Fludarabine kabi 50 mg - inj / inf lahuse pulber 50mg n1

-Teie enesetunne on halb.

Eriti oluline on teatada, kui teie luuüdi ei tööta hästi, teie immuunsüsteem ei tööta hästi või kui te olete vastuvõtlik nakkushaiguste suhtes.

-Pärast vigastust tekivad kergemini verevalumid või liiga tugevad veritsused. See võib viidata tervete vererakkude hulga vähenemisele.

-Nahamuutused, nt lööve või villikesed.

See on eriti tähtis, kui teil on või on varem olnud nahavähk.

Kui teil tekib mõni ülalmainitud kõrvaltoimetest, siis võib teie arst otsustada, et peatab teie ravi Fludarabine Kabi’ga või manustada teile seda ravimit erilise ettevaatusega.

Ravi ajal tehakse teile regulaarselt vereanalüüse:

-kui te põete korduvalt erinevaid infektsioone (teie immuunsüsteem ei toimi korralikult või on pärsitud või teil on olnud tõsiseid infektsioone).

Teie immuunsüsteem võib rünnata teie organismi erinevaid kehaosasid (seda nimetatakse autoimmuunsuseks), võimalik on ka rünnak punaste vereliblede vastu (autoimmuunne hemolüüs). See seisund võib olla eluohtlik ja lõppeda isegi surmaga. Kui teil tekib see seisund, võidakse teile manustada uusi ravimeid, nt teha vereülekanne (kiiritatud veri, vt allpool) ja adrenokortikoidid.

-kui te saate ravimi suuri annuseid. Fludarabine Kabi väga suurte annuste kasutamisel ägeda leukeemiaga haigetel (kuni neli korda suuremad annused võrreldes B-KLL soovitatava annusega) esines kolmandikul patsientidest kesknärvisüsteemi raskekujulisi kõrvaltoimeid (sh pimedaks jäämine, kooma ja surm). B-KLL raviks soovitatavates annustes ravi saanud patsientidel on kooma, krambid ja agiteeritus harva esinevad kõrvaltoimed. Aeg-ajalt esineb segasust. Mõned neist sümptomitest avaldusid ligikaudu 60 päeva pärast või veelgi hiljem pärast ravi lõpetamist.

-kui te kasutate Fludarabine Kabi’t pikema aja jooksul. Fludarabine Kabi mõju kesknärvisüsteemile pikaajalisel kasutamisel on teatamata. Mõnedel inimestel on ravi korratud soovitatavates annustes kuni 26 ravikuuri jooksul.

-kui te vajate vereülekannet ja te saate (või olete varem saanud) ravi Fludarabine Kabi’ga, peate sellest rääkima oma arstiga. Teie arst tagab, et teile ülekantav veri on kindlasti läbinud eritöötluse (kiiritatud). Kiiritamata vere ülekandmisel on teatatud rasketest tüsistustest ja isegi surmast.

-kui teilt on vaja võtta tüvirakke ja te saate (või olete varem saanud) ravi fludarabiiniga, rääkige oma arstile, et olete saanud seda ravimit.

-kui te vajate vaktsineerimist, pidage nõu oma arstiga, sest ravi ajal ja pärast ravi fludarabiiniga tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest.

-kui teil on väga raske krooniline lümfoidne leukeemia, ei pruugi teie organism olla võimeline vabanema fludarabiini poolt hävitatud rakkudest. See võib põhjustada dehüdratsiooni, neerufunktsiooni langust ja südameprobleeme. Teie arst on sellest teadlik ning annab teile ravimeid, mis aitavad seda olukorda lahendada.

-kui teil on nahavähk; selle ravimi kasutamisel võivad nahakahjustused süveneda. Rääkige arstile, kui märkate mistahes muutusi nahal, nii selle ravimi kasutamise ajal kui ka pärast selle ravimi kasutamise lõpetamist.

-mehed ja naised, kes võivad veel olla viljakas eas; vt lõik „Rasedus, imetamine ja viljakus“.

-kui teie maks ei tööta hästi; teie arst võib otsustada loobuda selle ravimi kasutamisest või määrata seda ravimit teile ettevaatusega.

-kui teil on mistahes neeruhaigus või olete vanem kui 70-aastane, tuleb teie neerufunktsiooni perioodiliselt kontrollida. Kui olete 65-aastane või vanem, tuleb teie neerufunktsiooni mõõta enne ravi alustamist. Kui selgub, et teie neerud ei tööta hästi, võidakse teile anda Fludarabine Kabi vähendatud annuseid. Kui teie neerud töötavad väga kehval tasemel, siis ei manustata teile seda ravimit üldse.

-kui olete vanem kui 75-aastane, manustatakse Fludarabine Kabi’t teile ettevaatusega.

Pidage nõu oma arstiga, kui mõni eespool mainitud hoiatustest kehtib teie kohta praegu või on kehtinud varem.

Lapsed ja noorukid

-Fludarabine Kabi kasutamise kohta lastel ja noorukitel puuduvad andmed.

Muud ravimid ja Fludarabine Kabi

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Tähelepanu: järgmised märkused võivad kehtida ka ravimite kohta, mida olete kasutanud kunagi varem või kavatsete kasutada lähitulevikus.

Käesolevas lõigus mainitud ravimid võivad olla teile tuntud mõne muu nime all, milleks on enamasti ravimi nn tootjanimetus. Käesolevas lõigus on antud ainult toimeaine nimetus või toimeainete rühma nimetus ning ei ole esitatud tootjanimetusi. Seetõttu kontrollige palun oma ravimi pakendilt või infolehelt, mis on teie poolt kasutatava ravimi toimeaine.

Ravimite koostoime tähendab, et samaaegselt kasutatavad ravimid võivad mõjutada üksteise toimet ja/või kõrvaltoimeid. Koostoimed võivad tekkida selle ravimi kasutamisel koos:

-pentostatiiniga - ärge manustage Fludarabine Kabi’t koos pentostatiiniga, sest esineb risk kopsukahjustuse tekkeks

-teatud verevedeldajad, nt dipüridamool; need vähendavad Fludarabine Kabi efektiivsust

-tsütarabiin (Ara-C), mida kasutatakse kroonilise lümfoidse leukeemia raviks. Kui fludarabiini kombineeritakse tsütarabiiniga, võib suureneda fludarabiini aktiivse vormi sisaldus rakkudes. Samas ei muutunud oluliselt ravimi üldised kontsentratsioonid veres ja ravimi eliminatsioon verest.

Rasedus, imetamine ja viljakus Rasedus

Teile ei tohi manustada Fludarabine Kabi’t, kui olete rase, sest loomkatsed ja vähesed kogemused inimestel on näidanud võimalikku riski loote väärarengute tekkeks. Teie arst kaalub hoolikalt ravis saadavat kasu võimalike riskidega sündimata lapsele. Kui olete rase, määratakse teile Fludarabine Kabi’t ainult selge hädavajaduse korral.

Imetamine

Ei ole teada, kas fludarabiin eritub seda ravimit saanud naiste rinnapiima. Loomkatsetes on fludarabiini leitud rinnapiimast. Seetõttu ärge toitke last rinnaga, kui saate raviks seda ravimit.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Viljakus

Kui olete naine, kes võib veel rasestuda, peate hoiduma rasestumisest. Kui aga olete siiski rasestunud, teavitage sellest otsekohe oma arsti.

Mehed ja naised, kes võivad veel olla viljakas eas, peavad kasutama usaldusväärset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Mõnedel inimestel tekivad Fludarabine Kabi ravi ajal väsimus, nõrkus, nägemishäired, segasus, agiteeritus või krambid. Ärge prooviga autot juhtida ega masinaid käsitseda, kuni olete kindel, et teiega nii ei juhtu.

Fludarabine Kabi sisaldab naatriumi

Üks Fludarabine Kabi 50 mg süste- või infusioonilahuse pulbri viaal sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg), st on praktiliselt „naatriumivaba“.

3.Kuidas Fludarabine Kabi’t kasutada

Fludarabine Kabi’t tuleb kasutada vähivastases ravis kvalifitseeritud arsti järelevalve all.

Järgige hoolikalt arsti nõuandeid Fludarabine Kabi kasutamisel. Teie arst otsustab, millal ja kui kaua seda ravimit teile manustatakse.

Pidage nõu oma arstiga, kui teile tundub, et fludarabiini toime on liiga tugev või liiga nõrk.

Teile manustatav Fludarabine Kabi kogus (annus) sõltub teie keha suurusest. Tehniliselt mõõdetakse seda ruutmeetrites (m), tegelikult aga arvutatakse seda teie pikkuse ja kehakaalu kaudu.

Seda ravimit manustatakse teile infusioonina veeni ligikaudu 30 minuti jooksul.

Üldised juhised

Tavaline annus on 25 mg/m2 kehapindala kohta. See manustatakse kas süstides või infusioonina veeni üks kord päevas 5 järjestikusel päeval. Sellist viiepäevast ravikuuri korratakse iga 28 päeva möödudes nii kaua, kuni parim võimalik toime on teie arsti hinnangul saavutatud. Üldjuhul toimub see 6 tsükli ehk teisisõnu ligikaudu 6 kuu pärast. Kui kõrvaltoimed osutuvad probleemiks, võidakse annust vähendada või korduskuuri edasi lükata.

Ravi ajal tehakse teile regulaarselt vereanalüüse. Teie annus kohandatakse hoolikalt vastavalt teie vererakkude hulgale ja ravivastusele.

Kui teil on probleeme neerudega või olete vanem kui 70-aastane, võidakse teile teha korrapäraselt vereanalüüse neerufunktsiooni hindamiseks. Kui teie neerud ei tööta õigesti, võidakse teile manustada seda ravimit väiksemates annustes.

Kui te kasutate Fludarabine Kabi’t rohkem kui ette nähtud

Kuna seda ravimit manustatakse teile haiglas, ei ole tõenäoline, et võiksite seda saada liiga vähe või liiga palju, kuid kui teil on siiski kahtlusi, rääkige sellest oma arstile.

Fludarabine Kabi üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot (vastumürk). Kui teile manustati liiga palju Fludarabine Kabi’t, lõpetab arst ravi ja hakkab ravima sümptomeid.

Fludarabiini suuri annuseid on seostatud kesknärvisüsteemi pöördumatute kõrvaltoimetega nagu hilisema algusega nägemise kaotus, kooma ja surm. Suurte annuste kasutamisega on seostatud ka teatud vererakkude hulga olulist vähenemist (raskekujuline trombotsütopeenia ehk vereliistakute arvu vähenemine koos verevalumite ja veritsemiste tekkega ning neutropeenia ehk valgevereliblede hulga vähenemine koos suurenenud infektsiooniriskiga), mille põhjuseks on luuüdi aktiivsuse vähenemine (luuüdi supressioon).

Kui te unustate Fludarabine Kabi’t kasutada

Teie arst määrab ajad, millal teile ravimit manustatakse. Kui te arvate, et teil on annus vahele jäänud, võtke niipea kui võimalik ühendust oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla eluohtlikud:

-Kui teil on raske hingata, te köhite või teil on rinnus valu, millega võib kaasneda palavik.

Need võivad olla kopsupõletiku sümptomid.

-Kui te märkate kehal ebaharilikke verevalumeid, kui pärast vigastust on veritsus suurem kui tavaliselt või kui te haigestute tihti nakkushaigustesse. Põhjuseks võib olla vererakkude arvu vähenemine. Sellega võib kaasneda ka suurem risk haigestuda (tõsistesse) infektsioonidesse, mida põhjustavad organismid, mis tavaliselt tervetel inimestel haigusi ei põhjusta (oportunistlikud infektsioonid), sealhulgas võivad viirused (nt vöötohatis) uuesti aktiveeruda.

-Kui teil esineb valu küljes, te märkate uriinis verd või uriini kogus on vähenenud. Need võivad olla tuumorilahustussündroomi sümptomid (see on rühm tüsistusi, mille põhjuseks on surevate vähirakkude lagunemine ning tekkinud kõrged kaaliumi, fosfaadi ja kusihappe tasemed ning kaltsiumi taseme langus veres, kusjuures uriinis on liigne kusihappe sisaldus (aeg-ajalt). Kusihappe tõttu võivad areneda äge nefropaatia ning neerupuudulikkus). Kui te märkate valu küljes, uriini hulga vähenemist või verd uriinis, rääkige sellest otsekohe oma arstile.

-Kui te märkate villide tekkimist nahal, suus, silmades ja suguelunditel, põletikku, villistumist ja kudede nekroosi. Need nähud võivad viidata raskele reaktsioonile (Lyelli sündroom, Stevensi-Johnsoni sündroom - harv).

-Kui teil esineb südamepekslemine (enda südamelöökide tunnetamine) või valu rinnus.

Need võivad olla südamehaiguse sümptomid.

Rääkige otsekohe oma arstile, kui te märkate mõnda neist toimetest.

Järgnevas loetelus on võimalikud kõrvaltoimed esitatud nende esinemissageduse järgi.

Kui te ei ole kindel, mida mõni loetletud kõrvaltoimetest tähendab, paluge arstil seda endale selgitada.

Väga sage (esineb rohkem kui 1 kasutajal 10st)

-infektsioonid (mõned rasked);

-pärsitud immuunsüsteemist tingitud infektsioonid (oportunistlikud infektsioonid);

-kopsupõletik (pneumoonia), mille võimalikud sümptomid on hingamisraskused ja/või köha, millega võib kaasneda palavik;

-vereliistakute arvu vähenemine (trombotsütopeenia), mis võib põhjustada verevalumeid ja verejooksu;

-vere valgeliblede arvu vähenemine (neutropeenia);

-vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia);

-köha;

-oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus;

-palavik;

-väsimus;

-nõrkus.

Sage (esineb 1 kuni 10 kasutajal 100st):

-teised verevähi vormid (müelodüsplastiline sündroom, äge müeloidleukeemia). Enamikku patsiente, kellel need esinesid, raviti eelnevalt, samaaegselt või hiljem teiste vähiravimitega (alküülivad ained, topoisomeraasi inhibiitorid) või kiiritusega;

-luuüdi funktsiooni kahjustus (müelosupressioon);

-tugev isutus, mille tagajärjel langeb kehakaal (anoreksia);

-jäsemete tuimus või nõrkus (perifeerne neuropaatia);

-nägemishäired;

-suuõõne põletik (stomatiit);

-nahalööve;

-vedelikupeetusest tingitud tursed (ödeem);

-seedetrakti limaskesta põletik suuõõnest kuni pärakuni (mukosiit);

-külmavärinad;

-üldine halb enesetunne.

Aeg-ajalt (esineb 1 kuni 10 kasutajal 1000st):

-autoimmuunhäire (sh seisund, mille korral immuunsüsteem ründab punaseid vereliblesid [autoimmuunne hemolüütiline aneemia], immuunvahendatud hemolüütiline aneemia koos immuunvahendatud trombotsütopeeniaga [Evansi sündroom], naha, limaskestad veritsused ja muud veritsused, mis on seotud vereliistakute hulga olulise vähenemisega [trombotsütopeeniline purpur], veritsushäire, millele on iseloomulik hüübimisfaktori vastaste antikehade teke [omandatud hemofiilia], immuunvahendatud nahahaigused, millele on iseloomulik sügelev vill- lööve [pemfigus]);

-tuumorilahustussündroom;

-segasus;

-kopsutoksilisus; kopsude armistumine (kopsufibroos), kopsupõletik (pneumoniit), hingeldus (düspnoe);

-mao või soolestiku verejooks;

-maksa või kõhunäärme ensüümide kõrvalekalded.

Harv (esineb 1 kuni 10 kasutajal 10 000st):

-viirusinfektsioonist põhjustatud lümfisüsteemi häire (Epstein-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivne häire);

-kooma;

-krambid;

-agiteeritus;

-nägemise kaotus;

-nägemisnärvi põletik või kahjustus (optiline neuriit, optiline neuropaatia);

-südamepuudulikkus;

-südame rütmihäired (arütmia);

-nahavähk;

-naha ja/või limaskesta reaktsioon, millega kaasneb punetus, põletik, villid ja kudede lagunemine (Lyelli sündroom, Stevensi-Johnsoni sündroom).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

-peaaju verejooks (ajuhemorraagia);

-kopsuverejooks

-kusepõiepõletik, mis võib põhjustada valu urineerimisel ja verd uriinis (hemorraagiline tsüstiit).

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

5.Kuidas Fludarabine Kabi’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist või lahjendamist vt lõik „Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele“.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate nähtavaid riknemise märke.

Valmis-/lahjendatud lahus on selge ja värvitu. Kasutada tohib ainult selget ja värvitut, osakesteta lahust.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Fludarabine Kabi sisaldab

-Toimeaine on fludarabiinfosfaat. Üks viaal sisaldab 50 mg fludarabiinfosfaati. 1 ml ettevalmistatud lahust sisaldab 25 mg fludarabiinfosfaati.

-Teised koostisosad on mannitool (E421) ja naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks).

Kuidas Fludarabine Kabi välja näeb ja pakendi sisu

Fludarabine Kabi on valge või peaaegu valge, steriilne lüofiliseeritud pulber või paakunud tükk. Ravim on pakendatud I tüüpi klaasist valatud läbipaistvatesse 6 ml klaasviaalidesse, mis on suletud 20 mm halli bromobutüülkummist korgiga ja 20 mm rohelise flip-off kattega. Pulber tuleb lahustada süstevees ja seejärel edasi lahjendada.

Ettevalmistatud/lahjendatud lahus on selge ja värvitu.

Fludarabine Kabi on saadaval pakendites, milles on 1 viaal.

Müügiloa hoidja ja tootja

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road, Bordon Hampshire, GU35 0NF Ühendkuningriik

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KBM Pharma OÜ

Tähtvere 4

51007 Tartu

Tel: +372 733 8080

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2013.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Fludarabine Kabi’t nagu teisigi potentsiaalselt tsütotoksilisi ravimeid tohib ette valmistada kvalifitseeritud personal selleks ette nähtud kohas. Ravimi käsitsemine ja hävitamine peavad toimuma vastavalt tsütotoksiliste ainete käsitsemise eeskirjadele.

Ainult intravenoosne.

Kokkusobimatus

Ei tohi segada teiste ravimitega.

Juhised kasutamiseks ja käsitsemiseks Lahuse valmistamine

Fludarabiini ettevalmistamiseks kasutamiseks lisatakse preparaadile steriilset süstevett.

Lahustades ravimit 2 ml steriilses süstevees, peab pulber täielikult lahustuma vähem kui 60 sekundiga. Üks milliliiter saadud lahust sisaldab 25 mg fludarabiinfosfaati. Lahust tuleb visuaalselt kontrollida. Ettevalmistatud/lahjendatud lahus peab olema selge, värvitu ja ei tohi sisaldada osakesi.

Lahjendamine

Ettevalmistatud lahus tõmmatakse süstlasse. Intravenoosseks boolussüsteks lahjendatakse see annus edasi 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Infusiooniks võib süstlasse tõmmatud vajaliku annuse lahjendada 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega või 5% dekstroosi süstelahusega ja infundeerida ligikaudu 30 minuti jooksul. Kliinilistes uuringutes on ravimpreparaati lahjendatud 100 ml või 125 ml 5% dekstroosi süstelahusega või 0,9% naatriumkloriidi lahusega.

Lahjendamise kokkusobivusuuringud on läbi viidud polüolefiinist infusioonikottides.

Pärast esmast avamist tuleb ravim ära kasutada otsekohe.

Pärast ettevalmistamist:

Ravimpreparaadi keemiline ja füüsikaline stabiilsus pärast lahustamist süsteveega on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C ± 2°C ja suhtelise õhuniiskuse 60% ± 5% juures ning 7 päeva jooksul temperatuuril 5°C ± 3°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C.

Pärast lahjendamist:

Infusioonilahus on keemiliselt stabiilne, kui seda säilitatakse 0,9% naatriumkloriidi lahuse või 5% dekstroosi lahuse infusioonikotis, 48 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C või 24 tundi temperatuuril 25°C, normaalsetes valgustingimustes.

Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt tuleb valmislahus siiski kasutada otsekohe. Kui seda ei kasutata otsekohe, vastutab preparaadi kasutuseelse aja ja tingimuste eest kasutaja ning need ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul kui ettevalmistamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Kui fludarabiini lahus kogemata pritsib:

Kui lahus satub nahale või nina/suu limaskestadele, tuleb kontaktis olnud pinda hoolikalt pesta seebi ja veega. Lahuse sattumisel silma loputage silmi hoolikalt rohke kraaniveega. Vältige ravimiaurude sissehingamist.

Täiskasvanud

Fludarabiini soovitatav annus veeni manustamisel on 25 mg/m2 kehapinna kohta viiel järjestikusel päeval iga 28 päeva järel. Igasse viaali tuleb lisada 2 ml süstevett. Üks milliliiter saadud valmislahust sisaldab 25 mg fludarabiinfosfaati (vt lõik 6.6).

Vajalik ravimi annus (arvutatuna patsiendi kehapindala kohta) tõmmatakse süstlasse. Boolussüste veeni manustamiseks lahjendatakse see annus 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Samuti võib infusiooniks vajaliku annuse lahjendada 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega ning manustada see ligikaudu 30 minuti jooksul veeniinfusioonina.

Ravi kestus sõltub ravi edukusest ja ravimi taluvusest.

Fludarabiini on soovitatav manustada parima ravivastuse saavutamiseni (täieliku või osalise paranemiseni, tavaliselt 6 tsüklit) ning seejärel ravi lõpetada.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole ravimi ohutust ja efektiivsust uuritud. Selles patsiendirühmas tuleb fludarabiini kasutada ettevaatusega ning manustada vaid siis, kui oodatav kasu ületab mistahes võimaliku riski.

Neerukahjustus

Peamise plasma metaboliidi, fludarabiin (2-F-ara-A) kogukliirens organismist on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga, mis näitab renaalse ekskretsiooniraja olulisust antud ühendi eliminatsiooniprotsessis. Langenud neerufunktsiooniga patsientidel oli üldine ekspositsioon ravimile (2-F-ara-A metaboliidi AUC) suurenenud. Neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens alla 70 ml/min) patsientide kohta on saadaval vähe kliinilisi andmeid. Seetõttu, kui kliiniliselt esineb kahtlus neerukahjustusele, samuti üle 65-aastaste patsientide puhul tuleb määrata kreatiniini kliirens. Neerufunktsiooni langusega patsientidel tuleb annuseid kohandada. Kui kreatiniini kliirens on

vahemikus 30...70 ml/min, tuleb annust vähendada kuni 50% võrra ning toksilisuse hindamiseks tuleb hoolikalt jälgida verepilti. Lisainfot vt lõik 4.4. Fludarabiinravi on vastunäidustatud, kui kreatiniini kliirens on < 30 ml/min (vt lõik 4.3).

Lapsed

Fludarabiini ei ole soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, sest puuduvad ohutuse ja efektiivsuse andmed.

Eakad

Fludarabiini kasutamise kohta eakatel inimestel (üle 75-aastastel) on vähe andmeid, mistõttu neile patsientidele tuleb fludarabiini manustada ettevaatusega.

65-aastaste ja vanemate patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist määrata kreatiniini kliirens (vt „Neerukahjustus“ ja lõik 4.4).

Manustamisviis

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

-Müelosupressioon

Fludarabiiniga ravitud patsientidel on kirjeldatud rasket luuüdi supressiooni, nimelt aneemiat, trombotsütopeeniat ja neutropeeniat. I faasi intravenoosse ravi uuringus soliidtuumoriga täiskasvanud patsientidel oli keskmine aeg rakkude madalaima väärtuse loendamiseni granulotsüütide puhul

13 päeva (vahemikus 3…25 päeva) ja trombotsüütide puhul 16 päeva (vahemikus 2…32 päeva). Enamusel patsientidest esines verepildi kõrvalekalle normist kas haiguse või eelneva müelosupressiivse ravi tõttu.

Esineda võib kumulatiivset müelosupressiooni. Ehkki kemoteraapiast tingitud müelosupressioon on tavaliselt pöörduv, tuleb fludarabiini manustamise ajal hoolikalt jälgida verepilti.

Fludarabiin on tugev antineoplastiline aine, mis võib põhjustada olulisi toksilisi kõrvaltoimeid. Ravi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida hematoloogilise ja mitte-hematoloogilise toksilisuse nähtude tekkimise suhtes. Aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia väljaselgitamiseks on soovitatav teha korrapäraselt perifeerse vere analüüse.

Teatatud on mitmest juhtumist, kus täiskasvanud patsiendil esines vereloome protsessis luuüdi hüpoplaasia või aplaasia, mis lõppes pantsütopeeniaga ning mõnel juhul ka surmaga. Teatatud juhtudel kestis kliiniliselt oluline tsütopeenia ligikaudu kahest kuust kuni ühe aastani. Neid episoode on esinenud nii varem ravi saanud kui ka varem ravimata patsientidel.

Sarnaselt teiste tsütostaatikumidega tuleb fludarabiini kasutada ettevaatusega, kui on vajalik hilisem hematopoeetiliste tüvirakkude uuring.

-Autoimmuunhäired

Vaatamata eelnevale autoimmuunsete protsesside anamneesile või Coombs’i testi tulemustele on fludarabiinravi ajal ja pärast ravi teatatud eluohtlike ja mõnikord letaalse lõppega autoimmuunsete seisundite tekkest (vt lõik 4.8). Enamusel hemolüütilise aneemiaga patsientidel kordus fludarabiinravi taasalustamisel ka hemolüütiline protsess. Fludarabiinravi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida hemolüüsi suhtes.

Hemolüüsi esinemisel on soovitatav peatada fludarabiinravi. Kõige tavalisem ravi autoimmuunse hemolüütilise aneemia korral on vereülekanne (kiiritatud, vt allpool ja adrenokortikosteroidsed ravimid.

-Neurotoksilisus

Annuse määramise uuringutes ägeda leukeemiaga patsientidel põhjustasid intravenoosselt manustatava fludarabiini suured annused raskeid neuroloogilisi nähte, kaasaarvatud nägemise kaotust, koomat ja surma. Sümptomid ilmnesid 21...60 päeva pärast viimast annust. Selline raske toksiline toime kesknärvisüsteemile avaldus 36%-l patsientidest, keda raviti KLL-i raviks soovitatavatest annustest ligikaudu neli korda suuremate annustega (96 mg/m2 /ööpäevas 5…7 päeva). Patsientidel, keda raviti KLL raviks soovitatavate annustega, esines rasket kesknärvisüsteemi toksilisust harva (kooma, krambid ja agiteeritus) või aeg-ajalt (segasus) (vt lõik 4.8).

Fludarabiini toime kesknärvisüsteemile korduval manustamisel ei ole teada. Sellele vaatamata talusid patsiendid soovitatavat annust mõnede uuringute käigus suhteliselt pikka aega (kuni 26 ravikuuri). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida neuroloogiliste kõrvaltoimete tekke suhtes.

Turuletulekujärgselt on teatatud neurotoksilisuse ilmnemisest ajaliselt varem või hiljem kui kliinilistes uuringutes.

-Tuumorilahustussündroom

Suure tuumorimassiga kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel on teatatud tuumorilahustussündroomi tekkest seoses fludarabiinraviga. Kuna vastus fludarabiinile võib ilmneda juba esimesel ravinädalal, tuleb neid patsiente, kellel on risk selle tüsistuse tekkeks, hoolikalt jälgida.

-Transfusiooniga seotud transplantaat-peremehe-vastureaktsioon

Fludarabiiniga ravitud patsientidel esines kiiritamata vere ülekandmisel transfusiooniga seotud transplantaat-peremehe-vastureaktsiooni (ülekantud immunokompetentsete lümfotsüütide reaktsioon peremeesorganismi vastu). Väga sageli on selle haiguse tagajärjel teatatud letaalsest lõppest. Seega tuleb riski vähendamiseks patsientidele, kes vajavad vereülekannet ning kes on saanud või saavad ravi fludarabiiniga, üle kanda ainult kiiritatud verd.

-Nahavähk

Fludarabiinravi ajal või pärast ravi on mõnedel patsientidel täheldatud samaaegselt esineva nahavähi kahjustuskollete ägenemist või halvenemist või nahavähi teket.

-Halb tervislik seisund

Halva tervisliku seisundiga patsientidele tuleb fludarabiini määrata ettevaatusega ning alles pärast hoolikat riski-kasu vahekorra analüüsi. Eriti puudutab see raske luuüdi kahjustusega (trombotsütopeenia, aneemia ja/või granulotsütopeenia), immuunpuudulikkuse või varem esinenud oportunistlike infektsioonidega patsiente.

-Neerukahjustus

Peamise plasma metaboliidi, fludarabiin 2-F-ara-A kogukliirens organismist on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga, mis näitab renaalse ekskretsiooniraja olulisust antud ühendi eliminatsiooniprotsessis. Langenud neerufunktsiooniga patsientidel oli üldine ekspositsioon ravimile (2-F-ara-A metaboliidi AUC e kontsentratsioonikõvera alune pindala) suurenenud. Neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens alla 70 ml/min) patsientide kohta on saadaval vähe kliinilisi andmeid.

Neerukahjustusega patsientidele tuleb fludarabiini manustada ettevaatusega. Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...70 ml/min) tuleb annust vähendada kuni 50% võrra ning patsienti hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2). Fludarabiinravi on vastunäidustatud, kui kreatiniini kliirens on < 30 ml/min (vt lõik 4.3).

-Eakad

Fludarabiini kasutamise kohta eakatel inimestel (üle 75-aastastel) on vähe andmeid, mistõttu neile patsientidele tuleb fludarabiini manustada ettevaatusega.

65-aastaste ja vanemate patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist määrata kreatiniini kliirens (vt „Neerukahjustus“ ja lõik 4.4).

-Rasedus

Fludarabiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole selgelt hädavajalik (nt eluohtlik seisund, puudub ohutum alternatiivne ravi, mille terapeutiline kasu oleks samaväärne, ravi on vältimatu). Fludarabiin võib kahjustada loodet (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Arst peaks fludarabiini välja kirjutama üksnes siis, kui oodatav kasu patsiendile ületab ennustatava potentsiaalse kahju lootele.

Fludarabiinravi ajal peavad naised hoiduma rasestumisest.

Fertiilses eas naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

-Kontratseptsioon

Fertiilses eas naised ja seksuaalselt aktiivsed mehed peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

-Vaktsineerimine

Fludarabiinravi ajal ja pärast seda tuleb vältida vaktsineerimist elusvaktsiinidega.

-Kordusravi võimalused pärast esmast ravi fludarabiiniga

Kui fludarabiini kasutamine esmavalikuna ei anna soovitud tulemust, tuleks hoiduda üleviimisest ravile kloorambutsiiliga, kuna enamus fludarabiini suhtes resistentsetest patsientidest on resistentsed ka kloorambutsiili suhtes.

Abiained

Üks fludarabiini 50 mg süste- või infusioonilahuse pulbri viaal sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg), st on praktiliselt naatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pentostatiin:

Kliinilistes uuringutes refraktoorse kroonilise lümfoidse leukeemia (KLL) ravis intravenoosselt manustatud fludarabiini kasutamisel koos pentostatiiniga (deoksükoformütsiin) esines vastuvõetamatult sageli letaalse pulmonaalse toksilisuse juhtumeid. Seetõttu ei ole fludarabiini ja pentostatiini kombinatsiooni soovitatav kasutada.

Dipüridamool:

Fludarabiini ravitoimet võivad vähendada dipüridamool ja teised adenosiini tagasihaarde inhibiitorid.

Kliinilised uuringud ja in vitro eksperimendid näitasid, et fludarabiini kasutamisel koos tsütarabiiniga suurenesid leukeemilistes rakkudes Ara-CTP (tsütarabiini aktiivne metaboliit) rakusisene maksimumkontsentratsioon ning rakusisene ekspositsioon. Puudus toime Ara-C plasmakontsentratsioonidele ja Ara-CTP eliminatsioonikiirusele.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

-Rasedus

Prekliinilised uuringud rottidel näitasid, et fludarabiin ja/või selle metaboliidid läbivad platsentat. Embrüotoksilisuse intravenoossed uuringud rottidel ja küülikutel näitasid embrüoletaalset ja teratogeenset potentsiaali raviannuste juures (vt lõik 5.3).

Fludarabiini kasutamise kohta raseduse esimesel trimestril on väga vähe andmeid.

Fludarabiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole selgelt hädavajalik (nt eluohtlik seisund, puudub ohutum alternatiivne ravi, mille terapeutiline kasu oleks samaväärne, ravi on vältimatu). Fludarabiin võib kahjustada loodet. Arst võib kaaluda fludarabiinravi vaid juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikke riske lootele.

-Imetamine

Ei ole teada, kas ravim või selle metaboliidid erituvad inimeste rinnapiima.

Siiski on prekliinilisi andmeid, mis tõendavad, et fludarabiin ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Kuna fludarabiin võib põhjustada rinnaga toidetavatel imikutel tõsiseid kõrvaltoimeid, on fludarabiini manustamine imetavatele emadele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

-Fertiilsus

Fertiilses eas naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Nii seksuaalselt aktiivsed mehed kui fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.4).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Fludarabiin võib kahjustada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest on täheldatud väsimust, nõrkust, nägemishäireid, segasust, agiteeritust ja krampe.

4.8Kõrvaltoimed

Fludarabiini kasutamiskogemuse alusel on kõige sagedasemad kõrvaltoimed müelosupressioon (neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia), infektsioonid, sh pneumoonia, köha, palavik, väsimus, nõrkus, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Teised sageli teatatud kõrvaltoimed on külmavärinad, tursed, halb enesetunne, perifeerne neuropaatia, nägemishäired, anoreksia, mukosiit, stomatiit ja nahalööbed. Fludarabiiniga ravitud patsientidel on esinenud oportunistlike haigustekitajate poolt põhjustatud tõsiseid infektsioone. On teatatud surmaga lõppenud tõsistest kõrvaltoimetest.

Alljärgnevas tabelis on kõrvaltoimed esitatud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel sõltumata põhjuslikust seosest fludarabiiniga. Harva esinevad kõrvaltoimed identifitseeriti peamiselt turuletulekujärgsel kasutamisel.

Kõrvaltoime kirjeldamiseks on kasutatud kõige sobivamat MedDRA terminit. Sünonüüme ega seotud reaktsioone ei ole ära toodud, kuid ka neid tuleb arvesse võtta.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Fludarabiini suurte annuste manustamist on seostatud pöördumatu toksilise toimega kesknärvisüsteemile, millele on iseloomulik aeglaselt arenev nägemiskaotus, kooma ja surm. Samuti võib suurte annuste manustamine olla seotud raske trombotsütopeenia ja neutropeenia tekkega luuüdi supressiooni tõttu.

Ravi

Spetsiifiline antidoot üleannustamise korral puudub. Ravi seisneb ravimi manustamise lõpetamises ja toetavas ravis.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, puriini analoogid, ATC-kood: L01BB05

Fludarabiin on antiviraalse toimega vidarabiini veeslahustuv fluoreeritud nukleotiidanaloog 9-beeta-D- arabinofuranosüüladeniini (ara-A), mis on suhteliselt resistentne adenosiini deaminaasi deaminatsioonile.

Fludarabiin defosforüleeritakse kiiresti 2F-ara-A-ks, mis siseneb rakkudesse ja fosforüleeritakse rakusiseselt deoksütsütidiinkinaasi poolt aktiivseks trifosfaadiks, 2-F-ara-ATP. On tõestatud, et see metaboliit inhibeerib ribonukleotiidi reduktaasi, DNA-polümeraasi α/δ ja ε, DNA primaasi ja DNA ligaasi, inhibeerides seeläbi DNA sünteesi.

Lisaks inhibeeritakse osaliselt RNA polümeraas II ja selle tulemusena väheneb ka proteiinide süntees.

Samal ajal kui 2-F-ara-ATP toimemehhanismi mõned aspektid ei ole senini täiesti selged, arvatakse, et nii toime DNA-le, RNA-le kui ka proteiinide sünteesile inhibeerib rakkude kasvu, kusjuures domineerivaks faktoriks on DNA sünteesi inhibeerimine. Lisaks on in vitro uuringud näidanud, et KLL lümfotsüütide eksponeerimine 2F-ara-A-le algatab laialdase DNA fragmentatsiooni ning rakusurma, mis on iseloomulik apoptoosile.

III faasi kliinilises uuringus varem mitteravitud kroonilise lümfoidse leukeemia B-rakulise vormiga patsientidel, keda raviti võrdlevalt kas fludarabiiniga või kloorambutsiiliga (40 mg/m2 4 nädalat), vastavalt 195 ja 199 patsiendil, saadi järgmised tulemused: fludarabiinfosfaadi statistiliselt oluliselt kõrgemad üldise ravivastuse ja lõpliku ravivastuse näitajad pärast esimest ravikuuri võrreldes kloorambutsiiliga (vastavalt 61,1% vs. 37,6% ja 14,9% vs. 3,4%); fludarabiiniga ravitud patsientide grupis statistiliselt oluliselt pikem ravivastus (19 vs. 12,2 kuud) ning pikem aeg progressioonini (17 vs. 13,2 kuud). Kahes patsientide grupis oli elulemuse mediaan 56,1 kuud fludarabiini grupis ja 55,1 kuud kloorambutsiili grupis, mitteoluline erinevus esines ka jõudluse näitajates. Toksilisusega patsientide osakaal oli kahes grupis võrreldav, fludarabiini patsientidel 89,7% ja kloorambutsiili patsientidel 89,9%. Ehkki kahe ravigrupi üldised vereloomega seotud toksilisuse juhud ei olnud oluliselt erinevad, esines fludarabiini patsientidel oluliselt rohkem valgelibledega (p = 0,0054) ja lümfotsüütidega

(p = 0,024) seotud toksilisust kui kloorambutsiiliga ravitud patsientidel. Fludarabiiniga ravitud patsientidel esines iiveldust, oksendamist ning kõhulahtisust märkimisväärselt vähem (vastavalt p < 0,0001, p < 0,0001 ja p = 0,0489) kui kloorambutsiiliga ravitud patsientidel. Maksaga seotud

toksilisust esines samuti märkimisväärselt vähem (p = 0,0487) fludarabiiniga ravitud patsientide grupis, võrreldes kloorambutsiili grupiga.

Patsientidel, kes algselt reageerivad fludarabiinile, on suur tõenäosus reageerida ka järgnevale fludarabiini monoteraapiale.

Randomiseeritud uuringus fludarabiin vs. tsüklofosfamiid, adriamütsiin ja prednisoon (CAP) 208-l KLL patsiendil Binet’ staadiumis B või C avaldusid 103 varem ravitud patsiendiga alagrupis järgmised tulemused: fludarabiinil olid kõrgemad näitajad üldise ravivastuse ja lõpliku ravivastuse näitajates võrreldes CAP-ga (vastavalt 45% vs. 26% ja 13% vs. 6%); ravivastuse kestus ning üldine elulemus oli fludarabiinil sarnane CAP-ga. Ettenähtud 6-kuulisel raviperioodil oli surmade arv 9 (fludarabiin) vs. 4 (CAP).

Post hoc analüüs, kus kasutati ainult kuni 6 kuu andmeid alates ravi algusest, näitas erinevusi elulemuskõverates fludarabiiniga ja CAP-ga ravitutel CAP-i kasuks Binet staadiumiga C varem ravitud patsientide alagrupis.

5.2Farmakokineetilised omadused

-Fludarabiini (2F-ara-A) farmakokineetika plasmas ja uriinis

Fludarabiini (2F-ara-A) farmakokineetikat uuriti kiire intravenoosse boolussüste, lühiaegse veeniinfusiooni ning samuti fludarabiini (2F-ara-AMP) kestva infusiooni järel pahaloomulise kasvajaga patsientidel.

2F-ara-AMP on vesilahustuv eelravim, mis defosforüleeritakse inimorganismis kiiresti ja täielikult nukleosiidfludarabiiniks (2F-ara-A). Pärast 2F-ara-AMP infusiooni ühekordse annusega 25 mg/m2 kehapinna kohta vähipatsientidele saavutati 30 minuti jooksul 2F-ara-A keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas, mis on 3,5…3,7 mikromooli vahetult pärast infusiooni lõppu. Vastav 2F- ara-A plasmanivoo pärast 5. annust näitas mõõdukat akumulatsiooni, keskmise maksimaalse

väärtusega 4,4…4,8 mikromooli infusiooni lõpus. 5-päevase 2F-ara-A ravitsükli jooksul tõusis plasma nivoo ligikaudu 2 korda. 2F-ara-A akumulatsiooni mitme ravitsükli jooksul on võimalik välistada. Maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise järgselt vähenesid väärtused kolmefaasiliselt, algse poolväärtusajaga ligikaudu 5 minutit, vahepealse poolväärtusajaga 1…2 tundi ja lõpliku poolväärtusajaga ligikaudu 20 tundi.

2F-ara-A farmakokineetika uuringute võrdlus andis 2F-ara-A keskmiseks kogu plasma kliirensiks (CL) 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ning keskmiseks jaotusmahuks (Vss) 83 ± 55 l/m

(2,4 ± 1,6 l/kg). Antud tulemused varieerusid indiviiditi. 2F-ara-A kontsentratsioon plasmas ning AUC suurenesid lineaarses sõltuvuses annusega, kusjuures poolväärtusajad, plasma kliirens ja jaotusruumala jäid konstantseteks annusest sõltumata.

Neutropeenia ilmnemine ja hematokriti muutused näitasid, et fludarabiini tsütotoksilisus pidurdab hematopoeesi sõltuvalt annusest.

2F-ara-A eritub põhiliselt neerude kaudu. 40…60% i.v. manustatud annusest eritus uriiniga. Massi tasakaalu-uuringud laboriloomadel ³H-2F-ara-AMP-ga näitasid uriini kaudu toimuvat täielikku vabanemist radioaktiivsest ainest. Veel üks metaboliit 2F-ara-hüpoksantiin, mis esineb peamise metaboliidina koertel, esineb inimesel ainult väga väikeses koguses. Neerufunktsiooni häiretega patsientidel tuleb annust vähendada, kuna seerumi kogukliirens on vähenenud. In vitro uuringud näitasid, et inimese plasma proteiinidel puudub väljendunud siduvusvõime 2F-ara-A suhtes.

-Fludarabiintrifosfaadi tsellulaarne farmakokineetika

2F-ara-A transporditakse aktiivselt leukeemilistesse rakkudesse, kus see refosforüleeritakse monofosfaadiks ja järgnevalt di- ja trifosfaadiks. Trifosfaat 2F-ara-ATP on peamine intratsellulaarne metaboliit ning ainus metaboliit, millel on teadaolev tsütotoksiline aktiivsus. Keskmine aeg maksimaalse 2F-ara-ATP kontsentratsiooni saavutamiseni KLL patsientide leukeemilistes lümfotsüütides oli 4 tundi, keskmine maksimaalne kontsentratsioon varieerus olulisel määral, olles ligikaudu 20 mikromooli.

2F-ara-ATP kontsentratsioon leukeemilistes rakkudes oli alati oluliselt suurem kui 2F-ara-A kontsentratsioon plasmas, viidates aine kumuleerumisele sihtmärkrakkudes. In vitro leukeemiliste lümfotsüütide inkubeerimisel leiti lineaarne seos ekstratsellulaarse 2F-ara-A ekspositsioonimääraga (arvutatud 2F-ara-A kontsentratsiooni ja inkubatsiooni kestuse kaudu) ja intratsellulaarse 2F-ara-ATP- ga rikastumise vahel. 2F-ara-ATP eliminatsioon märklaudrakkudest toimus keskmise poolväärtusajaga 15 ja 23 tundi.

Selget korrelatsiooni 2F-ara-A farmakokineetika ja ravi efektiivsuse vahel vähipatsientide ravis ei ole leitud.

Peamise plasma metaboliidi, fludarabiin (2-F-ara-A) kogukliirens organismist on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga, mis näitab renaalse ekskretsiooniraja olulisust antud ühendi eliminatsiooniprotsessis. Langenud neerufunktsiooniga patsientidel oli üldine ekspositsioon ravimile (2-F-ara-A metaboliidi AUC) suurenenud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Akuutse toksilisuse uuringutes esines terapeutilisest annusest ligikaudu kaks suurusjärku suurema fludarabiini annuse ühekordsel manustamisel raskeid intoksikatsiooni sümptomeid või surma. Oodatult mõjutas tsütotoksiline ühend nii luuüdi, lümfoidorganeid, mao ja soolestiku limaskesta, neerusid kui ka meeste sugunäärmeid. Patsientidel täheldati soovitatava raviannuse (faktor 3 kuni 4) lähedaste annuste kasutamisel raskemaid kõrvaltoimeid, peamiselt neurotoksilisust, mis osadel juhtudel põhjustas surma (vt lõik 4.9).

Süsteemse toksilisuse uuringutes ilmnesid lävidoosist suurema fludarabiini annuse korduva manustamise järgselt oodatud toimed kiirelt prolifereeruvatele kudedele. Morfoloogiliste

manifestatsioonide raskusaste suurenes korrelatsioonis annusega ja annustamise kestusega ning täheldatud muutused loeti üldiselt pöörduvateks. Põhimõtteliselt näitab olemasolev fludarabiini terapeutilise kasutamise kogemus võrreldavat toksikoloogilist profiili inimestel, kuigi patsientidel täheldati lisaks ka selliseid kõrvaltoimeid nagu neurotoksilisus (vt lõik 4.8).

Embrüotoksilisuse uuringu tulemused loomadel näitasid fludarabiini teratogeenset potentsiaali. Lähtuvalt inimesel kasutatava terapeutilise annuse ja loomadele teratogeense annuse vahelisest väikesest ohutuspiirist ning analoogselt teistele oletatavalt diferentseerumisprotsessi sekkuvatele antimetaboliitidele seostatakse fludarabiini kliinilist kasutamist olulise teratogeense riskiga inimesele (vt lõik 4.6).

Fludarabiin põhjustas DNA-kahjustusi paariskromatiidivahetustestis, indutseeris in vitro tsütogeneetilises uuringus kromosomaalseid kõrvalekaldeid ning tõstis hiirte in vivo mikrotuumade testis mikrotuumade arvu, kuid oli negatiivne geeni mutatsiooni uuringutes ja dominant-letaalsustestis isastel hiirtel. Seega on fludarabiin potentsiaalselt mutageenne somaatilistele rakkudele, kuid sama ei ole tõestatud sugurakkudel.

Fludarabiini teadaolev aktiivsus DNA tasemel ja mutageensuse uuringute tulemused on aluseks fludarabiini tumorigeense potentsiaali kahtlusele. Loomuuringuid selle tõestamiseks pole läbi viidud, kuna kahtlusi fludarabiini kasutajate kõrgendatud riskile teiste tuumorite tekke suhtes on võimalik tõestada vaid epidemioloogiliste andmete toel.

Loomuuringute tulemused näitasid, et fludarabiini intravenoosne manustamine ei põhjusta olulisi ärritusnähte süstekohal. Isegi ebaõnnestunud süstete korral ei täheldatud 7,5 mg fludarabiini vesilahuse paravenoossete, intra-arteriaalsete ja intramuskulaarsete süstete korral tähelepanuväärseid ärritusnähte.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH kohandamiseks)

6.2Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast esmast avamist tuleb ravim ära kasutada otsekohe.

Pärast ettevalmistamist:

Ravimpreparaadi keemiline ja füüsikaline stabiilsus pärast lahustamist süsteveega on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C ± 2°C ja suhtelise õhuniiskuse 60% ± 5% juures ning 7 päeva jooksul temperatuuril 5°C ± 3°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C.

Pärast lahjendamist:

Infusioonilahus on keemiliselt stabiilne, kui seda säilitatakse 0,9% naatriumkloriidi lahuse või 5% dekstroosi lahuse infusioonikotis, 48 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C või 24 tundi temperatuuril 25°C, normaalsetes valgustingimustes.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul kui ettevalmistamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist või lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist valatud läbipaistvad 6 ml klaasviaalid, mis on suletud 20 mm halli bromobutüülkummist korgiga ja 20 mm rohelise flip-off kattega.

Igas pakendis on üks viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahuse valmistamine

Fludarabiini parenteraalse lahuse valmistamiseks lisatakse preparaadile steriilset süstevett, järgides aseptika nõudeid. Lahustades ravimit 2 ml steriilses süstevees, peab pulber täielikult lahustuma vähem kui 60 sekundiga. Üks milliliiter saadud lahust sisaldab 25 mg fludarabiinfosfaati, 25 mg mannitooli ja naatriumhüdroksiidi koguses, mis tagab lahuse pH 7,7. Lõpp-lahuse pH peab olema vahemikus 7,2...8,2.

Lahjendamine

Vajalik annus (arvestamise aluseks on patsiendi kehapindala) tõmmatakse süstlasse. Intravenoosseks boolussüsteks lahjendatakse see annus edasi 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Infusiooniks võib süstlasse tõmmatud vajaliku annuse lahjendada 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega või 5% dekstroosi süstelahusega ja infundeerida ligikaudu 30 minuti jooksul.

Kliinilistes uuringutes on ravimpreparaati lahjendatud 100 ml või 125 ml 5% dekstroosi süstelahusega või 0,9% naatriumkloriidi lahusega.

Lahjendamise kokkusobivusuuringud on läbi viidud polüolefiinist infusioonikottides.

Kasutuseelne kontroll

Kui ravimi pakend on kahjustatud, ei tohi fludarabiini kasutada.

Valmislahus on selge ja värvitu. Seda tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida.

Kasutada tohib ainult selget ja värvitut, osakesteta lahust.

Käsitsemine ja hävitamine

Rasedad töötajad ei tohi fludarabiiniga kokku puutuda. Ravimi käsitsemisel tuleb lähtuda kohalikest tsütotoksiliste ainete käsitsemise eeskirjadest. Fludarabiini lahuse käsitsemisel ja ettevalmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitatav on kanda latekskindaid ja kaitseprille, et hoiduda kokkupuutest ravimiga viaali purunemisel või juhuslikul mahaloksumisel.

Kui lahus satub nahale või limaskestadele, tuleb kontaktis olnud pinda hoolikalt pesta seebi ja veega. Lahuse sattumisel silma loputage silmi hoolikalt rohke veega. Vältige ravimiaurude sissehingamist.

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire GU35 0NF Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

28.03.2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2013.