni on selge, et nad ei muutu uniseks.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini registreeritud gemtsitabiin-raviga kaasnevateks kõrvaltoimeteks on: iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus, teatatud ligikaudu 60%-l patsientidest; proteinuuria ja hematuuria, teatatud ligikaudu 50%-l patsientidest; düspnoe, teatatud 10...40%-l patsientidest (kõige suurem esinemissagedus kopsuvähki põdevatel patsientidel); allergilised nahalööbed esinevad ligikaudu 25%-l patsientidest ning nendega kaasneb sügelus 10%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusiooni kiirusest ja annustevahelise intervalli pikkusest (vt lõik 4.4 ). Annust limiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).

Alljärgnevas tabelis toodud kõrvaltoimed ja sagedused on saadud kliiniliste uuringute andmetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kombineeritud kasutamine rinnanäärmevähi ravis

Kui gemtsitabiini kasutatakse kombinatsioonis paklitakseeliga, suureneb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, eriti neutropeenia, esinemissagedus. Kuid nende kõrvaltoimete esinemissageduse tõus ei ole seotud infektsioonide või hemorraagia juhtude esinemissageduse tõusuga. Väsimus ja febriilne neutropeenia esineb sagedamini gemtsitabiini kasutamisel koos paklitakseeliga. Aneemiaga mitteseotud väsimus kaob tavaliselt pärast esimest tsüklit.

ja 4. astme kõrvaltoimed Paklitakseel VS gemtsitabiin + paklitakseel

*4. astme neutropeeniat kestvusega üle 7 päeva esines 12,6%-l kombineeritud ravi grupi patsientidest ja 5,0%-l paklitakseeli grupi patsientidest.

Kombineeritud kasutamine kusepõievähi korral

Kombineeritud ravi rühmas oli ka sensoorse neuropaatia esinemissagedus suurem kui karboplatiini monoteraapia rühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

1. Gemtsitabiini üleannustamise korral puudub teadaolevalt antidoot. Üksikannuseid kuni 5700 mg/m2 üks kord kahe nädala jooksul 30-minutilise veeniinfusioonina on manustatud kliiniliselt lubatava toksilisusega. Kui kahtlustatakse üleannustamist, peab patsiendil teostama vajaliku verepildi kontrolli ja vajadusel rakendama toetavat ravi.

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid, ATC-kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides

Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet paljude hiirekultuuride ja inimese kasvajarakkudesse. Selle toime on raku elufaasi-spetsiifiline, nii et esiteks hävitab gemtsitabiin DNA sünteesi (S-faasi) läbivad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli /S-faasiG vaheseoses. Gemtsitabiini in vitro tsütotoksilisus on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites

Loomade kasvajamudelites sõltub gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus annustamisskeemist. Kui gemtsitabiini manustati katseloomadele igapäevaselt, täheldati loomade kõrget suremust ja minimaalset kasvajatevastast aktiivsusust. Ent kui gemtsitabiini manustada iga kolme või nelja päeva järel, võib seda manustada mitteletaalsetes annustes, mis avaldavad kindlat kasvajavastast toimet hiirel paljude kasvajate korral.

Toimemehhanism

Rakumetabolism ja toimemehhanism: Gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside kaudu aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat- (dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline aktiivsus põhineb DNA sünteesi pärssimisel dFdCDP ja dFdCDP poolt kahe toimemehhanismi abil. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis ainuomaselt katalüüsib reaktsioone, mis tekitavad DNA sünteesi jaoks deoksünukleosiidtrifosfaate (dCTP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab üldiselt deoksünukleosiidide ja eriti dCTP kontsentratsioone. Teiseks konkureerib dFdCTP DNA-s dCTP-ga (enda potentseerimine).

Väike kogus gemtsitabiini võib sattuda ka RNA-sse. dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine suurendab seega dFdCTP tungimist DNA-sse. DNA polümeraas epsilon ei suuda gemtsitabiini DNA ahelast eraldada ja parandada kasvavaid DNA ahelaid. Pärast gemtsitabiini tungimist DNA-sse lisandub DNA ahelale veel üks nukleotiid. Pärast seda lisandumist toimub DNA edasise sünteesi täielik pärssimine (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-sse tungimist indutseerib gemtsitabiin nähtavasti raku surma protsessi, mida nimetatakse apoptoosiks.

Kliinilised andmed

Kusepõievähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline uroteliaalne siirdrakuline kasvaja, näidati, et kahe ravigrupi vahel erinevusi ei ole - gemtsitabiin/tsisplatiin vs metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC) - kui võtta aluseks keskmine elulemus (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p=0,547), aeg haiguse progresseerumiseni (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p=0,842) ja ravivastuse määr (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p=0,512). Kuid gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsioonil oli parem toksilisuse profiil kui MVAC’il.

Pankreasevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline pankreasevähk, näidati, et gemtsitabiinil on statistiliselt oluliselt parem kliiniline raviedu määr kui 5- fluorouratsiilil (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p=0,0022). Samuti leiti gemtsitabiiniga ravitud patsientidel statistiliselt oluline aja pikenemine haiguse progresseerumiseni - 0,9 kuult 2,3 kuuni (log-rank p<0,0002) ja statistiliselt oluline keskmise elulemuse aja pikenemine 4,4 kuult kuni 5,7 kuuni (log- rank p<0,0024) võrreldes 5-fluorouratsiiliga ravitutega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav kaugelearenenud või metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk (non small cell lung cancer, NSCLC), näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli statistiliselt oluliselt parema ravivastuse määraga kui tsisplatiin üksi manustatuna (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p<0,0001). Võrreldes gemtsitabiin/tsisplatiin ravi ainult tsisplatiiniga, saadi tulemuseks, et kombinatsiooni kasutamise korral pikenes statistiliselt oluliselt aeg haiguse progresseerumiseni – 3,7 kuult 5,6 kuuni (log-rank p<0,0012) ning statistiliselt oluliselt pikenes keskmise elulemuse aeg 7,6 kuult 9,1 kuuni (log-rank p<0,004).

Teises randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga, kellel oli IIIB või IV staadiumi NSCLC, leiti, et gemtsitabiini ja tsisplatiini kombineerimine andis statistiliselt oluliselt kõrgema ravivastuse määra, kui tsisplatiini ja etoposiidi kombineerimine (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p=0,025).

Gemtsitabiin/tsisplatiini rühmas täheldati statistiliselt olulist aja pikenemist kuni haiguse progresseerumiseni, 4,3 kuult kuni 6,9 kuuni (p=0,014) võrreldes etoposiid/tsisplatiini ravigrupiga. Mõlemas uuringus leiti, et kahes ravigrupis olid sarnane taluvus.

Munasarjavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus, kus osales 356 patsienti, kellel oli kaugelearenenud munasarja epiteliaalkasvaja ja kellel oli vähemalt 6 kuud pärast plaatina-preparaatidel põhinenud ravi lõppu haiguse retsidiiv, randomiseeriti gemtsitabiin ja karboplatiin ravile (GCb) või karboplatiini-ravile (Cb). GCb-ga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist aja pikenemist kuni haiguse progresseerumiseni, 5,8 kuult kuni 8,6 kuuni (log-rank p=0,0038) võrreldes Cb patsientidega. Erinevused ravivastuse määras olid 47,2% GCb grupis vs 30,9% Cb grupis (p=0.0016) ja elulemuse mediaan 18 kuud (GCb) vs 17,3 kuud (Cb) (p=0,73), mis andis parema tulemuse GCb grupile.

Rinnanäärmevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 529 patsiendiga, kellel oli pärast adjuvant/neoadjuvant ravi mitteopereeritav lokaalselt taastunud või retsidiiviga metastaatiline rinnanäärmevähk, näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis paklitakseeliga pikendas statistiliselt oluliselt aega haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni 3,98 kuult kuni 6,14 kuuni (log-rank p=0,0002) võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidega. Pärast 377 surmajuhtu oli üldine elulemus gemtsitabiini/paklitakseeliga ravitud patsientidel 18,6 kuud vs 15,8 kuud (log-rank p=0,0489, HR 0,82) ainult paklitakseeliga ravitud patsientidel ning üldine ravivastuse määr oli vastavalt 41,4% ja 26,2% (p=0,0002).

Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. Naisi oli 121 ja mehi 232, vanuses 29…79 aastat. Nendest patsientidest oli ligikaudu 45%-l mitteväikerakk-kopsuvähk ja

35%-l oli diagnoositud pankreasevähk. Annustevahemikus 500…2592 mg/m, mida infundeeriti 0,4…1,2 tunni jooksul täheldati järgmisi farmakokineetilisi parameetreid:

1. Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (mõõdetuna 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu) oli 3,2…45,5 µg/ml. Eelravimi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m2 annuse manustamist 30- minutilise infusioonina oli ligikaudu 30 minutit pärast infusiooni lõppu suurem kui 5 µg/ml ning veel järgneva tunni järel suurem kui 0,4 µg/ml.

Jaotumine

1. Tsentraalse sektsiooni jaotusruumala naistel oli 12,4 l/m2 ja meestel 17,5 l/m2 (indiviididevaheline varieeruvus oli 91,9%). Perifeerse sektsiooni jaotusruumala oli 47,4 l/m. Perifeerse sektsiooni jaotusruumala ei olnud soost sõltuv.

Seondumine plasmavalkudega oli ebaoluline.

Poolväärtusaeg: jäi vahemikku 42…94 minutit, sõltudes east ja soost. Soovitatud annustamisskeemi korral peab gemtsitabiini eliminatsioon olema praktiliselt lõppenud 5…11 tunni jooksul alates infusiooni algusest. Manustatuna üks kord nädalas ei esine gemtsitabiini kumuleerumist.

Metabolism

Gemtsitabiin metaboliseerub tsütidiini deaminaasi kaudu kiiresti maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes. Gemtsitabiini intratsellulaarse metabolismi käigus tekivad gemtsitabiini mono-, di-, ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), millest farmakoloogilist aktiivsust omavad dFdCDP ja dFdCTP. Neid intratsellulaarseid metaboliite ei ole leitud plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2’- deoksü-2’,2’-difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui uriinis, on inaktiivne.

Eritumine

1. Süsteemne kliirens jäi vahemikku 29,2 l/h/m2 kuni 92,2 l/h/m, sõltudes soost ja vanusest (indiviididevaheline varieeruvus oli 52,2%). Naistel on kliirensi väärtused ligikaudu 25% madalamad kui meestel. Vaatamata kiirele kliirensile nii meestel kui naistel, näib see vanusega aeglustuvat. Gemtsitabiini soovitatud annuse 1000 mg/m2 korral, manustatuna 30-minutilise infusioonina, ei tohiks vähenenud kliirensi korral meestel ega naistel tekkida vajadust gemtsitabiini annust vähendada. Eritumine uriiniga: Vähem kui 10% eritub muutumatul kujul uriiniga.

Renaalne kliirens: 2…7 l/h/m.

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92 kuni 98% gemtsitabiini manustatud annusest 99% uriiniga, peamiselt dFdU kujul ja 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP farmakokineetika

Seda metaboliiti on leitud perifeerses veres tsirkuleerivatest mononukleaarsetest rakkudest. Järgnev informatsioon käib nende rakkude kohta. Rakusisesed kontsentratsioonid tõusevad proportsionaalselt gemtsitabiini annusega, annused 35…350 mg/m/30 min annavad tasakaalukontsentratsioonid 0,4…5 µg/ml. Gemtsitabiini plasmakontsentratsioonide juures üle 5 µg/ml dFdCTP tasemed ei tõuse, mis näitab, et mehhanism, mille abil see nendes rakkudes moodustub, on küllastuv.

Terminaalne poolväärtusaeg: 0,7…12 tundi.

dFdU farmakokineetika

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (3…15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu,

1000 mg/m): 28…52 µg/ml. Minimaalsed kontsentratsioonid pärast manustamist üks kord nädalas: 0,07…1,12 µg/ml, märkimisväärset kumuleerumist ei esine. Kolmefaasiliste plasmakontsentratsioonide ajagraafik, terminaalse faasi keskmine poolväärtusaeg: 65 tundi (33…84 tundi).

Eelravimist moodustunud dFdU hulk: 91…98%.

1. Tsentraalse sektsiooni keskmine jaotusruumala: 18 l/m2 (11…22 l/m).
2. Keskmine tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (VSS): 150 l/m2 (96…228 l/m).

Jaotumine kudedesse: Ulatuslik.

Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m2 (1…4 l/h/m).

Eritumine uriiniga: Kõik.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja paklitakseeliga

Kombineeritud ravi ei mõjuta ei gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja karboplatiiniga

Kui manustada gemtsitabiini kombinatsioon karboplatiiniga, siis see gemtsitabiini farmakokineetikat ei mõjuta.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR alates 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei mõjuta oluliselt gemtsitabiini farmakokineetikat.

Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes hiire- ja koeramudelitel kestusega kuni 6 kuud täheldati peamiselt annustamisskeemist ja annusest sõltuvat hematopoeesi pärssimist, mis oli pöörduv.

Gemtsitabiin osutus in vitro mutatsiooni testides ja in vivo luuüdi mikronukleuse testides mutageenseks. Gemtsitabiini kartsinogeensuse uurimiseks ei ole pikaaegseid loomkatseid korraldatud.

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Emasloomade puhul ei ole mõju fertiilsusele täheldatud.

Loomkatsete tulemuste hindamisel leiti reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefekte, ja teisi embrüo ning loote arengut mõjutavaid toimeid gestatsiooniperioodil või peri- ja postnataalses arengus.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Naatriumatsetaattrihüdraat (E262)

Vesinikkloriidhape (E507) (pH kohandamiseks)

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH kohandamiseks)

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist:

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 35 päeva jooksul temperatuuril kuni 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 25°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus:

Mitte hoida külmkapis (võib toimuda kristallisatsioon).

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml, 50 ml või 100 ml värvitust I tüüpi klaasist viaalid klorobutüülkummist korgiga.

Pakendi suurused: karbis olev 1 viaal sisaldab 200 mg, 1000 mg, 1500 mg või 2000 mg gemtsitabiini.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmine:

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

See ravimit tohib kasutada ainult koos naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega. Lahuse manustamiskõlblikuks muutmiseks tohib kasutada ainult seda lahustit. Sobivust teiste toimeainetega ei ole uuritud. Seetõttu ei ole selle ravimi segamine pärast manustamiskõlblikuks muutmist teiste toimeainetega soovitatav.

Lahjendused, mis ületavad kontsentratsiooni 38 mg/ml, võivad viia mittetäieliku lahustumiseni ja neid tuleb vältida.

Lahuse manustamiskõlblikuks muutmiseks lisage aeglaselt sobiv maht (vastavalt allpool toodud tabelile) naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust ja loksutage lahustamiseks.

Sobivat ravimi kogust on võimalik veel edasi lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

Parenteraalselt kasutatavaid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste puudumise ja värvimuutuste osas.

Kasutamata lahus tuleb hävitada vastavalt alltoodud kirjeldusele.

Tsütotoksiliste ravimite ohutu käsitsemise juhendid:

Tuleb järgida tsütotoksiliste ravimite ohutu valmistamise ja käsitsemise kohalikke juhendeid. Rasedad meditsiinitöötajad ei tohi tsütotoksilisi ravimeid käsitseda. Süstitavaid tsütotoksiliste ainete lahuseid tohivad ette valmistada ainult selleks vastava väljaõppe saanud meditsiinitöötajad, kes omavad kasutatavast ravimist vastavaid teadmisi. See tuleb läbi viia selleks otstarbeks ettenähtud alal. Tööpind peab olema kaetud äravisatava plastikust kattega imava paberiga.

Kandma peab sobivaid silmakaitseid, ühekordselt kasutatavaid kindaid, näomaski ja ühekordselt kasutatavat põlle. Vältimaks ravimi juhuslikku sattumist silma tuleb kasutusele võtta ettevaatusabinõud. Kui siiski juhuslik kokkupuude tekib, tuleb silma pesta otsekohe põhjalikult veega.

Lekke vältimiseks tuleb süstlad ja infusioonisüsteemid ühendada ettevaatusega (soovitatav on kasutada Luer lock tüüpi ühendusi). Rõhu vähendamiseks ja võimaliku aerosooli tekke vältimiseks on soovitatav kasutada suure läbimõõduga nõelu. Aerosooli tekke vähendamiseks võib kasutada ka ventilatsiooniklapiga nõelu.

Mahaloksunud või välja lekkinud lahus tuleb kaitsekindaid kandes ära pühkida. Väljaheiteid ja okset tuleb käidelda ettevaatusega.

Hävitamine:

Selle ravimi manustamiskõlblikuks muutmisel kasutatud vahendite hävitamiseks tuleb rakendada vajalikke ettevaatusabinõusid. Kasutamata jäänud ravim või kõik saastunud materjalid tuleb paigutada kõrge-riski jäätmekottidesse. Teravad esemed (nõelad, süstlad, viaalid jne) tuleb paigutada sobivatesse jäikadesse mahutitesse. Jääkide kogumise ja hävitamisega seotud personal peab olema kaasuvast ohust teadlik. Jäätmematerjal tuleb hävitada tuhastamise teel. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Polska Sp.zo.o.

Al. Jerozolimskie 134

02-305 Warszawa

Poola

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.03.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13.09.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2017