Gemcitabine mylan - inf lahuse pulber 38mg / 1ml 200mg n1; 1000mg n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gemcitabine Mylan, 38 mg/ml infusioonilahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml valmistatud lahust sisaldab 38 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina).

Üks 200 mg viaal sisaldab 200 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina) 5 ml lahustis lahustamiseks.

Üks 1 000 mg viaal sisaldab 1 000 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina) 25 ml lahustis lahustamiseks.

INN: Gemcitabinum

Abiaine:

Iga 200 mg viaal sisaldab 3,5 mg (<1 mmol) naatriumi.

Iga 1 000 mg viaal sisaldab 17,5 mg (<1 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge lüofiliseeritud pulber või pulbri tükk.

0,9% naatriumkloriidi lahuses lahustatud lahuse pH on vahemikus 2,7 ja 3,3.

0,9% naatriumkloriidi lahuses lahustatud lahuse (38 mg/ml gemtsitabiini (vesinikkloriidina)) osmolaarsus on vahemikus 706 ja 765 mOsmol/kg.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi esimese rea ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduvalt tekkinud või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant kemoteraapiat. Eelnev kemoteraapia pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiini võib määrata ainult arst, kellel on pädevus kasvajavastase keemiaravi kasutamiseks.

Soovitatav annustamine

Kusepõievähk Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², manustatuna 30-minutilise infusioonina. Annus tuleb manustada iga 28-päevase tsükli 1., 8., ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitava annusena 70 mg/m² 1. päeval pärast gemtsitabiini manustamist või 28-päevase tsükli 2. päeval. Seejärel seda 4-nädalast ravitsüklit korratakse. Olenevalt patsiendi poolt kogetud toksilisuse raskusastmest võib iga uue ravitsükliga või ravitsükli kestel annust vähendada.

Kõhunäärmevähk

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², mida manustatakse 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni 7 järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb ühe nädala pikkune puhkus. Järgnevate 4-nädalaste ravitsüklite jooksul tuleb infusioon teostada üks kord nädalas 3-l järjestikusel nädalal. Olenevalt patsiendi poolt kogetud toksilisuse raskusastmest võib iga uue ravitsükliga või ravitsükli kestel annust vähendada.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², mida manustatakse 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Seda tuleb korrata üks kord nädalas 3 järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb 1- nädalane puhkus. Seejärel korratakse seda 4-nädalast ravitsüklit. Olenevalt patsiendi poolt kogetud toksilisuse raskusastmest võib iga uue ravitsükliga või ravitsükli kestel annust vähendada.

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1250 mg/ m² kehapinna kohta, mida manustatakse 30-minutilise intravenoosse infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Olenevalt patsiendi poolt kogetud toksilisuse raskusastmest võib iga uue ravitsükliga või ravitsükli kestel annust vähendada.

Tsisplatiini on kasutatud annustes 75-100 mg/m² üks kord iga 3 nädala järel.

Rinnanäärmevähk Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatakse kombinatsioonis paklitakseeliga kasutada nii, et iga 21-päevase tsükli 1. päeval manustatakse paklitakseeli (175 mg/m²) ligikaudu 3-tunnise intravenoosse infusioonina, seejärel 1. ja 8. päeval gemtsitabiini (1250 mg/m²) 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Olenevalt patsiendi poolt kogetud toksilisuse raskusastmest võib iga uue ravitsükliga või ravitsükli kestel annust vähendada. Enne gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist peab patsiendi granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l).

Munasarjavähk Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini kombinatsioonis karboplatiiniga soovitatakse kasutada iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval, gemtsitabiini manustatakse annuses 1000 mg/m² 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Pärast gemtsitabiini manustatakse 1. päeval karboplatiini arvestusega, et saavutatakse kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) 4,0 mg/mlxmin. Olenevalt patsiendi poolt kogetud toksilisuse raskusastmest võib iga uue ravitsükliga või ravitsükli kestel annust vähendada.

Ravi toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamine vastavalt toksilisusele

Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse tõttu

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb regulaarselt teha arstlik läbivaatus ja kontrollida neeru- ja maksafunktsiooni. Olenevalt patsiendi poolt kogetud toksilisuse raskusastmest võib iga uue ravitsükliga või ravitsükli kestel annust vähendada. Üldjuhul tuleb tõsise (3. või 4. aste) mittehematoloogilise toksilisuse korral, välja arvatud iiveldus/oksendamine, ravi gemtsitabiiniga

katkestada või annust vähendada, olenevalt raviarsti otsusest. Annuseid ei tohi manustada,, kuni toksilisus on arsti hinnangul taandunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuse kohandamise kohta kombineeritud ravi korral lugege vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu Ravitsükli alustamine

Kõikide näidustuste korral tuleb enne igat annust kontrollida patsiendi trombotsüütide ja granulotsüütide arv.

Enne ravitsükli alustamist peab patsientide granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv vähemalt 100 000 (x 10/l).

Ravitsükli ajal

Ravitsükli ajal tuleb gemtsitabiini annust kohandada vastavalt alljärgnevatele tabelitele:

* Katkestatud ravi ei taasalustata ravitsükli vältel. * Ravi võib uuesti alustada järgmise tsükli 1.

* Katkestatud ravi ei taasalustata ravitsükli vältel. * Ravi võib uuesti alustada järgmise tsükli 1. päevast, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1 500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral järgnevate ravitsüklite ajal kõikide näidustuste korral

Järgmiste hematoloogilise toksilisuse nähtuste korral tuleb gemtsitabiini annust vähendada 75%-ni esmase ravitsükli algannusest:

•granulotsüütide absoluutarv < 500 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul;

•granulotsüütide absoluutarv < 100 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul;

•febriilne neutropeenia;

•trombotsüüte < 25 000 x 10/l

•ravitsükli algus on toksilisuse nähtude tõttu rohkem kui 1 nädala võrra edasi lükatud.

Manustamisviis

Gemtsitabiin on infusioonina hästi talutav ning seda võib manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni korral tuleb üldjoontes infusioon kohe lõpetada ning alustada preparaadi manustamist teise veeni. Patsienti tuleb pärast manustamist tähelepanelikult jälgida.

Juhised lahuse valmistamiseks on toodud lõigus 6.6.

Patsientide erigrupid

Neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutamisel olla ettevaatlik, sest kliiniliste uuringute andmed on ebapiisavad, andmaks selgeid annustamisjuhiseid nende patsientide erigruppide e jaoks (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid (vanus > 65 aastat)

Üle 65-aastased patsiendid on gemtsitabiini hästi talunud. Ei ole tõendeid, et eakatel oleks vajalik annuseid täiendavalt kohandada lisaks nendele, mida juba on soovitatud kõikidele patsientidele (vt lõik 5.2).

Lapsed (vanus < 18 aastat)

Gemtsitabiini ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18-aastastat, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on ebapiisavad.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikendamine ja sagedasem manustamine on suurendanud toksilisust.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi talitlust, mis avaldub leukopeeniana, trombotsütopeeniana ja aneemiana.

Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb enne igat annust määrata trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arv. Ravimist põhjustatud luuüdi pärssimise korral tuleb kaaluda ravi kohandamist või peatamist (vt lõik 4.2). Müelosupressioon on lühiaegne ja tavaliselt ei pea annust vähendama ning ravi tuleb katkestada harva.

Vererakkude arv perifeerses veres võib jätkuvalt langeda ka pärast gemtsitabiini manustamise lõpetamist. Kahjustatud luuüditalitlusega patsientidel peab ravi alustama ettevaatlikult. Nagu teiste tsütotoksiliste ravimite puhul, tuleb ka gemtsitabiini kasutamisel koos teiste kemoterapeutikumidega arvestada luuüdi kumulatiivse supressiooni võimalusega

Maksapuudulikkus

Patsientidel, kellel on samaaegselt metastaasid maksas või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib gemtsitabiini manustamine põhjustada kaasuva maksapuudulikkuse ägenemist.

Neeru- ja maksatalitlust peab perioodiliselt laboratoorselt kontrollima (sh viroloogilised testid).

Gemtsitabiini tuleb kasutada ettevaatusega maksapuudulikkusega või kahjustatud neerutalitlusega patsientidel, sest kliiniliste uuringute andmed on ebapiisavad, andmaks selgeid annustamissoovitusi nende patsientide erigruppide jaoks (vt lõik 4.2).

Kaasnev kiiritusravi

Kaasnev kiiritusravi (manustatuna samaaegselt või kuni 7 päevase vahega): on esinenud toksilisust (vt lisainfo ja soovitusi kasutamise kohta lõik 4.5).

Vaktsineerimine elusvaktsiinidega

Gemtsitabiiniga ravitavatele patsientidele ei soovitata kollapalaviku vaktsiini ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.5).

Kardiovaskulaarsed häired

Gemtsitabiinist tingitud südame ja/võiveresoonkonna kahjustuse riski tõttu peab eelnevate südame- veresoonkonna häiretega patsientide puhul olema eriti ettevaatlik.

Pulmonaalsed kahjustused

Gemtsitabiinraviga seoses on täheldatud pulmonaalseid kõrvaltoimeid, mõnikord tõsiseid (nt kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit ja täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (ARDS)). Nende toimete etioloogia on teadmata. Sellistel juhtudel tuleb kaaluda gemtsitabiini ravi katkestamist. Toetava ravi varajane alustamine võib seisundit parandada.

Neerukahjustused

Gemtsitabiini saanud patsientidel on harva täheldatud hemolüütilis-ureemilise sündroomiga (HUS) seotud kliinilisi leide (vt lõik 4.8). Mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste sümptomite, nt kiiresti langeva hemoglobiinitaseme ja samaaegse trombotsütopeenia, seerumi bilirubiini-, kreatiniini-, vere uurea lämmastiku- või LDH taseme tõusu, esinemisel tuleb ravi gemtsitabiiniga lõpetada. Vaatamata ravi lõpetamisele võib neerupuudulikkus olla pöördumatu ning vajada dialüüsi.

Fertiilsus

Viljakusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu mitte last eostada ning enne ravi konsulteerida seemnerakkude krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib põhjustada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium

Gemcitabine Mylan 200 mg pulbri viaal sisaldab 3,5 mg (<1 mmol) naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Gemcitabine Mylan 1 000 mg pulbri viaal sisaldab 17,5 mg (<1 mmol) naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi koostoimeid puudutavaid uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi

Kaasnev radioteraapia (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega) - selle multimodaalse raviga kaasnev toksilisus sõltub paljudest erinevatest teguritest, sh gemtsitabiini annusest, gemtsitabiini manustamissagedusest, kiirgusdoosist, kiiritusravi planeerimistehnikast, sihtkoest ja sihtmahust.

Prekliinilised ja kliinilised uuringud on näidanud gemtsitabiini radiosensibiliseerivat toimet. Ühes üksikus uuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annuses 1000 mg/m² kohta samaaegselt rindkere kiiritusraviga, täheldati märkimisväärset toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide, eriti ösofagiidi ja

pneumoonia kujul – eriti neil, kes said kiiritusravi suurtes mahtudes (ravimahu mediaan 4795 cm³). Järgnevad uuringud, nt mitteväikerakk-kopsuvähi II faasi uuring, milles samaaegselt rindkere kiiritusraviga doosis 66 Gy manustati gemtsitabiini (600 mg/m², neli korda) ja tsisplatiini (80 mg/m², kaks korda) 6 nädala vältel, on näidanud, et gemtsitabiini väiksemates annustes on võimalik manustada samaaegselt kiiritusraviga koos prognoositava toksilisusega . Seni ei ole kindlaks määratud optimaalset skeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusraviga kõikide kasvajatüüpide puhul.

Mittejärjestikune ravi (manustatuna rohkem kui 7-päevase vahega) - olemasolevate andmete analüüs ei viita toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustatakse rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritusravi, välja arvatud kiiritusdermatiit. Andmed viitavad, et ravi gemtsitabiiniga tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on taandunud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Teatatud on sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoonia) seoses gemtsitabiini samaaegse või mittesamaaegse kasutamisega.

Muud

Kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine ei soovitata süsteemse, fataalselt lõppeda võiva haiguse ohu tõttu, seda eriti immuunsupressiooniga patsientidel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Lähtuvalt loomkatsetest ja gemtsitabiini toimemehhanismist, ei tohi seda ravimit raseduse ajal manustada, välja arvatud juhtudel, kui see on hädavajalik.

Naistel ei ole soovitav gemtsitabiinravi ajal rasestuda, rasestumise korral tuleb koheselt arsti teavitada.

Imetamine

Kuna ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub rinnapiima, ei saa välistada kõrvaltoimeid imetatavale lapsele. Ravi ajal gemtsitabiiniga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Viljakusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu mitte last eostada ning enne ravi konsulteerida seemnerakkude krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib põhjustada viljatust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Gemtsitabiin võib põhjustada kerget või mõõdukat unisust, eriti alkoholi tarbimise korral. Patsientidel on soovitav vältida autojuhtimist või masinate käsitsemist, kuni on kindlaks tehtud, et neil ei teki unisust.

4.8Kõrvaltoimed

Gemtsitabiinraviga seoses on kõige sagedamini teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest:

iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus ligikaudu 60% patsientidest; proteinuuria ja hematuuria ligikaudu 50% patsientidest; düspnoe 10...40% patsientidest (kõrgeim esinemissagedus kopsuvähiga patsientidel); allergilised nahalööbed ligikaudu 25% patsientidest ning kaasnev sügelus 10% patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusioonikiirusest ja annustevahelise intervalli pikkusest (vt lõik 4.4). Annust limiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu langus (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).

Järgnev kõrvaltoimete ja sageduste tabel põhineb kliinilistel uuringutel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turuletulekujärgne kogemus (spontaansed teated), esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Närvisüsteemi häired

Tserebrovaskulaarne haigusjuht

Südame häired

Arütmiad, tavaliselt supraventrikulaarsed

Südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired

Perifeerse vaskuliidi ja gangreeni kliinilised nähud

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Kopsuturse

Täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (vt lõik 4.4)

Seedetrakti häired

Isheemiline koliit

Maksa ja sapiteede häired

Tõsine maksatoksilisus, sh maksapuudulikkus ja surm

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Rasked nahareaktsioonid, sh naha koorumine ja bulloossed nahalööbed, Lyell’i sündroom, Stevensi- Johnsoni sündroom

Neerude ja kuseteede häired

Neerupuudulikkus (vt lõik 4.4)

Hemolüütilis-ureemiline sündroom (vt lõik 4.4)

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Kiiritusdermatiit

Kombineeritud ravi rinnanäärmevähi korral

Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga tõuseb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, eriti neutropeenia, esinemissagedus. Nende kõrvaltoimete sagenemisega seoses ei tõuse infektsioonide või hemorraagiliste nähtude sagedus. Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga esineb sagedamini väsimust ja febriilset neutropeeniat. Väsimus, mis ei ole seotud aneemiaga, taandub tavaliselt pärast esimest tsüklit.

3. ja 4. astme kõrvaltoimed Paklitakseel versus gemtsitabiin koos paklitakseeliga

*Rohkem kui 7 päeva kestev 4. astme neutropeenia esines kombineeritud ravi rühmas 12,6% patsientidest ja paklitakseeli ravirühmas 5,0% patsientidest.

Kombineeritud ravi kusepõievähi korral

3. ja 4. astme kõrvaltoimed

MVAC versus gemtsitabiin koos tsisplatiiniga

Kombineeritud ravi munasarjavähi korral

3. ja 4. astme kõrvaltoimed Karboplatiin versus gemtsitabiin koos karboplatiiniga

Sensoorne neuropaatia oli sagedasem kombineeritud ravirühmas, võrreldes ainult karboplatiini ravirühmaga.

4.9Üleannustamine

Gemtsitabiini üleannustamisele vastumürki ei teata . Iga 2 nädala järel 30-minutilise intravenoosse infusioonina manustatud 5700 mg/m² annuste toksilisus on olnud kliiniliselt aktsepteeritav. Üleannustamise kahtluse korral tuleb jälgida patsiendi vererakkude arvu ja vajadusel rakendada toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid, ATC-kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides

Gemtsitabiin avaldab rakukultuurides märkimisväärset tsütotoksilist toimet erinevatele hiire ja inimese kasvajarakkudele. Selle toime on faasispetsiifiline: gemtsitabiin hävitab esmalt DNA sünteesi (S- faasis) olevad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli ülemineku G1/S-faasi. Gemtsitabiini in vitro tsütotoksilisus on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ka ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites

Loommudelites on gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus sõltuv manustamissagedusest. Gemtsitabiini igapäevase manustamise korral katseloomadele täheldati loomade kõrget suremust, kuid minimaalset kasvajavastast aktiivsusust. Kui gemtsitabiini manustada igal kolmandal või neljandal päeval, võib seda manustada mitteletaalsetes annustes, millel on oluline kasvajavastane toime paljudele hiirtel esinevatele kasvajatele.

Toimemehhanism

Rakumetabolism ja toimemehhanism: gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside abil aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat-(dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline toime põhineb DNA sünteesi pärssimisel kahe dFdCDP ja dFdCDP toimemehhanismi kaudu. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis katalüüsib reaktsioone, mille tagajärjel tekivad DNA sünteesi desoksünukleosiidi trifosfaadid (dCDP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab

desoksünukleosiidide ja eriti dCTP üldkontsentratsioone. Teiseks konkureerib dFdCTP dCTP-dega DNA-sse tungimisel (enda potenseerimine).

Samamoodi võib väike kogus gemtsitabiini sattuda ka RNA-sse. Seega tähendab dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine, et dFdCTP tungimine DNA-sse suureneb. DNA polümeraas epsilon ei ole võimeline gemtsitabiini DNA ahelast eemaldama ja moodustunud DNA ahelat parandama.

Kui gemtsitabiin on tunginud DNA-sse, suureneb DNA ahel ühe nukleotiidi võrra. Pärast seda lisandumist on edasine DNA süntees täielikult pidurdatud (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA- sse tungimist põhjustab gemtsitabiin programmeeritud rakusurma, mida nimetatakse apoptoosiks.

Kliinilised andmed

Kusepõievähk

Kaugelearenenud või metastaseerunud uroteliaalse transitoorse epiteeli kartsinoomiga 405 patsiendi randomiseeritud III faasi uuringus ei leitud kahe ravirühma – gemtsitabiini/tsisplatiini ja metotreksaadi/vinblastiini/adriamütsiini/tsisplatiini (MVAC) - vahel erinevusi mediaanse elulemuse (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p = 0,547), haiguse progresseerumiseni kulunud aja (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p = 0,842) ja ravivastuse määra (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p = 0,512) osas. Gemtsitabiini/tsisplatiini kombineeritud ravil oli siiski parem toksilisuse profiil, võrreldes MVAC rühmaga.

Kõhunäärmevähk;

Kaugelearenenud või metastaseerunud pankreasevähiga 126 patsiendi randomiseeritud III faasi uuringus näitas gemtsitabiin statistiliselt oluliselt paremat kliinilist ravivastust, võrreldes 5- fluorouratsiili rühmaga (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p = 0,0022). Samuti oli näha gemtsitabiini rühmas võrreldes 5-fluorouratsiili rühmaga oluline progresseerumiseni kulunud aja pikenemine 0,9 kuult 2,3 kuule (logaritmilise astaktesti p < 0,0002) ja oluline mediaanse elulemuse pikenemine 4,4 kuult 5,7 kuule (logaritmilise astaktesti p < 0,0024).

Mitteväikerakk- kopsuvähk

Mitteopereeritava lokaalselt levinud või metastaseerunud NSCLC-ga 522 patsiendi randomiseeritud III faasi uuringus näitas gemtsitabiin kombineerituna tsisplatiiniga statistiliselt oluliselt paremat ravivastust, kui tsisplatiini üksi manustatuna (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p<0,0001). Samuti oli näha statistiliselt oluline progresseerumiseni kulunud aja pikenemine 3,7 kuult 5,6 kuule (logaritmilise astaktesti p <0,0012) ja statistiliselt oluline mediaanse elulemuse pikenemine 7,6 kuult 9,1 kuule (logaritmilise astaktesti p < 0,004) gemtsitabiini/tsisplatiini ravirühmas, võrreldes tsisplatiini rühmaga. Teises IIIB või IV staadiumi NSCLC-ga 135 patsiendi randomiseeritud III faasi uuringus näitas gemtsitabiin kombineerituna tsisplatiiniga statistiliselt oluliselt paremat ravivastust, kui tsisplatiini ja etoposiidi kombinatsioon (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p = 0,025). Samuti oli gemtsitabiini/tsisplatiini rühmas näha oluline progresseerumiseni kulunud aja pikenemine 4,3 kuult 6,9 kuule (p = 0,014), võrreldes etoposiidi/tsisplatiiniga ravitud patsientidega.

Mõlemad uuringud näitasid sarnast taluvust mõlemas ravirühmas.

Munasarjavähk

Munasarja epiteliaalse vähi randomiseeritud III faasi uuringus randomiseeriti 356 patsienti, kellel tekkis retsidiiv vähemalt 6 kuud pärast plaatinapõhise ravi lõppu, saama ravi gemtsitabiini/karboplatiiniga (GCb) või ainult karboplatiiniga (GCb). GCb patsientidel oli näha oluline haiguse progresseerumiseni kulunud aja pikenemine 5,8 kuult 8,6 kuuni (logaritmilise astaktesti p = 0,0038), võrreldes Cb patsientidega. Ravivastuse erinevused olid 47,2% GCb grupis, ja 30,9% Cb grupis (p = 0,0016) ja mediaanne elulemus 18 kuud (GCb) versus 17,3 (Cb) (p = 0,73).

Rinnanäärmevähk

Mitteopereeritava lokaalselt taastunud või metastaseerunud rinnanäärmevähi 529 patsiendi randomiseeritud III faasi uuringus, kellel tekkis retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant kemoteraapiat, näitas gemtsitabiin kombineerituna paklitakseeliga statistiliselt olulist haiguse progresseerumiseni kulunud aja pikenemist 3,98 kuult 6,14 kuule (logaritmilise astaktesti p = 0,0002), võrreldes paklitakseeli saanud rühmaga. Pärast 377 surmajuhtu oli gemtsitabiini/paklitakseeli patsientidel üldine

elulemus 18,6 kuud versus 15,8 kuud (logaritmilise astaktesti p = 0,0489, HR 0,82), võrreldes paklitakseeli rühmaga, ja üldine ravivastus oli vastavalt 41,4% ja 26,2% (p = 0,0002).

5.2Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat uuriti 7 uuringus 353 patsiendil. 121 naise ja 232 mehe vanus oli vahemikus 29 kuni 79 eluaastat. Ligikaudu 45% patsientidest põdes mitteväikerakk-kopsuvähki ja 35% pankreasevähki. Annusevahemikus 500…2592 mg/m, mida infundeeriti 0,4…1,2 tunni jooksul, mõõdeti järgmisi farmakokineetilisi näitajaid.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon (mõõdetuna 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõpetamist) jäi vahemikku 3,2 kuni 45,5 mikrogrammi/ml. Lähteühendi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m² annuse manustamist 30 minuti jooksul oli ligikaudu 30 minutit pärast infusiooni lõppu suurem kui 5 mikrogrammi/ml ja üks tund hiljem suurem kui 0,4 mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Tsentraalse kompartmendi jaotusruumala oli naistel 12,4 l/m² ja meestel 17,5 l/m² (indiviididevaheline varieeruvus 91,9%). Jaotusruumala perifeersetes kudedes oli 47,4 l/m². Perifeerse kompartmendi jaotusruumala ei ole soost sõltuv.

Seondumine plasmavalkudega ei ole märkimisväärne.

Poolväärtusaeg: vahemikus 42 kuni 94 minutit, sõltudes vanusest ja soost. Soovitatava annustamisskeemi korral elimineerub gemtsitabiin 5 kuni 11 tunni jooksul pärast infusiooni algust peaaegu täielikult. Manustamisel üks kord nädalas gemtsitabiin ei kumuleeru.

Metabolism

Gemtsitabiin metaboliseeritakse kiiresti maksas, neerudes, veres ja muudes kudedes tsütidiini deaminaasi abil.

Gemtsitabiini intratsellulaarse metabolismi käigus tekivad gemtsitabiini mono-, di-, ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), kusjuures farmakoloogilist aktiivsust omavad dFdCDP ja dFdCTP. Neid intratsellulaarseid metaboliite ei ole leitud plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2’-deoksü- 2’,2’-difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui uriinis, on inaktiivne.

Eritumine

Süsteemne kliirens oli vahemikus 29,2 l/h/m² kuni 92,2 l/h/m², sõltudes nii vanusest kui ka soost (indiviididevaheline varieeruvus 52,2%). Naistel oli kliirens ligikaudu 25% väiksem kui meestel. Vaatamata kiirele kliirensile nii meestel kui ka naistel näib see vanusega aeglustuvat. Gemtsitabiini soovitatava annuse 1000 mg/m² puhul, manustatuna 30-minutilise infusioonina, ei nõua vähenenud kliirens naistel ega meestel gemtsitabiini annuse vähendamist.

Eritumine uriiniga: alla 10% eritub muutumatul kujul. Renaalne kliirens oli 2 kuni 7 l/h/m².

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92 kuni 98% gemtsitabiini annusest, uriiniga 99%, peamiselt dFdU kujul, ja 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP kineetika

See metaboliit esineb perifeerse vere tsirkuleerivates mononukleaarsetes rakkudes ja allolev teave viitab nendele rakkudele. Rakusisesed kontsentratsioonid tõusevad proportsionaalselt gemtsitabiini annusega: annused vahemikus 35-350 mg/m²/30 minutit annavad tasakaalukontsentratsioonid vahemikus 0,4 ja 5 mikrogrammi/ml. Kui gemtsitabiini plasmakontsentratsioonid ületavad 5 mikrogrammi/ml, peatub dFdCTP tasemete tõus, mis näitab, et mehhanism, mille abil see rakkudes moodustub, on küllastuv.

Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg: 0,7 kuni 12 tundi.

dFdU kineetika

Maksimaalne plasmakontsentratsioon (saabub 3…15 minutit pärast 30-minutilise 1000 g/m² infusiooni lõppu): 28 kuni 52 mikrogrammi/ml.

Madalaimad kontsentratsioonid pärast kord nädalas manustamist: 0,07 kuni 1,12 mikrogrammi/ml, märkimisväärse kumuleerumiseta.

Plasmakontsentratsioonide ajagraafik on kolmefaasiline, viimase faasi keskmine poolväärtusaeg on 65 tundi (vahemikus 33 kuni 84 tundi).

Lähteühendist dFdU moodustumine : 91%...98%.

Keskmine jaotusruumala tsentraalses kompartmendis: 18 l/m² (vahemikus 11 kuni 22 l/m²). Keskmine tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (Vss): 150 l/m² (vahemikus 96 kuni 228 l/m²). Jaotumine kudedesse: ulatuslik.

Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/hr/m² (vahemikus 1 kuni 4 l/hr/m²). Eritumine uriiniga: kõik.

Gemtsitabiini ja paklitakseeli kombineeritud ravi

Kombineeritud ravi ei muutnud gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat.

Gemtsitabiini ja karboplatiini kombineeritud ravi

Manustamisel koos karboplatiiniga ei muutunud gemtsitabiini farmakokineetika.

Neerufunktsiooni häire

Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR 30 kuni 80 ml/min) ei oma olulist toimet gemtsitabiini farmakokineetikale.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduva annuse uuringutes hiire- ja koeramudelitel kestusega kuni 6 kuud täheldati peamiselt annustamisskeemist ja annusest sõltuvat pöörduvat hematopoeesi pärssimist.

Gemtsitabiin on mutageenne in vitro mutatsioonitestis ja in vivo luuüdi mikrotuuma testis. Gemtsitabiini kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid läbi viidud.

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi. Emasloomade fertiilsusele ei ole mingit toimet täheldatud.

Loomkatsete tulemuste hindamisel leiti reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefekte, ja teisi embrüo ning loote arengut mõjutavaid toimeid, gestatsiooniperioodi või peri- ja postnataalse arengu häireid.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Naatriumatsetaat (E262)

Vesinikkloriidhape (E507) (pH reguleerimiseks)

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH reguleerimiseks)

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 2 aastat.

Valmis lahus:

Lahus on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tundi temperatuuril 25 °C. Mikrobioloogiliste omaduste tõttu tuleks infusioonilahus kasutada ära viivitamatult. Kui seda ei kasutata koheselt, on

kasutaja kohustuseks jälgida enne kasutamist säilitamisaegu ja -tingimusi, milleks on maksimaalselt 24 tundi temperatuuril 25 °C.

Valmis gemtsitabiini lahust ei tohiks hoida külmkapis, sest see võib põhjustada kristalliseerumist.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Valmis lahuse säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi flintklaasist torujas viaal, mis on suletud tumehalli bromobutüülkummist korgiga ja helekollase alumiiniumist eemaldatava sulguriga.

Igas karbis on üks viaal, mis sisaldab 200 mg (10 ml viaal) või 1000 mg (50 ml viaal) gemtsitabiini. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine

Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb jälgida tsütostaatilistele ainetele kehtivaid tavapäraseid ettevaatusabinõusid. Infusioonilahust tuleb käsitleda tõmbekapis, kasutades kaitseriietust ja –kindaid. Kui tõmbekappi pole saadaval, tuleb kaitsevarustusele lisada mask ja kaitseprillid.

Kui preparaat satub silma, võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb viivitamatult ja põhjalikult veega loputada. Püsiva ärrituse korral tuleb pöörduda arsti poole. Kui lahust satub nahale, peske nahka põhjalikult veega.

Lahustamise (ja edasise lahjendamise) juhised

Ainsaks heakskiidetud gemtsitabiini steriilse pulbri lahustiks on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus (ilma säilitusaineteta). Lahustuvusprobleemide tõttu on gemtsitabiini maksimaalseks kontsentratsiooniks pärast lahustamist 40 mg/ml. Lahuse valmistamisega kontsentratsioonides üle 40 mg/ml võib kaasneda mittetäielik lahustumine, mida tuleb vältida.

1.Gemtsitabiini intravenoosse infusioonilahuse valmistamisel ja edasisel lahjendamisel kasutage aseptilisi tehnikaid.

2.Lahustamiseks lisage 5 ml säilitusaineteta steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust , 200 mg-lisse viaali või 25 ml säilitusaineteta steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust , 1000 mg-lisse viaali. Kogumaht pärast lahustamist on vastavalt 5,26 ml (200 mg viaal) või 26,3 ml (1000 mg viaal). See annab gemtsitabiini kontsentratsiooniks 38 mg/ml, mis arvestab lüofiliseeritud pulbri asendusmahtu. Lahustamiseks raputage viaali. Lahust võib täiendavalt lahjendada säilitusaineteta steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega . Valmislahus on selge värvitu kuni õlg-kollane lahus.

3.Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimpreparaate kontrollida visuaalselt osakeste ja värvuse luitumise suhtes. Kui tuvastatakse osakesi, ärge manustage seda lahust.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs,

69800 Saint-Priest Prantsusmaa

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

30.03.2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2015