Fluvastatin actavis 40mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Fluvastatin Actavis 20 mg, kõvakapslid
Fluvastatin Actavis 40 mg, kõvakapslid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 20 mg fluvastatiini (fluvastatiinnaatriumina).
Üks kõvakapsel sisaldab 40 mg fluvastatiini (fluvastatiinnaatriumina).
INN. Fluvastatinum

Fluvastatin Actavis sisaldab sojaletsitiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

20 mg:
Kapsli kaas: oranz läbipaistmatu kapsel, valgega peale trükitud "20".
Kapsli keha: elevandiluuvärvi läbipaistmatu kapsel, pruuniga peale trükitud "FST".

40 mg:
Kapsli kaas: oranz läbipaistmatu kapsel, valgega peale trükitud "40".
Kapsli keha: kollane läbipaistmatu kapsel, pruuniga peale trükitud "FST".


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse hüperkolesteroleemia ja segatüüpi düslipideemia (Fredrickson"i järgi tüüp IIa ja IIb) ravi
täiendavalt dieedile, kui dieedi muutused ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud
soovitud tulemust.

Kardiaalsete tüsistuste sekundaarseks preventsiooniks revaskulariseerimisprotseduuri läbinud
koronaartõvega ja hüperkolesteroleemiaga patsientidel, vt lõik 5.1.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Enne ravi alustamist Fluvastatin Actavis"ega tuleb välistada hüperkolesteroleemia sekundaarsed
põhjused, ning patsient viia standardsele kolesteroolitaset langetavale dieedile. Dieet peab jätkuma
kogu ravi ajal.

Kapslid tuleb võtta õhtuti enne uinumist, sõltumata söögiajast. Kapslid tuleb alla neelata tervetena
koos klaasitäie veega.

Soovitused lipiidide taset langetava toime saavutamiseks
Soovitatav algannus on 20...40 mg üks kord päevas õhtuti. Kergematel juhtudel võib piisata 20 mg
päevaannusest.

Enamike patsientide puhul on vajalik päevane annus 20...40 mg manustatuna üks kord, kuid
ööpäevast annust võib suurendada kuni 80 mg-ni päevas (üks Fluvastatin Actavis"e 40 mg kapsel kaks
korda päevas), mis määratakse individuaalselt vastavalt LDL-C algväärtusele ja arvestades taotletavat
ravieesmärki. Ööpäevane maksimaalne soovitatav annus on 80 mg manustatuna üks kord päevas.

Maksimaalne lipiide alandav efekt saavutatakse nelja nädala jooksul. Annust tuleb üle vaadata ja
vajadusel korrigeerida iga nelja nädala järel, lähtuvalt patsiendi reaktsioonist varasemalt määratud
annusele (ravivastusele). Fluvastatin Actavis"e terapeutiline efekt säilib pikemaajalisel manustamisel.
Fluvastatin Actavis on efektiivne nii monoteraapias või kombineerituna sapphapete sekvestrantidega.
Kui Fluvastatin Actavis"t kombineeritakse kolestüramiiniga või teiste resiinidega, tuleks fluvastatiini
manustada vähemalt 4 tundi pärast resiini, vältimaks fluvastatiini seondumist resiiniga. Fluvastatin
Actavis"e kombineerimise tagajärjel nikotiinhappe või fibraatidega saavutatava efektiivsuse ja ohutuse
kohta on andmed minimaalsed (vt lõik 4.5).

Annustamise soovitused koronaartõvega patsientidele raskete kardiaalsete tüsistuste sekundaarseks
preventsiooniks pärast revaskulariseerimisprotseduuri
Südame revaskulariseerimisprotseduuri läbinud koronaartõvega patsientidele on soovitatavaks
annuseks 80 mg üks kord ööpäevas (1 Fluvastatin Actavis"e 40 mg-ne kapsel kaks korda päevas).

Annustamine neerukahjustusega patsientidele
Fluvastatiin metaboliseerub maksas ja vaid alla 6% annusest eritub uriiniga. Fluvastatiini
farmakokineetika ei muutu kerge kuni raske neerupuudulikkuse korral. Nendel patsientidel ei ole vaja
annust muuta.

Annustamine maksakahjustusega patsientidele
Fluvastatin Actavis on vastunäidustatud ägeda maksahaiguse või ebaselge transaminaaside aktiivsuse
püsiva suurenemise korral (vt lõigud 4.3 ning 4.4).

Kasutamine eakatel
Eakatel patsientidel ei ole vähenenud taluvust ega annuse muutmise vajadust täheldatud.

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Enne ravi alustamist Fluvastatin Actavis"ega heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 9-
aastastel ja vanematel lastel ning noorukitel tuleb patsient viia standardsele kolesteroolitaset
langetavale dieedile. Dieet peab jätkuma kogu ravi ajal.
Soovitatav algannus on 40 mg (1 Fluvastatin Actavis"e 40 mg-ne kapsel) või 80 mg (1 Fluvastatin
Actavis"e 40 mg-ne kapsel kaks korda) päevas. Kergematel juhtudel võib piisata 20 mg päevaannusest
(1 Fluvastatin Actavis"e 20 mg-ne kapsel).
Algannus määratakse individuaalselt vastavalt LDL-C algväärtusele ja arvestades taotletavat
ravieesmärki.
Fluvastatiini kasutamist koos nikotiinhappe, kolestüramiini või fibraatidega ei ole lastel ja noorukitel
uuritud.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, sojavalgu, maapähklite või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Äge maksahaigus või ebaselge transaminaaside aktiivsuse püsiv suurenemine.

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Harvaesineva seisundi, mida tuntakse homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiana, ravis
fluvastatiini kasutamise kohta andmeid ei ole.
Arvatavasti on toime vähene, sest nendel patsientidel on LDL-retseptorite vaegus. Seetõttu nendel
patsientidel ei ole fluvastatiini kasutamine soovitatav.

Maksafunktsioon
Nagu kõigi lipiidide sisaldust vähendavate ravimite puhul, on enne ravi algust, 12 nädalal pärast ravi
alustamist või annuse suurendamist ja perioodiliselt ravi käigus kõikidel haigetel soovitatav teha
maksafunktsiooni testid. Patsiente, kellel tasemed ravi foonil tõusevad, tuleb eriti hoolikalt jälgida,
koheselt korrata analüüse ja seejärel teha korduvaid määramisi sagedamini.
Juhul, kui aspartaadi amiinotransferaasi (AST) või alaniini amiinotransferaasi (ALT) aktiivsus ületab
püsivalt 3 korda normi ülemise piiri, tuleb ravi lõpetada. Väga harva on tekkinud ravimist põhjustatud
hepatiit, mis möödus pärast ravi lõpetamist.

Ettevaatus on vajalik kui Fluvastatin Actavis"t kasutatakse haigete ravimisel, kellel on anamneesis
maksahaigus või alkoholi liigtarvitamine.

Skeletilihased
Fluvastatin Actavis"e kasutamisel on müopaatia esinemisest harva teatatud, kusjuures müosiiti ja
rabdomüolüüsi on tekkinud väga harva. Müopaatiat, müosiiti või rabdomüolüüsi tuleb kahtlustada
juhtudel, kui patsiendil on: seletamatu difuusne lihasvalu, lihaste suurenenud tundlikkus või
lihasnõrkus, seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse märkimisväärne suurenemine. Haigetele tuleb
soovitada, et nad teataksid kohe seletamatust lihasvalust, lihaste suurenenud tundlikkusest või
lihasnõrkusest, eriti kui lisanduvad halb enesetunne ja palavik.

Kreatiinkinaasi määramine
Hetkel ei ole tõestatud, et statiinravi saavatel asümptomaatilistel patsientidel oleks vajalik rutiinselt
määrata CK või teisi lihaskahjustuse markereid. Kui peetakse vajalikuks kreatiinkinaasi määramist,
siis tuleb välistada eelneva pingutust nõudva füüsilise aktiivsuse esinemine või muud tõenäolised
kreatiinkinaasi tõusu põhjustavad asjaolud, mis võiksid tingida tulemuste väärtõlgendamise.

Enne ravi
Nagu teistegi statiinide puhul, peab fluvastatiinravi määrav arst olema ettevaatlik, kui tegemist on
rabdomüolüüsile ja selle tüsistustele disponeeritud patsientidega. Kreatiinkinaasi määramine on enne
ravi alustamist vajalik järgmistel juhtudel:
- neerude kahjustus,
- kilpnäärme alatalitlus,
- anamneesis (k.a. perekonnaanamneesis) pärilike lihashaiguste esinemine,
- anamneesis lihaskahjustus statiin- või fibraatravi foonil,
- alkoholi liigtarvitamine,
- eakatel (vanemad kui 70 a) tuleb kaaluda selliseid määramisi, vastavalt teiste rabdomüolüüsi
soodustavate tegurite olemasolule.
Nendel juhtudel tuleb arvestada kasu/kahju suhet ning soovitatav on patsiente regulaarselt jälgida. Kui
kreatiinkinaasi tase on märkimisväärselt tõusnud (üle 5 korra normi ülemisest piirist), tuleb tulemuse
kinnitamiseks teha 5...7. päeval kordusanalüüsid. Kui tase on endiselt kõrge (üle 5 korra normi
ülemisest piirist), ei ole soovitatav raviga alustada.

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Erandjuhtudel on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest mõnede statiinide, eriti pikaajalisel,
kasutamisel (vt lõik 4.8). Iseloomulikud tunnused võivad olla düspnoe (raskendatud hingamine),
mitte-produktiivne köha ning üldine tervisliku seisundi halvenemine (kurnatus, kehakaalu kaotus ja
palavik). Kui on kahtlus, et patsiendil on tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb statiin-teraapia
katkestada.

Ravi foonil
Kui fluvastatiinravi käigus ilmnevad lihasvalu, lihasnõrkus või krambid, on vajalik kreatiinkinaasi
taseme määramine. Ravi tuleb katkestada, kui kreatiinkinaasi väärtus on märkimisväärselt tõusnud
(üle 5 korra normi ülemisest piirist).
Kui lihassümptomid on tõsised ja segavad igapäevast elu, isegi mõõdukalt tõusnud kreatiinkinaasi
taseme juures (kuni 5 korda normi ülemisest piirist), võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.
Kui sümptomid taanduvad ning kreatiinkinaasi tase normaliseerub, võib kaaluda edasist ravi
fluvastatiini või mõne teise statiiniga, pideva järelvalve all ja kasutades väikseimat annust.
Müopaatia oht on teadaolevalt suurem teiste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite manustamisel koos
immunosupressiivsete ravimite (sh tsüklosporiin), fibraatide, nikotiinhappe või erütromütsiiniga.
Andmeid, mis toetaks Fluvastatin Actavis"e efektiivsuse ja ohutuse profiili manustamisel koos
nikotiinhappe, selle derivaatide, fibraatide või tsüklosporiiniga, on väga vähe. Sellist kaasuvat ravi
saavatel patsientidel tuleb Fluvastatin Actavis"t kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Hüperlipoproteineemia
Puuduvad andmed hüperlipoproteineemiaga patsientidel fluvastatiini kasutamisel olulise
triglütseriidide taseme languse kohta.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Puuduvad andmed fluvastatiini kasutamise kohta homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga
(harva esinev seisund) patsientidel. Eeldatavalt on toime vähene, tulenevalt nende patsientide LDL-
retseptorite puudulikkusest. Seega ei ole fluvastatiini kasutamine nendel patsientidel soovitatav.

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Alla 18-aastastel patsientidel ei ole ravimi efektiivsust ja ohutust pikema kui 2-aastase raviperioodi
jooksul uuritud. Mõju kohta füüsilisele, intellektuaalsele ja sugulisele küpsusele pikemaajalise ravi
puhul andmed puuduvad. Fluvastatin Actavis-ravi pikaajalist efektiivsust lapsepõlves vähendamaks
haigestumust ja suremust täiskasvanu eas, ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).
Fluvastatiini on uuritud ainult 9-aastastel ja vanematel heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga lastel (üksikasju vt lõik 5.1). Prepuberteediealiste lastega on kogemused väga
vähesed, enne ravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda kasu-riski suhet.

Sojaletsitiin
Fluvastatin Actavis sisaldab sojaletsitiini. Puhastatud sojaletsitiin võib sisaldada sojavalku. Sojatooted
põhjustavad teadaolevalt allergilisi reaktsioone, sh rasket anafülaksiat isikutel, kellel on soja allergia.
Patsiendid, kellel on teadaolevalt allergia maapähkli valgu suhtes, on suurem risk rasketele
reaktsioonidele sojapreparaatide suhtes. Euroopa farmakopöa monograafiad ei sisalda valgu jääkaine
teste.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed ravimitega

Fibraadid ja niatsiin (nikotiinhape).
Bezafibraadi, gemfibrosiili, tsiprofibraadi või niatsiini (nikotiinhappe) manustamine koos
fluvastatiiniga ei avalda kliiniliselt olulist toimet fluvastatiini ega teiste lipiididesisaldust vähendavate
ravimite biosaadavusele. Patsientidel, kes saavad teisi HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoreid koos
mistahes eelpool loetletud ainega, on täheldatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi suurenenud
tekkeriski, võib-olla seetõttu, et nad võivad ka üksi manustatuna tekitada müopaatiat. Sellepärast tuleb
kaasuva ravi vajaduse korral kasu-riski suhet hoolikalt kaaluda ning neid kombinatsioone kasutada
ainult ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Kolhitsiinid
Üksikjuhtudel on kolhitsiiniga koosmanustamisel täheldatud müotoksilisust, k.a lihasvalu ja nõrkust
ning rabdomüolüüsi. Samaaegse ravi riski ja kasu suhet tuleb hoolikalt kaaluda ning seda
kombinatsiooni tohib kasutada ainult ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin
Uuringud siirdatud neeruga patsientidega näitavad, et stabiilset tsüklosporiinravi saavatel patsientidel
ei suurene fluvastatiini (kuni 40 mg/ööpäevas) biosaadavus kliiniliselt olulisel määral. Uuringus, kus
siirdatud neeruga patsientidele manustati 80 mg fluvastatiini, täheldati AUC ja Cmax kahekordset
suurenemist võrrelduna tervete katsealuste varasemate andmetega. Kuigi fluvastatiini taseme tõus ei
olnud kliiniliselt nii märkimisväärne, tuleb seda kombinatsiooni kasutada ettevaatusega. Kui
kasutatakse koos tsüklosporiiniga, peab fluvastatiini annus ravi alustamisel ja säilitusravi ajal olema
nii väike kui võimalik.
Fluvastatiin (40 mg ja 80 mg) ei mõjutanud koosmanustamisel tsüklosporiini biosaadavust.

Varfariin ja teised kumariini derivaadid
Tervetel vabatahtlikel ei mõjutanud fluvastatiini ja varfariini (üksikannus) kooskasutamine varfariini
sisaldust plasmas ja protrombiini aega võrreldes ainult varfariini kasutamisega. Siiski on väga harva
teatatud verejooksust ja/või protrombiiniaja suurenemisest patsientidel, kellele manustati fluvastatiini
ja varfariini või mõnda muud kumariini derivaati. Ravi varfariini või teiste kumariini derivaatidega
saavatel patsientidel on soovitatav fluvastatiinravi alustamisel, lõpetamisel või annuse muutmisel
jälgida protrombiiniaega.

Rifampitsiin (rifampiin)
Fluvastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele, keda eelnevalt raviti rifampitsiiniga (rifampiiniga),
vähenes fluvastatiini biosaadavus ligikaudu 50%. Kuigi praegu puuduvad kliinilised tõestusmaterjalid
selle kohta, et rifampitsiini samaaegne manustamine vähendab fluvastatiini lipiididesisaldust
mõjustavat toimet, peaks fluvastatiini lipiide langetava soovitud toime saavutamiseks pikaajalist
rifampitsiinravi saavatel patsientidel (nt tuberkuloosi ravis) fluvastatiini annust muutma.

Suukaudsed diabeedivastased ravimid
Patsientidel, kes kasutavad II tüüpi ehk insuliinsõltumatu diabeedi (NIDDM) raviks suukaudseid
sulfoonamiidi kusihappe derivaate (nt glibenklamiid [gliburiid], tolbutamiid), ei mõjuta fluvastatiin
kliiniliselt oluliselt nende ravimite veresuhkru sisaldust reguleerivat toimet.
Glibenklamiidravi saanud NIDDM patsientidel (n=32) suurenesid fluvastatiini manustamisel (40 mg
kaks korda päevas 14 päeva jooksul) keskmine Cmax, AUC ja T1/2 vastavalt ligikaudu 50%, 69% ja
121%. Glibenklamiid (annuses 5 kuni 20 mg päevas) suurendas fluvastatiini Cmax ja AUC vastavalt
44% ja 51%. Selles uuringus ei täheldatud glükoosi, insuliini ja C-peptiidide taseme muutusi.
Fluvastatiini annuse suurendamisel kuni annuseni 80 mg/päevas tuleb samaaegselt glibenklamiidi
(gliburiidi) kasutavate patsientide vastavat monitooringut jätkata.

Sapphapete sekvestrandid
Resiinide seondumisest tingitud koostoime vältimiseks tuleb fluvastatiini manustada vähemalt 4 tundi
pärast resiini (nt kolestüramiin).

Flukonasool
Fluvastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele, keda eelnevalt oli ravitud flukonasooliga
(CYP2C9 inhibiitor), täheldati fluvastatiini ekspositsiooni ja maksimaalse kontsentratsiooni
suurenemist vastavalt 84% ja 44%. Fluvastatiini ja flukonasooli samaaegsel kasutamisel tuleks olla
ettevaatlik, kuigi kliiniliselt ei leidnud kinnitust fluvastatiini ohutusprofiili muutumine neil
patsientidel, kes eelnevalt olid nelja päeva jooksul saanud flukonasooli.

Itrakonasool ja erütromütsiin
Fluvastatiini manustamine koos tugevatoimeliste tsütokroom P450 (CYP3A4) inhibiitorite
itrakonasooli ja erütromütsiiniga mõjutab fluvastatiini biosaadavust vaid vähesel määral. Kuna see
ensüüm osaleb fluvastatiini metabolismis vähesel määral, võib eeldada, et ka teised CYP3A4
inhibiitorid (nt ketokonasool ja tsüklosporiin) ei mõjuta tõenäoliselt fluvastatiini biosaadavust.

Histamiin-2-retseptorite blokaatorid ja prootonpumba inhibiitorid
Fluvastatiini manustamine koos tsimetidiini, ranitidiini või omeprasooliga suurendab fluvastatiini
biosaadavust, kuid see ei oma kliinilist tähtsust.

Fenütoiin
Üldised farmakokineetilised muutused fluvastatiini ja fenütoiini koosmanustamisel on suhteliselt
väikesed ega oma kliinilist tähtsust. Seega fluvastatiiniga koosmanustamisel piisab täiesti fenütoiini
plasmasisalduse rutiinsest jälgimisest. Fenütoiin mõjutab fluvastatiini farmakokineetikat minimaalselt
ja seetõttu ei ole nende ravimite koosmanustamisel fluvastatiini annust vaja muuta.

Kardiovaskulaarsed ained
Propranolooli, digoksiini, losartaani, amlodipiini või AKE-inhibiitorite manustamisel koos
fluvastatiiniga ei ilmne kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Tuginedes
farmakokineetilistele andmetele ei ole jälgimine või annuse muutmine nende ravimite
koosmanustamise korral vajalik.

Koostoimed toiduga
Kliiniliselt olulisi erinevusi ­ võetuna koos õhtusöögiga või 4 tundi pärast õhtusööki ­ fluvastatiini
lipiidide sisaldust langetavas toimes ei leitud. Tuginedes andmetele, et fluvastatiinil ei ole koostoimeid
teiste CYP3A4 substraatidega, ei tohiks koostoimet olla ka greipfruudi mahlaga.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus
Fluvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kliinilisi andmeid fluvastatiini manustamisest rasedatele ei ole. Loomkatsed otsest ega kaudset
kahjustavat toimet rasedusele ja embrüonaalsele/loote arengule ei näidanud (vt lõik 5.3). Kuna HMG-
CoA-reduktaasi inhibiitorid pidurdavad kolesterooli ja tõenäoliselt ka teiste kolesteroolist tekkivate
bioloogiliselt aktiivsete ainete sünteesi, võib nende kasutamine raseduse ajal loodet kahjustada.
Nendel põhjustel ei tohi rasedad naised, rasestuda püüdvad naised või naised, kes kahtlustavad
rasedust, fluvastatiini kasutada. Fluvastatiinravi tuleb raseduse ajaks või kuni selgub, et patsient ei ole
rase, peatada (vt lõik 4.3).

Viljastumisealised naised./ Kontratseptsioon meestel ja naistel
Viljastumisealised naised peavad kasutama usaldusväärset kontratseptsiooni. Kui patsient rasestub ravi
ajal fluvastatiiniga, tuleb ravi katkestada.

Imetamine
Fluvastatiin eritub rottidel piima, piima : plasma suhtega 2. Pole teada, kas fluvastatiin või tema
metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ning kuna nad
tekitavad tõsiseid kõrvaltoimeid, ei tohi fluvastatiini võtvad naised oma imikuid rinnaga toita (vt lõik
4.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Fluvastatin Actavis ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras, kasutades
järgmist sageduse defineerimise konventsiooni: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt
(1/1000 kuni <1/100); harv (1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata
olemasolevate andmete alusel). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kerged seedetrakti
nähud, unetus ja peavalu.

Mõnede statiinide kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
- Unehäired, sh. õudusunenäod
- Mälukaotus
- Seksuaalne düsfunktsioon
- Depressioon
- Interstitsiaalse kopsuhaiguse erandlikud juhud, eriti pikaajalise ravi puhul (vt lõik 4.4)

Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga harv:
Trombotsütopeenia.

Närvisüsteemi häired
Sage:
Peavalu, väsimus, pearinglus.
Väga harv:
Paresteesia, düsesteesia, hüpoesteesia ja perifeerne neuropaatia,
mis teadaolevalt on seotud kaasuva hüperlipideemiaga.
Seedetrakti häired
Sage:
Düspepsia, ülakõhuvalu, iiveldus, kõhukinnisus, kõhupuhitus,

diarröa.
Väga harv:
Äge pankreatiit.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv:
Ülitundlikkusreaktsioonid, nt lööve, urtikaaria.
Väga harv:
Muud nahareaktsioonid (nt ekseem, dermatiit, bulloosne
eksanteem), näoturse, angiödeem.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage:
Liigesvalu.
Harv:
Müalgia, lihasnõrkus, müopaatia.
Väga harv:
Rabdomüolüüs, müosiit, erütematoosse luupuse sarnased
reaktsioonid.
Vaskulaarsed häired
Väga harv:
Vaskuliit.
Maksa ja sapiteede häired
Väga harv:
Hepatiit.
Psühhiaatrilised häired
Sage:
Unetus.

Laboratoorsed näitajad
Vähestel patsientidel ( 2%) on täheldatud suurenenud seerumi transaminaaside taset (rohkem kui 3
korda normi ülemisest piirist). Väga väikesel osal patsientidest (0,3...1,0%), kes said kliinilistes
uuringutes fluvastatiini tavaannuseid, esines märkimisväärne kreatiinkinaasi taseme tõus (rohkem kui
5 korda normi ülemisest piirist).

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel hinnati fluvastatiini
ohutusprofiili 114-l 9...17-aastasel patsiendil kahes avatud mittevõrreldavas kliinilises uuringus ning
leiti, et see on sarnane täiskasvanute omale. Kummaski uuringus ei täheldatud toimet kasvule ja
seksuaalsele küpsemisele. Kuid nende uuringute andmed avastamaks ravi mistahes toimet selles
valdkonnas on vähesed.

4.9 Üleannustamine

Kui juhuslikult peaks esinema üleannustamist, on soovitatav manustada aktiveeritud sütt. Äsjase
suukaudse üleannustamise korral võib teha maoloputuse. Ravi peab olema sümptomaatiline.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid,
ATC-kood: C10AA04

Fluvastatiin on kahe erütro-enantiomeeri ratsemaat, millest ühel on farmakoloogiline toime.

Fluvastatiin on sünteetiline kolesteroolisisaldust vähendav aine. Ta inhibeerib konkureerivalt HMG-
CoA-reduktaasi, mis muudab HMG-CoA mevalonaadiks - steroidide, sh kolesterooli, eelproduktiks.
Fluvastatiini põhitoime avaldub maksas: kolesterooli biosünteesi inhibeerimine vähendab
kolesteroolisisaldust maksarakkudes. See stimuleerib LDL-lipoproteiini retseptorite sünteesi, mis
suurendab LDL osakeste sidumist. Lõpptulemuseks on plasma üldkolesteroolisisalduse vähenemine.

Üldine kolesterooli profiil paraneb läbi plasma üldkolesterooli- ja LDL-kolesteroolisisalduse
vähenemise. Fluvastatiin soodustab samuti mõõdukat triglütseriidide sisalduse langust ning suurendab
mõõdukalt HDL-kolesterooli sisaldust. Ravitoime saabub 2 nädala jooksul ning saavutab maksimumi
4 nädala jooksul ravi alustamisest ning säilib kogu pikaajalise ravi vältel.
Lescol"i interventsiooni preventsiooni uuringus (LIPS) hinnati südame revaskulariseerimisprotseduuri
läbinud koronaartõvega patsientidel fluvastatiini mõju rasketele kardiaalsetele nähtudele. Uuringus
osalesid mõlemast soost (18...80-aastased) koronaartõvega patsiendid, kelle üldkolesterooli väärtused
olid 3,5...7,0 mmol/l.
Sellesse randomiseeritud topeltpimedasse platseebokontrolliga uuringusse kaasati kokku 1677
patsienti, kes jagati fluvastatiini gruppi (N=844) ja platseebo gruppi (N=833). Raskeid kardiaalseid
nähte defineeriti kui kardiaalset surma, mitte-letaalset müokardiinfarkti ja re-interventsiooni (k.a
CABG, korduv revaskulariseerimisprotseduur või uue kolde revaskulariseerimisprotseduur).
Uuringus kasutatud fluvastatiini annus oli 80 mg üks kord ööpäevas 4 aasta jooksul. Kuigi võrrelduna
platseeboga (p=0,013) näitas üldine tulemusnäitaja raske kardiaalse tüsistuse tekkeriski langust 22%
võrra, ei andnud üksikkomponentide (kardiaalne surm, mitte-letaalne müokardiinfarkt ja re-
interventsioon) tulemused statistiliselt erinevat tulemust. Tulemused näitasid kasu kaldumist
fluvastatiini poole. Ravi fluvastatiiniga vähendas kardiaalse surma ja/või müokardiinfarkti riski 31%
võrra (p=0,065).

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Fluvastatiini efektiivsust ja ohutust 9...16-aastastel heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel hinnati kahes avatud märgistusega, ilma kontrollita 2-
aastases kliinilises uuringus. 114 patsienti (66 poissi ja 48 tüdrukut) raviti fluvastatiiniga, mida
manustati kas kapslitena 20...40 mg kaks korda päevas või 80 mg toimeainet prolongeeritult
vabastavate tablettidena, kasutades annuse tiitrimisel alusena LDL-kolesterooli ravivastust.
Esimene uuring hõlmas 29 eel-puberteedi ealist 9...12-aastast poissi, kelle LDL-kolesterooli väärtus
oli > 90 pertsentiili sellest vanusegrupist ja ühel vanemal primaarne hüperkolesteroleemia ja kas
perekonna anamneesis varajane südame isheemiatõbi või kõõluste ksantoom. LDL-kolesterooli
keskmine algväärtus oli 226 mg/dl, mis vastab 5,8 mmol/l (vahemik: 137...354 mg/dl, vastavalt
3,6...9,2 mmol/l). Kõik patsiendid alustasid ravi fluvastatiini 20 mg kapslitega üks kord päevas,
annust korrigeeriti iga 6 nädala järel, kõigepealt 40 mg-ni, siis 80 mg-ni (40 mg kaks korda) ööpäevas,
et saavutada LDL-kolesterooli sihtväärtus 96,7...123,7 mg/dl (2,5...3,2 mmol/l).
Teine uuring hõlmas 85 mees- ja naissoost 10...16-aastast patsienti, kelle LDL-kolesterooli väärtus oli
> 190 mg/dl (mis vastab 4,9 mmol/l) või LDL-C > 160 mg/dl (mis vastab 4,1 mmol/l) ja üks või mitu
südame koronaartõve riskifaktorit või LDL-kolesterooli väärtus > 160 mg/dl (mis vastab 4,1 mmol/l)
ning tõestatud LDL-retseptorite vaegus. LDL-kolesterooli keskmine algväärtus oli 225 mg/dl, mis
vastab 5,8 mmol/l (vahemik: 148...343 mg/dl, mis vastab 3,8...8,9 mmol/l). Kõikidel patsientidel
alustati ravi fluvastatiin 20 mg kapslitega üks kord päevas ja annust korrigeeriti iga 6 nädala järel
kõigepealt 40 mg-ni, siis 80 mg-ni (fluvastatiin 80 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid),
et saavutada LDL-kolesterooli sihtväärtus < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).
Esimeses uuringus langetasid fluvastiini 20...80 milligrammised päevaannused üldkolesterooli ja
LDL-kolesterooli taset vastavalt 21% ja 27%. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 161 mg/dl, mis
vastab 4,2 mmol/l (vahemik: 74...336 mg/dl, mis vastab 1,9...8,7 mmol/l). Teises uuringus, kus
fluvastatiini manustati annuses 20...80 mg, vähenes üld-kolesterooli ja LDL-kolesterooli väärtus
vastavat 22% ja 28%. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 159 mg/dl, mis vastab 4,1 mmol/l
(vahemik: 90...295 mg/dl, vastab 2,3...7,6 mmol/l).
Enamus patsiente kummaski uuringus (83% esimese ja 89% teises) olid tiitritud maksimaalsele
ööpäevasele annusele 80 mg. Uuringu lõppedes saavutasid kummaski grupis 26...30% patsientidest
soovitud tulemuse: LDL-C väärtuse < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Fluvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga vabatahtlikel kiiresti ja täielikult
(98%). Täis kõhuga on imendumine aeglasem. Fluvastatiin avaldab peamist toimet maksas, kus ta ka
metaboliseerub. Absoluutne biosaadavus, mõõdetuna süsteemse kontsentratsiooni järgi veres, on 24%.

Jaotumine
Üldine jaotusruumala (Vz/f) on 330 l. Üle 98% ringluses olevast fluvastatiinist seondub
plasmavalkudega ning see seondumine ei sõltu fluvastatiini kontsentratsioonist.
Peamisteks veres tsirkuleerivateks komponentideks on fluvastatiin ja farmakoloogiliselt inaktiivne
metaboliit N-desisopropüülpropioonhape. Ravimi hüdroksüleeritud metaboliidid on farmakoloogiliselt
aktiivsed, kuid need ei tsirkuleeri süsteemselt.

Biotransformatsioon
Fluvastatiini metaboliseerumise teed maksas on inimesel täpselt välja selgitatud. Fluvastatiini
biotransformatsioon toimub mitmete alternatiivsete tsütokroom P450 (CYP450) süsteemide
vahendusel. Siiski peamine metabolismi rada käib CYP2C9 vahendusel ning see metabolismi rada on
võimalike koostoimete subjekt teiste CYP2C9 substraatide või inhibiitoritega. Lisaks eksisteerib veel
mitu väiksemat metabolismi rada (nt CYP3A4).

Eliminatsioon
Fluvastatiini võimet inhibeerida peamisi CYP isoensüüme on uuritud mitmetes põhjalikes in vitro
uuringutes. Fluvastatiin inhibeeris vaid nende ainete metabolismi, mis metaboliseeruvad CYP2C9
kaudu.
3H-fluvastatiini manustamisel tervetele vabatahtlikele eritus radioaktiivne isotoop ligikaudu 6%
uriiniga ja 93% ulatuses sapiga; fluvastatiin moodustas vähem kui 2% eritunud radioaktiivse isotoobi
üldhulgast.
Fluvastatiini plasma kliirens (CL/f) inimestel on 1,8±0,8 l/min. 80 mg manustamisel päevas ei viita
püsiv kontsentratsioon plasmas kumuleerumisele. Pärast 40 mg suukaudset manustamist on
fluvastatiini lõplik poolväärtusaeg 2,3±0,9 tundi.

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid
Farmakokineetilisi andmeid laste kohta ei ole.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Korduva toksilisuse uuringutes fluvastatiiniga ilmnesid muutused, mis on omased HMG-CoA-
reduktaasi inhibiitoritele: närilistel tekkis mitte-näärmelise mao hüperplaasia ja hüperkeratoos, koertel
katarakt, närilistel müopaatia, kerged muutused maksas tekkisid enamikul katseloomadest, lisaks
sapipõie muutused koeral, ahvil ja hamstril, kilpnäärme suurenemine rotil ning testiste degeneratsioon
hamstril. Erinevalt teistest samasse gruppi kuuluvatest ravimitest pole uuringutes koertega
fluvastatiinil KNS vaskulaarseid ja degeneratiivseid muutusi täheldatud.

Kartsinogeensusuuringutes rottidel ja hiirtel ilmnes eesmao soomuseliste papilloomide madal
esinemissagedus hiirtel ja rottidel ja üks kartsinoomijuhtum rotil kõrgeima annusega (18 mg/kg kohta
päevas, mida suurendati ühe aasta pärast 24 mg/kg päevas). Eesmao neoplasmad väljenduvad
kroonilise hüperplaasiana, mis on põhjustatud pigem otsesest kontaktist fluvastatiiniga, mitte aga
ravimi genotoksilisusest. Kilpnäärme follikulaarsete rakkude neoplasmade esinemissagedus isastel
rottidel sagenes fluvastatiini kõrgeima annuse juures ning see on kooskõlas liigispetsiifilisusega, mis
avaldus ka teiste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite puhul. Vastupidiselt teistele HMG-CoA-
reduktaasi inhibiitoritele ei avastatud raviga seotud hepaatiliste adenoomide või kartsinoomide
esinemissageduse kasvu.

In vitro ja in vivo mutageensuse uuringud ei andnud tõendeid mutageensuse kohta.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid, et fluvastatiinil ei ole ebasoodsaid toimeid meeste ega
naiste viljakusele ja reproduktiivsusele , samuti ei olnud embrüotoksilist või teratogeenset toimet.
Fluvastatiini suurte annuste manustamisel tiinuse ajal oli tulemuseks emaslooma surm tiinuse lõpus
ning fetaalne ja neonataalne lõpe, mis on seotud fluvastatiini suurenenud farmakoloogilise toimega
tiinuse ajal.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Fluvastatin Actavis 20 mg:
Kapsli sisu:
Mannitool
Talk
Magneesiumstearaat

Kapsli keha:
Zelatiin
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)
Kollane raudoksiid (E172)

Kapsli kaas:
Zelatiin
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)

Trükitint:
Valge tint kapsli kaanel:
Titaandioksiid (E171)
Sellak
Sojaletsitiin
Vahutamisvastane aine (Antifoam) DC 1510

Pruun tint kapsli kehal:
Sellak
Punane raudoksiid (E172)
Must raudoksiid (E172)
Titaandioksiid (E171)
Propüleenglükool

Fluvastatin Actavis 40 mg:
Kapsli sisu:
Mannitool
Talk
Magneesiumstearaat

Kapsli keha:
Zelatiin
Titaandioksiid (E171)
Kollane raudoksiid (E172)

Kapsli kaas:
Zelatiin
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)

Trükitint:
Valge tint kapsli kaanel:
Titaandioksiid (E171)
Sellak
Sojaletsitiin
Vahutamisvastane aine (Antifoam) DC 1510

Pruun tint kapsli kehal:
Sellak
Punane raudoksiid (E172)
Must raudoksiid (E172)
Titaandioksiid (E171)
Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Fluvastatin Actavis 20 mg, kõvakapslid
Blisterpakend (OPA/Alu/PVC-Alu): 18 kuud
HDPE pudel: 2 aastat

Fluvastatin Actavis 40 mg, kõvakapslid
Blisterpakend (OPA/Alu/PVC-Alu): 2 aastat
HDPE pudel: 2 aastat

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida temperatuuril kuni 25oC. Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (OPA/Alu/PVC-Alu).
HDPE pudel koos niiskust imava ainega (ränigeel) ja LDPE kork, kaitsega.

Pakendi suurused:

Blisterpakendid (OPA/Alu/PVC-Alu): 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 või 100 kapslit.
HDPE pudel koos niiskust imava ainega ja LDPE kork: 28, 30, 56 või 60 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.,
Reykjavikurvegi 76-78,
220 Hafnarfjörður,
Island


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg: 628209
40 mg: 628109


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

17.04.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2010