Fludarabine actavis - süste-/infusioonilahuse kontsentraat (25mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fludarabine Actavis, 25 mg/ml, süste-/infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süste-/infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 25 mg fludarabiinfosfaati.

Üks 2 ml viaal sisaldab 50 mg fludarabiinfosfaati. INN. Fludarabinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

1 ml sisaldab kuni 23 mg naatriumi (naatriumhüdroksiidist). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu või peaaegu värvitu lahus, pH 7,3….7,7.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

B-rakulise kroonilise lümfoidse leukeemia (KLL) ravi luuüdi piisava reserviga patsientidel.

Esmavaliku ravimina võib fludarabiini kasutada ainult kaugelearenenud haigusega patsientidel Rai staadiumites III/IV (Binet’ staadium C) või Rai staadiumites I/II (Binet’ staadium A/B), kui patsiendil on haigusega seotud sümptomid või haigus on progresseeruv.

Annustamine ja manustamisviis

Fludarabine Actavis’t tohib manustada kasvajavastases ravis kogenud erialaspetsialisti järelvalve all.

Annustamine

Täiskasvanud

1. Fludarabiinfosfaadi soovitatav annus on 25 mg/m2 ööpäevas, manustatuna intravenoosselt 5 järjestikusel päeval iga 28 päeva kohta. Vajalik annus (arvutatuna lähtuvalt patsiendi kehapindalast) tõmmatakse süstlasse. Intravenoosse booluse süstimiseks lahjendatakse annus 10 ml 0,9% naatriumkloriidi lahusega. Alternatiivse võimalusena, infusiooni jaoks, võib soovitava annuse lahjendada 100 ml 0,9% naatriumkloriidi lahusega ja tilgutada veeni ligikaudu 30 minuti jooksul (vt ka lõik 6.6). Ravi optimaalne kestus ei ole täpselt kindlaks määratud. Ravi kestus sõltub ravi edukusest ja ravimitaluvusest. Fludarabine Actavis’t soovitatakse manustada soovitud ravivastuse saamiseni (tavaliselt 6 ravitsüklit) ning seejärel ravimi manustamine lõpetatakse.

Maksakahjustus

Fludarabiinfosfaadi kasutamisest maksafunktsiooni häiretega patsientidel andmed puuduvad. Fludarabine Actavis’e kasutamisel sellel patsientide grupil tuleb olla ettevaatlik ja ravimit tohib manustada vaid juhtudel, kui ravimi manustamisest oodatav kasu kaalub üles sellega kaasnevad riskid (vt ka lõik 4.4).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb annuseid korrigeerida. Kui kreatiniini kliirens on vahemikus 30…70 ml/min, tuleb annust kuni 50% vähendada ning toksilisuse hindamiseks tuleb tähelepanelikult jälgida hematoloogilisi näitajaid. Täiendavaks infoks vt lõik 4.4.

Kui kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, on ravi Fludarabine Actavis’ega vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed

Fludarabiini ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Eakad

Eakatel (>75-aastased) on fludarabiini kasutamise kogemus piiratud, seetõttu tuleb nendel patsientidel fludarabiini kasutada ettevaatusega (vt ka lõik 4.4).

Manustamisviis

Fludarabine Actavis’t manustatakse ainult intravenoosselt.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Neerukahjustus kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min.
• Dekompenseeritud hemolüütiline aneemia.
• Imetamine.

Neurotoksilisus

Fludarabine Actavis’e korduva manustamise toimed kesknärvisüsteemile on teadmata. Patsiendid talusid siiski soovitatud annuseid mõnedes uuringutes suhteliselt pikaajalise ravi vältel (kuni 26 ravitsüklit). Patsiente peab hoolikalt jälgima neuroloogiliste toimete ilmnemise suhtes. Fludarabiinfosfaadi suurte annuste intravenoossel manustamisel ägeda leukeemiaga patsientidele annusvahemiku uuringutes, ilmnesid rasked neuroloogilised nähud, sh nägemiskaotus, kooma ja surm. Sümptomid ilmnesid 21...60 päeva pärast viimast annust. See raske kesknärvisüsteemi toksilisus ilmnes 36% patsientidest, kellele manustati ravimit intravenoosselt soovitatud annusest ligikaudu neli korda suuremas annuses (96 mg/m/ööpäev, 5...7 ööpäeva). Patsientidel, keda raviti kroonilise lümfoidse leukeemia raviks soovitatavate annustega, tekkis raske toksilisus kesknärvisüsteemile harva (kooma, krambid ja agiteeritus) või aeg-ajalt (segasusseisund) (vt lõik 4.8).

Turuletulekujärgselt on teatatud neurotoksilisuse tekkest ajaliselt varem või hiljem kui kliinilistes uuringutes.

Halb tervislik seisund

Halvas tervislikus seisundis patsientidele tohib Fludarabine Actavis’t manustada ettevaatusega pärast põhjalikku riski-kasu vahekorra analüüsi. Iseäranis kehtib see raske luuüdikahjustusega (trombotsütopeenia, aneemia ja/või granulotsütopeenia), immuunpuudulikkusega või varasemate oportunistlike infektsioonidega patsientide puhul.

Müelosupressioon

Fludarabiinfosfaadiga ravitud patsientidel on täheldatud rasket luuüdi supressiooni, mis avaldub aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeeniana. I faasi intravenoosse ravi uuringus oli soliidtuumoriga täiskasvanud patsientidel keskmine aeg granulotsüütide madalseisuni 13 ööpäeva (varieeruvus 3...25 ööpäeva) ja trombotsüütidel 16 päeva (varieeruvus: 2...32 ööpäeva). Enamikul patsientidest oli lähteseisundis hematoloogilisi häireid tingituna kaasuvast haigusest või eelnevast müelosupressiivsest ravist.

On võimalik kumulatiivne müelosupressioon. Kuigi kemoteraapiast tingitud müelosupressioon on sageli pöörduv, peab fludarabiinfosfaadi manustamisel hoolikalt jälgima hematoloogilisi näitajaid.

Fludarabine Actavis on tugevatoimeline kasvajavastane aine, millel võivad esineda olulised toksilised kõrvaltoimed. Ravitavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida hematoloogilise ja mittehematoloogilise toksilisusele viitavate sümptomite suhtes. Aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia avastamiseks on soovitatav regulaarselt hinnata vererakkude arvu perifeerses veres.

Täiskasvanud patsientidel on mitmel korral teatatud kolme rakuliini hüpoplaasiast või aplaasiast luuüdis, mille tulemuseks oli pantsütopeenia ja mõnikord surm. Teatatud juhtudel oli kliiniliselt olulise tsütopeenia kestus ligikaudu 2 kuud kuni 1 aasta. Neid episoode on esinenud nii eelnevalt ravitud kui ka ravimata patsientidel.

Nagu teistegi tsütotoksiliste ravimite puhul, peab fludarabiinfosfaadiga olema ettevaatlik, kui edaspidi plaanitakse koguda tüvirakke.

Transfusiooniga seotud transplantaat-peremehe-vastureaktsioon

Kiiritamata vere ülekandmise järgselt fludarabiinfosfaadiga ravitud patsientidele täheldati vereülekandega seotud transplantaat-peremehe-vastureaktsiooni (ülekantud immuunokompetentsete lümfotsüütide reaktsioon peremeesorganismi vastu) esinemist. See haigus on väga sageli lõppenud letaalselt. Seega tohib riski minimeerimiseks patsientidele, kes vajavad vereülekannet enne või pärast ravi Fludarabine Actavis’ega, üle kanda ainult kiiritatud verd.

Nahavähk

Fludarabiinfosfaadiga ravimise ajal või selle järgselt on mõnedel patsientidel täheldatud olemasoleva nahavähi haiguskollete ägenemist või halvenemist või retsidiivi teket.

Tuumorilahustussündroom

Suure kasvajamassiga patsientidel on täheldatud tuumorilahustussündroomi. Kuna fludarabiinfosfaat võib sellise vastuse esile kutsuda juba esimesel ravinädalal, tuleb patsientide puhul, kellel on risk selle komplikatsiooni tekkeks, võtta kasutusele ettevaatusabinõud.

Autoimmuunhäired

Sõltumata eelnevast autoimmuunsete protsesside esinemisest või Coombs’i testi vastusest, võib fludarabiinfosfaadi kasutamise ajal või selle järgselt esineda eluohtlikke ja vahel letaalse lõppega autoimmuunseid seisundeid (vt lõik 4.8). Enamusel patsientidest, kellel esines fludarabiinfosfaadi kasutamise ajal hemolüütiline aneemia, esines hemolüüsi retsidiiv ka uuel kokkupuutel fludarabiinfosfaadiga. Fludarabine Actavis’ega ravitavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida hemolüüsi nähtude suhtes.

Hemolüüsi esinemise korral soovitatakse ravi Fludarabine Actavis’ega katkestada. Tavapärasteks autoimmuunse hemolüütilise aneemia ravivõteteks on vereülekanded (kiiritatud, vt eespool) ja kortikosteroidide manustamine.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel peab fludarabiinfosfaati kasutama ettevaatlikult, sest see võib põhjustada maksakahjustust. Fludarabiinfosfaati võib manustada ainult sel juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikku riski. Neid patsiente tuleb jälgida ülemäärase toksilisuse suhtes ja vastavalt muuta annust või katkestada ravi (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Vereplasmas oleva põhimetaboliidi, 2-F-ara-A üldkliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga, viidates renaalse eritumistee olulisusele ühendi eliminatsiooni seisukohalt. Puuduliku neerufunktsiooniga patsientidel suurenes süsteemne saadavus (2-F-ara-A kontsentratsioonikõvera alune pindala, AUC). Kliinilised andmed kahjustatud neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens <70 ml/min) patsientide kohta on piiratud.

Fludarabiini manustamisel neerupuudulikkusega patsientidele peab olema ettevaatlik. Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 30 kuni 70 ml/min) tuleb annust vähendada kuni 50% ja patsienti peab hoolikalt jälgima (vt lõik 4.2). Ravi fludarabiiniga on vastunäidustatud, kui kreatiniini kliirens on <30 ml/min (vt lõik 4.3).

Eakad

Andmed fludarabiinfosfaadi kasutamise kohta eakatel patsientidel (>75-aastased) on piiratud, mistõttu peab nende patsientide ravimisel Fludarabine Actavis’ega olema ettevaatlik.

65-aastastel või vanematel patsientidel tuleb enne ravi alustamist määrata kreatiniini kliirens, vt „Neerukahjustus“ ja lõik 4.2.

Lapsed

Fludarabiinfosfaadi kasutamisest lastel ja noorukitel andmed puuduvad. Seetõttu ei ole ravi Fludarabine Actvis’ega lastel ja alla 18-aastastel noorukitel soovitatav.

Rasedus

Fludarabine Actavis’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik (nt eluohtlikus situatsioonis, sama efektiivset, kuid ohutumat alternatiivset ravimit ei ole, ravi on vältimatu). Fludarabiinfosfaat võib kahjustada loodet (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Ravi fludarabiiniga võib kaaluda ainult juhul, kui ravist saadav kasu ületab võimalikku ohtu lootele.

Naised peavad vältima rasestumist ravi ajal fludarabiiniga. Rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised ja seksuaalselt aktiivsed mehed peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Vaktsineerimine

Enne ja pärast ravi Fludarabine Actavis’ega tuleb vältida vaktsineerimist elusvaktsiinidega.

Kordusravi võimalused pärast esmast ravi fludarabiiniga

Patsiente, kellel puudub ravivastus fludarabiinfosfaadile, ei tohi üle viia ravile kloorambutsiiliga, sest enamik fludarabiinfosfaadile resistentseid patsiente on resistentsed ka kloorambutsiilile.

Abiained

See ravim sisaldab pärast manustamiskõlblikuks muutmist vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühes ml, st ravim on põhimõtteliselt naatriumivaba.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilises uuringus, kus refraktaarset kroonilist lümfoidset leukeemiat raviti intravenoosselt manustatava fludarabiinfosfaadiga kombinatsioonis pentostatiiniga (deoksükoformütsiin), esines lubamatult palju surmaga lõppenud pulmonaalse toksilisuse juhtumeid. Seetõttu ei soovitata fludarabiinfosfaati kombinatsioonis pentostatiiniga kasutada.

Fludarabiinfosfaadi terapeutilist toimet võivad vähendada dipüridamool ja teised adenosiini tagasihaarde inhibiitorid.

Fludarabiini kasutamisel kombinatsioonis tsütarabiiniga kliinilistes uuringutes ja in vitro katsetes suurenesid Ara-CTP (tsütarabiini aktiivne metaboliit) maksimaalne rakusisene kontsentratsioon ja saadavus leukeemilistes rakkudes. Ara-C kontsentratsiooni vereplasmas ja Ara-CTP eliminatsiooni kiirust see ei mõjutanud.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed rottidega näitasid, et fludarabiin ja/või selle metaboliidid läbivad platsentat. Intravenoosse embrüotoksilisuse loomkatsed rottide ja küülikutega näitasid embrüoletaalse ja teratogeense potentsiaali olemasolu terapeutiliste annuste korral (vt lõik 5.3).

Fludarabiini kasutamise kohta raseduse esimesel trimestril on andmed väga piiratud.

Fludarabiini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik (nt eluohtlikus situatsioonis, sama efektiivset kuid ohutumat alternatiivset ravimit ei ole, ravi on vältimatu). Fludarabiin võib kahjustada loodet. Ravi fludarabiiniga võib kaaluda ainult juhul, kui ravist saadav kasu ületab võimalikku ohtu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas fludarabiinfosfaat või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Siiski on prekliinilisi andmeid, mis tõendavad fludarabiinfosfaadi ja/või selle metaboliitide eritumist rinnapiima.

Tõsiste kõrvaltoimete ohu tõttu rinnaga toidetavatel imikutel on fludarabiin imetavatele emadele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Nii seksuaalselt aktiivsed mehed kui ka rasestumisvõimelised naised peavad rakendama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.4).

Toime reaktsioonikiirusele

Fludarabine Actavis võib vähendada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest on täheldatud väsimust, nõrkust, agiteeritust, segasust, krampe ja nägemishäireid.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on müelosupressioon (neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia), infektsioonid, sh pneumoonia, köha, palavik, väsimus, nõrkus, iiveldus, oksendamine ja diarröa. Teised sageli teatatud kõrvaltoimed on stomatiit, mukosiit, halb enesetunne, anoreksia, turse, külmavärinad, perifeerne neuropaatia, nägemishäired, ja nahalööve. Fludarabiinfosfaadiga ravitud patsientidel on esinenud tõsiseid oportunistlikke infektsioone. On teatatud surmaga lõppenud tõsistest kõrvaltoimetest.

Järgnevas tabelis on kõrvaltoimed esitatud MedDRA-süsteemi organklasside kaupa. Esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel, sõltumata põhjuslikust seosest fludarabiiniga. Harvad kõrvaltoimed esinesid peamiselt turuletulekujärgse kasutamise käigus.

Kõrvaltoime kirjeldamiseks on kasutatud kõige sobivamat MedDRA terminit. Sünonüüme ega seotud reaktsioone ei ole ära toodud, kuid ka neid tuleb arvesse võtta.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Fludarabiinfosfaadi suuri annuseid on seostatud pöördumatu toksilisusega kesknärvisüsteemile, mida iseloomustab viivitusega kujunev nägemiskaotus, kooma ja surm. Ravimi suured annused võivad olla seotud ka luuüdisupressioonist tuleneva raske trombotsütopeenia ja neutropeeniaga.

Fludarabiinfosfaadi üleannustamise puhuks ei ole teada ühtki spetsiifilist antidooti. Seisundit ravitakse ravimi manustamise lõpetamise ja toetavate ravimeetmetega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, puriini analoogid. ATC-kood: L01BB05

Toimemehhanism

Fludarabine Actavis sisaldab fludarabiinfosfaati, viirusvastase aine vidarabiini vesilahustuvat fluoreeritud nukleotiidanaloogi 9-beeta-D-arabinofuranosüüladeniini (ara-A), mis on adenosiindeaminaasi deamineerivale toimele suhteliselt vastupidav.

Fludarabiinfosfaat defosforüleeritakse kiiresti 2F-ara-A-ks, mis haaratakse rakkudesse ja intratsellulaarselt fosforüleeritakse desoksütsütidiinkinaasi poolt aktiivseks trifosfaadiks, 2F-ara- ATPks. See metaboliit inhibeerib ribonukleotiidi reduktaasi, DNA polümeraase alfa/beeta ja epsilon, DNA primaasi ja DNA ligaasi, samas inhibeerib DNA sünteesi. Lisaks inhibeeritakse osaliselt RNA polümeraas II ja seeläbi väheneb valgusüntees.

Kuigi mõned 2F-ara-ATP toimemehhanismid on veel ebaselged, arvatakse, et toimed DNA-le, RNA- le ja valgusünteesile osalevad rakkude kasvu pidurdamises ning seejuures on neist olulisim tegur DNA sünteesi inhibeerimine. Lisaks on in vitro uuringutes näidatud, et kroonilise lümfoidse leukeemia haigete lümfotsüütide eksponeerimine 2F-ara-A-le indutseerib rakkude apoptoosi ulatusliku DNA fragmenteerumisega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Eelnevalt ravimata kroonilise lümfoidse leukeemia B-rakulise vormiga patsientidel läbiviidud III faasi uuringus raviti 195 patsienti fludarabiinfosfaadiga ja 199 patsienti kloorambutsiiliga (40 mg/m, mida korrati iga 4-nädalase perioodi jooksul). Fludarabiinfosfaadi kasutamisel esmavaliku ravimina olid üldise ja täieliku remissiooni määrad vastavalt 61% ja 14,9%; kloorambutsiili korral olid need vastavalt 37,6% ja 3,4%. Remissiooni kestus (19 kuud versus 12,2 kuud) ja haiguse progresseerumiseni kulunud aeg (17 kuud versus 13,2 kuud) olid fludarabiinfosfaadiga ravitute grupis pikemad kui kloorambutsiiliga ravitute grupis. Elulemuse mediaan oli fludarabiinfosfaadiga ravitute

grupis 56,1 kuud ja kloorambutsiiliga ravitute grupis 55,1 kuud. Ka ravimite taluvuses olulisi erinevusi ravimite vahel ei esinenud. Toksiliste toimete esinemissagedus oli gruppides võrreldav (89,7% fludarabiinfosfaati kasutanute grupis ja 89,9% kloorambutsiili saanute grupis). Üldist hematoloogilist toksilisust esines mõlemas grupis võrdse sagedusega, kuid leukotsüütide ja lümfotsüütide arvu vähenemine oli fludarabiinfosfaadiga ravitute grupis oluliselt sagedasem kui kloorambutsiiliga ravitute grupis (vastavalt p=0,0054 ja 0,0240). Iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus esinesid fludarabiinfosfaadiga ravitute grupis oluliselt harvemini kui kloorambutsiili kasutanute grupis (vastavalt p<0,0001, p<0,0001, p=0,0489). Ka maksatoksilisust täheldati fludarabiinfosfaadiga ravitute grupis oluliselt harvemini kui kloorambutsiiliga ravitute grupis (p=0,0487).

Patsientidel, kes algselt alluvad ravile fludarabiinfosfaadiga, on suur tõenäosus ka edaspidi alluda monoteraapiale fludarabiinfosfaadiga.

Randomiseeritud uuringus, milles osales 208 kroonilise lümfoidse leukeemiaga (Binet’ staadiumid B või C) patsienti, võrreldi fludarabiinfosfaati tsüklofosfamiidi, adriamütsiini ning prednisolooni (CAP) kombinatsioonraviga. 103 eelnevalt ravitud patsiendi alagrupis saadi järgmised tulemused: ravile allunute ja täieliku remissiooni saavutanute arv oli fludarabiinfosfaadiga ravitute hulgas suurem kui CAP kombinatsioonravi saanutel (vastavalt 45% vs 26% ja 13% vs 6%). Nii ravivastuse kestus kui üldine elulemus olid fludarabiinfosfaati ja CAP kombinatsioonravi saanud gruppides sarnased. Kindlaks määratud 6-kuulise raviperioodi jooksul oli fludarabiinfosfaadiga ravitute grupis surmajuhte 9 ja CAP kombinatsioonteraapiaga ravitute grupis 4.

Ravi alustamisest kuue kuu jooksul kogutud info põhjal tehtud post-hoc analüüs tõi esile erinevuse fludarabiinfosfaadiga ravitud patsientide ja CAP kombinatsioonravi saanud patsientide elulemuskõverates, mis oli CAP kombinatsioonravi saanud patsientide kasuks Binet’ C staadiumi eelnevalt ravi saanud patsientide alagrupis.

Farmakokineetilised omadused

Fludarabiini (2F-ara-A) farmakokineetika plasmas ja uriinis

Fludarabiini farmakokineetilisi omadusi uuriti pahaloomulise kasvajalise haigusega patsientidel pärast intravenoosse booluse süstimist ning pärast lühi- ja pikaajalist fludarabiinfosfaadi (2F-ara-AMP) manustamist intravenoosse infusioonina.

Vähihaigetel patsientidel seost 2F-ara-A farmakokineetika ja raviefektiivsuse vahel ei leitud.

Neutropeenia esinemine ja hematokriti väärtuste muutused osutasid, et fludarabiinfosfaadi tsütotoksilisus põhjustab annusest sõltuvat hematopoeesi inhibeerimist.

Imendumine, jaotumine ja biotransformatsioon

1. F-ara-AMP on vesilahustuv eelravim, mis inimorganismis defosforüleeritakse kiiresti ja suures hulgas nukleosiid fludarabiiniks (2F-ara-A). Vähihaigetel patsientidel, kellele infundeeriti 30 minuti jooksul ühekordse annusena 25 mg 2F-ara-AMP kehapinna m2 kohta, saabus 2F-ara-A keskmine plasma maksimumkontsentratsioon 3,5...3,7 mikroM infusiooni lõpus. Pärast viiendat annust ilmnes 2F-ara-A tasemetes ravimi mõõduka kuhjumise märke, infusiooni lõpus sedastatav keskmine maksimumkontsentratsioon oli 4,4...4,8 mikroM. 5-päevase ravi jooksul suurenes 2F-ara-A minimaalne plasmatase ligikaudu 2 faktori võrra. F-ara-A kumuleerumise mitmete ravitsüklite jooksul võib välistada. Maksimumijärgse 2F-ara-A taseme poolväärtusaeg oli kolmefaasiline: esialgne poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 minutit; vahepealne poolväärtusaeg oli 1...2 tundi ning lõplik poolväärtusaeg oli ligikaudu 20 tundi.
2. Mitme 2F-ara-A farmakokineetikat käsitlenud uuringu andmete võrdlemisel leiti, et keskmine üldine plasmakliirens oli 79±40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ja keskmine jaotusruumala oli 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Andmetes ilmnes oluline interindividuaalne varieeruvus. 2F-ara-A plasmakontsentratsioon ja kontsentratsioonikõvera-alune pindala suurenesid annuse suurenedes

lineaarselt, samas kui poolväärtusajad, plasmakliirens ja jaotusruumala jäid pidevalt annusest sõltumatuks. See viitab annuse lineaarsele käitumisele.

Eritumine

2F-ara-A elimineeritakse peamiselt neerude kaudu. 40...60 % manustatud intravenoossest annusest eritus uriini. Katseloomadel 3H-2F-ara-AMP-ga läbi viidud massi balansi uuringud näitasid, et radioaktiivselt märgistatud ained eritusid täielikult uriini. Koerte peamist metaboliiti 2F- arahüpoksantiini täheldati inimestel vaid väikestes kogustes. Kuna neerufunktsioonihäirega patsientidel on vähenenud 2F-ara-A totaalne kliirens, on sel juhul vajalik annust vähendada. In vitro uuringutes inimese plasmavalkudega ei ilmnenud olulist 2F-ara-A seostumist valkudega.

Fludarabiintrifosfaadi rakuline farmakokineetika

2F-ara-A haaratakse aktiivselt leukeemiarakkudesse, misjärel see refosforüleeritakse mono- ja difosfaadiks ning järgnevalt trifosfaadiks. Fludarabiinfosfaat, 2F-ara-ATP, on peamine intratsellulaarne metaboliit ja teadaolevalt ainus metaboliit, millel on tsütotoksiline aktiivsus. Kroonilise lümfoidse leukeemia patsientide leukeemilistes lümfotsüütides mõõdeti 2F-ara-ATP maksimumtasemed ligikaudu 4 tundi pärast aine lisamist. Keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli ligikaudu 20 mikromooli, kusjuures näitaja varieeruvus oli märkimisväärne. 2F-ara-ATP tasemed leukeemiarakkudes olid võrreldes maksimaalsete plasmakontsentratsioonidega märkimisväärselt kõrgemad, mis näitab ravimi kumuleerumist sihtrakkudesse. Leukeemiliste lümfotsüütide in vitro inkubeerimisel ilmnes lineaarne seos ekstratsellulaarse 2F-ara-A ekspositsioonimäära (arvestades 2Fara-A kontsentratsiooni ja inkubatsiooniaega) ja intratsellulaarse 2F-ara-ATP hulga suurenemise vahel. 2F-ara-ATP eliminatsioon sihtrakkudest toimus keskmiselt poolväärtusajaga 15 kuni 23 tundi.

Prekliinilised ohutusandmed

Ägeda toksilisuse uuringutes esines terapeutilisest annusest ligikaudu kaks suurusjärku suurema fludarabiinfosfaadi annuse ühekordsel manustamisel raskeid intoksikatsiooni sümptomeid või surma. Oodatult mõjutas tsütotoksiline ühend nii luuüdi, lümfoidorganeid, mao ja soolestiku limaskesta, neerusid kui ka meeste sugunäärmeid. Patsientidel on täheldatud raskeid kõrvaltoimeid terapeutilistele annustele lähedaste annuse korral (faktor 3 või 4) sealhulgas rasket neurotoksilisust, mis osadel juhtudel oli letaalse lõppega (vt lõik 4.9).

Süsteemse toksilisuse uuringutes ilmnesid lävidoosist suurema fludarabiinfosfaadi annuse korduva manustamise järgselt oodatud toimed kiirelt prolifereeruvatele kudedele. Morfoloogiliste manifestatsioonide raskusaste suurenes korrelatsioonis annusega ja annustamise kestusega ning täheldatud muutused loeti üldiselt pöörduvateks. Põhimõtteliselt näitab olemasolev fludarabiinfosfaadi terapeutilise kasutamise kogemus võrreldavat toksikoloogilist profiili inimestel, kuigi patsientidel täheldati lisaks ka selliseid kõrvaltoimeid nagu neurotoksilisus (vt lõik 4.8).

Embrüotoksilisuse uuringu tulemused loomadel näitasid fludarabiinfosfaadi teratogeenset potentsiaali. Lähtuvalt inimesel kasutatava terapeutilise annuse ja loomadele teratogeense annuse vahelisest väikesest ohutuspiirist ning analoogselt teistele oletatavalt diferentseerumisprotsessi sekkuvatele antimetaboliitidele, seostatakse fludarabiinfosfaadi kliinilist kasutamist olulise teratogeense riskiga inimesele (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Fludarabiinfosfaat põhjustas DNA-kahjustusi paariskromatiidivahetustestis, indutseeris in vitro tsütogeneetilises uuringus kromosomaalseid kõrvalekaldeid ning tõstis hiirte in vivo mikrotuumade testis mikrotuumade arvu, kuid oli negatiivne geeni mutatsiooni uuringutes ja dominant-letaalsustestis isastel hiirtel. Seega on fludarabiinfosfaat potentsiaalselt mutageenne somaatilistele rakkudele, kuid sama ei ole tõestatud sugurakkudel.

Fludarabiinfosfaadi teadaolev aktiivsus DNA tasemel ja mutageensuse uuringute tulemused on aluseks fludarabiinfosfaadi tumorigeense potentsiaali kahtlusele. Loomuuringuid selle tõestamiseks pole läbi viidud, kuna kahtlusi fludarabiinfosfaadi kasutajate kõrgendatud riskile teiste tuumorite tekke suhtes on võimalik tõestada vaid epidemioloogiliste andmete toel.

Loomuuringute tulemused näitasid, et fludarabiinfosfaadi intravenoosne manustamine ei põhjusta olulisi ärritusnähte süstekohal. Isegi ebaõnnestunud süstete korral ei täheldatud 7,5 mg/ml fludarabiinfosfaadi vesilahuse paravenoossete, intraarteriaalsete ja intramuskulaarsete süstete korral tähelepanuväärseid ärritusnähte.

Loomkatsetes täheldatud seedetrakti kahjustuste sarnasus intravenoosse või maosisese manustamise järgselt toetab oletust, et fludarabiinfosfaadi poolt tekitatud enteriit on süsteemne toime.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

Süstevesi

Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks).

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Viaal enne avamist:

2 aastat.

Pärast lahjendamist

0,9 % füsioloogilises lahuses lahjendatud Fludarabine Actavis’e lahus on PVC ja PE kottides stabiilne kuni 28 päeva 2...8°C juures ja valguse eest kaitstuna 25°C juures.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhtudel, kui ravimi lahjendamine on leidnud aset kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril 2°C...8°C.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu klaasviaal (I tüüp), bromobutüülist kummikork ja metallist (alumiinium) kork polüpropüleenist kaitsekettaga. Viaal pakendatakse koos kaitsva plastikümbrisega või ilma.

Pakendi suurused:

2 ml viaal

5 x 2 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahjendamine

Patsiendi kehapinna alusel arvutatud vajalik annus tõmmatakse süstlasse. Intravenoosseks booluseks lahjendatakse see annus 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi 10 ml süstelahusega. Alternatiivselt infusiooniks, võib vajaliku annuse lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi 100 ml süstelahusega ja teostada infusioon 30 minuti jooksul (vt lõik 4.2).

Kasutuseelne kontroll

Kasutada tohib ainult läbipaistvat ja värvitut lahust, milles ei ole osakesi. Vigastatud pakendi korral ei tohi Fludarabine Actavis’t kasutada.

Käsitsemine ja hävitamine

Rasedad naised ei tohi Fludarabine Actavis’t käsitseda. Tsütotoksiliste ravimite õigeks käsitsemiseks ja hävitamiseks tuleb järgida tsütotoksiliste ravimite käsitsemise ja hävitamise juhendeid. Fludarabine Actavis’e käsitsemisel ja ettevalmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Viaali võimalikku purunemist või juhuslikku leket silmas pidades, on soovitav kanda kaitsekindaid ja –prille.

Kui lahus satub nahale või limaskestadele, tuleb kontaktis olnud pinda hoolikalt pesta seebi ja veega. Lahuse kokkupuutel silmadega loputage neid hoolikalt rohke veega. Vältige kokkupuudet ravimiga inhaleerimise teel.

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim ning jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete hävitamise kohalikele seadustele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Island

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.06.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12.09.2018.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2018