Edarbi

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Edarbi 20 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 20 mg asilsartaanmedoksomiili (kaaliumina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valged või peaaegu valged ümmargused tabletid 6 mm diameetriga, mille ühele küljele on sisse

pressitud "ASL" ning teisele küljele on graveeritud "20".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Edarbi't kasutatakse täiskasvanutel essentsiaalse hüpertensiooni raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav algannus on 40 mg üks kord päevas. Patsientidel, kelle vererõhk ei ole madalama doosiga

adekvaatselt kontrollitav, võib doosi suurendada kuni 80 mg-ni üks kord päevas.

Maksimumilähedane antihüpertensiivne toime on nähtav 2 nädala möödudes, maksimaalsed tulemused

on saavutatud 4 nädalaga.

Patsientidel, kellel Edarbi monoteraapiaga ei saada adekvaatset vererõhu langust, on täiendavat

vererõhu langust võimalik saavutada Edarbi koosmanustamisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega,

sh diureetikumidega (nagu näiteks kloortalidoon ja hüdroklorotiasiid) ning kaltsiumikanali

blokaatoritega (vaadake lõiku 5.1).

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid (vanuses 65 aastat ja vanemad)

Edarbi annuse esialgne kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik (vaadake lõiku 5.2), kuigi väga

vanade (≥ 75 aastat) patsientide puhul, kelledel võib esineda hüpotensioonirisk, võib kaaluda

algdoosina 20 mg.

Neerukahjustus

Ettevaatlik peab olema raske neerukahjustusega ja lõppstaadiumis neeruhaigusega hüpertensiivsete

patsientidega, kuna puudub Edarbi kasutamise kogemus neil patsientidel (vaadake lõike 4.4 ning 5.2).

Hemodialüüs ei eemalda asilsartaani süsteemsest vereringest.

Kerge või keskmise raskusega neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuste kohandamine

vajalik.

Maksakahjustus

Edarbi toimet raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud ning seetõttu ei ole selle kasutamine

antud patsiendirühmas soovitatav (vaadake lõike 4.4 ja 5.2).

Kuna Edarbi kasutamisest kerge kuni keskmise raskusega maksafunktsiooni kahjustusega patsientide

ravi kohta on olemas väga piiratud kogemused, on soovitatav patsientide hoolikas jälgimine ning

kaaluma peaks algdoosi 20 mg (vaadake lõiku 5.2).

Intravaskulaarse vedeliku mahu vähenemine

Patsientidel, kellel võib esineda intravaskulaarse vedeliku mahu vähenemist või soolakadu (näiteks

oksendavad, kõhulahtisusega või suuri diureetikumide doose kasutavad patsiendid), tuleks Edarbi

kasutamisega alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all ning kaaluda tuleks 20 mg algdoosi

(vaadake lõiku 4.4).

Südamepuudulikkus

Ettevaatlik peab olema kongestiivse südamepuudulikkusega hüpertensiivsete patsientidega, kuna

puudub Edarbi kasutamise kogemus neil patsientidel (vaadake lõiku 4.4).

Mustanahaline populatsioon

Mustanahaliste patsientide puhul ei ole dooside kohandamine vajalik, samas võib mitte-mustanahalise

populatsiooniga võrreldes täheldada väiksemaid vererõhu langusi (vaadake lõiku 5.1). See on üldiselt

olnud tõene ka teiste angiotensiin-II retseptorite (AT1) antagonistide ning angiotensiini konverteeriva

ensüümi inhibiitorite puhul. Seetõttu võib Edarbi ja kaasuva ravi annuste üles tiitrimine osutuda

mustanahaliste patsientide vererõhu kontrollimiseks sagedamini vajalikuks.

Lapsed

Edarbi ohutust ning toimet 0 kuni 18 aastastele lastele ja alaealistele ei ole veel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Edarbi on ette nähtud suukaudseks manustamiseks ning seda võib manustada nii toiduga kui ka ilma

(vaadake lõiku 5.2).

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

- Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Aktiveeritud reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem

Patsientide puhul, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniin-angiotensiinaldosterooni

süsteemi aktiivsusest (nt kongestiivse südamepuudulikkusega või tõsise neeruhaigusega,

sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi sellesse süsteemi toimivate ravimitega nagu angiotensiini

konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin-II retseptorite blokaatorid seostatud ägeda

hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria ja harva ägeda neerupuudulikkusega. Sarnaste mõjude võimalust

ei saa Edarbi puhul välistada.

Ettevaatlik peab olema raske neerukahjustuse, kongestiivse südamepuudulikkuse või neeruarteri

stenoosiga hüpertensiivsete patsientidega, kuna puudub Edarbi kasutamise kogemus neil patsientidel

(vaadake lõike 4.2 ja 5.2).

Tugev vererõhu langus isheemilise kardiomüopaatia või isheemilise tsrebrovaskulaarse tõvega

patsientidel võib põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti.

Neerusiirdamine

Käesoleval hetkel puuduvad kogemused Edarbi kasutamisest patsientide ravis, kes on hiljuti läbinud

neerusiirdamise.

Maksakahjustus

Edarbi toimet raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud, seetõttu ei ole selle

kasutamine selles patsiendirühmas soovitatav (vaadake lõike 4.2 ja 5.2).

Hüpotensioon vedeliku- ja/või soolapuudusega patsientidel

Patsientidel kellel on märgatav vedeliku- ja/või soolapuudus (näiteks oksendavad, kõhulahtisusega või

kõrgeid diureetikumide doose kasutavad patsiendid) võib peale Edarbi'ga ravi alustamist esineda

sümptomaatilist hüpotensiooni. Hüpovoleemia korrektsioon tuleks läbi viia enne Edarbi manustamist

või tuleks ravi alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all ning kaaluda tuleks 20 mg algdoosi.

Primaarne hüperaldosteronism

Primaarse hüperaldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele ravile reniinangiotensiin-

aldosterooni süsteemi pärssivate ravimitega. Seetõttu ei ole Edarbi kasutamine nendel

patsientidel soovitatav.

Hüperkaleemia

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate teiste ravimite kasutamise kogemuste põhjal võib

samaaegselt kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumit sisaldavate

soolaasendajate või teiste kaaliumi sisaldust suurendavate ravimite (nt hepariin) ja Edarbi

kooskasutamine põhjustada kaaliumi sisalduse suurenemist hüpertensiivsete patsientide puhul (vt

lõiku 4.5). Eakatel, neerupuudulikkusega patsientidel, suhkurtõbe põdevatel patsientidel ja/või

patsientidel kelledel esineb teisi kaasuvaid haiguseid, on suurenenud potentsiaalselt surmaga lõppeda

võiva hüperkaleemia risk. Kaaliumi taset tuleks vajadusel jälgida.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Eriti ettevaatlik tuleb olla aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise

kardiomüopaatiaga (OHKM) patsientide ravis.

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui

ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeeriv

patsient üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutuseprofiil raseduse korral on

tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega koheselt

lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Liitium

Sarnaselt kõigile teistele angiotensiin II retseptori antagonistidele ei ole liitiumi ja Edarbi

kombinatsioon soovitatav (vt lõiku 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav koos järgmiste ravimitega

Liitium

Liitiumi ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite koosmanustamisel on täheldatud liitiumi

seerumikontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvat suurenemist. Samalaadne toime võib esineda koos

angiotensiin-II retseptori antagonistidega. Tulenevalt kogemuste vähesusest asilsartaanmedoksomiili

ja liitiumi koosmanustamisest ei ole see kombinatsioon soovitatav. Kui samaaegne manustamine

osutub vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Ettevaatus on vajalik koosmanustamisel

Mitte-steroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVR'd), sh valikulised COX-2 inhibiitorid,

atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas), ning mitte-selektiivsed MSPVR'd)

Angiotensiin II retseptori antagonistide ja MSPVR'de koosmanustamisel (nt selektiivsed COX-2

inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g/päevas) ja mitte-selektiivsed MSPVRd), võib

antihüpertensiivne toime väheneda. Veelgi enam, angiotensiin-II antagonistide ja MSPVR'de

kooskasutamine võib põhjustada neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist ning seerumi

kaaliumisisalduse suurenemist. Seega on ravi alguses soovitatav tagada piisav hüdratsioon ning

neerufunktsiooni hoolikas jälgimine.

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ning teised

ained mis võivad suurendada kaaliumi sisaldust

Kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste

ravimite (näiteks hepariin) samaaegne manustamine võib suurendada kaaliumi sisaldust. Kaaliumi

taset seerumis tuleb vastavalt jälgida (vaadake lõiku 4.4).

Lisateave

Uuringutes, mis viidi läbi asilsartaanmedoksomiili või asilsartaaniga, ja mida manustati koos

amlodipiini, antatsiidide, kloortalidooni, digoksiini, flukonasooli, glüburiidi, ketokonasooli,

metformiini ja varfariiniga, ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Asilsartaanmedoksomiil hüdrolüüsitakse seedetraktis ja/või ravimi imendumise käigus esteraaside

poolt kiiresti aktiivseks asilsartaani molekuliks (vt. lõik 5.2). In vitro uuringud näitasid, et koostoimed,

mis põhinevad esteraasi inhibeerimisele, on ebatõenäolised.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Angiotensiin II retseptori antagoniste ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4).

Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal

trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Edarbi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal teratogeensusohu suhtes pärast angiotensiini konverteeriva

ensüümi inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole piisavalt veenev. Siiski ei saa

välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski

kohta seoses angiotensiin II retseptori antagonistidega, võivad samasugused riskid esineda ka selle

ravimirühmaga. Välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse

oluliseks, tuleb rasestumist planeeriv patsient üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille

ohutuseprofiil raseduse ajal on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II

retseptori antagonistidega koheselt lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

On teada, et ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega võib raseduse teisel ja kolmandal trimestril

põhjustada inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise

aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia). (vt lõiku

5.3).

Kui alates raseduse teisest trimestrist on aset leidnud angiotensiin II retseptori antagonistide

kasutamine, soovitatakse neerufunktsiooni ja koljut ultraheli abil kontrollida.

Imikuid, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb tähelepanelikult

hüpotensiooni osas jälgida (vt lõike 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Kuna puudub informatsioon Edarbi kasutamise kohta imetamise ajal, ei soovitata seda ravimit

kasutada, vaid eelistada tuleks alternatiivseid ravimeid, mille ohutuseprofiil imetamise perioodil on

paremini tõestatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku rinnaga toitmisel.

Fertiilsus

Puuduvad andmed Edarbi mõju kohta inimese fertiilsusele. Mittekliinilised uuringud näitasid, et

asilsartaani kasutamisel ei ilmnenud mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõiku 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Farmakodünaamikale tuginedes võib eeldada, et asilsartaanmedoksomiil ei avalda märkimisväärset

mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski tuleks antihüpertensiive tarvitades

arvestada, et mõnikord võivad kaasneda pearinglus ja uimasus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Edarbi't, doosides 20, 40 või 80 mg on ohutuse osas hinnatud kliinilistes uuringutes patsientidega,

keda raviti kuni 56 nädalat. Nendes kliinilistes uuringutes olid Edarbi kasutamisega seotud

kõrvaltoimed valdavalt kerged või keskmise raskusega, üldine esinemissagedus oli sarnane

platseeboga. Kõige levinumaks kõrvaltoimeks oli pearinglus. Edarbi kõrvaltoimete esinemise sagedust

ei mõjutanud sugu, vanus või rass.

Kõrvaltoimete loend

Allpool toodud tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mis tuginevad ühendatud andmetele (40 ja 80 mg

doosid) vastavalt organsüsteemi klassifikatsioonile ja eelistatud terminitele. Need on järjestatud

esinemissageduse järgi, kasutades järgnevat tava: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10); aegajalt

(≥ 1/1,000, < 1/100); harv (≥ 1/10,000, < 1/1,000); väga harv (< 1/10,000), sh üksikud juhtumid.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Ühes

platseebokontrolliga uuringus teatati Edarbi 20 mg doosi puhul sarnasest kõrvaltoimete

esinemissagedusest nagu 40 ja 80 mg dooside puhul.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hüpotensioon

Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt Väsimus

Perifeerne turse

Uuringud Sage

Aeg-ajalt

Kreatiinfosfokinaasi tõus veres

Kreatiniini sisalduse tõus veres

Kusihappe sisalduse tõus veres /

Hüperurikeemia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Edarbi koosmanustamisel kloortalidooniga vere kreatiniini sisalduse tõusu sagedused suurenesid ning

hüpotensiooni esinemissagedus tõusis tasemelt aeg-ajalt tasemeni sage.

Edarbi koosmanustamisel amlodipiiniga suurenes perifeersete tursete sagedus tasemelt aeg-ajalt

tasemeni sage, kuid oli madalam, kui vaid amlodipiini kasutades.

Avatud uuringus Edarbi’ga esines patsientidel angioödeemi, sh tsirkumboreaalset ödeemi ja

periorbitaalset turset harva.

Uuringud

Seerumi kreatiniin

Seerumi kreatiniini taseme tõusu juhtumite sagedus ravil Edarbi'ga oli sarnane platseebole

randomiseeritud platseebokontrolliga monoravi uuringutes. Edarbi koosmanustamine

diureetikumidega, nt kloortalidooniga andis tulemuseks sagedasema kreatiniini taseme tõusu juhtumite

esinemise, see tulemus vastab teiste angiotensiin II retseptori antagonistide ja angiotensiini

konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamisele. Kreatiniini sisalduse tõusu veres Edarbi

manustamisel samaaegselt diureetikumidega seostati suuremate vererõhu langustega võrreldes ühe

ravimi kasutamisega. Paljud neist tõusudest olid mööduvad või mitte-progressiivsed juhul, kui

patsientide ravi jätkati. Ravi lõpetamise järgselt olid enamik tõusudest, mis ei olnud ravi ajal

lahenenud, pöörduvad, enamiku patsientide kreatiniini tase langes algväärtusele või algväärtuselähedasele

tasemele.

Kusihape

Väikest kusihappe keskmise väärtuse tõusu täheldati Edarbi (10,8 μmol/l) puhul võrreldes platseeboga

(4,3 μmol/l).

Hemolobiin ja hematokrit

Platseebokontrolliga monoravi uuringutes täheldati väikeseid languseid hemoglobiini ning hematokriti

tasemetes (keskmine ligikaudne vähenemine oli vastavalt 3 g/l ja 1 mahuprotsent). Sama mõju on

täheldatav ka teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibiitorite korral.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Farmokoloogilistele järeldustele tuginedes on üleannustamise peamiseks sümptomiks tõenäoliselt

hüpotensioon ning pearinglus. Tervete isikutega läbi viidud kontrollitud kliiniliste uuringute käigus

manustati üks kord päevas kuni 320 mg Edarbi doose seitsme päeva vältel ning need annused olid

hästi talutavad.

Sümptomite ravi

Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleks alustada toetavat ravi ning kontrollida elulisi

näitajaid.

Asilsartaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin II antagonistid

ATC-kood: C09CA09

Toimemehhanism ning farmakodünaamiline toime

Asilsartaanmedoksomiil on suukaudsel manustamisel toimiv eelravim, mis konverteeritakse kiirelt

aktiivseks toimeaineks, asilsartaaniks, mis valikuliselt antagoniseerib angiotensiin II toime,

blokeerides selle sideme AT1 rerseptoritega erinevates kudedes (vt lõiku 5.2). Angiotensiin II on

peamine mõjuaine reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemis, ning selle mõjud hõlmavad

vasokontraktsiooni, aldosterooni sünteesi stimuleerimist ja vabastamist, kardiaalset stimulatsiooni ning

naatriumi taasimendumist neerudes.

AT1 retseptorite blokaad takistab angiotensiin II negatiivset reguleerivat tagasisidet reniini

sekretsioonile, kuid sellest tulenevad tõusud plasma reniini aktiivsuses ning angiotensiin II

ringlustasemetes ei ületa asilsartaani antihüpertensiivset toimet.

Essentsiaalne hüpertentsioon

Seitsmes topelt-pimekontrolliga uuringus hinnati kokku 5941 patsienti (3672'le patsiendile manustati

Edarbit, 801'le platseebot ning 1468'le aktiivset võrdlusravimit). Kokkuvõttes oli patsientidest 51%

mehi ning 26% olid 65 aastased või vanemad (5% ≥ 75 aastat); 67% olid valgenahalised ning 19%

mustanahalised.

Edarbit võrreldi platseebo ja aktiivsete võrdlusravimitega kahes 6-nädalases randomiseeritud,

topeltpimedas uuringus. Vererõhu langused võrreldes platseeboga, mis baseerusid 24 tunni keskmises

vererõhus mõõdetuna ambulatoorse vererõhu jälgimise (AVRJ) ja kliinikus tehtud minimaalse

vererõhu mõõtmiste käigus mõlema uuringu kohta, on toodud allpool olevas tabelis. Lisaks sellele

andis Edarbi 80 mg doos märkimisväärselt suuremaid SVR langusi kui suurimad heaks kiidetud

olmesartaanmedoksomiili ning valsartaani annused.

† Oluline erinevus vs. Võrdlusravimid 0,05 tasemel astmelise analüüsi raames

# Maksimaalne 2. uuringus saavutatud doos. Edarbi doosid titreeriti 2. nädalal forsseeritult 20 mg

pealt 40 mg peale, olmesartaanmedoksomiili ning valsartaani tasemed titreeriti vastavalt 20 mg

pealt 40 mg peale ning 160 mg pealt 320 mg peale.

Nendes kahes uuringus hõlmasid kliiniliselt olulised ja kõige sagedasemad kõrvaltoimed pearinglust,

peavalu ja düslipideemiat. Edarbi, olmesartaanmedoksomiili ning valsartaani puhul täheldati vastavalt

pearinglust 3,0%, 3,3% ning 1,8%, peavalu 4,8%, 5,5% ja 7,6% ning düslipideemiat 3,5%, 2,4% ja

1,1% juhtumitest.

Aktiivse võrdlusravimiga uuringutes valsartaani või ramipriiliga vererõhku alandav toime koos

Edarbiga püsis pikaajalise ravi jooksul. Edarbi puhul esines köha vähem (1,2%), kui ramipriili puhul

(8,2%).

Edarbi antihüpertensiivne toime ilmnes esimese 2 manustamisnädala jooksul, täielik toime saavutati

4 nädalaga. Edarbi vererõhku alandav toime püsis ka kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul.

Platseebo-korrigeeritud SVR ja DVR minimaalse ja maksimaalse taseme suhe oli ligikaudu 80% või

kõrgem.

6 kuu jooksul alates Edarbi ravi järsust lõpetamisest "tagasilöögi" hüpertensiooni ei täheldatud.

Vanemaealiste ning nooremate patsientide omavahelises võrdluses ei täheldatud üldiseid erinevusi

ohutuse ning toime osas, samas ei saa mõnede vanemaealiste patsientide puhul välistada suuremat

tundlikkust vererõhku alandavale toimele (vt lõiku 4.2). Nii nagu ka teiste angiotensiin II retseptori

antagonistide ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, oli antihüpertensiivne toime

madalam mustanahaliste patsientide puhul (tavaliselt madala reniinitasemega populatsioon).

Edarbi 40 ja 80 mg dooside koosmanustamine kaltsiumikanali blokaatori (amlodipiin) või tiasiiddiureetikumiga

(kloortalidoon) andis tulemuseks täiendavaid vererõhu languseid võrreldes sellega, kui

manustati ainult antihüpertensiivset ravimit. Annusest sõltuvad kõrvaltoimed, sh pearinglus,

hüpotensioon ning seerumi kreatiniini taseme tõusud olid diureetikumidega koosmanustamisel Edarbi

monoraviga võrreldes sagedasemad, samas esines hüpokaleemiat diureetikumi monoraviga võrreldes

harvem.

Edarbi ennetavaid mõjusid suremusele, kardiovaskulaarsele haigestumusele ning sihtorgani

kahjustusele ei ole veel teada.

Toime südame repolarisatsioonile

Edarbi potentsiaalse QT/QTc-intervalli pikendamise riski kohta on läbi viidud põhjalik QT/QTc

uuring. Tõendeid QT/QTc-intervalli pikenemisest Edarbi 320 mg doosi puhul ei leitud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Edarbi kohta läbi viidud uuringute tulemusi ühe

või mitme laste alarühma kohta hüpertensiooni korral (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel

pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast asilsartaanmedoksomiili suukaudset manustamist hüdrolüüsitakse see seedetraktis ja/või

imendumise vältel kiirelt aktiivseks toimeaineks, asilsartaaniks. In vitro uuringutele tuginedes, on

karboksümetüleenbutenolidaas seotud soolestikus ja maksas toimuva hüdrolüüsiga. Lisaks on seotud

plasma esteraasid asilsartaanmedoksomiili hüdrolüüsil asilsartaaniks.

Imendumine

Asilsartaanmedoksomiili hinnanguline absoluutne suukaudne biosaadavus põhinedes asilsartaani

plasmakontsentratsioonile on ligikaudu 60%. Peale asilsartaanmedoksomiili suukaudset manustamist

saavutatakse asilsartaani maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 1,5-3 tunni jooksul. Toit ei

mõjuta asilsartaani biosaadavust (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Asilsartaani jaotusruumala on ligikaudu 16 liitrit. Asilsartaan seondub tugevalt plasmavalkudega

(> 99%), peamiselt seerumalbumiiniga. Proteiini siduvus on konstantne asilsartaani soovitatud

doosidega saavutatud plasmakontsentratsioonide kogu ulatuses.

Biotransformatsioon

Asilsartaan metaboliseeritakse kaheks peamiseks metaboliidiks. Põhiline metaboliit plasmas tekib Odealküülimisel,

edaspidi nimetatud kui M-II metaboliit ning sekundaarne metaboliit tekib

dekarboksüülimisel, edaspidi kui M-I metaboliit. Süsteemsed ekspositsioonid põhilise ning

sekundaarse metaboliidiga olid inimesel vastavalt ligikaudu 50% ning vähem kui 1% asilsartaanist.

M-I ja M-II ei toeta Edarbi farmakoloogilist aktiivsust. Peamine asilsartaani metabolismi eest vastutav

ensüüm on CYP2C9.

Eliminatsioon

Peale 14C-tähistusega asilsartaanmedoksomiili suukaudset manustamist määrati ligikaudu 55%

radioaktiivsusest roojast ning ligikaudu 42% uriinist, 15% doosist väljutati asilsartaanina uriinis.

Asilsartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 11 tundi ning renaalne kliirens on ligikaudu

2,3 ml/min. Asilsartaani püsikontsentratsiooni tase saavutatakse 5 päeva jooksul ning korduval 1 kord

ööpäevas manustamisel kumuleerumist plasmas ei teki.

Lineaarsus/mitte-lineaarsus

Annuse proportsionaalsus ekspositsioonil määrati asilsartaani jaoks asilsartaanmedoksomiili

20 mg-320 mg doosivahemikus peale ühe- või mitmekordset manustamist.

Konkreetsete patsiendirühmade iseärasused

Lapsed

Asilsartaani farmakokineetilisi omadusi ei ole uuritud alla 18 aastaste laste puhul.

Eakad

Asilsartaani farmakokineetilised omadused ei erine märkimisväärselt noorte (vanusevahemik

18-45 aastat) ning vanemaealiste (vanusevahemik 65-85 aastat) patsientide vahel.

Neerukahjustus

Kerge, keskmise või tõsise raskusega neerukahjustusega patsientidel oli asilsartaani kogu

ekspositsioon (AUC) vastavalt +30%, +25% ja +95% kõrgem. Lõppstaadiumis neeruhaigusega

patsientide puhul, kes läbisid dialüüsi, et täheldatud kõrgemat ekspositsiooni (+5%). Samas puudub

kliiniline kogemus raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel(vt

lõiku 4.2). Hemodialüüs ei eemalda asilsartaani süsteemsest vereringest.

Maksakahjustus

Edarbi manustamine kuni 5 päeva jooksul kerge (Child-Pugh A) või keskmise (Child-Pugh B)

raskusega maksakahjustusega patsientidele põhjustasid kerge asilsartaani ekspositsiooni kasvu (AUC

suurenes 1,3 kuni 1,6 korda (vt lõiku 4.2). Edarbi toimet raske maksakahjustusega patsientidel ei ole

uuritud.

Sugu

Asilsartaani farmakokineetilised omadused ei erine mees- ja naissoost patsientide vahel

märkimisväärselt. Annuse erinev kohandamine soole tuginedes ei ole vajalik.

Rass

Asilsartaani farmakokineetilised omadused ei erine musta- ja valgenahaliste populatsioonide vahel

märkimisväärselt. Annuse erinev kohandamine rassile tuginedes ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistes ohutusuuringutes uuriti asilsartaanmedoksomiili ja M-II, peamise inimese metaboliidi,

korduva annuse toksilisust, reproduktsioonitoksilisust, mutageensust ning kantserogeensust.

Korduva annuse toksilisuse uuringutes normotensiivsetel loomadel esines kliiniliselt kasutatava

suurusjärgu annuste korral erütrotsüütide vähenemist verepildis, muutuseid neerudes ja neerude

hemodünaamikas ning kaaliumi kontsentratsiooni tõusu vereseerumis. Need toimed, mida välditi

füsioloogilise lahuse suukaudse manustamisega, pole kliiniliselt olulised hüpertensiooni ravis.

Rottidel ja koertel esines plasma reniini aktiivsuse tõusu ja neerude jukstaglomerulaarsete rakkude

hüpertroofiat/hüperplaasiat. Nimetatud muutused, mis esinevad ka AKE-inhibiitorite ja teiste

angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamisel, ei näi omavat olulist kliinilist tähendust.

Asilsartaan ja M-II läbisid platsenta ning neid leiti tiinete rottide loodetest ning need eritusid imetavate

rottide piima. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei tuvastatud toimet isas- või emasloomade

viljakusele. Tõendid teratogeensuse kohta puuduvad, kuid loomkatsetes ilmnesid mõned

potentsiaalselt ohtlikud mõjud järglaste postnataalsele arengule nagu alakaalulisus, vähesed

hilinemised füüsilisel arengul (hilinenud hammaste tulek, väliskõrvade eraldumine, silmade

avanemine) ja kõrgem suremus.

Asilsartaani ja M-II in vitro uuringutes ei esinenud mutageensust ega klastogeenset aktiivsust, samuti

puuduvad andmed kartsinogeensuse kohta rottidel ja hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E 421)

Furmaarhape (E 297)

Naatriumhüdroksiid

Hüdroksüpropüültselluloos (E 463)

Naatriumkroskarmelloos

Tselluloos, mikrokristalliline (E 460)

Magneesiumstearaat (E 572)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Valguse ja niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Integreeritud niiskust imava ainega alumiiniumblisterpakendeid sisaldavad karbid.

Pakendi suurused:

Ühel blisterlehel on kas 14 või 15 tabletti.

14, 28, 30, 56, 90 või 98 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd

61 Aldwych

London

WC2B 4AE

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/734/001 14 tabletti

EU/1/11/734/002 28 tabletti

EU/1/11/734/012 30 tabletti

EU/1/11/734/003 56 tabletti

EU/1/11/734/013 90 tablets

EU/1/11/734/004 98 tablets

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

7. detsember 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel