Fulvestrant sandoz - süstelahus süstlis (250mg 5ml)

ATC Kood: L02BA03
Toimeaine: fulvestrant
Tootja: Sandoz Pharmaceuticals d.d.
FULVESTRANT SANDOZ
süstelahus süstlis (250mg 5ml)


Pakendi infoleht: teave patsiendile

Fulvestrant Sandoz, 250 mg süstelahus süstlis

Fulvestrant

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

-Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Fulvestrant Sandoz ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Fulvestrant Sandoze kasutamist

3.Kuidas Fulvestrant Sandozt kasutada

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Fulvestrant Sandozt säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1. Mis ravim on Fulvestrant Sandoz ja milleks seda kasutatakse

Fulvestrant Sandoz sisaldab toimeainena fulvestranti, mis kuulub östrogeeni blokaatorite rühma. Östrogeenid, teatud liiki naissuguhormoonid, võivad teatud juhtudel olla seotud rinnavähi kasvuga.

Fulvestrant Sandozt kasutatakse:

-ainsa ravimina postmenopausis naistel paikselt levinud või teistesse kehaosadesse levinud (metastaatilise) teatud tüüpi rinnavähi (östrogeenretseptor-positiivne rinnavähk) raviks või

-kombinatsioonis palbotsikliibiga paikselt levinud või teistesse kehaosadesse levinud (metastaatilise) teatud tüüpi rinnavähi (hormoonretseptor-positiivne, inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2-negatiivne rinnavähk) raviks. Naisi, kes ei ole veel menopausis, ravitakse lisaks ravimiga, mida nimetatakse luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (LHRH) agonistiks.

Kui Fulvestrant Sandozt manustatakse koos palbotsikliibiga, on tähtis, et te loeksite ka palbotsikliibi infolehte. Kui teil on palbotsikliibi kohta lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.

2. Mida on vaja teada enne Fulvestrant Sandoze kasutamist

Ärge kasutage Fulvestrant Sandozt:

kui te olete fulvestrandi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

kui te olete rase või toidate last rinnaga;

kui teil on maksaga tõsiseid probleeme.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Fulvestrant Sandoze kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil esineb mõni alljärgnevatest haigustest:

neerude või maksa probleemid;

trombotsüütide e vereliistakute (verehüübimiseks vajalikud rakud) hulga vähenemine või veritsustõbi;

varasemad probleemid vere hüübimisega;

osteoporoos (luude hõrenemine);

alkoholism.

Lapsed ja noorukid

Fulvestrant Sandoz ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Fulvestrant Sandoz

Palun informeerige oma arsti või apteekrit kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mingeid muid ravimeid.

Kindlasti peaksite te informeerima oma arsti, kui te kasutate antikoagulante (ravimid, mis pärsivad verehüübimist).

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Ärge kasutage Fulvestrant Sandozt juhul, kui olete rase. Kui te võite rasestuda, siis peaksite ravi ajal Fulvestrant Sandozega kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Ravi ajal Fulvestrant Sandozega ei tohi last rinnapiimaga toita.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Fulvestrant Sandoz ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski, kui te manustamise järgselt tunnete väsimust, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid.

Fulvestrant Sandoz sisaldab etanooli

See ravim sisaldab 12 mahuprotsenti etanooli (alkohol), st kuni 1000 mg annuse kohta, mis on võrdne 20 ml õlu või 8 ml veiniga annuse kohta.

Kahjulik alkoholismi põdevatele inimestele.

Seda tuleb arvesse võtta rasedate või imetavate naiste, laste ja kõrge riski rühmade puhul, nagu maksakahjustusega või epilepsiaga patsiendid.

Fulvestrant Sandoz sisaldab bensüülalkoholi

See ravim sisaldab 100 mg bensüülalkoholi ühe milliliitri kohta. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Bensüülalkoholi on seostatud raskete kõrvaltoimete, sh hingamisprobleemide (nimetatakse hingeldussündroomiks) riskiga väikestel lastel.

Ärge manustage vastsündinutele (kuni 4-nädalastele), v.a juhul, kui arst on nii määranud. Ärge kasutage lastel (alla 3-aastastel) kauem kui nädal, v.a juhul, kui arst on nii määranud. Kui te olete rase või imetate, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sest suured kogused bensüülalkoholi võivad kehas kuhjuda ja põhjustada kõrvaltoimeid (nimetatakse metaboolseks atsidoosiks).

Kui teil on maksa- või neeruhaigus, pidage nõu oma arsti või apteekriga, sest suured kogused bensüülalkoholi võivad kehas kuhjuda ja põhjustada kõrvaltoimeid (nimetatakse metaboolseks atsidoosiks).

Fulvestrant Sandoz sisaldab bensüülbensoaati

See ravim sisaldab 150 mg bensüülbensoaati ühe milliliitri kohta.

Bensüülbensoaat võib vastsündinud imikutel (kuni 4-nädalastel) suurendada kollatõve (naha ja silmavalgete kollasus) tekkimise ohtu.

3. Kuidas Fulvestrant Sandozt kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on 500 mg fulvestranti (kaks 250 mg süstet) üks kord kuus, kusjuures kaks nädalat pärast esimest süstimist manustatakse täiendavalt 500 mg.

Teie arst või õde manustab teile Fulvestrant Sandozt aeglase lihasesisese süstina, üks süst kummassegi tuharalihasesse.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Te võite vajada viivitamatut meditsiinilist abi, kui teil tekivad järgmised kõrvaltoimed:

allergilised (ülitundlikkuse) reaktsioonid, sealhulgas näo-, huulte-, keele- ja/või kõripiirkonna turse, mis võivad olla anafülaktiliste reaktsioonide tunnusteks;

trombemboolia (suurenenud risk verehüüvete tekkimiseks)*;

maksapõletik (hepatiit);

maksapuudulikkus.

Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest.

Väga sagedad kõrvaltoimed (võivad esineda enam kui ühel isikul kümnest):

reaktsioonid süstekohal, näiteks valu ja/või põletik;

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (vereanalüüsis)*;

iiveldus (iiveldustunne);

nõrkus, väsimus*;

liigeste ja lihasskeleti valu;

kuumahood;

nahalööve;

allergilised (ülitundlikkus-) reaktsioonid, sealhulgas näo, huulte, keele ja/või kõri turse

Muud kõrvaltoimed:

Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel isikul kümnest):

peavalu;

oksendamine, kõhulahtisus või isutus*;

kuseteede põletikud;

seljavalu*;

bilirubiini sisalduse suurenemine seerumis (maksas toodetav sapipigment);

trombemboolia (suurenenud risk verehüüvete tekkeks)*;

vereliistakute arvu vähenemine (trombotsütopeenia);

tupeverejooks;

alaseljavalu, mis kiirgub ühel pool jalga (istmikunärvi põletik);

järsku tekkiv nõrkus, tuimus, surina tunne või jala liikumatus, eriti ainult ühel keha poolel, järsku tekkivad kõndimis- või tasakaaluhäired (perifeerne neuropaatia).

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel isikul sajast):

eritus tupest, tihke, valkja valgevoolusena ja kandidoosina (infektsioon);

süstekoha veritsus ja verevalum;

gamma-GT aktiivsuse suurenemine seerumis (maksaensüüm, mida uuritakse vereanalüüsiga);

maksapõletik (hepatiit);

maksapuudulikkus;

tuimus, surina tunne ja valu;

anafülaktilised reaktsioonid.

* Sisaldab kõrvaltoimeid, mille tekke seost Fulvestrant Sandozega ei saa kaasuvate haiguste tõttu hinnata.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Fulvestrant Sandozt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida külmikus (2 °C...8 °C).

Süstlit hoida valguse eest kaitsmiseks originaalpakendis.

Teie tervishoiutöötaja vastutab fulvestrandi nõuetekohase säilitamise ja hävitamise eest.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil või süstlite kleebistel. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate seadme või selle sisu seisukorra muutumist, näiteks süstli vigastusi, lahuse häguseks muutumist, lahuses hõljuvaid osakesi või lahuse värvuse muutumist.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Fulvestrant Sandoz sisaldab

Toimeaine on fulvestrant.

Iga süstel sisaldab 5 ml lahust, milles on 250 mg fulvestranti (50 mg/ml).

Teised abiained on etanool (96 protsenti), bensüülalkohol, bensüülbensoaat ja külmpressitud riitsinusõli.

Kuidas Fulvestrant Sandoz välja näeb ja pakendi sisu

Fulvestrant Sandoz on läbipaistev, värvitu kuni kollane viskoosne lahus süstlis.

Fulvestrant Sandoz on kahes suuruses: vastavalt ühte ühekordseks kasutamiseks mõeldud klaasist süstlit või kahte ühekordseks kasutamiseks mõeldud klaasist süstlit sisaldav pakend. Lisatud on steriilsed nõelad.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

Sandoz d.d. Verovskova 57 1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57

1526 Ljubljana Sloveenia

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse 11

4866 Unterach am Attersee Austria

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105

11312 Tallinn

Tel 6652400

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2018.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Fulvestrant Sandoz 500 mg (2 x 250 mg/ 5 ml süstelahus) tuleb manustada kasutades kahte eeltäidetud süstlit, vt lõik 3.

Manustamisjuhis

Hoiatus – ärge pange ohutusnõela enne kasutamist autoklaavi. Nõela kasutamise ja hävitamise ajal peavad käed asuma nõelast tagapool.

Süstlid on varustatud BD SafetyGlide® või Terumo SurGuard® ohutusnõelaga.

Juhised BD SafetyGlide® ohutusnõela kasutamiseks

Mõlema süstli puhul:

Võtke nõel ja süstel ettevaatlikult pakendist välja.

Eemaldage süstli silindri otsast kate.

Eemaldage ohutusnõela (BD SafetyGlide) välimine pakend. Kinnitage ohutusnõel Luer-Lock kinnitusmehhanismi külge.

Keerake süstli nõela selle Luer konnektori külge kinnitamiseks. Keerake nõela seni, kuni see on tugevasti

FULVESTRANT SANDOZ_1660047_PIL_16600476x1

kinnitunud.

Tõmmake ümbris nõelalt sirgelt maha, hoidudes seejuures nõela teravikku vigastamast.

Eemaldage nõela ümbris.

Hoidke süstelt, nõel ülespoole, ning vajutage ettevaatlikult kolbi, et ravim liiguks süstli ülemisse ossa. Silindrisse ei tohi jääda õhku.

Manustage aeglaselt (1-2 minutit/süste) tuharalihasesse. Kasutaja mugavuse tagamiseks paikneb süstli viltune nõelaava kangiga ühel joonel.

Süstimise järel lükake kang koheselt ühe sõrmeliigutusega ettepoole, et nõelaotsa kattemehhanismi aktiveerida.

TÄHELEPANU! Lükake kangi aktiveerimiseks endast ja teistest eemale. Kuulake klõpsatust ja veenduge visuaalselt, et nõela ots on täielikult kaetud.

Juhised Terumo SurGuard® ohutusnõela kasutamiseks

Mõlema süstli puhul:

Võtke nõel ja süstel ettevaatlikult pakendist välja.

Eemaldage süstli silindri otsast kate.

• Kinnitage süstel aseptilist tehnikat kasutades nõela külge. Hoidke kinni nõela alusest, mitte ümbrisest ja keerake süstlit päripäeva.

Tõmmake nõela ümbrist selle

eemaldamiseks joonisel näidatud nurga all nõelast eemale, süstli silindri suunas. Seejärel eemaldage nõela otsik.

Hoidke süstlit, nõel ülespoole, ning vajutage ettevaatlikult kolbi, et ravim

FULVESTRANT SANDOZ_1660047_PIL_16600477x1

liiguks süstli ülemisse ossa. Silindrisse ei tohi jääda õhku.

Manustage aeglaselt (1-2 minutit/süste) tuharalihasesse.

Pärast süstimise lõpetamist tõmmake nõel nahast välja ning kasutage turvamehhanismi aktiveerimiseks ühte kolmest allpoolt näidatud ühekäetehnikat:

O Sõrmega aktiveerimine

OPöidlaga aktiveerimine

OPindmine aktiveerimine

Aktiveerumisest annab teada kuuldav ja/või sõrmega tajutav klõpsatus ning seda saab visuaalselt kontrollida.

Kui te pole kindel, et kate on täielikult ühendatud, korrake kirjeldatud toimingut.

Hävitamine

Süstlid on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fulvestrant Sandoz, 250 mg süstelahus süstlis

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 250 mg fulvestranti 5 ml lahuses. INN. Fulvestrantum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Etanool (100 mg/ml)

Bensüülalkohol (100 mg/ml)

Bensüülbensoaat (150 mg/ml)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Läbipaistev, värvitu kuni kollane viskoosne lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

-Monoteraapiana östrogeenretseptor-positiivse paikselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks menopausijärgses eas naistel:

-kes ei ole eelnevalt saanud hormoonravi või

-haiguse taastekkimisel täiendava antiöstrogeenravi ajal või selle järgselt või haiguse progresseerumisel antiöstrogeenravi ajal.

-Kombinatsioonis palbotsikliibiga hormoonretseptor (HR)-positiivse, inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2 (HER2)-negatiivse paikselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks naistel, kes on eelnevalt saanud hormoonravi (vt lõik 5.1).

Pre- või perimenopausis olevatel naistel tuleb kombinatsioonravis palbotsikliibiga kasutada kombinatsiooni luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (LHRH) agonistiga.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud naised (sh eakad)

Soovitatav annus on 500 mg ravimit manustatuna ühekuuliste intervallidega, kusjuures kaks nädalat pärast algannust manustatakse täiendavalt 500 mg.

Kui Fulvestrant Sandozt kasutatakse kombinatsioonis palbotsikliibiga, tuleb tutvuda ka palbotsikliibi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne Fulvestrant Sandoze ja palbotsikliibi kombinatsioonravi alustamist ning kogu ravitsükli jooksul tuleb pre- ja perimenopausis olevaid naisi ravida LHRH agonistidega vastavalt kohalikele kliinilistele tavadele.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kergekujulise kuni mõõduka neerukahjustuse korral ei vaja ravimi annus kohaldamist (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min). Ravimi ohutust ning efektiivsust raskekujulise neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei ole hinnatud, mistõttu nendel patsientidel tuleb rakendada erilist ettevaatust (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Kergekujulise kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei vaja ravimi annus kohaldamist, kuid kuna ekspositsioon fulvestrandile võib suureneda, tuleb Fulvestrant Sandozt manustada ettevaatusega. Raskekujulise maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Fulvestrant Sandoze ohutuse ja efektiivsuse alane teave laste kohta alates sünnist kuni 18. eluaastani on puudulik. Kaasajastatud andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, kuid annustamissoovitusi ei saa anda.

Manustamisviis

Fulvestrant Sandozt tuleb manustada kahe järjestikulise lihasesisese 5 ml süstena aeglaselt (1...2 minutit süste kohta) kummassegi tuharalihasesse (tuharalihase piirkonda).

Fulvestrandi süstimisel selja-tuharapiirkonda tuleb istmikunärvi läheduse tõttu olla ettevaatlik.

Üksikasjalikud juhised ravimpreparaadi manustamiseks vt lõik 6.6.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus fulvestrandi või lõigus 6.1 loetletud ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

Raskekujuline maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kergekujulise kuni mõõduka maksakahjustuse korral tuleb Fulvestrant Sandozt manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Raskekujulise neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/ min) tuleb Fulvestrant Sandozt manustada ettevaatusega.

Lihasesisese manustamisviisi tõttu tuleb Fulvestrant Sandozt manustada ettevaatusega hemorraagilise diateesi, trombotsütopeeniaga ning antikoagulantravi saavatele patsientidele.

Kliinilistes uuringutes fulvestrandiga on kaugelearenenud rinnavähiga naistel sageli täheldatud trombemboolilisi juhte (vt lõik 4.8). Seda tuleb arvesse võtta Fulvestrant Sandoze määramisel riskigrupi patsientidele.

Fulvestrandi süstetega seoses on teatatud süstekoha reaktsioonidest, sealhulgas istmikunärvi valust, neuralgiast, neuropaatilisest valust ja perifeersest neuropaatiast. Fulvestrandi süstimisel selja- tuharapiirkonda tuleb istmikunärvi läheduse tõttu olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Pikaajalised andmed fulvestrandi toimest luudele puuduvad. Fulvestrandi toimemehhanismist tingituna eksisteerib potentsiaalne oht osteoporoosi tekkeks.

Fulvestrant Sandoze efektiivsust ja ohutust (monoteraapiana või kombinatsioonis palbotsikliibiga) ei ole kriitilise vistseraalse haigusega patsientidel uuritud.

Kui Fulvestrant Sandozt kasutatakse kombinatsioonis palbotsikliibiga, tuleb tutvuda ka palbotsikliibi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Mõju östradiooli antikehade analüüsile

Fulvestrandi ja östradiooli struktuurse sarnasuse tõttu võib fulvestrant mõjutada antikehadel põhinevaid östradiooli analüüse ja anda tulemuseks tegelikkusele mittevastava östradiooli sisalduse tõusu.

Lapsed

Fulvestrant Sandozt ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel, kuna ohutuse ja efektiivsuse alane teave on nendes vanuserühmades puudulik (vt lõik 5.1).

Abiained

See ravim sisaldab 12 mahuprotsenti etanooli (alkohol), st kuni 1000 mg annuse kohta, mis on võrdne 20 ml õlu või 8 ml veiniga annuse kohta.

Ravim on kahjulik alkoholismi põdevatele inimestele.

Ravimi etanoolisisaldusega tuleb arvestada rasedate või imetavate naiste, laste ja suure riskiga rühmade puhul, nagu maksa –või neerukahjustusega või epilepsiaga patsiendid.

See ravim sisaldab 100 mg bensüülalkoholi ühe milliliitri kohta. Bensüülalkohol võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Bensüülalkoholi on seostatud raskete kõrvaltoimete, sealhulgas hingamisprobleeme (nimetatakse hingeldussündroomiks) väikelastel.

Suuri mahte tuleb kasutada ettevaatusega ja ainult äärmisel vajadusel, eriti maksa- või neerukahjustusega isikutel, kuhjumise ja toksilisuse (metaboolne atsidoos) riski tõttu.

See ravim sisaldab 150 mg bensüülbensoaati ühe milliliitri kohta. Bensüülbensoaat võib vastsündinutel (kuni 4 nädala vanustel) põhjustada ikterust (naha ja silmavalgete kollasus).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Fulvestrandi ja midasolaami (CYP3A4 substraat) kliinilise koostoime uuringu tulemused näitasid, et fulvestrant ei inhibeeri CYP3A4. Kliinilistes koostoime uuringutes rifampitsiiniga (CYP3A4 indutseerija) ja ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor) fulvestrandi kliirensis kliiniliselt olulisi muutusi ei olnud. Seetõttu ei ole fulvestrandi ja CYP3A4 inhibeerija või indutseerija koosmanustamisel ravimi annuse kohaldamine vajalik.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Reproduktiivses eas olevatel patsientidel tuleb soovitada kasutada efektiivset kontratseptsiooni raviperioodil.

Rasedus

Fulvestrant Sandoze manustamine rasedatele on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ühekordsete lihasesiseste annuste manustamisel läbis fulvestrant rottide ja küülikute platsenta. Loomkatsetel on

FULVESTRANT SANDOZ_1660047_SPC_16600474x1

ilmnenud reproduktsioonitoksilisus, sh loote arenguhäirete esinemissageduse ja suremuse suurenemine (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub fulvestrandi manustamise ajal, peab teda teavitama võimalikust ohust lootele ning raseduse katkemise võimalikkusest.

Imetamine

Fulvestrant Sandoze manustamise ajal tuleb imetamine katkestada. Fulvestrant eritub imetavate rottide rinnapiima. Fulvestrandi eritumise kohta inimese rinnapiima ei ole teada. Arvestades fulvestrandist põhjustatud tõsiste kõrvaltoimete võimalust rinnapiimaga toidetavatel imikutel, on imetamine ravimi manustamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Fulvestrant Sandoze toimet inimese fertiilsusele ei ole uuritud.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Fulvestrant Sandoz ei oma või omab ebaolulist toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski, kuna väga sageli on teatatud Fulvestrant Sandoze manustamise ajal tekkinud asteeniast, peavad selliste nähtudega patsiendid autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Monoteraapia

Käesolevas lõigus esitatud teave kõikide kõrvaltoimete kohta pärineb kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgsetest uuringutest ning ravimi kõrvaltoime teatistest. Fulvestrandi monoteraapia koondandmete põhjal olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks reaktsioonid süstekohal, asteenia, iiveldus ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (ALAT, ASAT, ALP).

Allpool tabelis 1 toodud kõrvaltoimete sagedus arvutati vastavalt 500 mg annuses fulvestrantravi saanute summeeritud ohutusandmetele uuringutest, milles uuriti võrdlevalt fulvestrandi 500 mg ja 250 mg annust [CONFIRM (uuringu nr D6997C00002), FINDER 1 (uuringu nr D6997C00004), FINDER 2 (uuringu nr D6997C00006) ja NEWEST (uuringu nr D699700003)], või ainult uuringust FALCON (uuringu nr D699BC00001), milles võrreldi fulvestrandi 500 mg annust anastrosooli 1 mg annusega. Summeeritud ohutusandmete analüüsi ja uuringust FALCON arvutatud esinemissageduste erinevuse korral toodi välja suurem esinemissagedus. Esinemissagedused tabelis 1 põhinevad kõikidel teatatud kõrvaltoimetel, arvestamata uuringu läbiviija põhjuslikkuse hinnangut. Fulvestrant 500 mg ravi kestuse mediaan oli koondandmete (eelmainitud uuringud pluss FALCON) põhjal 6,5 kuud.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool toodud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt sagedusele ja organsüsteemi klassile. Sagedused on defineeritud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (> 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000,

< 1/100), harv (> 1/10 000, < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Fulvestrandi monoteraapiat saanud patsientidel teatatud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedus organsüsteemi klasside järgi

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage

Kuseteede infektsioonid

 

 

 

Vere- ja lümfisüsteemi häired

Sage

Vähenenud trombotsüütide arve

Immuunsüsteemi häired

Väga sage

Ülitundlikkusreaktsioonide

 

Aeg-ajalt

Anafülaktilised reaktsioonid

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Anoreksiaa

Närvisüsteemi häired

Sage

Peavalu

 

 

 

Vaskulaarsed häired

Väga sage

Kuumahoode

 

Sage

Venoosne tromboembooliaa,

 

Seedetrakti häired

Väga sage

Iiveldus

 

 

 

 

Sage

Oksendamine, kõhulahtisus

 

 

 

Maksa- ja sapiteede häired

Väga sage

Maksaensüümide aktiivsuse

 

 

suurenemine (ALAT, ASAT, ALP)a

 

Sage

Bilirubiini sisalduse suureneminea

 

Aeg-ajalt

Maksapuudulikkusc,f, hepatiitf, gamma-

 

 

GT aktiivsuse suureneminef

Nahk ja nahaaluse koe kahjustused

Väga sage

Nahalöövee

Lihas-skeleti ja sidekoe

Väga sage

Liigeste ja lishas-skeleti valud

kahjustused

Sage

Seljavalua

Reproduktiivse süsteemi ja

Sage

Vaginaalne verejookse

rinnanäärme häired

Aeg-ajalt

Vaginaalne moniliaasf, leukorröaf

Üldised häired ja manustamiskoha

Väga sage

Asteeniaa, reaktsioonid süstekohalb

reaktsioonid

Sage

Perifeerne neuropaatiae, istmikunärvi

 

 

value

 

Aeg-ajalt

Süstekoha veritsusf, süstekoha

 

 

verevalumf, neuralgiaf

a Sisaldab kõrvaltoimeid, mille põhjuslikku seost fulvestrandiga ei saa hinnata kaasuva haiguse tõttu. b Määratlus „Reaktsioonid süstekohal“ ei sisalda süstekoha veritsust, süstekoha verevalumit, istmikunärvi valu, neuralgiat ja perifeerset neuropaatiat.

c Sündmusest ei teatatud suuremates kliinilistes uuringutes (CONFIRM, FINDER1, FINDER2, NEWEST). Sageduse arvutamisel on kasutatud punkthinnangu 95% usaldusvahemiku ülemist väärtust. Tehe on 3/560 (560 = patsientide hulk suurtes kliinilistes uuringutes), mis on võrdne sageduskategooriaga aeg-ajalt.

d Hõlmab artralgiat, harvem lihas-skeleti valu, müalgiat ja jäsemete valu.

e Esinemissageduste kategooria on koondandmetes ja uuringus FALCON erinev. f Kõrvaltoimet ei täheldatud uuringus FALCON.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Alljärgnevad kirjeldused põhinevad III faasi uuringu FALCON ohutusanalüüsil, mis hõlmas 228 patsienti, kes said vähemalt ühe (1) annuse fulvestranti, ja 232 patsienti, kes said vähemalt ühe (1) annuse anastrosooli.

Liigeste ja lihas-skeleti valu

Uuringus FALCON oli liigesevalust ning luu- ja lihaskonna valust kui kõrvaltoimest teatanud patsiente fulvesterandi ja anastrosooli ravirühmas vastavalt 65 (31,2%) ja 48 (24,1%). Fulvestrandi ravirühma kuuluvast 65 patsiendist 40% (26/65) teatasid liigesevalust ning luu- ja lihaskonna valust esimese ravikuu jooksul ja 66,2% (43/65) patsientidest esimese kolme ravikuu jooksul. Ükski patsient ei teatanud juhtudest, mis oleks ületanud 3 punkti CTCAE kriteeriumi järgi või mis oleks nõudnud annuse vähendamist, vahele jätmist või ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu.

Kombinatsioonravi palbotsikliibiga

Fulvestrandi üldine ohutusprofiil kasutamisel kombinatsioonis palbotsikliibiga põhineb 517-l HR- positiivse, HER2-negatiivse levinud või metastaatilise rinnavähiga patsiendil randomiseeritud uuringust PALOMA3 (vt lõik 5.1). Kõige sagedamad (≥ 20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga saanud patsientidel olid neutropeenia, leukopeenia, infektsioonid, väsimus, iiveldus, aneemia, stomatiit, kõhulahtisus ja trombotsütopeenia. Kõige sagedamad (≥ 2%) raskusastmega ≥ 3 kõrvaltoimed olid neutropeenia, leukopeenia, aneemia, infektsioonid, ASAT aktiivsuse suurenemine, trombotsütopeenia ja väsimus.

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed uuringust PALOMA3.

Fulvestrandi kasutamise kestuse mediaan fulvestrandi ja palbotsikliibi rühmas oli 11,2 kuud ning fulvestrandi ja platseebo rühmas 4,9 kuud. Palbotsikliibi kasutamise kestuse mediaan fulvestrandi ja palbotsikliibi rühmas oli 10,8 kuud.

Tabel 2. Kõrvaltoimed uuringu PALOMA3 põhjal (n = 517)

 

 

Fulvestrant + palbotsikliib

 

Fulvestrant + platseebo

 

Organsüsteemi klass

(N = 345)

 

(N = 172)

 

Esinemissagedus

Kõik

 

Raskusaste ≥ 3

 

Kõik

Raskusaste ≥ 3

 

EelisterminA

raskusastmed

 

raskusastmed

 

 

n (%)

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektsioonidb

163 (47,2)

 

11 (3,2)

(31,4)

5 (2,9)

 

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

 

 

 

 

 

 

 

Neutropeeniac

287 (83,2)

 

228 (66,1)

(4,1)

1 (0,6)

 

Leukopeeniad

183 (53,0)

 

105 (30,4)

(5,2)

2 (1,2)

 

Aneemiae

102 (29,6)

 

12 (3,5)

(12,8)

3 (1,7)

 

Trombotsütopeeniaf

78 (22,6)

 

8 (2,3)

(0,0)

 

Aeg-ajalt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Febriilne neutropeenia

3 (0,9)

 

3 (0,9)

(0,6)

1 (0,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

 

 

 

 

 

 

 

Söögiisu vähenemine

55 (15,9)

 

3 (0,9)

14 (8,1)

1 (0,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sage

 

 

 

 

 

 

 

Düsgeusia

23 (6,7)

 

(2,9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silma kahjustused

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Suurenenud pisaravool

22 (6,4)

 

(1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hägune nägemine

20 (5,8)

 

(1,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silma kuivus

13 (3,8)

 

(1,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ninaverejooks

23 (6,7)

 

 

3 (1,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iiveldus

117 (33,9)

 

48 (27,9)

1 (0,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

Stomatiitg

97 (28,1)

 

2 (0,6)

22 (12,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõhulahtisus

81 (23,5)

 

33 (19,2)

2 (1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

Oksendamine

65 (18,8)

 

2 (0,6)

26 (15,1)

1 (0,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe häired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopeetsia

62 (18,0)

 

 

11 (6,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

Lööveh

58 (16,8)

2 (0,6)

11 (6,4)

Sage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuiv nahk

(6,1)

(1,2)

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Väga sage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Väsimus

(41,2)

8 (2,3)

(29,1)

2 (1,2)

 

 

 

 

 

 

Palavik

44 (12,8)

1 (0,3)

(5,2)

 

 

 

 

 

 

 

Sage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asteenia

(7,5)

(5,2)

1 (0,6)

 

 

 

 

 

 

 

Uuringud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ASAT aktiivsuse suurenemine

(7,5)

10 (2,9)

(5,2)

3 (1,7)

 

 

 

 

 

 

 

ALAT aktiivsuse suurenemine

(5,8)

6 (1,7)

(3,5)

 

 

 

 

 

 

 

ALAT = alaniinaminotransferaas; ASAT = aspartaataminotransferaas; N = patsientide arv a Eelisterminid on loetletud MedDRA 17.1 järgi.

b Infektsioonid hõlmavad kõiki organsüsteemi klassi infektsioonide ja infestatsioonide eelistermineid.

c Neutropeenia hõlmab järgmisi eelistermineid: neutropeenia, neutrofiilide arvu vähenemine.

d Leukopeenia hõlmab järgmisi eelistermineid: leukopeenia, valgete vereliblede arvu vähenemine. e Aneemia hõlmab järgmisi eelistermineid: aneemia, hemoglobiini sisalduse vähenemine, hematokriti vähenemine.

f Trombotsütopeenia hõlmab järgmisi eelistermineid: trombotsütopeenia, vereliistakute arvu vähenemine.

g Stomatiit hõlmab järgmisi eelistermineid: aftoosne stomatiit, keiliit, glossiit, glossodüünia, suu haavandid, limaskesta põletik, suu valu, orofarüngeaalne ebamugavustunne, orofarüngeaalne valu, stomatiit.

h Lööve hõlmab järgmisi eelistermineid: lööve, makulopapuloosne lööve, sügelev lööve, erütematoosne lööve, papulaarne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, toksiline nahalööve.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neutropeenia

PALOMA3 uuringus fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga saanud patsientidel teatati mis tahes raskusastmega neutropeeniast 287 (83,2%) patsiendil, 3. raskusastme neutropeeniast teatati 191 (55,4%) patsiendil ja 4. raskusastme neutropeeniast teatati 37 (10,7%) patsiendil. Fulvestrandi ja platseebo rühmas (N = 172) teatati mis tahes raskusastmega neutropeeniast 7 (4,1%) patsiendil, 3. raskusastme neutropeeniast 1 (0,6%) patsiendil. Teateid 4. raskusastme neutropeeniast fulvestrandi ja platseebo rühmas ei olnud.

Fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga saanud patsientidel oli mis tahes raskusastmega neutropeenia esimese episoodi tekkeni kulunud aja mediaan 15 päeva (vahemikus 13…317) ja ≥ 3. raskusastme neutropeenia kestuse mediaan oli 7 päeva. Febriilsest neutropeeniast teatati 0,9% patsientidest, kes said fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Teatatud on üksikutest fulvestrandi üleannustamise juhtudest inimestel. Üleannustamise korral on soovitatav rakendada sümptomaatilist toetavat ravi. Loomkatsetes ei avaldanud fulvestrant teisi

FULVESTRANT SANDOZ_1660047_SPC_16600478x1

kõrvaltoimeid peale nende, mis on otseselt või kaudselt seotud ravimi antiöstrogeense aktiivsusega (vt lõik 5.3).

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, antiöstrogeen, ATC-kood: L02BA03.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Fulvestrant on östrogeenretseptori (ER) antagonist ning seondub konkureerivalt östrogeenretseptoriga afiinsusega, mis on võrreldav östradiooliga. Fulvestrant blokeerib östrogeeni troofilised toimed omamata agonistlikku (östrogeeni-laadset) aktiivsust. Toimemehhanism on seotud östrogeenretseptori valgu sisalduse vähendamisega.

Kliinilised uuringud esmase rinnavähiga postmenopausis naistel on näidanud, et võrreldes platseeboga pidurdab fulvestrant oluliselt ER proteiini sünteesi ER-positiivsetes kasvajates. Samuti ilmnes oluline progesteroonretseptorite väljendumuse vähenemine, mis on kooskõlas prekliiniliste andmetega fulvestrandi sisemise östrogeen-agonistliku toime puudumise kohta. Samuti on näidatud, et 500 mg fulvestranti pidurdab ER ja proliferatsiooni markerit Ki67 suuremal määral kui 250 mg fulvestranti rinnavähi korral postmenopausaalsetes neoadjuvantravi tingimustes.

Kliiniline ohutus ja efektiivsus kaugelearenenud rinnavähi korral

Monoteraapia

III faasi kliinilise uuringu lõpetas 736 postmenopausis kaugelearenenud rinnavähiga naist, kellel oli tekkinud haiguse retsidiiv toetava endokriinravi ajal või selle järgselt või kaugelearenenud haiguse progresseerumine järgneva endokriinravi korral. Uuringus osales 423 patsienti, kellel oli tekkinud retsidiiv või haiguse progresseerumine antiöstrogeenravi ajal (AE alarühm) ning 313 patsienti, kellel oli tekkinud retsidiiv või haiguse progresseerumine ravi ajal aromataasi inhibiitoriga (AI alarühm). Uuringus võrreldi fulvestrandi 500 mg annuse (n = 362) efektiivsust ja ohutust 250 mg annusega

(n = 374). Esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus (PFS), teisteks tulemusnäitajateks olid objektiivne ravivastuse tase (ORR), kliinilise kasu tase (CBR) ja üldine elulemus (OS). Tabelis 3 on toodud CONFIRM-uuringu ohutusandmed.

Tabel 3 Uuringu CONFIRM esmase tulemusnäitaja (PFS) ja olulisemate teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte

Tunnus

Hinnangu

fulvestrant

fulvestrant

Rühmadevaheline võrdlus

 

 

tüüp;

500 mg

250 mg

(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

 

ravi võrdlus

(N = 362)

(N = 374)

 

 

 

 

Riski suhe

95% CI

p-väärtus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS

K-M

 

 

 

 

 

 

mediaan

 

 

 

 

 

 

kuudes; riski

 

 

 

 

 

 

suhe

 

 

 

 

 

Kõik patsiendid

 

6,5

5,5

0,80

0,68, 0,94

0,006

-AE alarühm (n = 423)

8,6

5,8

0,76

0,62, 0,94

0,013

-AI alarühm (n = 313)a

5,4

4,1

0,85

0,67, 1,08

0,195

OSb

K-M

 

 

 

 

 

 

mediaan

 

 

 

 

 

 

kuudes; riski

 

 

 

 

 

 

suhe

 

 

 

 

 

FULVESTRANT SANDOZ_1660047_SPC_16600479x1

Kõik

 

26,4

22,3

0,81

0,69, 0,96

0,016c

patsiendid

 

 

 

 

 

 

-AE alarühm (n = 423)

30,6

23,9

0,79

0,63, 0,99

0,038c

-AI alarühm (n = 313)a

24,1

20,8

0,86

0,67, 1,11

0,241c

Tunnus

Hinnangu

fulvestrant

fulvestrant

Rühmadevaheline võrdlus

 

 

tüüp;

500 mg

250 mg

(fulvestrant 500 mg/ fulvestrant 250 mg)

 

ravi võrdlus

(N = 362)

(N = 374)

Absoluutne

95% CI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erinevus %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ORRd

Objektiivse

 

 

 

 

 

 

ravivastusega

 

 

 

 

 

 

patsientide

 

 

 

 

 

 

%;

 

 

 

 

 

 

absoluutne

 

 

 

 

 

 

erinevus %

 

 

 

 

 

Kõik patsiendid

 

13,8

14,6

–0,8

–5,8, 6,3

 

-AE alarühm (n = 296)

18,1

19,1

–1,0

–8,2, 9,3

 

-AI alarühm (n = 205)a

7,3

8,3

–1,0

–5,5, 9,8

 

CBRe

Kliinilise

 

 

 

 

 

 

kasu teguriga

 

 

 

 

 

 

patsientide

 

 

 

 

 

 

%;

 

 

 

 

 

 

absoluutne

 

 

 

 

 

 

erinevus %

 

 

 

 

 

Kõik patsiendid

 

45,6

39,6

6,0

–1,1, 13,3

 

-AE alarühm (n = 423)

52,4

45,1

7,3

–2,2, 16,6

 

-AI alarühm (n = 313)a

36,2

32,3

3,9

–6,1, 15,2

 

a.Fulvestrant on näidustatud patsientidel, kelle haigus on retsidiveerunud või progresseerunud antiöstrogeenravi ajal. AI alarühma tulemused ei ole lõplikud.

b.ÜE lõplikus elulemusanalüüsis, mille andmed on 75% ulatuses lõplikud.

c.Korduste suhtes kohandamata p-väärtus esmase üldise elulemusanalüüsi (andmed on 50% ulatuses lõplikud) ja kaasajastatud elulemusanalüüsi (andmed 75% ulatuses lõplikud) võrdlusele.

d.ORT hinnati patsientidel, kellel sai vastust hinnata võrreldes algväärtusega (st need kellel oli uuringusse sisenemisel mõõdetav haigus: 240 patsienti fulvestrant 500 mg rühmas ja 261 patsienti fulvestrant 250 mg rühmas).

e.Patsiendid parima objektiivse ravivastusega: täielik ravivastus, osaline ravivastus või stabiilse kuluga haigus ≥ 24 nädalat.

PFS: progressioonivaba elulemus; OS: üldine elulemus; ORR: objektiivse ravivastuse määr; CBR: kliinilise kasu määr; K-M: Kaplan-Meier; CI: usaldusvahemik; AI: aromataasi inhibiitor; AE: antiöstrogeen.

III faasi randomiseeritud topeltpimedas topeltimiteeritud mitmekeskuselises uuringus võrreldi fulvestrandi 500 mg annust anastrosooli 1 mg annusega ER-positiivse ja/või PgR-positiivse paikselt levinud või metastaatilise rinnavähiga postmenopausis olevatel naistel, kes varasemalt ei olnud hormoonravi saanud. Kokku randomiseeriti 462 patsienti, kes said üksteise järel 1 : 1 kas fulvestranti 500 mg või anastrosooli 1 mg.

Randomiseerimisel stratifitseeriti osalejad haigusseisundi (paikselt levinud või metastaatiline) põhjal, kaugelearenenud haiguse korral kemoteraapiaeelselt, ja mõõdetava haiguse põhjal.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemus (progression- free survival, PFS), hindamisel lähtuti RECISTi versioonist 1.1 (Response Evaluation Criteria in

Solid Tumours, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid). Tähtsamate teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (overall survival, OS) ja objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR).

Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemikus 36...90). Enamikul patsientidest (87,0%) oli ravieelselt metastaatiline haigus. 55,0%-l patsientidest oli ravieelselt vistseraalne metastaas. Kokku 17,1% patsientidest oli saanud eelnevat keemiaravi kaugelearenenud haiguse vastu; 84,2%-l patsientidest oli mõõdetav haigus.

Enamiku eelnevalt määratletud patsientide alarühmade lõikes täheldati järjepidevaid tulemusi. Mittevistseraalse metastaasiga patsientide alarühmas (n = 208) oli riskitiheduste suhe 0,592 (95% CI: 0,419, 0,837) võrreldes fulvestrandi ravirühma anastrosooli ravirühmaga. Vistseraalse metastaasiga patsientide alarühmas (n = 254) oli riskitiheduste suhe 0,993 (95% CI: 0,740, 1,331) võrreldes fulvestrandi ravirühma anastrosooli ravirühmaga. Uuringu FALCON tulemusnäitajad on toodud tabelis 4 ja joonisel 1.

Tabel 4. Uuringu FALCON esmase tulemusnäitaja (progressioonivaba elulemus) ja olulisemate teiseste tulemusnäitajate (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon) tulemuste kokkuvõte

 

Fulvestrant 500 mg

 

Anastrosool 1 mg

 

(N = 230)

 

(N = 232)

 

 

 

 

Progressioonivaba elulemus

 

 

 

PFSi juhtude arv (%)

143 (62.2%)

 

166 (71.6%)

PFSi riskitiheduste suhe (95% CI)

HR 0,797 (0,637…0,999)

ja p-väärtus

 

p = 0,0486

PFSi mediaan (kuudes (95% CI))

16,6 (13,8, 21,0)

 

13,8 (12,0, 16,6)

OSi juhtude arv*

67 (29,1%)

 

75 (32,3%)

OSi riskitiheduste suhe (95% CI)

HR 0,875 (0,629…1,217)

ja p-väärtus

 

p = 0,4277

ORR**

89 (46,1%)

 

88 (44,9%)

ORRi šansside suhe (95% CI) ja

OR 1,074 (0,716…1,614)

p-väärtus

 

p = 0,7290

DoR mediaan (kuudes)

20,0

 

13,2

CBR

180 (78,3%)

 

172 (74,1%)

CBRi šansside suhe (95% CI) ja

OR 1,253 (0,815…1,932)

p-väärtus

 

p = 0,3045

*(31% ulatuses) mittelõplik OS-i analüüs **mõõdetava haigusega patsientidel

Joonis 1. Uuringu FALCON Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon)

FULVESTRANT SANDOZ_1660047_SPC_166004711x1

Viidi läbi kaks III faasi kliinilist uuringut, kus osales 851 postmenopausis kaugelearenenud rinnavähiga naist, kellel oli tekkinud haiguse retsidiiv toetava endokriinravi ajal või selle järgselt või kaugelearenenud haiguse progresseerumine järgneva endokriinravi korral. Östrogeenretseptorpositiivne rinnavähk oli diagnoositud 77%-l uuringus osalejatest. Nendes uuringutes võrreldi fulvestranti annust 250 mg/kuus anastrosooli (aromataasi inhibiitor) igapäevase manustamisega annuses 1 mg ööpäevas. Fulvestranti annuses 250 mg/kuus oli vähemalt sama efektiivne kui anastrosool alljärgnevate näitajate osas: progressioonivaba elulemus, objektiivne ravivastus ja aeg patsiendi surmani. Loetletud näitajate osas ei olnud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulisi erinevusi. Uuringu peamine tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus. Mõlema uuringu kombineeritud analüüs näitas, et haiguse progresseerumine toimus 83% fulvestranti saavatest patsientidest ning 85% anastrosooli saavatest patsientidest. Mõlema uuringu kombineeritud analüüs näitas, et fulvestranti 250 mg riski suhe anastrosooli, arvestades progressioonivaba elulemust, oli 0,95 (95,14% CI 0,82 kuni 1,10). 250 mg fulvestrandi objektiivne ravivastus oli 19,2%, anastrosoolil 16,5%. Fulvestranti ravi saanud patsientidel oli surmani kuluva aja mediaan 27,4 kuud, võrreldes 27,6 kuuga anastrosooli ravi saanud patsientidel. 250 mg fulvestrandi riski suhe anastrosooli, hinnates aega surmani, oli 1,01 (95% CI 0,86 kuni 1,19).

Kombinatsioonravi palbotsikliibiga

III faasi rahvusvahelises randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega mitmekeskuselises uuringus võrreldi 500 mg fulvestranti pluss 125 mg palbotsikliibi 500 mg fulvestrandi pluss platseeboga, mis viidi läbi HR-positiivse, HER2-negatiivse paikselt levinud rinnavähiga, kellel kirurgiline või kiiritusravi ei olnud võimalik, või metastaatilise rinnavähiga naistel, arvestamata nende menopausi staatust ja kelle haigus oli progresseerunud pärast varasemat (neo-)adjuvantset või metastaatilise haiguse hormoonravi.

Kokku 521 pre-/peri- ja postmenopausis olevat naist, kelle haigus oli progresseerunud 12 kuu jooksul pärast adjuvantset hormoonravi või 1 kuu jooksul pärast varasemat kaugelearenenud haiguse hormoonravi, randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga või fulvestranti kombinatsioonis platseeboga. Patsiendid stratifitseeriti dokumenteeritud tundlikkuse põhjal varasema hormoonravi suhtes, menopausi staatuse alusel uuringusse asumisel (pre-/peri- vs postmenopausis) ja vistseraalsete metastaaside olemasolu põhjal. Pre-/perimenopausis olevad naised said LHRH agonisti gosereliini. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli kaugelearenenud/ metastaatiline, sümptomaatiline, vistseraalselt levinud haigus, mis olid lühiajalises vaates seotud eluohtlike tüsistuste tekkeriskiga (sh ulatuslike ravimata efusioonidega (pleura, perikardi, peritoneaal), kopsu lümfangiidi ja üle 50% maksa haaratusega patsiendid).

Patsiendid said määratud ravi kuni objektiivse haiguse progresseerumise, seisundi sümptomaatilise halvenemise, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise, surma või nõusoleku tagasi võtmiseni, mis tahes neist toimus esimesena. Patsiendi üleminek ühest ravirühmast teise ei olnud lubatud.

Fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühma ja fulvestrandi pluss platseebo rühma patsiendid olid algtaseme demograafiliste ja prognostiliste näitajate suhtes hästi tasakaalustatud. Sellesse uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 57 aastat (vahemikus 29...88). Mõlemas ravirühmas oli enamik patsientidest valgenahalised, neil oli dokumenteeritud tundlikkus eelneva hormoonravi suhtes ja nad olid postmenopausis. Ligikaudu 20% patsientidest olid pre-/perimenopausis. Kõik patsiendid olid saanud varasemat süsteemset ravi ja enamik patsiente mõlemas ravirühmas olid varasemalt esmase diagnoosi tõttu saanud keemiaravi. Rohkem kui pooltel (62%) oli ECOG sooritusvõime staatus 0, 60%-l olid vistseraalsed metastaasid ja 60% oli oma esmase diagnoosi tõttu saanud rohkem kui üht varasemat hormoonravi skeemi.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli uurija hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS) vastavalt RECIST 1.1-le. Täiendavad PFSi analüüsid põhinesid sõltumatul kesksel radioloogilisel hindamisel. Teisesteks tulemusnäitajateks olid objektiivne ravivastus (OR), kliinilise kasu ravivastus (CBR), üldine elulemus (OS) ja aeg valu süvenemiseni (time-to-deterioration, TTD).

Vaheanalüüsis, mis viidi läbi 82%-l kavandatud PFSi sündmuste põhjal, saavutati uuringu esmane tulemusnäitaja – uurija hinnatud PFSi pikendamine. Tulemused ületasid eelnevalt määratletud Haybittle-Peto efektiivsuse piiri (α = 0,00135), näidates statistiliselt olulist PFSi pikenemist ja kliiniliselt olulist ravitoimet. Uuendatud efektiivsuse andmed on toodud tabelis 5.

Tabel 5. Uuringu PALOMA3 efektiivsuse andmed (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon)

 

 

Uuendatud analüüs

 

 

(23. oktoober 2015 lõpetamine)

 

Fulvestrant pluss

Fulvestrant pluss

 

palbotsikliib (N = 347)

platseebo (N = 174)

 

 

 

 

Progressioonivaba elulemus

 

 

 

 

 

 

Mediaan (kuudes (95% CI))

11,2 (9,5, 12,9)

4,6 (3,5, 5,6)

 

 

 

 

Riskitiheduste suhe (95% CI),

 

0,497 (0,398, 0,620),

ää

 

p < 0,000001

p-v rtus

 

 

 

Teisesed tulemusnäitajad*

 

 

 

 

 

 

 

OR (% (95% CI))

26,2

(21,7, 31,2)

13,8 (9,0, 19,8)

 

 

 

 

OR (mõõdetav haigus) (% (95% CI))

33,7

(28,1, 39,7)

17,4 (11,5, 24,8)

DOR (mõõdetav haigus) (kuudes

9,2

(7,2, 10,4)

7,4 (3,9, NE)

(95% CI))

 

 

 

CBR (% (95% CI))

68,0

(62,8, 72,9)

39,7 (32,3, 47,3)

 

 

 

 

* Ravivastuse tulemusnäitajad kinnitatud ja kinnitamata ravivastuste põhjal.

N = patsientide arv; CI = usaldusvahemik; NE = ei ole määratav; OR = objektiivne ravivastus; CBR = kliinilise kasu ravivastus; DOR = ravivastuse kestus

Joonis 2. Uuringu PALOMA3 Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon)

FULVESTRANT SANDOZ_1660047_SPC_166004713x1

 

 

 

 

 

 

palbociclib+fulvestrant

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo+fulvestrant

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Number of patients at

 

 

TIME (MONTH)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAL+FUL 347

PCB+FUL 174

 

FUL=fulvestrant; PAL=palbotsikliib; PCB=platseebo.

 

 

 

 

Haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist täheldati fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühma kõigis individuaalsetes patsientide alarühmades, mis olid määratletud stratifitseerimisteguritega ja algtaseme näitajate alusel. See kehtis pre-/perimenopausis naiste (HR 0,46 (95% CI: 0,28, 0,75)), postmenopausis naiste (HR 0,52 (95% CI: 0,40, 0,66)), vistseraalse metastaatilise haigusega naiste (HR 0,50 (95% CI: 0,38, 0,65)) ja mittevistseraalse metastaatilise haigusega naiste (HR 0,48 (95% CI: 0,33, 0,71)) kohta. Metastaatilise haiguse puhul täheldati ravist saadavat kasu sõltumata varasemate raviliinide arvust: 0 (HR 0,59 (95% CI: 0,37, 0,93)), 1 (HR 0,46 (95% CI: 0,32, 0,64)), 2 (HR 0,48 (95% CI: 0,30, 0,76)) või ≥3 raviliini (HR 0,59 (95% CI: 0,28, 1,22]). Täiendavad efektiivsuse näitajad (OR ja TTR), mida hinnati vistseraalse või mittevistseraalse haigusega patsientide alarühmades, on toodud tabelis 6.

Tabel 6. Uuringu PALOMA3 efektiivsuse tulemused vistseraalse ja mittevistseraalse haiguse korral (ravikavatsusega populatsioon)

 

Vistseraalne haigus

Mittevistseraalne haigus

 

 

 

 

 

 

Fulvestrant pluss

Fulvestrant pluss

Fulvestrant pluss

Fulvestrant pluss

 

palbotsikliib

platseebo

palbotsikliib

platseebo

 

(N=206)

(N=105)

(N=141)

(N=69)

 

 

 

 

 

OR (% (95% CI))

35,0

13,3

13,5

14,5

 

(28,5, 41,9)

(7,5, 21,4)

(8,3, 20,2)

(7,2, 25,0)

 

 

 

 

 

TTR*, mediaan

3,8

5,4

3,7

3,6

(kuudes (vahemik))

(3,5, 16,7)

(3,5, 16,7)

(1,9, 13,7)

(3,4, 3,7)

* Ravivastuse tulemused kinnitatud ja kinnitamata ravivastuste põhjal.

N = patsientide arv; CI = usaldusvahemik; OR = objektiivne ravivastus; TTR = aeg esimese kasvaja ravivastuseni.

Patsientide teatatud sümptomeid hinnati Euroopa vähiuuringute ja vähiravi organisatsiooni (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) elukvaliteedi küsimustiku (QLQ)-C30 ja selle rinnavähi mooduli (EORTC QLQ-BR23) abil. Küsimustiku täitsid alustamisel ja vähemalt ühel alustamisjärgsel visiidil kokku 355 patsienti fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühmas ja 166 patsienti fulvestrandi ning platseebo rühmas.

Aeg seisundi halvenemiseni oli eelnevalt määratletud kui aeg ravi alustamisest kuni esimese

valusümptomite skoori suurenemiseni ≥ 10 punkti võrra algtasemest. Palbotsikliibi lisamine fulvestrandile oli seotud kasuga sümptomitele, pikendades oluliselt aega valusümptomite süvenemiseni võrreldes fulvestrandi pluss platseeboga (mediaan 8,0 kuud vs. 2,8 kuud; HR 0,64 (95% CI: 0,49, 0,85); p < 0,001).

Toime postmenopausaalsele endomeetriumile

Prekliiniliste andmete põhjal ei oma fulvestrant postmenopausaalset endomeetriumit stimuleerivat toimet (vt lõik 5.3). 2-nädalane kliiniline uuring, milles tervetele postmenopausis vabatahtlikele manustati 20 µg etinüülöstradiooli ööpäevas, näitas, et võrreldes platseeboga (eelravi fulvestrandiga annuses 250 mg) vähendas östradiool oluliselt postmenopausaalse endomeetriumi stimulatsiooni (endomeetriumi paksust hinnati ultraheliga).

Kuni 16 nädalat kestnud neoadjuvantravi rinnavähihaigetel, keda oli ravitud 250 mg või 500 mg fulvestrandiga ei andnud tulemuseks kliiniliselt olulist muutust endomeetriumi paksuses, mis viitab agonistliku toime puudumisele. Puuduvad tõendid endomeetriumit haaravate kõrvaltoimete kohta uuritud rinnavähihaigetel. Endomeetriumi morfoloogiat käsitlevaid andmeid ei ole.

Kahes lühiajalises uuringus (1 ja 12 nädalat), mis hõlmasid premenopausaalseid algava günekoloogilise haigusega patsiente, ei leitud fulvestrandi ja platseebo rühmas olulisi erinevusi endomeetriumi paksuses (ultraheliga mõõdetuna).

Toime luudele

Pikaajalised andmed fulvestrandi toimest luudele puuduvad. Kuni 16 nädalat kestnud neoadjuvantravi rinnavähihaigetel, keda oli ravitud 250 mg või 500 mg fulvestrandiga ei andnud tulemuseks kliiniliselt olulist muutust seerumi luuhõrenemise näitajates.

Lapsed

Fulvestrant ei ole näidustatud kasutamiseks lastel. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada fulvestrandiga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi korral (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

Avatud II faasi uuringus uuriti fulvestrandi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat 30-l 1...8- aastasel tütarlapsel, kellel oli diagnoositud McCunei-Albrighti sündroomiga seotud progresseeruv enneaegne suguküpsus. Lastele manustati fulvestranti 4 mg/kg lihasesiseselt üks kord kuus. Selles 12- kuulises uuringus uuriti McCunei-Albrighti sündroomi korral esinevaid erinevaid näitajaid; uuringus ilmnes tupeveritsuse sageduse vähenemine ja luulise vanuse tõusu vähenemine. Püsikontsentratsiooniseisundis on fulvestrandi plasmakontsentratsioonid lastel sarnased täiskasvanute omaga (vt lõik 5.2). Käesolevast väikesest uuringust ei ilmnenud uut ohutusalast teavet; 5 aasta tulemused ei ole veel kättesaadavad.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Fulvestrandi manustamise järgselt pikatoimelise intramuskulaarse süstena imendub fulvestrant aeglaselt ning maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saabub umbes 5 päeva pärast. 500 mg fulvestrandi manustamisel saavutatakse esimesel ravikuul ekspositsiooni tase, mis on püsikontsentratsiooni tasemel või selle lähedal (keskmine protsentuaalne standardhälve: vastavalt AUC 475 [33,4%] ng.päevad/ml, Cmax 25,1 [35,1%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). Püsikontsentratsiooniseisundis on fulvestrandi plasmakontsentratsioonid üsna kitsas vahemikus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni erinevusega kuni ligikaudu 3 korda. Annuste 50 mg kuni 500 mg imendumine lihasesisese manustamise järgselt sõltub ligikaudu proportsionaalselt annuse suurusest.

Jaotumine

Fulvestrant jaotub laialdaselt ja kiiresti. Püsiseisundi suur jaotusruumala (Vdss) (ligikaudu 3…5 l/kg) näitab, et jaotumine on valdavalt ekstravaskulaarne. Fulvestrant seondub tugevasti plasmavalkudega

(99%). Peamised siduvad osad on VLDL (very low density lipoprotein, väga väikese tihedusega lipoproteiin), LDL (low density lipoprotein, väikese tihedusega lipoproteiin) ja HDL (high density lipoprotein, suure tihedusega lipoproteiin) lipoproteiinide fraktsioonid. Ravimi koostoime uuringuid konkureeriva proteiinidega seondumise osas ei ole läbi viidud. Suguhormoone siduva globuliini (SHBG) rolli ei ole uuritud.

Biotransformatsioon

Fulvestrandi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud, kuid hõlmab mitmeid võimalikke endogeensetele steroididele sarnaseid biotransformatsiooni radu. Tuvastatud metaboliidid (sh 17- ketooni, sulfooni, 3-sulfaadi, 3- ja 17- glükuroniidi metaboliidid) on antiöstrogeensetes mudelites fulvestrandist väiksema või sarnase aktiivsusega. Uuringud inimmaksa preparaatide ja inimese rekombineeritud ensüümidega näitavad, et CYP3A4 on ainus fulvestrandi oksüdatsioonis osalev P- 450 isoensüüm, kuid in vivo näivad valdavad olevat P-450 mittehõlmavad teed. In vitro andmete põhjal oletatakse, et fulvestrant ei inhibeeri CYP450 isoensüüme.

Eritumine

Fulvestrant elimineerub peamiselt metaboliseeritud kujul. Eritumine toimub peamiselt väljaheitega, uriiniga eritub vähem kui 1%. Fulvestrandi kliirens on 11 ± 1,7 ml/min/kg, mis viitab kõrgele maksaekstraktsiooni tasemele. Lõplik poolväärtusaeg (t½) lihasesisese süste järgselt sõltub imendumise kiirusest ning on hinnanguliselt 50 päeva.

Patsientide erirühmad

III faasi kliiniliste uuringute populatsiooni andmete farmakokineetilisel analüüsil ei sedastatud mingeid erinevusi fulvestrandi farmakokineetikas seoses vanuse (vahemikus 33 kuni 89 aastat), kaalu (40...127 kg) või rassiga.

Neerukahjustus

Kergeloomuline ja keskmise raskusega neerutalitluse häire ei mõjutanud fulvestrandi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Maksakahjustus

Fulvestrandi farmakokineetikat on uuritud üksikannuselises kliinilises uuringus, kus osalesid kerge ja mõõduka maksapuudulikkusega (Child-Pugh A ja B klass) naised. Lühitoimelise preparaadi manustamisel lihasesisese süstena suures annuses tekkis maksapuudulikkusega isikutel ligikaudu 2,5- kordne AUC (Area Under Curve) suurenemine võrreldes tervete isikutega. Fulvestranti saavad patsiendid taluvad sellise ulatusega ekspositsiooni suurenemist hästi. Raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh C klass) naistel vastavat näitu ei hinnatud.

Lapsed

Fulvestrandi farmakokineetikat hinnati kliinilises uuringus 30 tütarlapsel, kellel oli diagnoositud McCunei-Albrighti sündroomiga seotud progresseeruv enneaegne suguküpsus (vt lõik 5.1). Lapsed olid vanuses 1...8 eluaastat ning neile manustati fulvestranti lihasesisesi annuses 4 mg/kg üks kord kuus. Püsikontsentratsiooni (Cmin,ss) geomeetriline keskmine (standardhälve) ja AUCss olid vastavalt 4,2 (0,9) ng/ml ja 3680 (1020) ng*h/ml. Kuigi kogutud andmete hulk on piiratud, on tõenäoline, et püsikontsentratsiooniseisundis on fulvestrandi plasmakontsentratsioonid lastel sarnased täiskasvanute omaga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Fulvestrandi äge toksilisus on väike.

Fulvestrant ja teised fulvestrandi ravimvormid olid mitmeannuselistes uuringutes kõikide loomaliikide poolt hästi talutavad. Kohalikud reaktsioonid, sh müosiit ja süstekoha granuloomid loeti manustamisvahendist tingituks, kuid fulvestrandi manustamisel jänestele suurenes müosiidi raskusaste, võrreldes füsioloogilise lahuse kontrolliga. Rottidel ja koertel mitmekordsete fulvestrandi

lihasesiseste annustega läbiviidud toksilisuse uuringutes põhjustas enamuse nähtudest fulvestrandi antiöstrogeenne aktiivsus, eriti emaste reproduktiivsüsteemis, kuid ka teistes mõlema soo hormoontundlikes elundites. Mõnedel koertel ilmnes erinevaid kudesid haarav arteriit pärast kroonilist (12 kuud) annustamist.

Uuringutes koertega täheldati nii suukaudse kui ka veenisisese manustamise järgselt toimet kardiovaskulaarsüsteemile (EKGs kerge ST- segmendi elevatsioon (suukaudne manustamine) ning ühel koeral siinussõlme seiskumine (veenisisene manustamine)). Need nähud tekkisid inimestele manustatavatest annustest suuremate annuste korral (Cmax > 15 korda) ning nende tähtsus ravimi ohutuse hindamisel inimestele manustatavate raviannuste osas on ilmselt piiratud.

Genotoksilist potentsiaali fulvestrandil ei avaldunud.

Raviannustele sarnanevates annustes avaldus fulvestrandil oma antiöstrogeensele aktiivsusele vastav toime reproduktsioonivõimele ja embrüo/fetaalsele arengule. Rottidel täheldati emaste viljakuse ja embrüo elulemuse pöörduvat vähenemist, düstookiat ja loote arenguhäirete, sh tarsaalfleksuuri esinemissageduse suurenemist. Fulvestranti saanud jänestel katkes rasedus. Täheldati platsenta kaalu suurenemist ja implantatsioonijärgse loote kaotuse sagenemist. Küülikutel sagenes loote arenguanomaaliate esinemissagedus (vaagnavöötme tagurpidiasetsus ja 27 ristluu-eelset lülisamba lüli).

Kaheaastane onkogeensuse uuring rottidel (fulvestrandi lihasesisene manustamine) näitas emastel rottidel suurte annuste (10 mg/roti kohta/15 päeva jooksul) juures munasarja healoomuliste granuloosrakuliste kasvajate sageduse suurenemist ning isastel rottidel testikulaarsete Leydigi rakuliste kasvajate sagenemist. Kaheaastases onkogeensuse uuringus hiirtel (igapäevane suukaudne manustamine) leiti munasarja sugukurdude stroomakasvajate (hea- ja pahaloomulised) suurenenud sagedus 150 ja 500 mg/kg kehakaalu kohta annuse korral ööpäevas. Nimetatud toimeid mittepõhjustaval tasemel oli süsteemse ekspositsiooni (AUC) tase emastel ja isastel rottidel vastavalt 1,5-kordne ja 0,8-kordne võrreldes eeldatava ekspositsiooni tasemega inimesel; mõlemasoolistel hiirtel oli vastav näitaja 0,8-kordne võrreldes eeldatava ekspositsiooni tasemega inimesel. Selliste kasvajate induktsioon on kooskõlas farmakoloogiliselt seotud endokriinse tagasiside muutustega antiöstrogeenidest tingitud gonadotropiini sisalduses fertiilsetel loomadel. Seetõttu ei peeta neid leide oluliseks fulvestrandi kasutamisel kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et fulvestrant võib omada potensiaalselt ohtlikku mõju veekeskkonnale (vt lõik 6.6).

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Etanool (96 protsenti)

Bensüülalkohol

Bensüülbensoaat

Külmpressitud riitsinusõli

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

FULVESTRANT SANDOZ_1660047_SPC_166004717x1

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Hoida süstel originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Fulvestrant Sandoz on saadaval ühes või kahes ühekordse kasutusega süstlis, mis koosneb silikooni sisaldavast I tüüpi klaassilindrist, millel on järgmised komponendid:

lastekindel sulgur, silikooni sisaldavast broombutüülkummist kolb, bromobutüül-/sünteetilisest isopreenkummist otsik, polüstüreenist kolvivars, polüpropüleenist kaitse.

Lisaks on iga süstliga kaasas steriilne süstlanõel.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatuse ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstige vastavalt suuremahuliste lihasesiseste süstete kohalikele juhenditele.

TÄHELEPANU: Istmikunärvi läheduse tõttu tuleb Fulvestrant Sandoze selja-tuharapiirkonda süstimisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Manustamisjuhis

Hoiatus – ärge pange ohutusnõela enne kasutamist autoklaavi. Nõela kasutamise ja hävitamise ajal peavad käed asuma nõelast tagapool.

Süstlid on varustatud BD SafetyGlide® või Terumo SurGuard® ohutusnõelaga.

Juhised BD SafetyGlide® ohutusnõela kasutamiseks.

Mõlema süstli puhul:

Võtke nõel ja süstel ettevaatlikult pakendist välja.

Eemaldage süstli silindri otsast kate.

Eemaldage ohutusnõela (BD SafetyGlide) välimine pakend. Kinnitage ohutusnõel Luer-Lock kinnitusmehhanismi külge.

Keerake süstli nõela selle Luer konnektori külge kinnitamiseks. Keerake nõela seni, kuni see on tugevasti kinnitunud.

Tõmmake ümbris nõelalt sirgelt maha,

hoidudes seejuures nõela teravikku vigastamast.

Eemaldage nõela ümbris.

FULVESTRANT SANDOZ_1660047_SPC_166004718x1

Hoidke süstlit, nõel ülespoole, ning vajutage ettevaatlikult kolbi, et ravim liiguks süstli ülemisse ossa. Silindrisse ei tohi jääda õhku.

Manustage aeglaselt (1...2 minutit süste)

tuharalihasesse. Kasutaja mugavuse tagamiseks paikneb süstli viltune nõelaava kangiga ühel joonel.

• Süstimise järel lükake kang kohe ühe sõrmeliigutusega ettepoole, et nõelaotsa kattemehhanismi aktiveerida.

TÄHELEPANU: Lükake kangi aktiveerimiseks endast ja teistest eemale. Kuulake klõpsatust ja veenduge visuaalselt, et nõela ots on täielikult kaetud.

Juhised Terumo SurGuard® ohutusnõela kasutamiseks

Mõlema süstli puhul:

Võtke nõel ja süstel ettevaatlikult pakendist välja.

Eemaldage süstli silindri otsast kate.

Kinnitage süstel aseptilist tehnikat

kasutades nõela külge. Hoidke kinni nõela alusest, mitte ümbrisest ja keerake süstlit päripäeva.

• Tõmmake nõela ümbrist selle eemaldamiseks joonisel näidatud nurga all nõelast eemale, süstli silindri suunas. Seejärel eemaldage nõela otsik.

FULVESTRANT SANDOZ_1660047_SPC_166004719x1

Hoidke süstlit, nõel ülespoole, ning vajutage ettevaatlikult kolbi, et ravim liiguks süstli ülemisse ossa. Silindrisse ei tohi jääda õhku.

Manustage aeglaselt (1-2 minutit/süste) tuharalihasesse.

Pärast süstimise lõpetamist tõmmake nõel nahast

välja ning kasutage turvamehhanismi aktiveerimiseks ühte kolmest allpoolt näidatud ühekäetehnikat:

oSõrmega aktiveerimine

oPöidlaga aktiveerimine

oPindmine aktiveerimine

Aktiveerumisest annab teada kuuldav ja/või sõrmega tajutav klõpsatus ning seda saab visuaalselt kontrollida.

Kui te pole kindel, et kate on täielikult ühendatud, korrake kirjeldatud toimingut.

Hävitamine

Süstlid on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.10.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2018