Fludarabine accord 25 mgml - süste-/infusioonilahuse kontsentraat (25mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fludarabine Accord 25 mg/ml, süste- või infusioonilahuse kontsentraat.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 25 mg fludarabiinfosfaati.

2 ml lahust sisaldab 50 mg fludarabiinfosfaati. INN. Fludarabinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks ml sisaldab <1 mmol naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahuse kontsentraat.

Selge värvitu või kergelt pruunikas-kollane lahus, peamiselt osakesteta. pH: 6,0 kuni 7,1

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

B-rakulise kroonilise lümfoidse leukeemia (KLL) ravi luuüdi piisava reserviga täiskasvanutel.

Esmavaliku ravimina võib fludarabiini kasutada ainult kaugelearenenud haigusega täiskasvanutel Rai staadiumites III/IV (Binet’ staadium C) või Rai staadiumites I/II (Binet’ staadium A/B), kui patsiendil on haigusega seotud sümptomid või haigus on progresseeruv.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Fludarabiinfosfaadi soovituslik annus on 25 mg/m/ööpäevas, manustatuna intravenoosselt 5 järjestikusel päeval iga 28 päeva kohta (vt ka lõik 6.6).

Vajalik annus (arvutatuna patsiendi kehapindala alusel) lahjendatud lahust tõmmatakse süstlasse. Intravenoosse booluse süstimiseks lahjendatakse annus 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Alternatiivse võimalusena võib süstlasse tõmmatud soovitava annuse lahjendada 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega ja tilgutada veeni ligikaudu 30 minuti jooksul.

Ravi kestus sõltub ravi edukusest ja ravimitaluvusest.

Fludarabiini manustatakse soovitud ravivastuse saamiseni KLL patsientidel (täieliku või osalise remissioonini, tavaliselt 6 ravitsüklit) ning seejärel ravimi manustamine lõpetatakse.

Patsientide erirühmad

Neerufunktsiooni häirega patsiendid

Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb annuseid kohandada. Kui kreatiniini kliirens on 30...70 ml/min, tuleb ravimi annust vähendada kuni 50% ja toksilisuse hindamiseks tuleb tähelepanelikult jälgida hematoloogilisi näitajaid (vt lõik 4.4).

Kui kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt lõik 4.3), on ravi fludarabiiniga vastunäidustatud.

Maksafunktsiooni häirega patsiendid

Fludarabiini kasutamisest maksafunktsiooni häiretega patsientidel andmed puuduvad. Fludarabiini kasutamisel sellel patsientide rühmal tuleb olla ettevaatlik (vt ka lõik 4.4).

Lapsed

Fludarabiini ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Seetõttu ei soovitata fludarabiini kasutada lastel ohutuse ja/või efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Eakad

Eakatel (>75-aastased) on andmed fludarabiini kasutamise kohta piiratud, seetõttu tuleb nendel patsientidel fludarabiini kasutada ettevaatusega.

Üle 65-aastastel patsientidel tuleb määrata kreatiniini kliirensit (vt „Neerufunktsiooni häirega patsiendid“ ja lõik 4.4).

Manustamisviis

Fludarabiini tuleb manustada kasvajavastase ravi kogemustega erialaspetsialisti järelevalve all.

Fludarabiini manustatakse ainult veenisiseselt. Ei ole teatatud juhtudest, kus paravenoosne fludarabiini manustamine on põhjustanud raskeid lokaalseid kõrvaltoimeid. Siiski peab tahtmatut paravenoosset manustamist vältima.

Enne ravimpreparaadi käsitsemist tuleb järgida ettevaatusabinõusid.

Ravimi käitlemise ja manustamiskõlblikuks muutmise juhiseid vt lõik 6.6.

Vastunäidustused

−Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud ükskõik millise abiaine suhtes.

−Neerufunktsiooni häire (kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min).

−Dekompenseeritud hemolüütiline aneemia.

−Imetamine.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

Fludarabiiniga ravitud patsientidel on täheldatud rasket luuüdi supressiooni, mis avaldub aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeeniana. I faasi intravenoosse ravi uuringus oli soliidtuumoriga täiskasvanud patsientidel keskmine aeg granulotsüütide madalseisuni 13 ööpäeva (varieeruvus 3...25 ööpäeva) ja trombotsüütidel 16 päeva (varieeruvus: 2...32 ööpäeva). Enamikul patsientidest oli lähteseisundis hematoloogilisi häireid tingituna kaasuvast haigusest või eelnevast müelosupressiivsest ravist. On

võimalik kumulatiivne müelosupressioon. Kuigi kemoteraapiast tingitud müelosupressioon on sageli pöörduv, peab fludarabiinfosfaadi manustamisel hoolikalt jälgima hematoloogilisi näitajaid.

Fludarabiinfosfaat on tugev kasvajavastane aine, millel võivad esineda olulised toksilised kõrvaltoimed. Ravitavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida hematoloogilisele või mittehematoloogilisele toksilisusele viitavate sümptomite suhtes. Aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia avastamiseks on soovitatav regulaarselt hinnata vererakkude arvu perifeerses veres.

Täiskasvanud patsientidel on mitmel korral teatatud kolme rakuliini hüpoplaasiast või aplaasiast luuüdis, mille tulemuseks oli pantsütopeenia ja mõnikord surm.Teatatud juhtudel oli kliiniliselt olulise tsütopeenia kestus ligikaudu 2 kuud kuni 1 aasta. Neid episoode on esinenud nii eelnevalt ravitud kui ka ravimata patsientidel.

Nagu teistegi tsütotoksiliste ravimite puhul, peab fludarabiinfosfaadiga olema ettevaatlik, kui edaspidi plaanitakse koguda tüvirakke.

Autoimmuunsed häired

Sõltumata eelnevast autoimmuunsete prostsesside esinemisest või Coombs’i testi vastusest, võib fludarabiini kasutamise ajal või selle järgselt esineda eluohtlikke ja vahel letaalse lõppega autoimmuunseid fenomene (vt. lõik 4.8). Enamusel patsientidest, kellel esines fludarabiini kasutamise ajal hemolüütiline aneemia, esines hemolüüsi retsidiiv ka uuel kokkupuutel fludarabiiniga. Fludarabiiniga ravitavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida hemolüüsi nähtude suhtes.

Hemolüüsi esinemise korral soovitatakse ravi fludarabiiniga katkestada. Tavapärasteks autoimmuunse hemolüütilise aneemia ravivõteteks on vereülekanded (kiiritatud, vt eespool) ja kortikosteroidide manustamine.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel peab fludarabiinfosfaati kasutama ettevaatlikult, sest see võib põhjustada maksakahjustust. Fludarabiinfosfaati võib manustada ainult sel juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikku riski. Neid patsiente tuleb jälgida ülemäärase toksilisuse suhtes ja vastavalt muuta annust või katkestada ravi (vt lõik 4.2).

Neurotoksilisus

Fludarabiini korduva manustamise toimed kesknärvisüsteemile on teadmata. Patsiendid talusid soovitatavaid annuseid mõnedes uuringutes suhteliselt pikaajalise ravi vältel (kuni 26 ravitsüklit).

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida neuroloogiliste kõrvaltoimete tekke suhtes.

Fludarabiini suurte annuste intravenoossel manustamisel ägeda leukeemiaga patsientidele annusvahemiku uuringutes, ilmnesid rasked neuroloogilised nähud, sh nägemiskaotus, kooma ja surm. Sümptomid ilmnesid 21...60 päeva pärast viimast annust. See raske kesknärvisüsteemi toksilisus ilmnes 36% patsientidest, kellele manustati ravimit intravenoosselt soovitatud annusest ligikaudu neli korda suuremas annuses (96 mg/m/ööpäev, 5...7 ööpäeva). Patsientidel, keda raviti kroonilise lümfoidse leukeemia raviks soovitatavate annustega, tekkis raske toksilisus kesknärvisüsteemile harva (kooma, krambid ja agitatsioon) või aeg-ajalt (segasusseisund).

Turuletulekujärgselt on teatatud neurotoksilisuse tekkest ajaliselt varem või hiljem kui kliinilistes uuringutes.

Fludarabiini manustamist võib seostada leukoentsefalopaatia (LE), ägeda toksilise leukoentsefalopaatia (ATL) või pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatiaga (RPLS).

Need võivad esineda:

•soovitatava annuse kasutamisel;

•kui fludarabiini manustatakse pärast või koos ravimitega, mida on seostatud LE, ATL või RPLS- iga;

•või kui fludarabiini manustatakse teiste riskifaktoritega patsientidele, nt kraniaalne või üldine irradiatsioon, vereloome rakkude siirdamine, transplantaat-peremehe-vastureaktsioon, neerukahjustus või maksa entsefalopaatia;

•soovitatavast annusest suuremate annuste kasutamisel.

LE, ATL või RPLS-i sümptomiteks võivad olla peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambid, nägemishäired, nt nägemise kaotus, närvisüsteemi muutused ja fokaalne neuroloogiline vaegus. Täiendavad kõrvaltoimed võivad olla nägemisnärvi neuriit ja papilliit, segasus, unisus, rahutus, parapareesia/kvadriparees, lihaskrambid ja uriinipidamatus.

LE/ATL/RPLS võivad olla pöördumatud, eluohtlikud või surmaga lõppevad.

LE, ATL või RPLS-i kahtluse korral tuleb fludarabiini ravi lõpetada. Patsiente tuleb jälgida ja teostada ajutegevuse uuring, soovitavalt kasutades MRT-d. Kui diagnoos leiab kinnitust, tuleb fludarabiinravi püsivalt lõpetada.

Tuumorilahustussündroom

Suure kasvajamassiga kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel on täheldatud tuumorilahustussündroomi. Kuna fludarabiin võib sellise vastuse esile kutsuda juba esimesel ravinädalal, tuleb patsientide puhul, kellel on risk selle komplikatsiooni tekkeks, võtta kasutusele ettevaatusabinõud ja esmase ravikuuri puhul võib olla soovitatav haiglaravi.

Transfusiooniga seotud transplantaat-peremehe-vastureaktsioon

Kiiritamata vere ülekandmise järgselt fludarabiiniga ravitud patsientidele täheldati vereülekandega seotud transplantaat-peremehe-vastureaktsiooni (ülekantud immuunokompetentsete lümfotsüütide reaktsioon peremeesorganismi vastu) esinemist. See haigus on väga sageli lõppenud letaalselt. Seega tohib riski minimeerimiseks patsientidele, kes vajavad vereülekannet enne või pärast ravi fludarabiiniga, üle kanda ainult kiiritatud verd.

Nahavähk

Fludarabiiniga ravimise ajal või selle järgselt on täheldatud olemasoleva nahavähi haiguskollete ägenemist või halvenemist või retsidiivi teket.

Halb tervislik seisund

Halvas tervislikus seisundis patsientidele tohib fludarabiinfosfaati manustada ettevaatusega pärast põhjalikku riski-kasu vahekorra analüüsi. Iseäranis kehtib see raske luuüdikahjustusega (trombotsütopeenia, aneemia ja/või granulotsütopeenia), immuunpuudulikkusega või varasemate oportunistlike infektsioonidega patsientide puhul.

Neerukahjustus

Vereplasmas oleva põhimetaboliidi, 2-F-ara-A üldkliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga, viidates renaalse eritumistee olulisusele ühendi eliminatsiooni seisukohalt. Puuduliku neerufunktsiooniga patsientidel suurenes süsteemne saadavus (2-F-ara-A kontsentratsioonikõvera alune pindala, AUC). Kliinilised andmed kahjustatud neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens <70 ml/min) patsientide kohta on piiratud.

Fludarabiini manustamisel neerupuudulikkusega patsientidele peab olema ettevaatlik. Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 30 kuni 70 ml/min) tuleb annust vähendada kuni 50% ja patsienti peab hoolikalt jälgima (vt lõik 4.2). Ravi fludarabiiniga on vastunäidustatud, kui kreatiniini kliirens on <30 ml/min (vt lõik 4.3).

Eakad

Andmed fludarabiini kasutamise kohta eakatel patsientidel (>75-aastased) on piiratud, mistõttu peab nende patsientide ravimisel fludarabiiniga olema ettevaatlik (vt ka lõik 4.2).

65-aastastel või vanematel patsientidel tuleb enne ravi alustamist määrata kreatiniini kliirens, vt lõigud „Neerukahjustus“ ja 4.2.

Rasedus

Fludarabiini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik (nt eluohtlikus situatsioonis, kui sama efektiivset kuid ohutumat alternatiivset ravimit ei ole ja ravi on vältimatu). Fludarabiinfosfaat võib kahjustada loodet (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Ravi fludarabiiniga võib kaaluda ainult juhul, kui ravist saadav kasu ületab võimalikku ohtu lootele.

Naised peavad vältima rasestumist ravi ajal fludarabiiniga.

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised või fertiilsed mehed peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Vaktsineerimine

Enne ja pärast ravi fludarabiiniga tuleb vältida vaktsineerimist elusvaktsiinidega.

Kordusravi võimalused pärast esmast ravi fludarabiiniga

Patsiente, kellel puudub ravivastus fludarabiinile, ei tohi üle viia ravile kloorambutsiiliga, sest enamik fludarabiinfosfaadile resistentseid patsiente on resistentsed ka kloorambutsiilile.

Abiained

Fludarabiinfosfaadi 25 mg/ml süste- või infusioonilahuse kontsentraadi iga viaal sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg), s.t. sisuliselt 'naatriumi vaba'.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilises uuringus, kus refraktaarset kroonilist lümfoidset leukeemiat raviti intravenoosselt manustatava fludarabiinfosfaadiga kombinatsioonis pentostatiiniga (deoksükoformütsiin), esines lubamatult palju

surmaga lõppenud pulmonaalse toksilisuse juhtumeid. Seetõttu ei soovitata fludarabiini kombinatsioonis pentostatiiniga kasutada.

Fludarabiini terapeutilist toimet võivad vähendada dipüridamool ja teised adenosiini tagasihaarde inhibiitorid.

Fludarabiini kasutamisel kombinatsioonis tsütarabiiniga kliinilistes uuringutes ja in vitro katsetes suurenesid Ara-CTP (tsütarabiini aktiivne metaboliit) maksimaalne rakusisene kontsentratsioon ja saadavus leukeemilistes rakkudes. Ara-C kontsentratsiooni vereplasmas ja Ara- CTP eliminatsiooni kiirust see ei mõjutanud.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Nii seksuaalselt aktiivsed mehed kui ka rasestumisvõimelised naised peavad rakendama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.4).

Rasedus

Loomkatsed rottidega näitasid, et fludarabiin ja/või selle metaboliidid läbivad platsentat. Intravenoosse embrüotoksilisuse loomkatsed rottide ja jänestega näitasid embrüoletaalse ja teratogeense potentsiaali olemasolu terapeutiliste annuste korral (vt lõik 5.3).

Fludarabiini kasutamise kohta raseduse esimesel trimestril on andmed väga piiratud.

Fludarabiini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik (nt eluohtlikus situatsioonis, kui sama efektiivset kuid ohutumat alternatiivset ravimit ei ole ja ravi on vältimatu). Fludarabiin võib kahjustada loodet. Ravi fludarabiiniga võib kaaluda ainult juhul, kui ravist saadav kasu ületab võimalikku ohtu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas see ravim või selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Siiski on prekliinilisi andmeid, mis tõendavad fludarabiinfosfaadi ja/või metaboliitide eritumist rinnapiima.

Tõsiste kõrvaltoimete ohu tõttu rinnaga toidetavatel imikutel on fludarabiin imetavatele emadele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Fludarabiin võib vähendada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest on täheldatud nt väsimust, nõrkust, nägemishäireid, segasust, agiteeritust ja krampe.

Kõrvaltoimed

Ohutusproiili kokkuvõte

Fludarabiini kasutuskogemuse põhjal on kõige sagedasemad kõrvaltoimed müelosupressioon (neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia), infektsioonid sh pneumoonia, köha, palavik, väsimus, nõrkus, iiveldus, oksendamine ja diarröa. Teised sageli teatatud kõrvaltoimed on külmavärinad, turse, halb enesetunne, perifeerne neuropaatia, nägemishäired, anoreksia, mukosiit, stomatiit ja nahalööve.

Fludarabiiniga ravitud patsientidel on esinenud tõsiseid oportunistlikke infektsioone. On teatatud surmaga lõppenud rasketest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnevas tabelis on kõrvaltoimed esitatud MedDRA-süsteemi organklasside kaupa. Esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel, sõltumata põhjuslikust seosest fludarabiiniga. Harvad kõrvaltoimed esinesid peamiselt turuletulekujärgse kasutamise käigus.

Kõrvaltoime kirjeldamiseks on kasutatud kõige sobivamat MedDRA terminit. Sünonüüme ega seotud reaktsioone ei ole ära toodud, kuid ka neid tuleb arvesse võtta. Kõrvaltoime terminid põhinevad MedDRA 16.1. versioonil.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Fludarabiini suuri annuseid on seostatud leukoentsefalopaatia, ägeda toksilise leukoentsefalopaatia või pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomiga (RPLS). Sümptomiteks võivad olla peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambid, nägemishäired nagu nägemise kaotus, muutused närvisüsteemis ja fokaalsed neuroloogilised vaegused. Täiendavad kõrvaltoimed võivad olla optiline neuriit ja papilliit, segasus, unisus, rahutus, parapareesia/kvadriparees, lihaskrambid, kusepidamatus, pöördumatu kesknärvisüsteemi toksilisusega, mida iseloomustab viivitusega kujunev nägemiskaotus, kooma ja surm. Ravimi suured annused võivad olla seotud ka luuüdisupressioonist tuleneva raske trombotsütopeenia ja neutropeeniaga.

Fludarabiini üleannustamise puhuks ei ole teada ühtki spetsiifilist antidooti. Seisundit ravitakse ravimi manustamise lõpetamise ja toetavate ravimeetmetega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

• Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, puriini analoogid

ATC-kood L01BB05

Toimemehhanism

Fludarabine Accord 25 mg/ml, süste- või infusioonilahuse kontsentraat sisaldab fludarabiinfosfaati, viirusvastase aine vidarabiini vesilahustuvat fluoreeritud nukleotiidanaloogi 9-beeta-D- arabinofuranosüüladeniini (ara-A), mis on adenosiindeaminaasi deamineerivale toimele suhteliselt vastupidav.

Fludarabiinfosfaat defosforüleeritakse kiiresti 2F-ara-A-ks, mis haaratakse rakkudesse ja intratsellulaarselt fosforüleeritakse desoksütsütidiinkinaasi poolt aktiivseks trifosfaadiks, 2F-ara- ATPks. See metaboliit inhibeerib ribonukleotiidi reduktaasi, DNA polümeraase alfa/beeta ja epsilon, DNA primaasi ja DNA

ligaasi, samas inhibeerib DNA sünteesi. Lisaks inhibeeritakse osaliselt RNA polümeraas II ja seeläbi väheneb valgusüntees.

Kuigi mõned 2F-ara-ATP toimemehhanismid on veel ebaselged, arvatakse, et toimed DNA-le, RNAle ja valgusünteesile osalevad rakkude kasvu pidurdamises ning seejuures on neist olulisim tegur DNA sünteesi inhibeerimine. Lisaks on in vitro uuringutes näidatud, et kroonilise lümfoidse leukeemia haigete lümfotsüütide eksponeerimine 2F-ara-A-le indutseerib rakkude apoptoosi ulatusliku DNA fragmenteerumisega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Eelnevalt ravimata kroonilise lümfoidse leukeemia B-rakulise vormiga patsientidel läbiviidud III faasi uuringus võrreldi ravi fludarabiin versus kloorambutsiil (40 mg/m, mida korrati iga 4-nädalase perioodi jooksul) vastavalt 195 ja 199 patsiendil, mis näitas järgmist tulemust: fludarabiini kasutamisel esmavaliku ravimina võrreldes kloorambutsiiliga olid statistiliselt olulised kõrgemad üldise ja täieliku remissiooni määrad (vastavalt 61,1% vs 37,6 % ja 14,9 % vs. 3,4 %); statistiliselt oluline pikem remissiooni kestus (19 kuud versus 12,2 kuud) ja haiguse progresseerumiseni kulunud aeg (17 kuud versus 13,2 kuud) olid fludarabiiniga ravitute grupis. Elulemuse mediaan oli fludarabiiniga ravitute grupis 56,1 kuud ja kloorambutsiiliga ravitute grupis 55,1 kuud, ka ravimite taluvuses olulisi erinevusi ravimite vahel ei esinenud. Toksiliste toimete esinemissagedus oli gruppides võrreldav (89,7%) fludarabiinfosfaati kasutanute grupis ja (89,9%) kloorambutsiili saanute grupis. Üldine hematoloogiline toksilisus ei olnud kahe ravi grupi vahel oluline, kuid leukotsüütide (p=0,0054) ja lümfotsüütide (p=0,0240).arvu vähenemine oli fludarabiiniga ravitute grupis oluliselt suuremal määral kui kloorambutsiiliga ravitute grupis.

Iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus esinesid fludarabiiniga ravitute grupis oluliselt harvemini kui kloorambutsiili kasutanute grupis (vastavalt p<0,0001, p<0,0001, p=0,0489). Ka maksatoksilisust täheldati fludarabiiniga ravitute grupis oluliselt harvemini kui kloorambutsiiliga ravitute grupis (p=0,0487).

Patsientidel, kes algselt alluvad ravile fludarabiiniga, on suur tõenäosus ka edaspidi alluda monoteraapiale fludarabiiniga.

Randomiseeritud uuringus, milles osales 208 kroonilise lümfoidse leukeemiaga (Binet’ staadiumid B ja C) patsienti, võrreldi fludarabiinfosfaati tsüklofosfamiidi, adriamütsiini ning prednisolooni (CAP) kombinatsioonraviga. 103 eelnevalt ravitud patsiendi alagrupis saadi järgmised tulemused: ravile allunute ja täieliku remissiooni saavutanute arv oli fludarabiiniga ravitute hulgas suurem kui CAP kombinatsioonravi saanutel (vastavalt 45% vs 26% ja 13% vs 6%). Nii ravivastuse kestus kui üldine elulemus olid fludarabiini ja CAP kombinatsioonravi saanud gruppides sarnased. Kindlaks määratud 6- kuulise raviperioodi jooksul oli fludarabiinfosfaadiga ravitute grupis surmajuhte 9 ja CAP kombinatsioonteraapiaga ravitute grupis 4.

Ravi alustamisest kuue kuu jooksul kogutud info põhjal tehtud post-hoc analüüs tõi esile erinevuse fludarabiinfosfaadiga ravitud patsientide ja CAP kombinatsioonravi saanud patsientide elulemuskõverates, mis oli CAP kombinatsioonravi saanud patsientide kasuks Binet’ C staadiumi eelnevalt ravi saanud patsientide alagrupis.

Farmakokineetilised omadused

Fludarabiini (2F-ara-A) farmakokineetika plasmas ja uriinis

Fludarabiini (2F-ara-A) farmakokineetilisi omadusi uuriti pärast intravenoosse lühiajalise booluse süstimist ning lühiajalise infusioonina kui ka järgneva pikaajalise infusioonina ja pärast fludarabiinfosfaadi (fludarabiin, 2F-ara-AMP) suukaudset manustamist.

Vähihaigetel patsientidel seost 2F-ara-A farmakokineetika ja raviefektiivsuse vahel ei leitud.

Neutropeenia esinemine ja hematokriti väärtuste muutused osutasid, et fludarabiinfosfaadi tsütotoksilisus põhjustab annusest sõltuvat hematopoeesi inhibeerimist.

Jaotumine ja metabolism

2F-ara-AMP on vesilahustuv fludarabiini (2F-ara-A) eelravim, mis inimorganismis defosforüleeritakse kiiresti ja suures hulgas nukleosiid fludarabiiniks (2F-ara-A).

2F-ara-hüpoksantiini, mis oli peamine metaboliit koertel, täheldati inimestel vaid väikestes kogustes.

1. KLL patsientidel, kellele infundeeriti 30 minuti jooksul ühekordse annusena 25 mg 2F-ara-AMP kehapinna m2 kohta, saabus 2F-ara-A keskmine plasma maksimumkontsentratsioon 3,5...3,7 mikroM infusiooni lõpus. Pärast viiendat annust ilmnes 2F-ara-A tasemetes ravimi mõõduka kuhjumise märke, infusiooni lõpus sedastatav keskmine maksimumkontsentratsioon oli 4,4...4,8 mikroM. 5-päevase ravi jooksul suurenes 2F-ara-A minimaalne plasmatase ligikaudu 2 faktori võrra. F-ara-A kumuleerumise mitmete ravitsüklite jooksul võib välistada. Maksimumijärgse 2F-ara-A taseme poolväärtusaeg oli kolmefaasiline: esialgne poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 minutit; vahepealne poolväärtusaeg oli 1...2 tundi ning lõplik poolväärtusaeg oli ligikaudu 20 tundi.
2. Mitme 2F-ara-A farmakokineetikat käsitlenud uuringu andmete võrdlemisel leiti, et keskmine üldine plasmakliirens oli 79±40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ja keskmine jaotusruumala oli 83 ± 55 l/m2 (2,4

± 1,6 l/kg). Andmetes ilmnes oluline interindividuaalne varieeruvus. 2F-ara-A plasmakontsentratsioon ja kontsentratsioonikõvera-alune pindala suurenesid annuse suurenedes lineaarselt, samas kui poolväärtusajad, plasmakliirens ja jaotusruumala jäid pidevalt annusest sõltumatuks. See viitab annuse lineaarsele käitumisele.

Eliminatsioon

2F-ara-A elimineeritakse peamiselt neerude kaudu. 40...60 % manustatud intravenoossest annusest eritus uriini. Katseloomadel H-2F-ara-AMP-ga läbi viidud massi balansi uuringud näitasid, et radioaktiivselt märgistatud ained eritusid täielikult uriini.

Patsientide erirühmad

Kuna neerufunktsioonihäirega patsientidel on vähenenud totaalne keha kliirens, on sel juhul vajalik annust vähendada. In vitro uuringutes inimese plasmavalkudega ei ilmnenud olulist 2F-ara-A seostumist valkudega.

Fludarabiintrifosfaadi rakuline farmakokineetika

2F-ara-A haaratakse aktiivselt leukeemiarakkudesse, misjärel see refosforüleeritakse monofosfaadiks ning järgnevalt di- ja trifosfaadiks. Trifosfaat, 2F-ara-ATP, on peamine intratsellulaarne metaboliit ja teadaolevalt ainus metaboliit, millel on tsütotoksiline aktiivsus.

Kroonilise lümfoidse leukeemia patsientide leukeemilistes lümfotsüütides mõõdeti 2F-ara-ATP maksimumtasemed ligikaudu 4 tundi pärast aine lisamist ja keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli ligikaudu 20 mikromooli, kusjuures näitaja varieeruvus oli märkimisväärne.

2F-ara-ATP tasemed leukeemiarakkudes olid võrreldes maksimaalsete plasmakontsentratsioonidega märkimisväärselt kõrgemad, mis näitab ravimi kumuleerumist sihtrakkudesse. Leukeemiliste lümfotsüütide in vitro inkubeerimisel ilmnes lineaarne seos ekstratsellulaarse 2F-ara-A ekspositsioonimäära (arvestades 2F-ara-A kontsentratsiooni ja inkubatsiooniaega) ja intratsellulaarse 2F- ara-ATP hulga suurenemise vahel. 2F-ara-ATP eliminatsioon sihtrakkudest toimus keskmiselt poolväärtusajaga 15 kuni 23 tundi.

Prekliinilised ohutusandmed

Süsteemne toksilisus

Ägeda toksilisuse uuringutes esines terapeutilisest annusest ligikaudu kaks suurusjärku suurema fludarabiinfosfaadi annuse ühekordsel manustamisel raskeid intoksikatsiooni sümptomeid või surma. Oodatult mõjutas tsütotoksiline ühend nii luuüdi, lümfoidorganeid, mao ja soolestiku limaskesta, neerusid kui ka meeste sugunäärmeid. Patsientidel on täheldatud tõsiseid kõrvaltoimeid terapeutilistele annustele lähedaste annuse korral (faktor 3 või 4) sealhulgas rasket neurotoksilisust, mis osadel juhtudel oli letaalse lõppega (vt lõik 4.9).

Süsteemse toksilisuse uuringutes ilmnesid lävidoosist suurema fludarabiinfosfaadi annuse korduva manustamise järgselt oodatud toimed kiirelt prolifereeruvatele kudedele. Morfoloogiliste manifestatsioonide raskusaste suurenes korrelatsioonis annusega ja annustamise kestusega ning täheldatud muutused loeti üldiselt pöörduvateks. Põhimõtteliselt näitab olemasolev fludarabiini terapeutilise kasutamise kogemus võrreldavat toksikoloogilist profiili inimestel, kuigi patsientidel täheldati lisaks ka selliseid kõrvaltoimeid nagu neurotoksilisus (vt lõik 4.8).

Embrüotoksilisus

Embrüotoksilisuse intravenoosse uuringu tulemused rottidel ja küülikutel näitasid fludarabiinfosfaadi embrüoletaalset ja teratogeenset potentsiaali, mis väljendus luustiku väärarengus, loote kaalukaos ja varajane raseduse katkemine. Lähtuvalt inimesel kasutatava terapeutilise annuse ja loomadele teratogeense annuse vahelisest väikesest ohutuspiirist ning analoogselt teistele oletatavalt diferentseerumisprotsessi sekkuvatele antimetaboliitidele, seostatakse fludarabiini kliinilist kasutamist olulise teratogeense riskiga inimesele (vt lõik 4.6).

Genotoksiline potentsiaal, tumorigeensus

Fludarabiinfosfaat põhjustas DNA-kahjustusi paariskromatiidivahetustestis, indutseeris in vitro tsütogeneetilises uuringus kromosomaalseid kõrvalekaldeid ning tõstis hiirte in vivo mikrotuumade testis mikrotuumade arvu, kuid oli negatiivne geeni mutatsiooni uuringutes ja dominant-letaalsustestis isastel hiirtel. Seega on fludarabiinfosfaat potentsiaalselt mutageenne somaatilistele rakkudele, kuid sama ei ole tõestatud sugurakkudel.

Fludarabiinfosfaadi teadaolev aktiivsus DNA tasemel ja mutageensuse uuringute tulemused on aluseks fludarabiinfosfaadi tumorigeense potentsiaali kahtlusele. Loomuuringuid selle tõestamiseks pole läbi viidud, kuna kahtlusi fludarabiini kasutajate kõrgendatud riskile teiste tuumorite tekke suhtes on võimalik tõestada vaid epidemioloogiliste andmete toel.

Lokaalne taluvus

Loomuuringute tulemused näitasid, et fludarabiinfosfaadi intravenoosne manustamine ei põhjusta olulisi ärritusnähte süstekohal. Isegi ebaõnnestunud süstete korral ei täheldatud 7,5 mg/ml fludarabiinfosfaadi vesilahuse paravenoossete, intraarteriaalsete ja intramuskulaarsete süstete korral tähelepanuväärseid ärritusnähte.

Loomkatsetes täheldatud seedetrakti kahjustuste sarnasus intravenoosse või maosisese manustamise järgselt toetab oletust, et fludarabiinfosfaadi poolt tekitatud enteriit on süsteemne toime.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

Süstevesi

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Müügipakend: 2 aastat.

0,2 mg/ml ja 6,0 mg/ml lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast 0,9 % füsioloogilises lahuses ja 5 % glükoosi süstelahuses lahjendatuna on tõestatud 7 päeva jooksul temperatuuril 2...8 °C ja 5 päeva temperatuuril 20...25°C mitte-PVC kottides ja klaaspudelites.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhtudel, kui ravimi lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 … 8°C).

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml I tüüpi klaasist viaalid fluorotekkummist korgiga ja alumiiniumist flip-off kattega.

2 ml viaal sisaldab 50 mg fludarabiinfosfaati ja pakendites on 1, 5 ja 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

• Lahjendamine

Vajalik annus (arvestamise aluseks on patsiendi kehapindala) tõmmatakse süstlasse.

Intravenoosseks boolussüsteks lahjendatakse see annus edasi 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi 10 ml lahusega. Infusiooniks võib süstlasse tõmmatud vajaliku annuse lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi 100 ml lahusega ja infundeerida ligikaudu 30 minuti jooksul.

Kliinilistes uuringutes on ravimpreparaati lahjendatud 100 ml või 125 ml 5% dekstroosi süstelahusega või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.

• Kasutuseelne kontroll

Lahjendatud lahus on selge, värvitu või kergelt pruunikaskollane. Seda tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida.

Kasutada tohib ainult selget, värvitut või kergelt pruunikaskollast, osakesteta lahust. Juhul kui mahuti on kahjustatud, ei tohi fludarabiinfosfaati kasutada.

• Käsitsemine ja hävitamine

Rasedad töötajad ei tohi fludarabiini käsitseda.

Ravimi käsitsemisel tuleb lähtuda kohalikest tsütotoksiliste ainete käsitsemise eeskirjadest.

Fludarabiinfosfaadi lahuse käsitsemisel ja ettevalmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitatav on kanda latekskindaid ja kaitseprille, et hoiduda kokkupuutest ravimiga viaali purunemisel või juhuslikul mahaloksumisel. Kui lahus satub nahale või limaskestadele, tuleb neid alasid hoolikalt pesta seebi ja veega. Lahuse sattumisel silma loputage silmi hoolikalt rohke veega. Vältige ravimiaurude sissehingamist.

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited, Sage House,

319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

09.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2018