Glybera

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Glybera 3 × 1012 genoomi koopiat/ml, süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldkirjeldus

Alipogeentiparvovek sisaldab vektoris inimese lipoproteiinlipaasi (LPL) geenivarianti LPLS447X. Vektor koosneb

valgu kestast saadud adenoassotsieeritud viiruse serotüüp 1-st (AAV1), tsütomegaloviiruse (CMV)

promootorpiirkonnast, metsümiseja hepatiidiviiruse posttranskriptsioonilisest regulaatorelemendist ja AAV2-st

tuletatud pöördterminaalsetest kordustest. Alipogeentiparvoveki tootmiseks kasutatakse putukarakke ja

rekombinantset bakuloviiruse tehnoloogiat.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Üks alipogeentiparvoveki viaal sisaldab 1 ml ekstraheeritavat lahust, milles on 3 × 1012 genoomikoopiat (gk).

Üks patsiendispetsiifiline pakend sisaldab piisavas koguses viaale, et annustada igale patsiendile 1 × 1012

LPLS447× gk/kg kehakaalu kohta.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

See ravimpreparaat sisaldab 47,5 mg naatriumi 27 süstekohta manustamisel ja kuni 105,6 mg naatriumi 60

süstekohta manustamisel.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge või kergelt hägune värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Glybera on näidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel on diagnoositud perekondlik lipoproteiinlipaasi puudus

(LPLD) ja kellel esinevad hoolimata toidurasva piiramisest tõsised või rohked pankreatiidihood. LPLD diagnoos

tuleb kinnitada geneetilise testiga. Glybera on näidustatud ainult nendele patsientidele, kellel esineb tuvastatav

LPL-valk (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Glyberat tohib kasutada ainult juhul, kui LPLD diagnoos on kinnitatud vastava geneetilise testiga (vt lõik 5.1).

Ravi Glyberaga võib määrata ja manustada ainult sellise arsti järelevalve all, kellel on kogemusi LPLD-ga

patsientide ravis ja geeniteraapias kasutatavate ravimite manustamisega, ning patsiendi täieliku koostöö korral.

Glybera manustamise ajal peab meditsiiniline abi ja järelevalve olema alati kättesaadav, sest manustamise järel

võib tekkida anafülaktiline reaktsioon.

3

Annustami

Glybera maksimaalne koguannus manustamise kohta on 1 × 1012 gk/kg kehakaalu kohta.

Glybera on lubatud ainult ühekordseks raviks. Andmeid Glybera korduvmanustamise kohta ei ole, seetõttu ei

tohi Glyberat uuesti manustada.

Glyberat manustatakse ühekordse intramuskulaarse süste seeriana jalalihastesse. Soovituslik annus on

1,5 × 1012 gk süstekoha kohta või 0,5 ml lahust süste kohta. Soovitatav on kasutada iga süstekoha jaoks 0,5 ml

süstalt. Vältida tuleb mahtusid üle 0,5 ml süstekoha kohta.

Ravi tuleb jälgida ja mõõta selle ajal neutraliseerivaid antikehasid ning T-rakulist vastust AAV1 vastu; enne ravi

ning 6 ja 12 kuud pärast ravi tuleb mõõta LPLS447X ning T-rakulist vastust.

Viaalide hulga arvutamiseks tuleb määrata patsiendi kehakaal lähima täisarvu kilogrammini. Patsiendi kehakaal

tuleb jagada kolmega ja ümardada järgmise suurema täisarvuni. See on väljastatavate viaalide arv.

Süstekohtade ja süstalde hulga arvutamiseks tuleb määrata patsiendi kehakaal lähima täisarvu kilogrammini.

Patsiendi kehakaal tuleb jagada kolmega, seejärel ilma ümardamata korrutada kahega ja ümardada järgmise

suurema täisarvuni. See on süstekohtade ja vajaminevate 0,5 ml süstalde arv.

Patsiendi kehakaalul põhinevad tavalise annustamisplaani näited on toodud allolevas tabelis.

Kehakaal (kg) Viaalide arv (1 ml) 0,5 ml süstalde arv Süstekohtade arv

40 14 27 27

50 17 34 34

60 20 40 40

65 22 44 44

70 24 47 47

75 25 50 50

80 27 54 54

90 30 60 60

Alates 3 päeva enne ja kuni 12 nädalat pärast Glybera manustamist tuleb manustada immunosupressante:

soovituslik on ööpäevas 3 mg/kg tsüklosporiini ja kaks korda ööpäevas 1 g mükofenolaatmofetiili.

Lisaks tuleb pool tundi enne Glybera süsti manustada intravenoosse boolusena 1 mg/kg metüülprednisolooni (vt

lõik 4.4).

Lapsed

Glybera ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad

Glybera kasutamise kohta eakatel on kogemused piiratud. Glybera annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik.

Immunosupressandi annuse kohandamine võib olla vajalik.

Neeru- või maksakahjustus

Glybera kasutamisest neeru- või maksakahjustusega patsientidel on kogemused piiratud.

Glybera annuse kohandamine ei ole vajalik.

Manustamisviis

Intramuskulaarse süsti korral saab patsient aseptilistes tingimustes (nt joodiga) mitu 0,5 ml (üks süst süstla kohta)

süsti, mis on jaotatud ülemiste ja alumiste jalalihaste vahel.

Süstete arvu tõttu on enne intramuskulaarset süsti soovitatav teha spinaalne või regionaalne anesteesia.

Protseduuri vastunäidustuse korral on soovitatav asendada see sügava sedatsiooniga.

Mitte ühelgi juhul ei tohi Glyberat manustada veresoonde (vt lõik 4.4).

Intramuskulaarse süste tagamiseks on soovitatav kasutada ultraheli või elektrofüsioloogia suuniseid.

Juhised kasutamiseks, käsitlemiseks ja hävitamiseks on esitatud lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

 Immuunpuudulikkus.

 Suurenenud veritsusriskiga (nt trombotsütopeeniaga) ja lihashaigusega (nt müosiidiga) patsiente ei tohi

ravida, sest vajalik on suur arv intramuskulaarseid süste.

 Trombotsüütide agregatsiooni pärssivaid või teisi hüübimisvastaseid ravimeid ei tohi Glybera süstimise

ajal ning vähemalt 1 nädal enne ja 1 päev pärast süstimist kasutada.

 Suukaudsete kontratseptiivide kasutamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

See ravim sisaldab geneetiliselt muundatud organisme. Järgida tuleb kohalikke bioohutuse suuniseid, mis on

kohandatud sellistele ravimitele (vt lõik 6.6).

Glyberat tohib manustada ainult nendele patsientidele, kelle LPL-valgu mass on vähemalt 5% normaalsest.

LPL-valgu mass tuleb määrata ELISA või teiste samaväärsete meetoditega. LPL valgu mass tuleb määrata

patsiendi vereproovist ja võrrelda seda tervelt vabatahtlikult saadud kontrollprooviga.

Dieet

Patsientidel on soovitatav jätkata tavalise rasvavaese dieedi jälgimist ja hoiduda alkoholi tarvitamisest.

Diabeet

Glybera kasutamise kohta diabeetikutel on vaid piiratud andmeid. Patsientidel, kellel on kõige tõsisemad LPLD

sümptomid, on suhkurdiabeet tavaline. Võimalust ravida LPLD-ga diabeedihaigeid tuleb arstil hoolikalt kaaluda.

Immunosupressandid (vt lõik 5.2)

Vahetult enne immunosupressantravi alustamist ja enne Glybera süste tuleb patsiente kontrollida mis tahes

aktiivse nakkushaiguse sümptomite esinemise suhtes. Nakkushaiguse esinemise korral tuleb patsiendi

paranemiseni ravi edasi lükata.

Trombemboolilised seisundid

LPLD hõlmab hüperviskoossuse / suurenenud verehüübivuse seisundit. Spinaalanesteesia ja mitmed

intramuskulaarsed süstid Glybera manustamise ajal ning kohe pärast manustamist suurendavad veelgi

(tromb)embooliliste tüsistuste riski. Soovitatav on enne Glybera manustamist hinnata iga patsiendi individuaalset

riskiprofiili. Järgida tuleb kohalikke või rahvusvahelisi profülaktika suuniseid (vt lõik 4.5).

Kudede ja rakkude annetamine

Ravitud patsiendid ei tohi annetada verd, siirdamiseks organeid, kudesid ega rakke. See teave on toodud ka

patsiendikaardil.

Naatriumi- ja kaaliumisisaldus

See ravimpreparaat sisaldab manustamise kohta 27 kuni 60 süstekohas 47,5…105,6 mg naatriumi. Sellega tuleb

arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

See ravim sisaldab 27 kuni 60 süstekoha kohta alla 1 mmol (39 mg) kaaliumi, st põhimõtteliselt on see

kaaliumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Prekliinilisi ja kliinilisi koostoimete uuringuid muude ravimitega kui mükofenolaatmofetiil ja tsüklosporiin ei ole

läbi viidud.

Trombotsüütide agregatsiooni pärssivaid või teisi hüübimisvastaseid ravimeid ei tohi Glybera süstimise ajal

kasutada. Verejooksu korrigeerimist tuleb alustada enne Glybera manustamist. Trombotsüütide agregatsiooni

pärssivaid või teisi hüübimisvastaseid ravimeid ei tohi kasutada vähemalt 1 nädal enne ja 1 päev pärast

jalalihasesse süstimist (vt lõik 4.3).

Suukaudsete kontratseptiivide kasutamine on LPLD-ga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest see võib

süvendada põhihaigust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Fertiilses eas naistel on kooskõlas immunosupressantravi juhistega soovitatav kasutada usaldusväärset

rasestumisvastast vahendit vähemalt 12 kuud pärast ravi algust (9 kuud pärast immunosupressantide

manustamise lõpetamist). Seetõttu on soovitatav kasutada rasestumisvastast barjäärimeetodit vähemalt 12 kuud

pärast Glybera manustamist.

Suukaudsete kontratseptiivide kasutamine on LPLD-ga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest see võib

süvendada põhihaigust.

Meespatsientidel, sh vasektoomia läbinud meestel, on soovitatav kasutada viljastamisvastast barjäärimeetodit

vähemalt 12 kuud pärast Glybera manustamist.

Rasedus

Saada on väga piiratud andmed rasedate kohta, kellele on manustatud Glyberat. Loomkatsed ei näita Glybera

kahjulikku toimet rasedusele või loote arengule (vt lõik 5.3).

Glyberat ei tohi kasutada rasedatel, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu emale ületab võimaliku riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas Glybera eritub inimese rinnapiima. Glyberat ei tohi imetavatele naistele manustada.

Fertiilsus

Glybera toime kohta fertiilsusele ei ole kliinilisi andmeid. Toimeid isas- ja emasloomade viljakusele ei ole

loomkatsetes kindlaks tehtud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Glybera omab kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Glybera manustamise järel täheldati

sageli pearinglust (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekib pearinglus, ei soovitata juhtida autot ega töötada

masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime on valu jäsemetes, mis tekib umbes kolmandikul patsientidest. Ühel

patsiendil diagnoositi 7 nädalat pärast ravi kopsuemboolia. Arvestades väikest patsientide populatsiooni ja

kohortide suurust ei anna tuvastatud kõrvaltoimed ning tõsised kõrvaltoimed nende juhtude olemuse ja

esinemissageduse kohta täielikku ülevaadet.

Tabel kõrvaltoimetega

Kõrvaltoimed on rühmitatud MedRA organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv

(< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Esinemissageduse rühmades on

kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedRA Organsüsteemi

klass

Väga sage Sage

Ainevahetus- ja

toitumishäired

Isu vähenemine, hüpoglükeemia

Närvisüsteemi häired Peavalu Põletustunne, pearinglus, „sipelgad“,

presünkoop

Silma kahjustused Võrkkesta hüperlipeemia

Vaskulaarsed häired Hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere

ja mediastiinumi häired

Pingutusdüspnoe, kopsuembol

Seedetrakti häired Kõhuvalu, iiveldus, kõhukinnisus

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Ksantoom, ebanormaalne karvakasv,

palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom,

lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Valu jäsemetes Artriit, ebamugavustunne jäsemes,

lihasspasmid, lihaspinge, lihas-skeleti jäikus,

müalgia, kaelavalu, raskustunne

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Väsimus,

hüpertermia

Külmavärinad, valu süstekohas, perifeerne

turse, palavik

Vigastus, mürgitus ja

protseduuri tüsistused

Põrutus Ebamugavustunne süstekohal, süstekoha turse,

süstekoha sügelus

Immunogeensus

Hoolimata immunosupressantide kasutamisest täheldati immuunvastust.

Glybera kliinilistes uuringutes esinesid 18 patsiendil 27-st antikehad adenoassotsieeritud viiruse (AAV)

valgukesta vastu ja kõikidel isikutel tekkisid pärast Glybera manustamist anti-adenoassotsieeritud viiruse

antikehad või suurenes nende sisaldus. Antikehade tekke kliiniline tähtsus ei ole teada (vt uuesti manustamine

lõigus 4.2).

Neutraliseerivaid teste ei kasutatud.

Ravi järel tuvastati umbes pooltel isikutel AAV vastane T-rakuline vastus. T-rakulist vastust LPL-le ei tuvastatud

ühelgi isikul.

Välja arvatud palavikujuhud (39,9 C) uuringus CT-AMT-011-01, mis pöördusid ühe päevaga, ei esinenud

Glybera ega immunosupressiooniga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid.

4.9 Üleannustamine

Soovituslikust annusest 10 korda suuremate annuste (1 × 1013 gk/kg) manustamine prekliinilistes uuringutes ei

toonud kaasa mingeid üldisi ebasoovitavaid sümptomeid. Kui raviarst peab vajalikuks, on soovitatav

üleannustamise korral rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Kui kaks annust manustatakse kogemata samasse süstekohta, võib tekkida suurem paikne reaktsioon, nagu

verevalum või tundlikkus.

Paikset valu või tundlikkust võib leevendada sümptomaatilise raviga, nt paiksete või süsteemsete valuvaigistite

manustamisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidide sisaldust muutvad ained, teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood:

C10AX10.

Toimemehhanism

Glybera sisaldab inimese LPL-geenivarianti LPL S447X adenoassotsieeritud viiruse serotüüp 1 (AAV1) vektoris,

mille eesmärk on mõjutada lihast. Glyberat süstitakse ühekordse seeriana alajäseme lihasesse, kus see võetakse

lihasrakkudesse. Vektori elemendid valiti nii, et raku masinavärgi ekspressiooni koopteerimine soodustaks

LPLS447X geeni ekspressiooni, lihasrakud toodaksid transgeense LPLS447X valgupreparaate ja vektor ise ei saaks

ennast paljundada.

Farmakodünaamilised toimed

Lipoproteiinlipaas on esimese astme ensüüm toiduga manustatud rasva lipoproteiinide metabolismis. Kliinilistes

uuringutes täheldati üksikpatsientidel mööduvat triglütseriidide sisalduse vähenemist kuni 12 nädalaks. Veelgi

enam, Glybera võimaldab süstitud lihases LPL-valgu ekspressiooni, mida peegeldab väikeses patsientide

alarühmas täheldatud söömisjärgse külomikroni (CM) metabolismi paranemine.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Glybera kliinilist efektiivsust ja ohutust on hinnatud kolmes AAV1-LPLS447X kliinilises uuringus LPLD-ga

patsientidel.

Kahele kliinilisele uuringule eelnesid prospektiivsed vaatlusuuringud, et hinnata triglütseriidide (TG) sisaldust

tühja kõhuga ja rasvavaesel dieedil olevate isikute LPLD sümptomeid. Rasvasisalduse piirangute range järgimine

oli raskendatud.

Glybera kliinilistes uuringutes kasutati standardset geneetilist analüüsi (sekveneerimist). Diagnoosi

kinnitamiseks tuleb kasutada asjakohast CE-märgistusega testi.

Kliiniline uuring CT-AMT-010-01

AAV1-LPLS447X manustati 8-le LPLD-ga patsiendile 12-nädalases avatud, annuse suurendamise uuringus

(1 × 1011…3 × 1011 gk kehakaalu kg kohta i.m.). AAV1-LPLS447X geeniteraapia oli hästi talutav. Ei tekkinud

ravimiga seotud tõsiseid kõrvaltoimeid ega täheldatud annust piiravat toksilisust. Pooltel patsientidel täheldati

T-rakulist vastust vektorile. Võrreldes ravieelse seisundiga registreeriti kõikidel patsientidel mööduv ja varieeruv

keskmine triglütseriidide sisalduse vähenemine.

Kliiniline uuring CT-AMT-011-01

Avatud, annuse suurendamise uuringu eesmärk oli hinnata 14-l LPLD-ga patsiendil 12 nädalat pärast Glybera

manustamist ohutusprofiili ja plasma triglütseriidide (TG) sisaldust tühja kõhuga. Kõik patsiendid olid

12-nädalase uuringuperioodi ajal rasvavaesel dieedil. Esimesed 2 kaasatud patsienti said annuse 3 × 1011 gk/kg,

järgmised 4 patsienti annuse 3 × 1011 gk/kg koos immunosupressantraviga (suukaudselt tsüklosporiini ja

mükofenolaatmofetiili alates esimesest päevast pärast Glybera manustamist kuni 12 nädalani) ja viimased 8

patsienti annuse 1 × 1012gk/kg koos immunosupressantraviga. Glybera oli hästi talutav. T-rakulist vastust

täheldati ligikaudu pooltel patsientidel ilma kliiniliste tagajärgedeta. Triglütseriidide tulemustest näib kõige

optimaalsem annus 1 × 1012 gk/kg.

Kliiniline uuring CT-AMT-011-02

See on avatud alipogeentiparvoveki fikseeritud annuse (1 × 1012 gk/kg kehakaalu kohta, mida masnustatakse

intramuskulaarse süstina ühekordse seeriana) uuring. Uuringusse kaasati viis sobivat patsienti, kes kõik said

alipogeentiparvovekki. Patsiendid said ka suukaudselt ööpäevas 3 mg/kg tsüklosporiini ja 2 g

mükofenolaatmofetiili, mille manustamist alustati 3 päeva enne alipogeentiparvoveki manustamist ja jätkati kuni

12. nädalani. 30 minutit enne alipogeentiparvovekki manustati patsientidele üks metüülprednisolooni (1 mg/kg

kehakaalu kohta) intravenoosne boolus.

Ühel patsiendil diagnoositi 7 nädalat pärast ravi kopsuemboolia.

Mõnel üksikul juhul täheldati mööduvat triglütseriidide sisalduse vähenemist kuni 12 nädalaks. Selle aja

möödudes taastus triglütseriidide algsisaldus. Tõestatavat söömisjärgse külomikroni metabolismi paranemist

näidati 5 patsiendil 5-st kuni 14 nädalat ja 3 patsiendil 3-st kuni 52 nädalat.

Kõiki sekkumisuuringuid jätkatakse pikaajaliste järeluuringutena. Patsiente on uuringust CT-AMT-010-01

jälgitud 4 aastat pärast ravimi manustamist (n = 6), uuringust CT-AMT-011-01 kaks aastat (n = 13) ja uuringust

CT-AMT-011-02 üks aasta (n = 1).

Pool aastat pärast manustamist võetud lihasbiopsia näitas pikaajalist LPL-geeni ekspressiooni ja bioloogiliselt

aktiivse LPL-valgu olemasolu.

3-aastase jälgimisperioodi jooksul pärast ravi on 12 patsiendil, kellel esines nende elu jooksul korduvaid

pankreatiidihooge, täheldatud pankreatiidi esinemissageduse ja tõsiduse vähenemist.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Glyberaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või

mitme alarühma kohta lipoproteiinlipaasi puuduse ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole

olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi

ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Glybera laguneb eeldatavasti endogeensete proteiinide ja DNA kataboolsete radade kaudu.

Mittekliiniline biojaotuvus

Glybera intramuskulaarse manustamise järel hiirtele oli vektor-DNA põgusalt vereringes tuvastatav. Kaheksa

päeva pärast manustamist oli vektor-DNA järjestuse suur sisaldus tuvastatav süstitud lihases ja äravoolu

lümfisõlmedes. Välja arvatud süstekohal, leiti suurim vektor-DNA koopiate arv maksas ja veres. Väikseim

koopiate arv leiti ajus, kopsus, südames ja lihasrühmades, mida ei süstitud. Sugunäärmetes ja -elundites leiti

vektor-DNA koopiaid vähe. Aja möödudes jäi süstitud lihases ja kubeme lümfisõlmedes vektor-DNA

jääksisaldus suureks, samas kui teistes organistes see pidevalt vähenes. Glybera tuvastatud vektor-DNA sisaldus

sugunäärmetes oli mõõdetav, kuid väiksem kui teistes mittesihtmärkorganites.

Immunosupressantide koosmanustamine ei mõjutanud biojaotuvust hiirtel väikses ega suures annuses.

Biojaotuvuse muster oli teistel kontrollitud liikidel (kassid ja küülikud) väga sarnane.

Kliiniline farmakokineetika ja levik

Levikut hinnati kliinilistes uuringutes sülje, uriini ja sperma kogumise teel. Uuringus CT-AMT-011-02 koguti ka

väljaheiteid. Glybera manustamise järel oli suurim vektor-DNA kontsentratsioon tuvastatav vereseerumis

kliirensiga 1…2 logaritmi nädalas.

Süljes oli vektor-DNA tuvastatav kuni 12 nädalat, uriinis kuni 10 nädalat ja spermas kuni 26 nädalat. Kõik

patsiendid (v.a 2) said 12 nädalat immunosupressante. Ei ole ohtu, et immunosupressantide koosmanustamine

põhjustaks viiruse DNA pikemat püsimist seerumis ning suuremat levikut süljes, uriinis ja spermas.

Vektor-DNA suur sisaldus oli tuvastatav kuni 12 kuud pärast Glybera manustamist sihtmärkkoesse (süstitud

jalalihas), kuid mitte süstimata lihases.

Farmakokineetika eripopulatsioonides (nt eakad, neerukahjustus jne)

Glybera süstitakse otse sihtmärkorganisse, milleks on skeletilihas. Ei ole eeldatav, et maksa- ja neerufunktsioon,

tsütokroom P450 polümorfismid ja vanus mõjutaksid Glybera kliinilist efektiivsust ning ohutust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Süstimise järel oli Glybera kõikides läbiviidud loomkatsetes täheldatavate kliiniliste tunnusteta hästi talutav.

Hiirtel täheldati histopatoloogilisel uuringul kliinilise annuse lihasesse süstimise järel paikseid rakulisi infiltraate

ja degeneratsiooni ning regeneratsiooni ilma nekroosita. Need toimed olid annusest sõltuvad, kuid halvenesid

ajaga. Nagu eeldati, tekkisid loomadel AAV valgukesta suhtes antikehad.

Hiirtel ei täheldatud ravi järel neli nädalat enne paaritamist toksilisust emasloomale, lootele ega arengule.

Vektor-DNA ei ole lootes tuvastatav, kui emas- või isaslooma raviti enne paaritamist.

Kantserogeensusuuringuid ei ole läbi viidud. Kuid toksilisuse uuringutes ei tuvastatud kasvajate esinemise

suurenemist. Kuigi ei ole täielikult adekvaatseid loommudeleid, et käsitleda kantserogeensust, siis kättesaadavad

toksikoloogilised andmed ei viita tumorigeensuse ohule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaltsiumkloriiddihüdraat

Veevaba dinaatriumvesinikfosfaat

Magneesiumkloriidheksahüdraat

Kaaliumkloriid

Kaaliumdivesinikfosfaat

Naatriumkloriid

Sahharoos

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Külmutatud viaalidel 18 kuud.

Pärast sulatamist tuleb ravimpreparaati kasutada kohe; kui seda ei kasutata kohe, tuleb viaale hoida külmkapis

(2 ºC…8 ºC) kuni 8 tundi, valguse eest kaitstult.

Pärast sulatamist ei tohi ravimpreparaati uuesti külmutada.

Kui ravimpreparaati ei hoita külmkapis, võib seda süstlas säilitada kuni 8 tundi temperatuuril kuni 25 °C, valguse

eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida sügavkülmas (–25 °C…–15 °C).

Hoida viaali välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu ning kasutamise, manustamise või implanteerimise

erivahendid

1 ml lahust 2 ml viaalis (klaas), millel on silikooniga klorobutüülkummist kork ja eemaldatav kaas.

Iga vormitud läbipaistev suletud plastümbris sisaldab 2 või 3 eraldi viaali koos vedelikku absorbeeriva

materjaliga. Lõplik välispakend sisaldab patsiendile vajalikule spetsiifilisele annusele vastavalt erineva arvu

pakendeid.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Juhised valmistamiseks, käsitlemiseks ja hävitamiseks

Vaadake kohalikke bioohutuse juhiseid, mis on kohandatud geneetiliselt muundatud organisme sisaldavate

ravimpreparaatide käsitlemiseks ja hävitamiseks.

Tööpindu ja materjale, mis on potentsiaalselt Glyberaga kokku puutunud, tuleb puhastada vähemalt 10 minuti

jooksul sobiva, kestata viiruste vastase aktiivsusega desinfektandiga (nagu hüpoklorit ja kloori vabastavad

ained).

Glybera valmistamine manustamiseks

Pärast manustatava Glybera koguse arvutamist (vt lõik 4.2) võtke enne süstalde täitmist vajalik arv ühekordseks

kasutamiseks mõeldud viaale sügavkülmast umbes 30…45 minutiks toatemperatuurile (15 °C…25 °C) sulama.

Pärast sulamist tuleb iga viaal kaks korda õrnalt ümber pöörata, et tagada ühtlane segunemine. Viaale tuleb

visuaalselt kontrollida tahkete osakeste esinemise ja värvuse suhtes. Selge või kergelt hägune värvitu lahus ei

tohi sisaldada nähtavaid osakesi. Kasutada võib ainult selget värvitut lahust, milles ei ole nähtavaid osakesi. Kui

viaalil on kahjustuse märke, ei tohi süstimiseks mõeldud süstlaid ette valmistada, süstimisprotseduur tuleb edasi

lükata ja ümber ajastada. Müügiloa hoidjat tuleb kohe teavitada.

Glybera tarnitakse patsiendispetsiifilises pakendis ja sisaldab seetõttu patsiendile täpselt vajaliku koguse viaale,

mis on arvutatud patsiendi kehakaalu alusel.

Vajalik arv süstlaid tuleb täita sulatatud viaalidest saadud ravimiga, need tuleb märgistada ja asetada valguse eest

kaitstult konteinerisse, mis sobib viimiseks ruumi, kus patsiendile süstitakse ravim intramuskulaarselt.

Et vältida korgiosakeste süstimist, mis on tingitud kahekordsest lahuse eemaldamisest, tuleb kasutada ühte nõela

lahuse viaalist eemaldamiseks (jäetakse korgi sisse) ja kahte eraldi nõela 0,5 ml süstimiseks.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

uniQure biopharma B.V.

Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdam

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel.