Fablyn

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FABLYN 500 mikrogrammi Õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab lasofoksifeentartraati koguses, mis vastab 500

mikrogrammile lasofoksifeenile.

Abiaine: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 71,34 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kolmnurksed virsikuvärvi õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „Pfizer“ ja

teisele küljele „OPR 05“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

FABLYN on näidustatud postmenopausaalses eas naiste osteoporoosi raviks, kellel esineb luumurdude

suurenenud tekkerisk. On näidatud olulist lülisamba ja teistsuguste murdude (kuid mitte

puusaluumurdude) vähenemist (vt lõik 5.1).

Valides FABLYN’i või muid ravimeid, sealhulgas östrogeene postmenopausaalsete naiste raviks, tuleb

mõelda menopausi sümptomitele, ravimite toimele emaka- ja rinnanäärmekudedele ning

kardiovaskulaarsetele riskidele ja kasudele (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud (postmenopausaalses eas) naised:

Soovitatav annus on üks 500 mikrogrammine tablett ööpäevas.

Tabletti võib võtta ükskõik millisel kellaajal sõltumata toidu ja jookide tarvitamisest.

Dieedile tuleb lisada kaltsiumi ja/või D-vitamiini, kui nende ööpäevane tarbimine on ebapiisav.

Postmenopausaalses eas naised vajavad päevas keskmiselt 1500 mg kaltsiumi. D-vitamiini soovitatav

kogus on 400…800 TÜ ööpäevas.

Lapsed ja noorukid vanuses alla 18 aasta:

FABLYN’i kasutamiseks lastel ja noorukitel puudub näidustus, sest see ravim on mõeldud ainult

postmenopausis naistele. Seetõttu ei ole ravimi ohutust ja efektiivsust antud eagrupis uuritud (vt lõik 5.2).

Eakad naised (65-aastased ja vanemad):

Eakatel naispatsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksapuudulikkus:

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lasofoksifeeni ohutust ja tõhusust ei ole hinnatud maksapuudulikkusega patsientidel maksa funktsionaalse

testi väärtusega >1,5 ULN, seetõttu tuleb FABLYN’i nendele patsientidele manustada ettevaatlikult.

Neerupuudulikkus:

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lasofoksifeeni ohutust ja tõhusust ei ole hinnatud raske neerupuudulikkusega patsientidel, seetõttu tuleb

FABLYN’i nendele patsientidele manustada ettevaatlikult.

Haigusprotsessi kroonilise iseloomu tõttu on FABLYN ette nähtud pikaajaliseks kasutamiseks (vt lõik

5.1).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Aktiivsed või anamneesis varasemad venoossed trombemboolilised sündmused, sealhulgas süvaveeni

tromboos, kopsuemboolia ja reetina veeni tromboos.

Ebaselge põhjusega emakaverejooks.

Rasedus ja imetamine: FABLYN’i määratakse ainult postmenopausaalses eas naistele. Seda ei tohi võtta

fertiilses eas naised, rasedad ja imetavad naised (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kliinilistes uuringutes esines FABLYN’iga suurem venoossete trombembooliliste sündmuste (süvaveeni

tromboos ja kopsuemboolia) risk võrreldes platseeboga. Võivad esineda ka teised trombemboolilised

sündmused. Samuti on FABLYN’i puhul platseebost sagedamini teatatud vähemtõsisest tüsistusest,

pindmisest tromboflebiidist. Patsientidel, kellel esineb ükskõik millise etioloogiaga venoossete

trombembooliliste sündmuste risk, tuleb kaaluda riski-kasu suhet (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Et

immobilisatsioon suurendab venoossete trombembooliliste tüsistuste riski sõltumata ravist, tuleb ravi

FABLYN’iga katkestada vähemalt 3 nädalat enne kõiki pikaajalisi immobilisatsioone (nt

operatsioonijärgne taastumine, pikaajaline voodiravi) ja ravi võib jätkata alles siis, kui patsient on

täielikult haiglast välja kirjutatud. Lisaks soovitatakse pikaajaliste reiside jooksul FABLYN’i võtvatel

naistel perioodiliselt ringi liikuda.

Kõiki selgitamatuid tupeverejookse tuleb kliiniliselt uurida. FABLYN’i ja platseeboga ravitud rühmades

oli samasugune endomeetriumi hüperplaasia ja sama suur endomeetriumivähi esinemissagedus (vt lõik

5.1).

Lasofoksifeeni kasutamisel on täheldatud healoomulisi toimeid endomeetriumile. Viimaste hulka kuulusid

tupeverejooksude esinemissageduse vähene suurenemine mõnedel indiviididel ning tsüstilised muutused

endomeetriumis, mis olid täheldatavad ultraheliuuringus, ning healoomuline tsüstiline atroofia (üks

atroofilise endomeetriumi variantidest) histoloogilisel uuringul. Nimetatud tsüstilised muutused

põhjustasid endomeetriumi paksenemise umbes 1,5 mm võrra. Nende healoomuliste toimete tulemusena

sooritati PEARL’i uuringus FABLYN’iga ravitud patsientide rühmas rohkem diagnostilisi

emakaprotseduure kui platseeborühmas (vt lõik 5.1). Kuid kliinilises praktikas ei nõua need

healoomulised muutused tupeverejooksu puudumisel naiste edasist uurimist (vastavalt postmenopausis

naiste uurimise juhistele), sest diagnostiliste emakauuringute risk asümptomaatilistel naistel on suurem kui

neist saadav võimalik kasu. Patolooge tuleb endomeetriumi histoloogilisel uurimisel informeerida

lasofoksifeeni kasutamisest, et tagada healoomulise tsüstilise atroofia täpne diagnoosimine.

Samaaegset FABLYN’i ja süsteemse östrogeen- või hormoonravi kasutamist ei ole uuritud ja seetõttu ei

soovitata kasutada FABLYN’i samal ajal koos süsteemsete östrogeenidega.

FABLYN’i ei ole uuritud varasema rinnavähi anamneesiga naistel. Andmed puuduvad nende ravimite

samaaegse kasutamise kohta varase või kaugelearenenud rinnavähi raviks kasutatavate ravimitega..

Seetõttu võib FABLYN’i kasutada osteoporoosi raviks alles pärast rinnavähi ravi, sealhulgas adjuvantravi

lõpetamist.

Iga seletamatut normist kõrvalekallet rindades ravi ajal FABLYN’iga tuleb uurida. FABLYN ei elimineeri

rinnavähi riski (vt lõik 5.1).

FABLYN võib suurendada kuumahoogude esinemissagedust ja see ei ole tõhus östrogeenidefitsiidiga

seotud kuumahoogude vähendamisel. Mõnel asümptomaatilisel patsiendil võivad kuumahood esineda ravi

alguses.

Väheste olemasolevate kliiniliste andmete põhjal võib suukaudsete östrogeenide poolt põhjustatud

hüpertriglütserideemiaga (>5,6 mmol/l) patsientidel lasofoksifeen põhjustada olulise seerumi

triglütseriidide sisalduse suurenemise. Nimetatud patsientidel tuleb ravi ajal lasofoksifeeniga jälgida

seerumi triglütseriidide sisaldust.

Lasofoksifeen seondub suures ulatuses vereplasma valkudega ja selle kliirens on peamiselt metaboolne

ning ravim allub enterohepaatilisele retsirkulatsioonile (vt lõik 5.2). FABLYN’i ohutust ja efektiivsust ei

ole hinnatud patsientidel, kelle maksa funktsionaalse testi väärtus on >1,5 üle normi ülapiiri (ULN),

seetõttu tuleb FABLYN’i kasutamisel nimetatud patsientidel olla ettevaatlik.

FABLYN’i ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud raske neerupuudulikkusega patsientidel, seetõttu tuleb

FABLYN’i kasutamisel nimetatud patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

FABLYN sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega, nagu

galaktoosi talumatus, Lappi laktaasi defitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit

kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kolestüramiini (anioonvahetusvaik), flukonasooli (CYP2C9 inhibiitor), ketokonasooli (CYP3A4/5

inhibiitor) ja paroksetiini (CYP2D6 inhibiitor) kliiniliselt oluliste toimete puudumise alusel lasofoksifeeni

farmakokineetikale ei ole tõenäoline, et teised anioonvahetusvaigud ja muud nende CYP isovormide

inhibiitorid põhjustaksid kliiniliselt olulisi muutusi FABLYN’i ekspositsioonis. Seega ei ole annuse

kohandamine vajalik.

Lasofoksifeeni kliirens võib olla suurenenud patsientidel, kes saavad pikaaegset ravi CYP3A4

indutseerijatega ja uridiini difosfaat glükuronosüültransferaasidega (UGTd) (näiteks fenütoiin,

karbamasepiin, barbituraadid ja naistepuna), mis võib põhjustada lasofoksifeeni

tasakaalukontsentratsiooni vähenemise ja efektiivsuse languse.

Ketokonasool - tugev CYP3A4/5 inhibiitor ketokonasool suurendas lasofoksifeeni süsteemset

ekspositsiooni 20% võrra, mida ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Paroksetiin - tugev CYP2D6 inhibiitor paroksetiin suurendas lasofoksifeeni süsteemset ekspositsiooni

35% võrra, mida ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Prootonpumba inhibiitorid – andmed prootonpumba inhibiitorite ja lasofoksifeeni samaaegse kasutamise

kohta puuduvad, seetõttu tuleb nende kasutamisel koos lasofoksifeeniga olla ettevaatlik.

Kliinilistes uuringutes ei muutnud lasofoksifeen dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ja

kloorsoksasooni (CYP2E1 substraat) metabolismi ega varfariini (CYP2C9 substraat), metüülprednisolooni

(CYP3A4 substraat) või digoksiini (MDR1 P-glükoproteiini substraat) farmakokineetikat. Seetõttu ei ole

tõenäoline, et FABLYN muudaks selliste ravimite farmakokineetikat, mida metaboliseeritakse nende CYP

isovormide kaudu või transporditakse MDR1 P-glükoproteiini poolt.

Varfariin - lasofoksifeenil puudus toime R- ja S-varfariini farmakokineetikale. Keskmise rahvusvahelise

standardsuhte (INR) AUC ja INR’i maksimaalne väärtus pärast varfariini ühe annuse manustamist koos

lasofoksifeeniga olid vastavalt umbes 8% ja 16% väiksemad kui pärast varfariini manustamist üksinda.

Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

FABLYN’i määratakse ainult postmenopausaalses eas naistele. Fertiilses eas naised ei tohi FABLYN’i

kasutada (vt lõik 4.3). Lasofoksifeeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on

näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Imetamine

FABLYN’i määratakse ainult postmenopausaalses eas naistele. FABLYN’i ei tohi kasutada imetamise

ajal (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kas lasofoksifeen eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud

lasofoksifeeni eritumist piima.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

FABLYN ei mõjuta teadaolevalt autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

FABLYN’i ohutust osteoporoosi ravis hinnati ulatuslikus (8 556 patsienti) topeltpimedas randomiseeritud

platseebokontrollitud rahvusvahelises III faasi luumurdude uuringus (PEARLi uuring). Ravi kestus

postmenopausaalses eas naistel oli 60 kuud, 2852 patsienti randomiseeriti saama FABLYN’i ja 2852

platseebot.

Nimetatud uuringus katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 12,9% naistest FABLYN-i rühmas ja 12,3%

naistest platseeborühmas.

Venoossed trombemboolilised sündmused: Kõige tõsisemad FABLYN’iga seotud kõrvaltoimed olid

venoossed trombemboolilised sündmused (VTE) (süvaveenide tromboos, kopsuemboolia ja reetina veeni

tromboos). 5-aastase jälgimise jooksul tekkis VTE37-l FABLYN’iga ravitud naisel (1,3% ehk 2,90 juhtu 1

000 patsiendiaasta kohta) võrrelduna 18 naisega platseeborühmas (0,6% ehk 1,41 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta) ja vastav riskimäär oli 2,06 (95%-lised usalduspiirid: 1,17, 3,61).

Nagu ka teiste selektiivsete östrogeeniretseptorite modulaatorite (SERM) puhul, täheldati PEARL

uuringus ka lasofoksifeeni kasutamisel trombotsüütide arvu mõningast vähenemist (umbes 4%).

Sagedasteks kõrvaltoimeteks, mida seostati FABLYN’i raviga, olid lihaskrambid, kuumahood ja eritis

tupest. Lihaskrambid esinesid umbes ühel patsiendil 9-st. Kuumahood esinesid umbes ühel patsiendil 11-

st ja neist teatati sagedamini ravi esimese 6 kuu jooksul. Eritis tupest esines umbes ühel patsiendil 26-st.

FABLYN’i ohutust osteoporoosi ravis hinnati ka II faasi platseebokontrollitud uuringus Jaapani, Korea ja

Taivani naistel. Postmenopausaalses eas naiste ravi kestus oli 12 kuud, 124 patsienti said FABLYN’i ja

125 platseebot. 3,2% FABLYN’iga ravitud naistest ja 8,0% platseeboga ravitud naistest katkestas ravi

kõrvaltoime tõttu. Nimetatud uuringus katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 3,2% naistest FABLYN-i rühmas

ja 83% naistest platseeborühmas.

Tabelis 1 on toodud kahes osteoporoosi ravi kliinilises uuringus esinenud kõrvaltoimete loetelu, mille

esinemissagedus oli suurem kui platseebol.

Enamus uuringute ajal esinenud kõrvaltoimetest olid kerged ega vajanud tavaliselt ravi katkestamist.

Kõrvaltoimed on ära toodud organsüsteemide ja sageduse alusel (väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni

<1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (≥1/10000 kuni <1/1000)). Igas esinemissageduse grupis

ei ole kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras, vaid alfabeetiliselt.

Tabel 1: Kõrvaltoimed, mis esinesid platseebokontrollitud osteoporoosi ravi kliinilistes uuringutes

sagedamini FABLYN’iga ravitud naistel kui platseeboga ravitud naistel.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aegajalt:

Kuseteede infektsioon, tupe infektsioon, tupe kandidoos, vulvovaginiit

Harv: Bronhiit, divertikuliit, furunkel, genitaalkandidoos, impetiigo, infektsioosne artriit, labürintiit,

püelonefriit, püomeetra, seeninfektsioon, silma herpes simplex’i infektsioon, tselluliit, tservitsiit

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Aegajalt:

Emaka leiomüoom, fibroom

Harv: Endomeetriumi kasvaja, healoomuline paratüreoidkasvaja, healoomuline rinnakasvaja,

hemangioom, kasvaja, krooniline lümfoidne leukeemia, maksa pahaloomuline kasvaja,

leiomüoom, melanotsüütiline neevus, naise reproduktiivorganite kasvaja, plasmarakuline

müeloom, rinna fibroom

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aegajalt:

Aneemia, makrotsütoos, trombotsütopeenia

Harv: Hüpokromaasia, megaloblastiline aneemia

Immuunsüsteemi häired

Harv: Hooajaline allergia

Endokriinsüsteemi häired

Harv: Hüperparatüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aegajalt:

Suhkurtõbi

Harv: II tüüpi suhkurtõbi, anoreksia, hüpertriglütserideemia, hüpoalbumineemia, hüpofosfateemia,

söögiisu suurenemine, söögiisu vähenemine, tetaania

Psühhiaatrilised häired

Harv: Ebanormaalsed unenäod, tsüklotüümne isiksusehäire

Närvisüsteemi häired

Aegajalt:

Ajuinfarkt, peavalu, põletustunne, rahutute jalgade sündroom

Harv: Alzheimeri tüüpi dementsus, amneesia, auraga migreen, düsgeusia, epilepsia, hüdrotseefalus,

hüpogeusia, ishias, migreen, motoorsete neuronite haigus, mäluhäired, närvikompressioon, parees,

posturaalne pearinglus, presünkoop, vaskulaarne peavalu

Silma kahjustused

Aegajalt:

Silmade kuivus

Harv: Afaakia, ebavõrdsed pupillid, konjunktiivi hüpereemia, konjunktiivi verejooks, korioretinopaatia,

kuiv keratokonjunktiviit, maakula degeneratsioon, nägemishäire, reetina irdumine, reetina

vaskulaarne häire, retinopaatia, silma hüpereemia, silmakihelus, silmalau turse, silmaverejooks,

vähenenud nägemisteravus

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harv: Asendivertiigo, ebamugavustunne kõrvas, sisekõrva häire

Südame häired

Aegajalt:

Palpitatsioonid, tahhükardia

Harv: cor pulmonale, kardiomegaalia, siinussõlme blokaad, supraventrikulaarsed ekstrasüstolid,

südamepuudulikkus, trikuspidaalklapi rike

Vaskulaarsed häired

Sage: Kuumahood

Aegajalt:

Flebiit, pindmine tromboflebiit, süvaveenide tromboos, tromboflebiit, venoosne staas, õhetus

Harv: Aordi aneurüsm, arterite oklusiivne haigus, embolism, hematoom, hemorraagia, jäseme venoosne

tromboos, kapillaarne häire, lümfostaas, tromboos, vahelduv lonkamine, venoosne tromboos,

veresoonte stenoos

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aegajalt:

Allergiline riniit, kopsuemboolia, köha

Harv: Kopsugranuloom, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, vasomotoorne riniit

Seedetrakti häired

Sage: Kõhukinnisus

Aegajalt:

Alakõhu valu, gastriit, kõhuvalu, meteorism, suukuivus, ärritatud soole sündroom, ülakõhu valu

Harv: Anaalfissuur, anaalspasm, duodeniit, düsfaagia, ebamugavustunne kõhus, haavandiline koliit,

kaksteistsõrmiksoole haavand, keiliit, keiloos, kubemesong, kõhu hellus, maopolüübid, rektaalne

polüüp, suu haavandumine, suuvalu, ösofagiit

Maksa ja sapiteede häired

Aegajalt:

Maksa steatoos, sapikivitõbi

Harv: Hepatiit, ikterus, koletsüstiit, maksa häire, sapijuha kivi

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: Hüperhidroos

Aeg- Alopeetsia, erüteem, sügelus, öine higistamine

ajalt:

Harv: Angioödeem, ebanormaalne juuste tekstuur, generaliseerunud kihelus, kuiv nahk, küünte häire,

makulopapuloosne lööve, naha hüperpigmentatsioon, nahakahjustus, nahaturse, nahaärritus,

onühhoklaasia, pruriitiline lööve, roosvistrik, urtikaaria, valgustundlikkusreaktsioon

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga

sage:

Lihaskrambid

Aegajalt:

Jäsemevalu, kaelavalu, seljavalu

Harv: Artropaatia, bursiit, daktüliit, eksostoos, hemartroos, jäsemete kontraktuur, koktsüdüünia,

konksjad küüned, kostokondriit, lihaskontraktuur, lihas-luukonna ebamugavustunne,

lihastõmblused, liigesejäikus, lõualuu valu, periartriit, reumatoidartriit, supraspinaalsidemete

rebend, tenosünoviit

Neerude ja kuseteede häired

Aegajalt:

Kusepidamatus, noktuuria, pollakisuuria, ureetra häire, uriinipakitsus

Harv: Hüperkaltsiuuria, hüpertooniline põis, kusepõie polüüp, kuseteede häire, nefroskleroos, põiekivi,

ureetra verejooks

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage: Emakapolüüp, Endomeetriumi häired, endomeetriumi hüpertroofia* (sonograafiline

endomeetriumi paksus), eritis tupest, tsüstotseele, vaginaalsed häired

Aegajalt:

Emakakaela düsplaasia, emakakaela erosioon, emakakaela häire, emakakaela polüüp, emaka

prolaps, endomeetriumi hüperplaasia** (uurija teate alusel), eritis genitaalidest, hüdromeetra,

kolpotseele, metrorraagia, naiste rinnahäire, postmenopausaalne verejooks, rektotseele, rinna

induratsioon, rinnavalu, vaginaalne prolaps, vaginaalne verejooks, verejooks genitaalidest,

vulvovaginaalne kihelus

Harv: Adenomüoos, emakakaela lameepiteeli metaplaasia, emakamanuste tsüst, emaka moodustis,

emakaverejooks, eritis rinnast, genitaalide kihelus, häbeme häire, häbeme veenilaiendid, kliitori

suurenemine, munajuha tsüst, munasarjade moodustis, perineumi latseratsioon, rinnafibroos,

rinnanibu häire, rinnanibu valu, rinnaturse, tupeerosioon, tupepõletik, tupeseina kongestsioon,

tupevalu

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired

Harv: Veenide väärarendid

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: Ootamatu ravivastus

Aegajalt:

Kuumatunne, perifeerne turse, valu rinnus, väsimus

Harv: Ebamugavustunne rinnus, hüpertermia, moodustis, polüüp, purjusoleku tunne, põletik, turse

Uuringud

Sage: Aspartaadi aminotransferaasi sisalduse suurenemine

Aegajalt:

Alaniinaminotransferaasi tõus, emakakaela äigepreparaadi normist kõrvalekalle, kehakaalu tõus,

vere suhkrusisalduse suurenemine, transaminaaside tõus

Harv: 5’ nukleotidaasi tõus, elektrokardiogrammi T-sakk ebanormaalne, gamma-glutamüültransferaasi

tõus, hepatiit B pinnaantigeen positiivne, kopsuröntgen normist erinev, luutiheduse vähenemine,

madala tihedusega lipoproteiini suurenemine, munasarjade ultraheliuuring ebanormaalne, pulsi

nõrgenemine jalal, rinna ultraheliuuring ebanormaalne, suure tihedusega lipoproteiini vähenemine,

trombotsüütide arvu vähenemine, vere albumiinisisalduse vähenemine, vere kreatiniin normist

erinev, vere olemasolu uriinis, vere triglütseriidide tõus

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Harv: Ekskoriatsioon, genitaalide vigastus, hambamurd, jäseme vigastus, lülisamba murd, lülisamba

rinnalülide murd, pehmete kudede vigastus, skeletivigastus

* Endomeetriumi hüpertroofia on MedDRA sõnaraamatu termin, mis väljendab sonograafilisi

endomeetriumi paksuse leide.

** Endomeetriumi hüperplaasia juhud põhinevad pigem uurija teadetel kui histopatoloogilistel leidudel

ega vaja histoloogilist kinnitust.

4.9 Üleannustamine

FABLYN’i üleannustamisest ei ole teatatud.

Lasofoksifeeni on manustatud postmenopausaalses eas naistele kuni 100 mg üksikannusena (200-kordne

soovitatav annus) ja korduvate annustena kuni 10 mg päevas (20-kordne soovitatav annus) kuni ühe aasta

jooksul annusega seotud tõsiste kõrvaltoimeteta.

Spetsiifilist antidooti FABLYN’i jaoks ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldisi toetavaid

meetmeid patsiendi sümptomite alusel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Selektiivne östrogeeni retseptori modulaator (SERM), ATC-kood: {not yet

assigned}

Östrogeenisisalduse vähenemine pärast menopausi või ooforektoomiat põhjustab kiirenenud luukadu

luuringluse suurenemise tõttu, mille korral luu resorptsioon ületab luuteket. Suurenenud ringlus põhjustab

kiirenenud luukadu, sest luu moodustumise kompensatoorne suurenemine ei ole piisav luu suurenenud

resorptsiooni tasakaalustamiseks. Mõnedel naistel viivad need muutused lõpuks luumassi vähenemise,

osteoporoosi ja luumurdude, eriti lülisamba-, puusa- ja randmemurdude suurenenud riskini. Lülisamba

lülide murrud on kõige tavalisem osteoporootilise murru tüüp postmenopausaalses eas naistel.

Lasofoksifeen on SERM, mille bioloogilisi toimeid vahendatakse suures osas östrogeeni retseptoritega

seondumise teel. See seondumine aktiveerib mõned östrogeensed teed ja blokeerib teised. Lasofoksifeen

põhjustab koe- ja rakuspetsiifilisi toimeid östrogeenitundlikes kudedes.

Kliinilised andmed viitavad, et FABLYN’il on östrogeenitaoline agonistlik toime luudele ja

antagonistlikud toimed rinnanäärmele. FABLYN’i toimed luule väljenduvad luu ainevahetuse markerite

sisalduse vähenemisena seerumis ja uriinis, luu mineraalse tiheduse (BMD) suurenemisena ja luumurdude

esinemissageduse vähenemisena.

Toimed luustikule:

Luu ainevahetus

Osteoporoosi ravi uuringutes andis ravi FABLYN’iga tulemuseks pideva statistiliselt olulise luu

resorptsiooni ja luu moodustumise markerite vähenemise, mida väljendasid muutused luu ainevahetuse

markerite sisalduses seerumis ja uriinis (nt C-telopeptiid ja luu moodustumise markerid: osteokaltsiin, 1.

tüüpi prokollageeni N-terminaalne propeptiid ja luuspetsiifiline aluseline fosfataas). PEARL uuringu

alluuringus oli luu ainevahetuse markerite supressioon nähtav 3 kuu möödudes ja püsis 36-kuulise

jälgimisperioodi jooksul.

Suure rahvusvahelise luumurdude uuringu 5 aasta tulemused (PEARL)

FABLYN’i toimet luumurdude sagedusele (tabel 2) uuriti 5 aasta jooksul ning BMD’d ja luu

biomarkereid postmenopausaalses eas osteoporoosiga naistel 3 aasta jooksul PEARL’i uuringus.

Uuringupopulatsioon koosnes 8556 postmenopausaalsest osteoporoosiga naisest. Osteoporoosi defineeriti

madala BMD abil (lülisamba või puusa BMD vähemalt 2,5 standardhälvet alla tervete noorte naiste

keskmise väärtuse). Uuringusse kaasatud naiste keskmine vanus oli 67 aastat (ulatus 59…80 aastat) ja

keskmine menopausist möödunud aeg oli 20 aastat. Kõik uuringus osalevad naised said kaltsiumi (1000

mg päevas) ja D-vitamiini (400…800 TÜ päevas).

-Radiograafilised lülisamba murrud

FABLYN vähendas oluliselt uute radiograafiliste lülisamba murdude esinemissagedust (välja arvatud

varasemate murdude halvenemine) 9,3 %-lt platseebo puhul kuni 5,6 %-ni FABLYN’i puhul (suhtelise

riski vähenemine = 41%, p<0,0001). Seda langust täheldati esimesel aastal ja see säilis 5 aasta jooksul.

Uuringu alguses olemasoleva lülisamba murruga naistel vähendas FABLYN oluliselt uute radiograafiliste

lülisamba murdude sagedust 14,2%-lt platseebo puhul kuni 8,7%-ni FABLYN’i puhul (suhtelise riski

vähenemine = 42%, p = 0,0004). Uuringu alguses ilma olemasoleva lülisamba murruta naistel vähendati

oluliselt uute radiograafiliste lülisamba murdude sagedust 7,4%-lt platseebo puhul kuni 4,4%-ni

FABLYN’i puhul (suhtelise riski vähenemine = 41%, p = 0,0002).

5 annustamisaasta jooksul esines FABLYN’i rühmas oluliselt vähematel naistel mitmeid radiograafilisi

lülisamba murde võrreldes platseebo rühmaga (p < 0,0001).

Oluliselt vähematel FABLYN’iga ravitud naistel esines mõõduka kuni raske raskusastmega lülisamba

murde (määratuna Genanti skaala alusel) võrreldes platseeboga ravitud naistega (5,2% platseeborühma

naistel võrreldes 3,3%-ga FABLYN’iga ravitud naistel; p = 0,0006).

-Mitte-lülisamba murrud

FABLYN vähendas oluliselt mitte-lülisamba murdude esinemissagedust 10,4%-lt platseebo puhul kuni

8,1%-ni FABLYN’i puhul (suhtelise riski vähenemine = 24%, p = 0,0020). Seda langust täheldati

esimesel aastal ja see säilis 5 aasta jooksul. Mitte-lülisamba murdude esinemissageduse vähenemist

täheldati ka raske osteoporoosiga postmenopausaalsetel naistel (rasket osteoporoosi defineeriti kui

lülisamba nimmeosa BMD T-skoori ≤ -2,5 + olemasolevat luumurdu või BMD T-skoori ≤ -3 uuringu

alguses) (p = 0,0183).

-Kõik kliinilised luumurrud

FABLYN vähendas oluliselt kõigi kliiniliste luumurdude esinemissagedust 12,1%-lt platseebo puhul kuni

9,3%-ni FABLYN’i puhul (suhtelise riski vähenemine = 25%, p = 0,0004). Seda langust täheldati

esimesel aastal ja see säilis 5 aasta jooksul.

-Luu mineraalne tihedus

PEARL uuringu 3-aastases alluuringus (n=760) suurendas FABLYN oluliselt BMD’d (võrreldes

platseeboga) lülisamba nimmeosas (3,3%), kogu puusas (3,0%), reieluu kaelas (3,3%), suures trohhanteris

(3,6%), intertrohhanteerses piirkonnas (2,6%), Wardi kolmnurgas (5,9%) ja käsivarres (1,8%) kolmel

aastal. Samuti suurendas FABLYN oluliselt kogu organismi mineraalisisaldust (BMC) võrreldes

platseeboga kolmel aastal. Olulist BMD suurenemist täheldati juba 3 kuu pärast lülisamba nimmeosas ja

kogu puusas.

Tehti patsientide analüüs, kelle arstid olid suunanud, et kaaluda alternatiivse osteoporoosiravimi

manustamise võimalust, kui esines üks järgnevaist: a) ≥7% BMD vähenemine lülisamba nimmeosas (LS)

või ≥10% BMD vähenemine reieluu kaelas 12. kuul; b) ≥11% BMD vähenemine LS’is või ≥14% BMD

vähenemine reieluu kaelas 24. kuul; 24; c) ≥2 radiograafilise lülisamba murru uuringu jooksul 24. kuul.

Sellised suunamised esinesid tunduvalt harvem FABLYN’i rühmas (0,9%) kui platseebo rühmas (3,3%).

Aasia patsientidel läbi viidud üheaastase uuringu tulemused

Samuti uuriti FABLYN’i toimeid BMD’le postmenopausaalsetel osteoporoosiga Jaapani, Korea ja Taivani

naistel üheaastases randomiseeritud platseebokontrollitud topeltpimedas osteoporoosi ravi uuringus.

Uuringupopulatsioon koosnes 497 naisest osteoporoosiga, mida defineeriti kui madalat lülisamba BMD’d

(T-skoor ≤2,5). Selle uuringu naiste keskmine vanus oli 63 aastat (ulatus 44…79 aastat) ja keskmine

menopausist möödunud aeg oli 13 aastat. Kõik uuringus osalevad naised said kaltsiumi (600…1200 mg

päevas) ja D-vitamiini (400…800 TÜ päevas).

Selles uuringus vähendas FABLYN oluliselt lülisamba ja puusa (kogu puusa ja kõigi puusa

allkomponentide) BMD’d 2…4%. See vähendas samuti luu ainevahetuse markereid.

Luu histomorfomeetria

Kaheaastase lasofoksifeeni manustamise ajal moodustunud luu on normaalse kvaliteediga. Luukvaliteedi

hindamiseks võeti luubiopsiad 71 BMD uuringuis osalevalt postmenopausaalselt naiselt pärast 2-aastast

ravi. Lasofoksifeenravi järgselt ei esinenud osteomalaatsiat, luuüdi fibroosi, tsellulaarset toksilisust,

põimikulist luud ega muid kõrvalekaldeid, mis mõjutavad luukvaliteeti.

Toimed endomeetriumile:

PEARL uuringus teatatakse järgnevatest FABLYN’i toimetest endomeetriumile.

FABLYN’i ja platseeboga ravitud naiste vahel ei esinenud erinevust endomeetriumivähi ja endomeetriumi

hüperplaasia esinemissageduses.

Lasofoksifeen võib olla seotud healoomuliste toimetega endomeetriumile: ultrahelis nähtav

endomeetriumi tsüstiline muutus ja histoloogiliselt healoomuline tsüstiline atroofia (endomeetriumi

atroofia vorm), mis põhjustab keskmise endomeetriumi paksuse suurenemist umbes 1,5 mm võrra.

Kliinilises praktikas ei nõua need healoomulised muutused postmenopausaalsetele naistele ettenähtud

juhiste kohaselt edasist hindamist nendel, kellel vaginaalne verejooks puudub (vt lõik 4.4).

Endomeetriumi tsüstilise muutuse ja endomeetriumi paksuse esinemissagedust analüüsiti

uuringupopulatsiooni alarühmal (298 patsienti) iga-aastase transvaginaalse ultraheliuuringu (TVU) abil 3

aasta jooksul. Platseeboga ravitud naistel oli 3 aasta jooksul tsüstilise muutuse esinemine 1,9%, samas kui

FABLYN’iga ravitud naistel oli see 20,4%. Kõik histoloogilised leiud olid healoomulised. Platseeboga

ravitud naistel esines 3 aasta jooksul keskmiselt 0,7 mm endomeetriumi paksuse vähenemine võrreldes

esialgsega, samas kui FABLYN’iga ravitud naistel esines keskmine suurenemine 1,4 mm. Suurenemist

täheldati 12. kuu juures ja see ei tõusnud oluliselt 3 aasta jooksul. Mõnedel juhtudel täheldati, et need

muutused lahenesid iseenesest ravi jooksul.

Kõigist naistest, kelle emakas oli uuringu alguses alles, teatati histoloogiliselt healoomulistest

endomeetriumi polüüpidest 34-l 2302-st (1,5%) FABLYN’iga ravitud naisest võrreldes 18-ga 2309-st

(0,8%) platseeboga ravitud naisest. Uuringupopulatsiooni alarühmas, kellel uuriti endomeetriumi

histoloogiat (1080 patsienti) TVU-ga 3. aastal, teatati histoloogiliselt healoomulistest endomeetriumi

polüüpidest 20-l 366-st (5,5%) FABLYN’iga ravitud naisest võrreldes 12-ga 360-st (3,3%) platseeboga

ravitud naisest.

Vaginaalse verejooksu üldine sagedus oli väike (≤2,6% kõigis ravirühmades). Vaginaalsest verejooksust

teatati 74-l (2,6%) FABLYN’iga ravitud naisel võrreldes 37 (1,3%) platseeboga ravitud naisega. Uuringus

osalejate arv, kes katkestasid ravi vaginaalse verejooksu tõttu, oli väike [FABLYN: 4 (0,1%), platseebo:

0].

Hüsterektoomiate arv FABLYN’i saavate naiste rühmas (27/2302 patsiendist, 1,2%) ja platseeborühmas

(24/2309 patsiendist, 1,0%) oli sarnane. FABLYN’i toime hindamiseks diagnostilistele

emakaprotseduuridele (st hüsteroskoopia, füsioloogilise lahuse infusiooniga sonohüsterogramm,

endomeetriumi biopsia, polüpektoomia või silateerimine ja küretaaž) analüüsiti neid naisi, keda ei jälgitud

plaaniliselt TVU-ga (4055 patsienti). Diagnostiline protseduur tehti sagedamini FABLYN’iga ravitud

patsientidele (7,0%) kui platseebot saanud patsientidele (2,7%). Diagnostilised emakaprotseduurid tehti

suuremal arvul FABLYN’iga ravitud patsientidel vaginaalse verejooksu (protokolli kohaselt) ja

asümptomaatiliste endomeetriumi leidude (nt kahtlustatavad emakapolüübid, endomeetriumi paksus)

tõttu.

Toimed rinnanäärmele:

PEARL uuringu 5 aasta jooksul (hõlmas 8556 patsienti) vähendas ravi FABLYN’iga võrreldes

platseeboga invasiivse rinnavähi riski 85% võrra (platseebo: 20 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,15 (UI

0,04, 0,50)), kõigi rinnavähkide riski 79% võrra (platseebo: 24 (0,9%), FABLYN: 5 (0,2%); HR 0,21 (UI

0,08, 0,55)), östrogeeniretseptor (ER-)positiivse invasiivse rinnavähi riski 83% võrra (platseebo:18

(0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); HR 0,17 (UI 0,05, 0,57)) ja östrogeeniretseptor (ER-)positiivse rinnavähi

riski 81% võrra (platseebo: 21 (0,8%), FABLYN: 4 (0,1%); HR 0,19 (UI 0,07, 0,56)).FABLYN ei

suurenda ER-negatiivse rinnanäärmevähi või ER-negatiivse invasiivse rinnanäärmevähi tekkeriski. Need

andmed toetavad järeldust, et lasofoksifeenil puudub sisemine östrogeeni agonisti aktiivsus rinnakoes.

Toimed lipiidide ainevahetusele ja kardiovaskulaarsele riskile:

FABLYN’i toimet lipiidide profiilile hinnati ulatusliku PEARL uuringu 3-aastases alluuringus, milles

osales 1014 postmenopausaalset naist. Võrreldes platseeboga vähendas FABLYN oluliselt üldkolesterooli,

LDL-kolesterooli, LDL-iga seotud apolipoproteiin B-100 ja suure tundlikkusega C-reaktiivset valku

(keskmised muutused vastavalt –10,4%, –15,8%, –11,8%, –12,5%); olulisi muutusi võrreldes platseeboga

ei täheldatud HDL-kolesterooli ega VLDL-kolesterooli osas. Statistiliselt oluline tõus võrreldes

platseeboga esines apolipoproteiin A-1-l, mis on seotud HDL-kolesterooliga, ja seerumi triglütseriidide

osas (keskmised muutused vastavalt 6,1% ja 4,9%).

5. aastal oli kogu uuringupopulatsioonis (N=8556) suurte koronaarsete sündmuste, sealhulgas koronaarse

surma, mittefataalse müokardiinfarkti, südame isheemiatõve, ebastabiilse stenokardia tõttu

hospitaliseerimise ja revaskulariseerimisprotseduuride esinemissagedus oluliselt väiksem. FABLYN’iga

ravitud patsientide hulgas esines 0,51 sündmust 100 patsiendiaasta kohta võrreldes 0,75 sündmusega 100

patsiendiaasta kohta platseeboga ravitud patsientide rühmas (HR 0,68; 95% UI 0,50, 0,93, p=0,016).

Samas uuringus ei esinenud 5. aastal FABLYN’iga ravitud patsientidel insuldi, sealhulgas hemorraagilise,

isheemilise, emboolilise insuldi, teadmata tüüpi insuldi ja mööduvate isheemiliste hoogude riski

suurenemist. Platseeborühmas hulgas esines 0,48 sündmust 100 patsiendiaasta kohta ja FABLYN’i saavas

rühmas 0,36 sündmust100 patsiendiaasta kohta (HR 0,75; 95% UI 0,51, 1,10, p=0,140).

Toime vulvaarsele ja vaginaalsele atroofiale (VVA):

FABLYN’i tõhusust VVA ravis uuriti kahes 12-nädalalises III faasi uuringus postmenopausaalsetel

naistel, kellel esinesid mõõdukad kuni rasked VVA nähud ja sümptomid sõltumata nende osteoporoosi

staatusest (uuringus osales 889 patsienti). Mõlemas uuringus vähendas see patsientide kõige

murettekitavama VVA sümptomi tõsidust,alandas vaginaalset pH’d, vähendas vaginaalsete parabasaalsete

rakkude protsenti küpsemisindeksist (MI) ja suurendas vaginaalsete pindmiste rakkude protsenti MI’st.

Sarnaseid tulemusi tupe pH ja MI osas täheldati ka PEARL uuringus.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Konventsionaalsetes kliinilise farmakoloogia uuringutes hinnati lasofoksifeeni 758 inimesel.

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis kasutati enam kui 2000 postmenopausaalse naise, sealhulgas

osteoporoosi valitud kliinilistes uuringutes osalenud patsientide farmakokineetilisi andmeid.

Imendumine:

Lasofoksifeen imendub seedetraktist aeglaselt, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub umbes 6

tundi pärast manustamist. Suure rasvasisaldusega toidu tarbimine ei mõjuta lasofoksifeeni suukaudset

biosaadavust. FABLYN’i võib manustada ükskõik millisel päevaajal sõltumata toidu või jookide

tarvitamisest.

Jaotumine:

Lasofoksifeeni jaotusruumala (V/F) postmenopausaalsetel naistel on umbes 1350 liitrit.

Lasofoksifeen on suures ulatuses seotud vereplasma valkudega (>99%). Lasofoksifeen seondub nii

albumiini kui ka α 1-happe glükoproteiiniga, samas ei mõjuta see ei varfariini ega propranolooli

seondumist.

Metabolism:

Lasofoksifeeni biotransformatsiooni ja omadusi inimestel on määratud pärast 14C-ga märgistatud

lasofoksifeeni suukaudset manustamist. Lasofoksifeen metaboliseerub inimestel suures ulatuses. Kindlaks

on tehtud lasofoksifeeni viis metaboolset teed: otsene glükuroonimine, otsene sulfeerimine,

fenüültetraliini rühma hüdroksüülimine (edasise katehhoolvaheastmete konjugatiivse metabolismiga

metüülimise ja glükuroonimise teel), pürrolidiintsükli oksüdeerimine ja fenüülhüdroksüülimine. Plasmas

leiti kolm lasofoksifeeni metaboliiti: otsene glükuroniidkonjugaat, hüdroksüülitud metaboliidi glükuroniid

ja metüülitud katehhool.

Lasofoksifeeni peamiste tsirkuleerivate metaboliitide sidumisafiinsused olid vähemalt 31 ja 18 korda

lasofoksifeenist väiksemad vastavalt östrogeeniretseptor alfa ja östrogeeniretseptor beeta suhtes, mis viitab

sellele, et need metaboliidid ei suurenda tõenäoliselt lasofoksifeeni farmakoloogilist aktiivsust.

Lasofoksifeeni oksüdeerimine mitmete tsütokroom P450 isoensüümide, sealhulgas CYP 2D6 ja 3A4/5

poolt ja selle konjugeerimine on kaks peamist lasofoksifeeni elimineerimise mehhanismi süsteemsest

tsirkulatsioonist. Lasofoksifeeni suukaudne kliirens (CL/F) postmenopausaalsetel naistel on umbes 6,6 l

tunnis.

Eliminatsioon:

Lasofoksifeeni poolväärtusaeg on umbes 6 päeva. Lasofoksifeen ja selle metaboliidid erituvad peamiselt

roojaga ning väiksem osa aktiivsest ainest eritub uriiniga. Pärast 14C-ga märgistatud lasofoksifeeni

suukaudset manustamist inimestele tuvastati 24. päevaks umbes 72% radioaktiivsest annusest (umbes 66%

roojas ja 6% uriinis). Alla 2% manustatud annusest tuvastati uriinis muutumatu lasofoksifeenina.

Lineaarsus/mittelineaarsus:

Lasofoksifeenil on lineaarne farmakokineetika suures ulatuses pärast ühekordse (kuni 100 mg) ja korduva

(kuni 20 mg üks kord ööpäevas) annuse manustamist. Lasofoksifeeni tasakaalukontsentratsiooni

farmakokineetika vastab tema üksikannuse farmakokineetikast tulenevatele ootustele.

Tasakaalukontsentratsioonis on lasofoksifeeni poolväärtusaeg postmenopausaalsetel naistel umbes 6

päeva, mis põhjustab väikesi kontsentratsioonide kõikumisi 24-tunnise annustusintervalli korral.

Pediaatrilised patsiendid:

Lasofoksifeeni farmakokineetikat pediaatrilisel populatsioonil ei ole uuritud.

Eakad patsiendid:

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi lasofoksifeeni

farmakokineetikas 40- kuni 80-aastastel patsientidel. Eakatel patsientidel ei ole FABLYN’i annuse

kohandamine vajalik.

Rass:

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei leitud olulisi erinevusi erinevate rasside vahel

lasofoksifeeni farmakokineetikas. See analüüs hõlmas 2049 postmenopausaalset naist, kellest 85,5% olid

europiidset, 8,6% Ladina-Ameerika, 3,4% Aasia ja 1,9% afroameerika päritolu. Jaapani ja Euroopa

päritolu naiste hulgas sooritatud I faasi uuringu tulemused vastasid populatsiooni farmakokineetika

analüüsile ja erinevusi lasofoksifeeni farmakokineetikas nendes kahes populatsioonis ei esinenud.

Soolised erinevused:

Et FABLYN on ette nähtud manustamiseks ainult postmenopausaalses eas naistele, ei ole sugude mõju

lasofoksifeeni farmakokineetikale hinnatud.

Maksakahjustusega patsiendid:

Lasofoksifeeni uuriti manustades ühekordne 0,25 mg annus tervetele katseisikutele ja kerge või mõõduka

maksakahjustusega patsientidele. Plasma lasofoksifeeni ekspositsioon oli umbes sama tervetel

katseisikutel ja kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A) ning mõõdukalt suurenenud

(38%) mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass B) võrreldes tervete katseisikutega.

Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei

ole FABLYN’i annust vaja kohandada. Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid:

Et vähem kui 2% lasofoksifeeni eritub uriiniga muutumatul kujul, ei viidud läbi uuringut

neerupuudulikkusega patsientidega. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei esinenud kliiniliselt

olulisi erinevusi lasofoksifeeni farmakokineetikas postmenopausaalsete naiste (kelle hinnanguline

kreatiniini kliirens oli 32 ml/min) ega normaalse kreatiniini kliirensiga patsientide vahel. Kerge kuni

mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole FABLYN’i annust vaja kohandada (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Lasofoksifeen ei osutunud mitte üheski testis genotoksiliseks. Rottide kaheaastastes

kartsinogeensusuuringutes (annuses ≥1 mg/kg ööpäevas; vereplasma AUC alusel 7 korda suurem

süsteemne ekspositsioon, kui saavutatakse inimesel annuse korral 0,5 mg ööpäevas) täheldati isasrottidel

neerude tubulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissageduse suurenemist ning emasrottidel

munasarja granulaarrakkude kasvajate esinemissageduse suurenemist. Sarnases kaheaastases hiirte

uuringus (annuses ≥2 mg/kg ööpäevas; vereplasma AUC alusel väiksem süsteemne ekspositsioon, kui

saavutatakse inimesel annuse korral 0,5 mg ööpäevas) täheldati neerupealiste koorolluse adenoomide ja

kartsinoomide, testiste interstitsiaalrakkude kasvajate, munasarja hea- ja pahaloomuliste kasvajate ning

emaka näärmeliste polüüpide esinemissageduse suurenemist. Ehkki kõik need kasvajad arvatakse olevat

tekkinud närilistele spetsiifiliste mehhanismide tõttu, ei ole nende leidude tähendus inimese puhul teada.

Kolme- ja viieaastase kestusega uuringutes inimestel ei olnud kasvajate esinemissagedus lasofoksifeeni

kasutanud naistel suurem kui platseeborühmas.

Lasofoksifeen ei olnud teratogeenne rottidel annuse korral kuni 10 mg/kg (ligikaudu 53 korda suurem

ekspositsioon kui AUC inimestel) ega küülikutel annuse korral kuni 3 mg/kg (väiksem süsteemne

ekspositsioon kui inimesel). Imperforaatse päraku, hüpoplastilise saba, tursete ja jäsemete

painutuskontraktuuri suurenenud esinemissagedus, mida täheldati tiinete rottide loodetel annuse korral

100 mg/kg (ligikaudu 400 korda suurem ekspositsioon kui AUC inimestel), olid seotud suurenenud

embrüonaalse ja lootelise suremusega ning üldise arengupeetusega. Rottidel läbiviidud viljakusuuringus

täheldati lasofoksifeeni annuse puhul ≥10 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 42 korda suurem ekspositsioon kui

AUC inimestel) vähest toimet isasrottide reproduktiivsele funktsioonile, mille väljenduseks olid

vähenenud kopulatsiooniindeks ning väiksem implantatsioonikohtade arv ja väiksem loodete arv

viljastatud emastel. Emasloomadel, kellel manustati lasofoksifeeni annuses ≥0,01 mg/kg/ööpäevas

(väiksem süsteemne ekspositsioon kui inimesel), täheldati viljakuse vähenemist ning implanteerumise

eelset ja –järgset tiinuse katkemist, mille tulemuseks oli järglaste arvu vähenemine ning gestatsiooniaja

pikenemine. Rottidega tehtud pre- ja postnataalsetes katsetes lükkas lasofoksifeen annuses ≥0,01 mg/kg

päevas poegimise edasi või katkestas selle, suurendas poegade suremust, muutis arengut ja vähendas

kasvu. Üldiselt on loomadel täheldatud toimed reproduktiivsusele ja arengule sarnased teiste SERM’i

klassi ühenditega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti südamik:

Veevaba laktoos

Mikrokristalne tselluloos

Kroskarmelloosnaatrium

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E110)

Hüpromelloos

Laktoosmonohüdraat

Titaandioksiid (E171)

Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

FABLYN’i õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval PVC blistrites alumiiniumfooliumist alusel või

HDPE pudelites polüetüleen/alumiiniumfooliumiga vooderdatud polüpropüleen lastekindlate korkidega.

Blisterpakendid 7, 28 või 30 tabletiga ja pudelid 90 tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

Am Bahnhof 2

92289 Ursensollen

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/08/500/001

EU/1/08/500/002

EU/1/08/500/003

EU/1/08/500/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

24 veebruar 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel