Eradizol 20mg - gastroresistentne tabl 20mg n7; n10; n14 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eradizol 20 mg, gastroresistentsed tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 20 mg esomeprasooli (magneesiumdihüdraadina).

INN. Esomeprazolum

Teadaolevat toimet omavad abiained: iga tablett sisaldab 43,7 mg sahharoosi, laktoosi (mis vastab 67,5 mg laktoosmonohüdraadile) ja 2,375 mg glükoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Gastroresistentne tablett.

Roosad, kapslikujulised, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, märgistusega ‘20’ ühe küljel, teine külg on sile. Tableti mõõtmed: pikkus 16,1 ± 0,2 mm; laius 8,1 ± 0,2 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Gastroösofageaalse reflukshaiguse vaevuste (kõrvetised ja maohappe tagasivoolusümptomid) lühiajaline ravi täiskasvanutel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 20 mg esomeprasooli (üks tablett) ööpäevas.

Sümptomite leevendamiseks võib osutuda vajalikuks võtta tablette 2...3 järjestikusel päeval. Ravi kestab kuni kaks nädalat. Ravi tuleb katkestada, kui sümptomid on täielikult taandunud.

Kui kahenädalase ravi järgselt sümptomid ei taandu, tuleb patsient suunata arsti vastuvõtule.

Patsientide erigrupid

Neerufunktsiooni häire

Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Väheste kliiniliste kogemuste tõttu raske neerupuudulikkusega patsientidel, tuleb selliseid patsiente ravida ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni häire

Maksafunktsiooni kerge kuni mõõduka häirega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuid raske maksakahjustusega patsientidel tuleb enne ravi Eradizol 20 mg'ga nõu pidada arstiga (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad (üle 65-aastased)

Annuse kohandamine ei ole eakatel vajalik.

Lapsed

Eradizol 20 mg’i ei kasutata alla 18-aastastel lastel näidustusel: gastroösofageaalse reflukshaiguse vaevuste (kõrvetised ja maohappe tagasivoolusümptomite) lühiajaline ravi.

Manustamisviis

Tabletid tuleb koos poole klaasitäie vedelikuga tervelt alla neelata. Tablette ei tohi katki närida ega purustada.

Teise võimalusena võib tableti lahustada pooles klaasitäies karboniseerimata vees. Teisi vedelikke mitte kasutada, kuna enterokate võib lahustuda. Vett tuleb segada kuni tablett lahustub. Vesi koos pelletitega tuleb ära juua kohe või 30 minuti jooksul. Loputada klaas poole klaasitäie veega ja juua. Pelleteid ei tohi närida ega purustada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, asendatud bensimidasoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Esomeprasooli ei tohi manustada koos nelfinaviiriga (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Patsiente tuleb teavitada, et nad võtaksid ühendust arstiga, kui:

−neil esineb tahtluseta märkimisväärne kehakaalu langus, korduv oksendamine, neelamisraskus, veriokse või veriroe ning kui kahtlustatakse või esineb teadaolev maohaavand, tuleb välistada selle pahaloomulisus, sest ravi esomeprasooliga võib leevendada sümptomeid ja edasi lükata diagnoosimist;

−neil on varasemast teadaolev maohaavand või teostatud mao-sooletrakti kirurgiline operatsioon;

−nad on pikaajaliselt – 4 või enam nädalat – olnud pideval sümptomaatilisel ravil seedehäirete või kõrvetiste tõttu;

−on ikterus või raske maksahaigus;

−nad on üle 55-aastased ning nende sümptomid on alles tekkinud või muutunud.

Seedehäirete ja kõrvetiste sümptomite tõttu pikaajalisel ravil olevad patsiendid peavad regulaarselt külastama oma arsti. Oma apteekrit või arsti peavad teavitama üle 55-aastased patsiendid, kes kasutavad igapäevaselt käsimüügis olevaid seedehäirete ja kõrvetiste vastaseid ravimeid.

Eradizol 20 mg ei ole mõeldud pikaajaliseks profülaktikaks.

Ravi prootonpumba inhibiitoritega (PPI) võib vähesel määral suurendada mao-seedetrakti infektsioonide, sh Salmonella ja Campylobacter poolt põhjustatud infektsioonid, tekkeriski, tõenäoliselt ka Clostridium difficile poolt põhjustatud seedetrakti infektsiooni tekkeriski haiglapatsientidel (vt lõik 5.1).

Patsiendid peavad võtma ühendust oma raviarstiga, kui neil seisab ees endoskoopiline uuring või väljahingatava õhu uurea test.

Kombinatsioon teiste ravimitega

Esomeprasooli ja atasanaviiri samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui atasanaviiri ja prootonpumba inhibiitori kombinatsiooni peetakse vältimatuks, soovitatakse tähelepanelikku kliinilist

jälgimist kombinatsiooni puhul, kus atasanaviiri annust suurendatakse kuni 400 mg koos 100 mg ritonaviiriga.

20 mg esomeprasooli annust ei tohi ületada.

Esomeprasool omab CYP2C19 pärssivat toimet. Esomeprasoolravi alustamisel või lõpetamisel tuleb tähelepanu pöörata võimalikele koostoimetele CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega. Klopidogreeli ja omeprasooli vahel on täheldatud koostoimet; selle kliiniline tähendus on teadmata. Ennetava abinõuna tuleb esomeprasooli ja klopidogreeli koosmanustamist vältida (vt lõik 4.5).

Patsiendid ei tohi kasutada samaaegselt mõnda teist prootonpumba inhibiitorit või H-antagonisti.

Sahharoos

See ravim sisaldab suhkruterasid (sahharoos). Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharaasi-isomaltaasi puudulikkus, ei tohi seda ravimit kasutada.

Laktoos

See ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasivaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Glükoos

See ravim sisaldab glükoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Toime laboratoorsetele analüüsidele

Tõusnud kromograniin A (CgA) tase võib segada neuroendokriinkasvajate uuringuid. Toime vältimiseks tuleb esomeprasoolravi ajutiselt katkestada vähemalt viis päeva enne CgA mõõtmist.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Esomeprasooli mõju teiste ravimite farmakokineetikale

Kuna esomeprasool on omeprasooli enantiomeer, on toodud andmed omeprasooli koostoimete kohta.

Proteaasi inhibiitorid

On teada, et omeprasoolil esineb koostoimeid mõnede proteaasi inhibiitoritega. Nende koostoimete kliiniline tähtsus ja toimemehhanism ei ole alati teada. Omeprasool-ravi ajal tõusev mao pH võib muuta proteaasi inhibiitorite imendumist. Teised võimalikud koostoimemehhanismid on CYP 2C19 inhibeerimise kaudu.

Omeprasooliga koosmanustamisel on teatatud atasanaviiri ja nelfinaviiri sisalduse vähenemisest seerumis, mistõttu koosmanustamine ei ole soovitav. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) ja atasanaviiri/ritonaviiri (300 mg/100 mg) koosmanustamine tervetele vabatahtlikele tekitas atasanaviiri ekspositsiooni olulise languse (ligikaudu 75% järgmistes näitajates: AUC, CMAX ja CMIN). Atasanaviiri annuse tõstmine kuni 400 mg-le ei kompenseerinud omeprasooli toimet. Omeprasooli (20 mg üks kord ööpäevas) ja atasanaviiri/ritonaviiri (400 mg/100 mg) koosmanustamine tervetele vabatahtlikele tekitas atasanaviiri ekspositsiooni languse ligi 30% võrra võrreldes ekspositsiooniga atasanaviiri/ritonaviiri kasutamisel annuses 300 mg/100 mg üks kord ööpäevas ilma omeprasoolita.

Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) manustamisel koos nelfinaviiriga vähenesid nelfinaviiri AUC, CMAX ja CMIN 36…39% ning aktiivse metaboliidi M8 samad näitajad 75…92%. Omeprasooli ja esomeprasooli sarnaste farmakodünaamiliste toimete ja farmakokineetiliste omaduste tõttu ei ole esomeprasooli ja atasanaviiri koosmanustamine soovitatav ning esomeprasooli ja nelfinaviiri koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Sakvinaviiri (koos samaaegse ritonaviiriga) kohta on teateid tõusnud tasemest (80...100%) seerumis samaaegse omeprasoolravi (40 mg üks kord ööpäevas) puhul. Omeprasoolravil annuses 20 mg üks kord ööpäevas ei ilmnenud toimet darunaviiri ega amprenaviiri ekspositsioonidele (mõlemad ravimid kombinatsioonis ritonaviiriga).

Esomeprasoolravil annuses 20 mg üks kord ööpäevas ei ilmnenud toimet amprenaviiri ekspositsioonile (koos või ilma ritonaviirita). Omeprasoolravil annuses 40 mg üks kord ööpäevas ei ilmnenud toimet lopinaviiri ekspositsioonile (koos ritonaviiriga).

Metotreksaat

Mõnedel juhtudel on teatatud metotreksaadi taseme tõusust, kui metotreksaati on kasutatud samaaegselt prootonpumba inhibiitoritega. Suures annuses metotreksaadi manustamisel võib osutuda vajalikuks esomeprasool-ravi ajutine katkestamine.

Takroliimus

On teatatud takroliimuse plasmakontsentratsiooni tõusust esomeprasooli samaaegsel manustamisel. Jälgida tuleb takroliimuse plasmakontsentratsiooni ning neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens) ning vastavalt sellele tuleb vajadusel kohandada takroliimuse annust.

pH-st sõltuva imendumisega ravimid

Maohappe pärssimine esomeprasooli ja teiste prootonpumba inhibiitorite ravi ajal võib vähendada või suurendada teiste mao pH tasemest sõltuva imendumisega ravimite imendumist. Esomeprasooli samaaegsel manustamisel võib väheneda selliste suukaudselt võetavate ravimite nagu ketokonasool, itrakonasool ja erlotiniib imendumine, samal ajal kui digoksiini imendumine võib suureneda.

Samaaegne ravi omeprasooli (20 mg ööpäevas) ja digoksiiniga suurendas tervetel isikutel digoksiini biosaadavust 10% võrra (kuni 30% kahel isikul kümnest). Digoksiini toksilisust on harva teatatud. Siiski tuleb rakendada ettevaatust suures annuses digoksiini manustamisel eakatele patsientidele. Nendel juhtudel tuleb rakendada digoksiini ravi jälgimist.

CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvad ravimid

Esomeprasool inhibeerib CYP2C19 isoensüümi, mille kaudu ravim peamiselt metaboliseerub. Seega esomeprasooli kombineerimisel teiste CYP2C19 kaudu metaboliseeritavate ravimitega nagu varfariin, fenütoiin, tsitalopraam, imipramiin, klomipramiin, diasepaam jt, võib viimaste plasmakontsentratsioon suureneda ning tekkida vajadus nende annuste vähendamiseks. Klopidogreeli, CYP2C19 vahendusel aktiivseks metaboliidiks muunduva eelravimi kasutamisel võib aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon langeda.

Varfariin

Kliinilises uuringus tervetel vabatahtlikel, kus manustati 40 mg esomeprasooli samaaegselt varfariiniga, täheldati, et koagulatsiooniajad jäid lubatud vahemikku. Siiski on suukaudse esomeprasooli kasutamisel samaaegselt varfariiniga üksikjuhtudel täheldatud kliiniliselt olulist INRväärtuste tõusu. Soovitatav on varfariini ja teiste kumariini derivaatidega samaaegse ravi alustamisel ning lõpetamisel jälgida vastavaid näitajaid.

Klopidogreel

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringutes on ilmnenud farmakokineetiline/farmakodünaamiline koostoime klopidogreeli (300 mg algannuses/75 mg ööpäevases säilitusannuses) ja esomeprasooli (40 mg suukaudselt ööpäevas) vahel, mille korral langes klopidogreeli aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon keskmiselt 40% võrra; sellest tulenevalt vähenes (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni maksimaalne pärssimine keskmiselt 14% võrra.

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringus, milles manustati klopidogreeli koos fikseeritud annuses esomeprasooli (20 mg) ja atsetüülsalitsüülhappega (81 mg) võrreldes ainult klopidogreeli saava rühmaga, langes klopidogreeli aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon peaaegu 40%. Siiski, (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni maksimaalse pärssimise tase oli võrdne klopidogreeli ja klopidogreel+kombinatsiooni (esomeprasool ja atsetüülsalitsüülhape) rühmades.

Vaatlus- ja kliinilistest uuringutest on saadud mittetäielikke andmeid selle farmakokineetilise/farmakodünaamilise koostoime tähendusest olulisematele südame- veresoonkonna tüsistustele. Ennetava abinõuna tuleb vältida esomeprasooli ja klopidogreeli samaaegset kasutamist.

Fenütoiin

Samaaegsel fenütoiini ja 40 mg esomeprasooli manustamisel epileptikutele suurenes fenütoiini plasmasisaldus 13% võrra. Kui ravi esomeprasooliga on alustatud või lõpetatud, on soovitav jälgida fenütoiini kontsentratsiooni plasmas.

Vorikonasool

Omeprasool (40 mg üks kord ööpäevas) suurendas vorikonasooli (CYP2C19 substraadi) CMAX 15% ja AUC-d 41% võrra.

Tsilostasool

Omeprasool ja esomeprasool omavad CYP2C19 pärssivat toimet. Tervetele vabatahtlikele annuses 40mg manustatud omeprasool suurendas tsilostasooli CMAX ja AUC vastavalt 18% ja 26% ning samu näitajaid tsilostasooli aktiivsel metaboliidil vastavalt 29% ja 69%.

Tsisapriid

Kui tervetele vabatahtlikele manustati samaaegselt tsisapriidi ja 40 mg esomeprasooli, suurenes viimase plasmakontsentratsioon/aeg kõvera alune pindala (AUC) 32% ja eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenes 31% võrra, kuid ei tekkinud tsisapriidi plasmakontsentratsiooni märkimisväärset suurenemist. Ainult tsisapriidi manustamisel täheldati vähest QT-intervalli pikenemist, kuid tsisapriidi ja esomeprasooli koosmanustamisel intervalli edasist pikenemist ei täheldatud.

Diasepaam

Tervetele vabatahtlikele diasepaami ja 30 mg esomeprasooli samaaegsel manustamisel vähenes diasepaami CYP2C19 kliirens 45% võrra.

Uuritud ravimid, millel puudub kliiniliselt oluline koostoime

Amoksitsilliin ja kinidiin

Esomeprasool ei oma kliiniliselt olulist toimet amoksitsilliini või kinidiini farmakokineetikale.

Naprokseen või rofekoksiib

Esomeprasooli samaaegsel manustamisel kas naprokseeni või rofekoksiibiga ei leitud lühiajalistes uuringutes ühtegi kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet.

Teiste ravimite toime esomeprasooli farmakokineetikale

CYP2C19 ja/või CYP3A4 pärssivad ravimid

Esomeprasool metaboliseerub CYP2C19 ja CYP3A4 vahendusel. Samaaegsel esomeprasooli ja CYP3A4 inhibiitori klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel esomeprasooli AUC kahekordistub. Samaaegsel esomeprasooli ja CYP2C19 ning CYP3A4 kombineeritud inhibiitori, nagu vorikonasool, manustamisel võib esomeprasooli ekspositsioon (AUC) enam kui kahekordistuda. CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor vorikonasool suurendas omeprasooli AUCτ-d 280% võrra. Esomeprasooli annuse kohandamine ei ole kummaski olukorras regulaarselt vajalik. Ometi tuleb annuse kohandamist kaalutleda raske maksakahjustusega patsientidel ja kui on näidustatud pikaajaline ravi.

CYP2C19 ja/või CYP3A4 indutseerivad ravimid

CYP2C19 või CYP3A4 ensüümide teadaolevad indutseerijad (nt rifampitsiin ja liht-naistepuna (Hypericum perforatum)) võivad esomeprasooli metabolismi kiirendades langetada esomeprasooli taset seerumis.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedate (300...1000 sünnitusega lõppenud rasedust) jälgimisel kogutud andmed ei viita väärarengutele või loote/vastsündinu toksilisusele seoses esomeprasooliga.

Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset reproduktiivse toksilisusega seotud kahjustavat toimet (vt lõik 5.3).

Ennetava abinõuna on eelistatav raseduse ajal Eradizol'i mitte kasutada.

Imetamine

On teadmata, kas esomeprasool/metaboliidi erituvad inimese rinnapiima. Esomeprasooli toime kohta vastsündinutel/väikelastel puuduvad piisavad andmed. Esomeprasooli kasutamine rinnaga toitmise ajal ei ole soovitatav.

Fertiilsus

Ratseemilise suukaudse seguga tehtud loomkatsetes ei leitud kahjustavat toimet fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Esomeprasoolil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Aeg-ajalt võivad tekkida teatud kõrvaltoimed, nagu pearinglus või nägemishäired (vt lõik 4.8). Kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsiendid autot juhtida ega masinaid kasutada.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemateks teatatud kõrvaltoimeteks kliinilistes uuringutes (ja turuletulekujärgselt) on peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus ja iiveldus. Lisaks on kõrvaltoimete profiil sarnane erinevate ravimvormide, näidustuste, vanuse- ja patsiendirühmade korral. Annusega seotud kõrvaltoimeid ei ole täheldatud.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Allpool loetletud kõrvaltoimeid on täheldatud või kahtlustatud kliinilistes uuringutes esomeprasooliga ning ravimi turuletulekujärgsel kasutamisel. Kõrvaltoimed klassifitseeritakse vastavalt MedDRA esinemissagedustele ja organsüsteemide klassidele järgmiselt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: maomahla happesusega seotud häirete raviks kasutatavad ained, prootonpumba inhibiitorid,

ATC-kood: A02BC05

Esomeprasool on omeprasooli S-isomeer, mis spetsiifilise suunatud toimemehhanismiga vähendab maohappe sekretsiooni. Ta on parietaalraku happepumba spetsiifiline inhibiitor. Omeprasooli R- ja S- isomeeri farmakodünaamiline aktiivsus on sarnane.

Toimemehhanism

Esomeprasool on nõrk alus, mis kontsentreerub ning muutub aktiivvormiks parietaalrakkude sekretoorsete kanalikeste tugevalt happelises keskkonnas, kus ta pärsib ensüümi H+K+-ATPaas ehk happepumpa, pärssides seega nii basaalset kui stimuleeritud happesekretsiooni.

Farmakodünaamilised toimed

Pärast 20 ja 40 mg esomeprasooli suukaudset annustamist algab toime ühe tunni jooksul. 20 mg esomeprasooli korduval manustamisel üks kord päevas viie päeva jooksul väheneb happetootmise maksimumi keskmine pärast stimulatsiooni pentagastriiniga 90% võrra, mõõdetuna viiendal päeval 6...7 tundi pärast annustamist.

Pärast viiepäevast suukaudset annustamist 20 mg ja 40 mg esomeprasooliga püsis maosisene pH üle 4 keskmiselt vastavalt 13 ja 17 tundi, üle 24 tunni sümptomaatilistel gastroösofageaalse reflukshaigusega (GERD) patsientidel. Patsientide osakaal, kellel 20 mg esomeprasooli manustamisel maosisene pH püsis üle 4 vähemalt 8, 12 ja 16 tundi, oli vastavalt 76 %, 54 % ja 24 %. Vastavad osakaalud olid 40 mg esomeprasooliga 97 %, 92 % ja 56 %.

Kasutades AUC-d plasmakontsentratsiooni asendusparameetrina, on näidatud seost happesekretsiooni pärssimise ja ekspositsiooni vahel.

Ravi ajal antisekretoorse preparaadiga suureneb seerumi gastriini sisaldus, happesekretsiooni languse mõjul. Samal põhjusel suureneb ka kromograniin A (CgA) tase seerumis.

Mõnedel esomeprasooli pikaajaliselt saavatel patsientidel on täheldatud ECL-rakkude arvu suurenemist, mis võib olla seotud gastriini seerumitaseme tõusuga.

Maohappesuse vähenemisel igasugusel põhjusel, kaasa arvatud prootonpumba inhibiitorite kasutamine, suureneb mao-sooletrakti normaalsesse mikrofloorasse kuuluvate bakterite hulk. Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada mao-seedetrakti infektsioonide, nagu Salmonella ja Campylobacter, tekkeriski, tõenäoliselt ka Clostridium difficile seedetrakti infektsiooni tekkeriski haiglapatsientidel.

Kliiniline efektiivsus

Esomeprasool annuses 20 mg näitas sagedaste kõrvetiste efektiivset ravi patsientidel, kes võtsid ühe annuse iga 24 tunni järel 2 nädala jooksul. Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus raviti 4 nädala jooksul 20 mg esomeprasooliga 234 isikut, kes kaebasid sagedasi kõrvetisi. Happerefluksiga seotud sümptomeid (kõrvetised ja happe tagasivool) hinnati tagasiulatuvalt 24-tunnise perioodi jooksul. Mõlemas uuringus oli 20 mg esomeprasooli saanud rühm kõrvetiste täieliku taandumise esmase tulemusnäitaja (kõrvetiste puudumine viimase 7 päeva jooksul enne lõppvisiiti) suhtes oluliselt parem kui kontrollrühm (33,9...41,6% vs. 11,9...13,7% kontrollrühmas, p < 0,001). Kõrvetiste täieliku taandumise teisene tulemusnäitaja (patsiendi päeviku alusel kõrvetiste puudumine 7 järjestikkusel päeval)

oli statistiliselt oluline nii 1. nädalal (10,0...15,2% vs. 0,9...2,4% kontrollrühmas, p = 0,014, p < 0,001) kui ka 2. nädalal (25,2...35,7% vs. 3,4...9,0% kontrollrühmas, p < 0,001).

Ülejäänud teisesed tulemusnäitajad täiendasid esmast tulemusnäitajat, sh kõrvetiste leevenemine 1. ja 2. nädalal, 24-tunniste kõrvetistevabade päevade protsent 1. ja 2. nädalal, kõrvetiste keskmine raskus 1. ja 2. nädalal ning kõrvetiste esmase ja püsiva taandumise aeg 24-tunni jooksul ning öösel, võrreldes kontrollrühmaga. Ligikaudu 78% 20 mg esomeprasooli saanud isikutest teatas kõrvetiste esmasest leevenemisest esimesel ravinädalal võrreldes 52...58% kontrollrühmas. Kõrvetiste püsiva taandumise aeg (alates sellest, kui 7 järjestikust ilma kõrvetisteta päeva esmakordselt registreeriti) oli esomeprasooli 20 mg annuse puhul oluliselt lühem (39,7...48,7% 14. päeval vs. 11,0...20,2% kontrollrühmas).

Öiste kõrvetiste esmase leevenemise mediaanaeg oli 1 päev, mis on statistiliselt oluliselt erinev ühe uuringu kontrollrühmast (p = 0,048) ja sarnaneb teise uuringu olulisele erinevusele (p = 0,069). Ligikaudu 80% öödest olid kõrvetistevabad kõikidel uuringuperioodidel ning 90% öödest kummagi uuringu viimaseks nädalaks, võrreldes 72,4...78,3% kontrollrühmas. Uuringuarstide hinnangud kõrvetiste taandumisele sarnanesid uuritavate hinnangutele, näidates statistiliselt olulisi erinevusi esomeprasooli (34,7...41,8%) ja platseebo vahel (8,0...11,4%). Samuti leidsid uuringuarstid 2. nädala hindamisel, et esomeprasool on happe tagasivoolusümptomite ravimisel platseebost oluliselt efektiivsem (58,5...63,6% vs. 28,3...37,4% kontrollrühmas).

2. nädala üldise hindamise käigus teatas seisundi paranemisest 78,0...80,7% patsientidest, kes võtsid 20 mg esomeprasooli, võrreldes 72,4...78,3% kontrollrühmas. Enamus hindas seda muutust tähtsa või väga tähtsana igapäevase eluga toimetulekul (79...85% 2. nädalal).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Esomeprasool on happelabiilne ning teda manustatakse suukaudselt maohappekindla kattega graanulitena. In vivo toimub muundumine R-isomeeriks ebaolulisel määral. Esomeprasooli imendumine on kiire, plasmakontsentratsiooni maksimum tekib ligikaudu 1…2 tundi pärast annustamist. 40 mg üksikannuse absoluutne biosaadavus on 64 %, suurenedes 89 %-ni korduval üks kord ööpäevas manustamisel. 20 mg esomeprasooli korral on vastavad väärtused 50 % ja 68 %. Toit vähendab esomeprasooli imendumise määra ja kiirust, kuigi sellel pole olulist mõju esomeprasooli toimele maokeskkonna happesusele.

Jaotumine

Näiv jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustel on tervetel uuritavatel ligikaudu 0,22 l kehakaalu kilogrammi kohta. Esomeprasool seostub 97 % ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Esomeprasool metaboliseeritakse täielikult tsütokroom P450 süsteemi (CYP) poolt. Suurem osa esomeprasooli metabolismist sõltub polümorfsest CYP2C19-st, mis vastutab esomeprasooli hüdroksü- ja demetüülmetaboliitide moodustumise eest. Ülejäänu sõltub teisest spetsiifilisest isovormist, CYP3A4-st, mis vastutab esomeprasoolsulfooni, peamise plasmametaboliidi moodustumise eest.

Eritumine

Alltoodud parameetrid peegeldavad peamiselt farmakokineetikat funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga isikutel, nn „kiiretel metaboliseerijatel“.

Plasma kogukliirens on ligikaudu 17 l/t pärast ühekordse annuse ja ligikaudu 9 l/t korduval ravimi manustamisel. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast ravimi korduvat üks kord päevas manustamist on ligikaudu 1,3 tundi. Esomeprasool elimineerub plasmast täielikult ega kumuleeru manustamisel üks kord päevas. Esomeprasooli põhimetaboliidid ei oma toimet maohappe sekretsioonile.

Ligikaudu 80% suukaudu manustatud annusest eritub uriini kaudu metaboliitidena, ülejäänu roojaga. Toimeainet muutumatul kujul on uriinist leitud alla 1%.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Esomeprasooli farmakokineetikat on uuritud annuste juures kuni 40 mg kaks korda ööpäevas. Plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suureneb esomeprasooli korduval manustamisel ning annab tulemuseks suurema kui annusega proportsionaalse AUC tõusu. Selline AUC muutus on seotud esmase maksapassaaži käigus toimuva metabolismi aeglustumise ja seega süsteemse kliirensi vähenemisega, mille põhjuseks on ensüüm CYP2C19 aktiivsuse pärssimine esomeprasooli ja/või tema sulfoonmetaboliidi poolt.

Patsientide erigrupid

Aeglased metaboliseerijad

Ligikaudu 3%-l (2,9±1,5%) populatsioonist puudub funktsioneeriv ensüüm CYP2C19, neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Sellistel inimestel metaboliseerub esomeprasool tõenäoliselt CYP3A4 vahendusel. Pärast korduvat 40 mg esomeprasooli manustamist üks kord päevas oli aeglastel metaboliseerijatel ravimi keskmine plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) ligikaudu 100% kõrgem kui funktsioneeriva CYP2C19 ensüümiga isikutel (kiiretel metaboliseerijatel).

Keskmine plasmakontsentratsioon oli 60% kõrgem.

Nimetatud iseärasused ei mõjuta siiski esomeprasooli annustamisskeemi.

Sugu

Pärast ühekordset 40 mg esomeprasooliannust on naistel keskmine plasmakontsentratsioonikõvera alune pindala ligikaudu 30% suurem kui meestel. Korduvmanustamisel üks kord ööpäevas soolisi erinevusi ei ole täheldatud. Ka need andmed ei mõjuta esomeprasooli annustamisskeemi.

Maksafunktsiooni häire

Kerge kuni mõõduka raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel võib esomeprasooli metabolism olla aeglustunud. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidel on esomeprasooli AUC kahekordistunud. Seetõttu ei tohi ületada esomeprasooli maksimaalset annust 20 mg raske maksafunktsiooni häirega patsientidel.

Manustamisel annuses üks kord ööpäevas ei kuhju esomeprasool ega tema peamised metaboliidid plasmas.

Neerufunktsiooni häire

Kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. Kuna neerude kaudu erituvad peamiselt esomeprasooli inaktiivsed metaboliidid, siis neerufunktsiooni häirega patsientidel esomeprasooli metabolism arvatavasti ei muutu.

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Esomeprasooli metabolism eakatel (71…80-aastastel) ei erine märkimisväärselt noorematest täiskasvanutest.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Järgmised kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: rottidel ratseemilise seguga teostatud kartsinogeensuse uuringud näitasid ECL-rakkude hüperplaasiat ja kartsinoidide teket maos. Sellised toimed olid ilmselt seotud maohappe produktsiooni vähenemise tõttu

tekkinud väljendunud sekundaarse hüpergastrineemiaga ja neid täheldati pärast pikaajalist ravi maohappe sekretsiooni inhibiitoritega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Hüpromelloos

Suhkrusfäärid (sahharoos, maisitärklis, glükoos)

Talk

Metakrüülhappe etüülakrülaadi kopolümeer

Trietüültsitraat

Makrogool 6000

Mikrokristalliline tselluloos

Stearüülalkohol

Krospovidoon, tüüp A ja tüüp B

Kolloidne veevaba ränidioksiid

MicrocelLac 100 (laktoosmonohüdraat ja mikrokristalliline tselluloos)

Magneesiumstearaat

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiinium–alumiinumblister.

Pakendi suurused: 7, 10 või 14 gastroresistentset tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Alvogen IPCo S.àr.l.

5, Rue Heienhaff

L-1736 Senningerberg

Luksemburg

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.03.2015

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2015.