Extavia

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Extavia 250 mikrogrammi/ml, süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Extavia sisaldab 300 mikrogrammi (9,6 miljonit RÜ) rekombinantset beeta-1b interferooni viaalis.

Rekombinantne beeta-1b interferoon* 250 mikrogrammi (8 miljonit RÜ) 1 ml kohta, pärast

lahustamist.

* valmistatud geenitehnoloogia abil Escherichia coli tüvest.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Extavia on näidustatud

· patsientide raviks, kellel on üksik demüelinisatsiooniepisood koos aktiivse põletikulise

protsessiga, kui see on piisavalt tõsine, et ravi intravenoossete kortikosteroididega on

põhjendatud, ja kui alternatiivsed diagnoosid on välistatud ning patsientidel esineb suur risk

kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex‟i tekkimiseks (vt lõik 5.1).

· ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex´i raviks patsientidel, kellel eelneva

2 aasta jooksul on esinenud vähemalt 2 haiguse ägenemisperioodi.

· sekundaarselt progresseeruva ägenemistega kulgeva sclerosis multiplex’i ravis.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Extavia´ga tuleb alustada sclerosis multiplex`i ravis kogenud arsti kontrolli all.

Täiskasvanud

Soovituslik Extavia annus on 250 mikrogrammi (8,0 miljonit RÜ), 1 ml-s valmislahuses (vt lõik 6.6),

süstituna subkutaanselt ülepäeviti.

Lapsed ja noorukid

Formaalseid kliinilisi ja farmakokineetilisi uuringuid laste ja noorukitega läbi viidud ei ole. Avaldatud

vähesed andmed viitavad aga sellele, et ravimi ohutusprofiil 12-16-aastastel noorukitel, kellele süstiti

subkutaanselt ülepäeviti 8,0 miljonit RÜ Extavia‟t, oli sarnane täiskasvanute omaga. Andmed Extavia

kasutamise kohta alla 12-aastastel lastel puuduvad, mistõttu Extavia‟t ei tohi selles vanuserühmas

kasutada.

Üldiselt soovitatakse ravi alustamisel annust tiitrida.

Ravi tuleb alustada annusega 62,5 mikrogrammi (0,25 ml), mis manustatakse subkutaanselt üle päeva.

Seejärel suurendatakse annust aeglaselt 250 mikrogrammini (1,0 ml) üle päeva (vt Tabel A). Olulise

kõrvaltoime esinemisel võib tiitrimisperioodi kohandada. Piisava tõhususe saamiseks tuleb saavutada

annus 250 mikrogrammi (1,0 ml) üle päeva.

Tabel A. Annuse tiitrimise skeem*

Ravipäev Annus Kogus

1, 3, 5 62,5 mikrogrammi 0,25 ml

7, 9, 11 125 mikrogrammi 0,5 ml

13, 15, 17 187,5 mikrogrammi 0,75 ml

≥19 250 mikrogrammi 1,0 ml

* Olulise kõrvaltoime esinemisel võib tiitrimisperioodi kohandada.

Optimaalset annust ei ole veel lõplikult välja selgitatud.

Hetkel ei ole teada, kui kaua peab ravi kestma. Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis

multiplex‟iga patsientide kohta on olemas kliinilised järelkontrolli andmed kuni 5-aastasest perioodist

ning sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex‟iga patsientide kohta kuni 3-aastasest perioodist.

Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex‟i puhul on ravi tõhusust näidatud esimese

kahe aasta jooksul. Olemasolevad andmed ülejäänud kolme aasta kohta on kooskõlas kogu perioodi

jooksul jätkuva Extavia-ravi tõhususega.

Üksiku sclerosis multiplex‟ile viitava demüelinisatsiooniepisoodiga patsientidel on ravi tõhusust

näidatud kolmeaastase perioodi jooksul.

Ravi ei soovitata ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i puhul patsientidel, kellel

on olnud vähem kui 2 ägenemist viimase 2 aasta jooksul ning samuti sekundaarselt progresseeruva

sclerosis multiplex´iga patsientidel, kellel ei ole esinenud haiguse ägenemist viimase kahe aasta

jooksul.

Kui patsient ei allu ravile, näiteks ilmneb pidev progressioon puude raskusastme laiendatud skaalal

(EDSS) 6 kuu vältel või vajatakse vähemalt 3 ravikuuri adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH)

või kortikosteroididega 1 aasta jooksul hoolimata Extavia-ravist, siis tuleb ravi Extavia´ga lõpetada.

4.3 Vastunäidustused

- Ravi alustamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

- Patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni,

humaanalbumiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

- Patsiendid, kellel käesolevalt esineb tõsine depressioon ja/või suitsiidimõtted (vt lõigud 4.4 ja

lõik 4.8).

- Patsiendid, kellel esineb dekompenseeritud maksahaigus (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Immuunsüsteemi häired

Tsütokiinide manustamist eelneva monoklonaalse gammapaatiaga patsientidele on seostatud

süsteemse kapillaarse lekke sündroomi tekkega koos šokilaadsete sümptomite ja surmaga.

Seedetrakti häired

Harvadel juhtudel on Extavia kasutamisel täheldatud pankreatiiti, tihti koos hüpertriglütserideemiaga.

Närvisüsteemi häired

Extavia‟t tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on käesolevalt või on varem esinenud

depressiivseid häireid, eriti neile patsientidele, kellel on eelnevalt esinenud suitsiidimõtteid (vt lõik

4.3). Sclerosis multiplex‟iga patsientidel ja seoses interferooni kasutamisega esineb depressiooni ja

suitsiidimõtteid teadaolevalt sagedamini. Patsiente, keda ravitakse Extavia´ga tuleb informeerida, et

depressiooni sümptomite ja/või suitsiidimõtete tekkimisel tuleb koheselt pöörduda raviarsti poole.

Depressiooniga patsiente tuleb Extavia-ravi ajal hoolikalt jälgida ja sobivalt ravida. Kaaluda tuleb

Extavia-ravi katkestamist (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Extavia‟t tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on varem esinenud krambihoogusid ja kes

saavad anti-epileptilist ravi, eriti juhul kui neil esinev epilepsia ei ole adekvaatselt raviga kontrollitud

(vt lõigud 4.5 ja 4.8).

See toode sisaldab humaanalbumiini ja seega on tal potentsiaalne viiruste ülekande risk. Teoreetilist

riski Creutzfeldti-Jakobi tõve (CJD) ülekandeks ei saa välistada.

Laboratoorsed testid

Patsientidele, kel on esinenud kilpnäärme talitlushäireid või vastava kliinilise näidustuse korral on

soovitatav regulaarselt läbi viia kilpnäärmefunktsiooni teste.

Lisaks nendele laboratoorsetele analüüsidele, mis on tavaliselt vajalikud sclerosis multiplex´iga

patsiendi jälgimisel, soovitatakse määrata täielik verevalem ja eraldi leukotsüütide valem,

trombotsüütide arv ja teha vere biokeemiline analüüs koos maksafunktsiooni näitajatega (nt aspartaadi

aminotransferaas e seerumi glutamaat-oksaloatsetaadi transaminaas (SGOT), alaniini aminotransferaas

e seerumi glutamaatpüruvaadi transaminaas (SGPT) ja gamma-glutamüüli transferaas) enne Extaviaraviga

alustamist ja regulaarsete ajavahemike tagant ravi jooksul ning siis perioodiliselt pärast

kliiniliste sümptomite kadumist.

Aneemia, trombotsütopeenia või leukopeeniaga patsientidel (eraldi või kombineeritult) võib osutuda

vajalikuks sagedasem täieliku verevalemi, diferentseeritud verevalemi ja trombotsüütide koguarvu

jälgimine. Patsiente, kellel areneb neutropeenia, peab hoolikalt jälgima palaviku või infektsiooni

suhtes. On teateid trombotsütopeeniast tugevalt vähenenud tombotsüütide arvuga.

Maksa ja sapiteede häired

Kliinilistes uuringutes esines Extavia-ravi saanud patsientidel väga sagedasti asümptomaatilisi seerumi

transaminaaside tõuse, mis olid enamikel juhtudel kerged ja mööduvad. Nagu teistegi beetainterferoonide

korral teatati Extavia‟t saavatel patsientidel harva maksakahjustustest, sealhulgas

maksapuudulikkuse juhtudest. Kõige tõsisemad juhtumid esinesid patsientidel, kellele manustati teisi

ravimpreparaate või aineid, mida teadaolevalt seostatakse hepatotoksilisusega või kellel esinesid

komorbiidsed meditsiinilised seisundid (nt metastaseeruv pahaloomuline haigus, tõsine infektsioon ja

sepsis, alkoholi kuritarvitamine).

Patsiente tuleb jälgida maksakahjustuse tunnuste osas. Seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusu puhul

tuleb rakendada tihedamat kontrolli ning täpsemaid uuringuid. Extavia ärajätmist tuleb kaaluda juhul,

kui seerumi transaminaaside aktiivsus tõuseb oluliselt või kui sellega kaasnevad kliinilised sümptomid

nagu kollatõbi. Maksakahjustuse kliinilise pildi puudumise ning maksaensüümide aktiivsuse

normaliseerumise järel võib ravi Extavia´ga jätkata. Sel juhul tuleb edaspidi hoolikalt jälgida

maksafunktsiooni näitajaid.

Neerude ja kuseteede häired

Kui beeta-interferooni manustatakse ägeda neerupuudulikkusega patsientidele, peab olema ettevaatlik

ja kaaluma patsiendi hoolikat jälgimist

Südame häired

Extavia‟t tuleb manustada ettevaatusega ka eelneva südamehäirega patsientidele. Eelneva olulise

südamehaigusega (nagu kongestiivne südamepuudulikkus, südame pärgarteritõbi või rütmihäired)

patsiente peab jälgima nende südame seisundi halvenemise osas, eriti Extavia-ravi alustamisel.

Kuigi Extavia‟l ei ole mingit teadaolevat otsest kardiotoksilisust, võib beeta-interferoonidega seostatud

gripisarnaste sümptomite sündroom osutuda eelneva olulise südamehaigusega patsientidele

koormavaks. Turustusjärgse perioodi jooksul saadi väga vähe teateid eelneva olulise südamehaigusega

patsientide südame seisundi halvenemisest seoses Extavia-ravi alustamisega.

Teatatud on harvadest kardiomüopaatia juhtumitest. Kui kardiomüopaatia ilmneb ja kahtlustatakse

seotust Extavia‟ga, tuleb ravi lõpetada.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Ilmneda võivad tõsised ülitundlikkusreaktsioonid (harvad, kuid rasked ägedad reaktsioonid nagu

bronhospasm, anafülaksia ja urtikaaria). Kui reaktsioonid on tõsised, tuleb Extavia-ravi lõpetada ning

alustada koheselt vastava raviga.

Extavia‟t kasutavatel patsientidel on esinenud süstekoha nekroosi (vt lõik 4.8). See võib olla ulatuslik

ja haarata nii lihasfastsiat kui ka rasvkude põhjustades seega armkoe moodustumist. Sel puhul on

vajalik haavakorrastus ja harvemini nahasiirdamine. Paranemine võib kesta kuni 6 kuud.

Kui patsiendil on nahavigastusi, mis võivad olla seotud paistetuse või süstekohast vedeliku drenaažiga,

peab patsiendil soovitama enne Extavia süstetega jätkamist oma arstiga nõu pidada.

Kui patsiendil esineb mitmeid nahavigastusi, tuleb kuni nende paranemiseni ravi Extavia‟ga peatada.

Üksikute nahavigastustega patsiendid võivad jätkata Extavia-ravi, kui nekroos ei ole liiga ulatuslik,

kuna mõnedel patsientidel on süstekoha nekroosid Extavia‟ga ravi jätkamisel paranenud.

Et vähendada süstekohal nekroosi tekkimise riski, on patsientidel soovitatav:

- rakendada aseptilist süstimistehnikat;

- süstida iga annus erinevasse kohta.

Manustamiskoha reaktsioonide esinemissagedust võib vähendada autoinjektori kasutamisega.

Uuringus sclerosis multiplex‟ile viitava üksiku demüelinisatsiooniepisoodiga patsientidel kasutati

enamusel patsientidest autoinjektorit. Süstekoha reaktsioone, samuti süstekoha nekroosi täheldati

selles uuringus harvem kui teistes uuringutes.

Kui patsient süstib end ise, tuleb regulaarselt kontrollida tema süstetehnikat, eriti kui esineb süstekoha

reaktsioone.

Immunogenees

Nagu kõikide terapeutiliste valkude puhul, on ka siin võimalus immunogeneesiks. Kontrollitud

kliinilistes uuringutes koguti iga 3 kuu tagant seerumi proove, et jälgida antikehade teket Extavia‟le.

Erinevates kontrollitud kliinilistes uuringutes tekkis 23¼41% patsientidest seerumi beeta-1b

interferooni neutraliseeriv aktiivsus, mida kinnitasid vähemalt kaks järjestikust positiivset tiitrit;

43¼55% neist patsientidest muutusid edasise jälgimise vältel stabiilseteks antikeha-negatiivseteks

(kahe järjestikuse negatiivse tiitri põhjal).

Neutraliseeriva aktiivsuse teke on seotud kliinilise efektiivsuse langemisega ainult ägenemise

aktiivsuse osas. Mõnede analüüside kohaselt võib see toime olla tugevam kõrge neutraliseeriva

aktiivsuse tiitriga patsientidel.

Üksiku sclerosis multiplex‟ile viitava demüelinisatsiooniepisoodiga patsientide uuringus esines iga

6 kuu tagant määratud neutraliseeriv aktiivsus vähemalt ühel korral 32%-l (88) patsientidest, kes olid

koheselt saanud Extavia-ravi; nendest 47% (41) kaotas neutraliseeriva aktiivsuse 3-aastase perioodi

jooksul. Sellel perioodil ei olnud neutraliseeriva aktiivsuse teke seotud kliinilise tõhususe

vähenemisega (kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex‟i (CDMS) tekkeni kuluva aja osas) ja EDSS

progressiooni ajaga.

Neutraliseeriva aktiivsuse tekkega ei ole uusi kõrvaltoimeid seostatud.

In vitro on tõestatud, et Extavia rist-reageerib loodusliku beeta-interferooniga. Siiski ei ole seda in vivo

uuritud ning selle kliiniline tähtsus on ebaselge.

Andmed patsientide kohta, kellel on tekkinud neutraliseeriv aktiivsus ja kes on Extavia-ravi lõpetanud,

on vähesed ja ei ole lõplikud.

Otsus ravi jätkamise või katkestamise osas peaks põhinema pigem haiguse kliinilisel aktiivsusel, kui

neutraliseeriva aktiivsuse staatusel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Ülepäevase 250 mikrogrammi (8,0 miljonit RÜ) Extavia manustamise toime ravimite metabolismile

pole teada. Extavia´t saavad patsiendid talusid hästi retsidiivide raviks 28 päeva jooksul

kortikosteroide või AKTH-d.

Seoses puuduliku kliinilise kogemusega ei soovitata Extavia kasutamist koos muude

immunomodulaatoritega kui kortikosteroidid või AKTH.

Interferoonid võivad vähendada maksa tsütokroom P450-sõltuvate ensüümide aktiivsust inimestel ja

loomadel. Ettevaatlik tuleb olla manustades samaaegselt Extavia´ga väikse terapeutilise laiusega

ravimeid, mille metabolism (kliirens) sõltub oluliselt tsütokroomist P450 nt antiepileptikumid.

Ettevaatusabinõusid tuleb rakendada iga vereloome süsteemi mõjutava ravimi kooskasutamise puhul.

Koostoime uuringuid epilepsiavastaste ravimitega pole teostatud.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Extavia kasutamisest raseduse ajal on andmeid piiratult. Olemasolevad andmed viitavad võimalikule

spontaanse abordi tõusnud riskile. Ravi alustamine raseduse ajal on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Viljastumisvõimelises eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid kontratseptiivseid vahendeid. Kui Extavia´t kasutav

naine rasestub või planeerib rasestuda, tuleb teda informeerida võimalikest ohtudest ja kaaluda ravi

katkestamist (vt lõik 5.3). Patsientidel, kellel on enne ravi alustamist tihti esinenud haiguse ägenemist,

tuleb raseduse korral kaaluda Extavia-ravi katkestamisele järgnevat tõsise ägenemise riski võimaliku

suurenenud spontaanse abordi riski suhtes.

Imetamine

Ei ole teada, kas beeta-1b interferoon eritub rinnapiima. Potentsiaalsete raskete kõrvaltoimete

ärahoidmiseks tuleb kas imetamine või Extavia-ravi katkestada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Extavia kasutamisega seotud kesknärvisüsteemipoolsed kõrvaltoimed võivad teatud patsientidel

mõjutada ülalmainitud võimeid.

4.8 Kõrvaltoimed

a) Ravi alguses esineb kõrvaltoimeid sageli, kuid üldjuhul väheneb nende esinemine edasise ravi

käigus. Kõige sagedamini on täheldatud gripilaadseid sümptomeid (palavik, külmavärinad,

artralgia, üldine halb enesetunne, higistamine, peavalu, müalgia), mis tekivad peamiselt ravimi

farmakoloogiliste toimete tõttu, ja süstekoha reaktsioone. Süstekoha reaktsioonid ilmnevad

pärast Extavia manustamist sageli. Punetust, paistetust, värvimuutuseid, põletikku, valu,

ülitundlikkust, nekroosi ja mittespetsiifilisi reaktsioone seostati 250 mikrogrammi (8 miljoni

RÜ) Extavia manustamisega.

Üldiselt soovitatakse Extavia suhtes talutavuse suurendamiseks ravi alustamisel annust tiitrida

(vt lõik 4.2). Gripitaolisi sümptomeid võib vähendada ka mittesteroidsete põletikuvastaste

ravimpreparaatide manustamisega. Süstekoha reaktsioonide esinemissagedust võib vähendada

autoinjektori kasutamisega.

b) Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud kliiniliste uuringute käigus (Tabel 1, kõrvaltoimed ja

laboratoorsed kõrvalekalded) ning turustamisjärgses perioodis (Tabel 2, kõrvaltoimete

esinemissagedus baseerub spontaansetel kõrvaltoime teatistel, klassifitseeritud vastavalt: väga

sage ³10, sage ³1/100 kuni <1/10, aeg-ajalt ³1/1000 kuni <1/100, harv ³1/10 000 kuni

<1/1000, väga harv <1/10 000). Kogemus Extavia´ga on sclerosis multiplex`i põdevate haigete

korral piiratud, mistõttu väga harva esinemissagedusega kõrvaltoimeid ei ole võib-olla veel

täheldatud.

´ Laboratoorsed kõrvalekalded

L Oluliselt seotud Extavia-raviga esimese sclerosis multiplex´ile viitava

demüelinisatsiooniepisoodiga patsientidel, p<0,05

* Oluliselt seotud Extavia-raviga ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex´i

patsientidel, p<0,05

° Oluliselt seotud Extavia-raviga sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex´i

patsientidel, p<0,05

§ Süstekoha reaktsioonid (erinevat liiki) hõlmavad kõiki kõrvaltoimeid, mis esinevad

süstekohal, st järgnevad terminid: verejooks süstekohal, süstekoha ülitundlikkus, süstekoha

põletik, süstekoha paksenemine, süstekoha nekroos, valu süstekohal, süstekoha reaktsioon,

süstekoha turse ja süstekoha atroofia.

& „Gripitaoliste sümptomite kompleks” tähendab gripisündroomi ja/või vähemalt kahe

kõrvaltoime koosesinemist, mis hõlmavad palavikku, külmavärinaid, müalgiat, halba

enesetunnet ja higistamist.

Teatud reaktsiooni ja selle sünonüümide ning sellega seotud haigusseisundite kirjeldamiseks

kasutatakse kõige sobivamaid MedDRA termineid.

Uuringud kehakaalu langus

* esinemissagedus baseerub kliinilistel uuringutel

Teatud reaktsiooni ja selle sünonüümide ning sellega seotud haigusseisundite kirjeldamiseks

kasutatakse kõige sobivamaid MedDRA termineid.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

4.9 Üleannustamine

Beeta-1b interferooni on manustatud täiskasvanud vähihaigetele intravenoosselt annuses

5500 mikrogrammi (maksimaalselt 176 milj. RÜ) kolmel korral nädalas, ilma et oleks tekkinud elulisi

funktsioone mõjustavaid kõrvaltoimeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: interferoonid, ATC-kood: L03AB08

Interferoonid kuuluvad tsütokiinide – looduslike proteiinide perekonda. Interferoonide molekulkaal on

vahemikus 15 000…21 000 daltonit. Eristatakse kolme interferoonide klassi: alfa-, beeta- ja

gammainterferoon, mille omadused kattuvad osaliselt, kuid kõigil on erinev bioloogiline aktiivsus.

Beeta-1b interferooni aktiivsus on liigiti erinev ning seetõttu saab kõige tõepärasema info selle kohta

uuringutes inimrakkudel in vitro või inimesel in vivo.

Beeta-1b interferoon omab nii viirusvastast kui ka immunoregulatoorset toimet. Beeta-1b interferooni

toimemehhanismid sclerosis multiplex‟i ravi korral pole veel täielikult selgunud. On teada, et beeta-1b

interferooni bioloogilist vastust modifitseerivaid omadusi vahendavad spetsiaalsed retseptorid, mida

on leitud inimese rakkude pinnalt. Beeta-1b interferooni sidumine nendele retseptoritele käivitab

mitmete geeniproduktide ekspressiooni, mida loetakse beeta-1b interferooni bioloogilise aktiivsuse

mediaatoriteks. Mitmeid selliseid aineid on leitud Extavia´ga ravitud patsientide seerumis ja vere

rakufraktsioonides. Beeta-1b interferoon alandab gammainterferooni retseptorite sidumisvõimet ja

põhjustab nende internalisatsiooni ja degradatsiooni. Beeta-1b interferoon suurendab ka perifeerse

vere mononukleaarsete rakkude supressiooniaktiivsust.

Eraldi uuringuid Extavia toime kohta südame-veresoonkonnale, hingamissüsteemile ja

endokriinorganite funktsioonile pole teostatud.

Kliinilised uuringud

Ägenemiste ja remissioonidega kulgev Sclerosis multiplex (RR-MS)

Kontrollitud kliiniline uuring Extavia´ga viidi läbi ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis

multiplex´iga patsientidel, kes olid võimelised kõndima ilma kõrvalise abita (EDSS algtase 0 kuni

5,5). Patsientidel, kellele manustati Extavia´t, ilmnes kliiniliste ägenemiste raskuse ning

esinemissageduse (30%) langus ning samuti ka haigusest tulenevate hospitaliseerimiste arvu langus.

Lisaks pikenes ägenemiste vaheline intervall. Puuduvad andmed Extavia mõjust ägenemiste kestusele

või sümptomitele ägenemiste vahelisel perioodil ning märkimisväärset mõju pole täheldatud haiguse

progressioonile ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex´i puhul.

Sekundaarselt progresseeruv Sclerosis multiplex (SP-MS)

Viidi läbi kaks kontrollitud kliinilist uuringut Extavia´ga, kokku 1657 sekundaarselt progresseeruva

sclerosis multiplex´iga patsiendil (EDSS algtase 3 kuni 6,5, st patsiendid olid võimelised kõndima).

Uuring ei hõlmanud nõrgalt väljendud haigusega patsiente ega neid, kes ei olnud võimelised kõndima

ilma abita. Kaks uuringut näitasid vastuolulisi tulemusi esmase tulemusnäitaja (aeg progressioonini)

osas, mis väljendab invaliidistumise arengu edasilükkumist:

Üks kahest uuringust näitas statistiliselt märkimisväärset invaliidsuse arengu edasilükkumist (riskisuhe

= 0,69, 95% usaldusvahemik (0,55, 0,86), p=0,0010, mis vastab 31% riski vähenemisele Extavia tõttu)

ning ratastooli jäämise aja edasilükkumist (riskisuhe = 0,61, 95% usaldusvahemik (0,44, 0,85),

p=0,0036, mis vastab 39% riski vähenemisele Extavia tõttu). Selline mõju jätkus kogu 33-kuulise

jälgimisperioodi ulatuses. Ravi efektiivsust täheldati patsientidel kõigi uuringualuste

invaliidsusastmete korral, sõltumata ägenemiste aktiivsusest.

Teises Extavia uuringus sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex´i korral invaliidsuse arengu

edasilükkumist ei täheldatud. On tõendatud, et patsientidel, kes olid kaasatud sellesse uuringusse, oli

kokkuvõttes haigus vähem väljendunud võrreldes patsientidega, kes osalesid esimeses sekundaarselt

progresseeruva sclerosis multiplex´i kliinilises uuringus.

Retrospektiivne meta-analüüs, mis hõlmas mõlema uuringu andmeid, kinnitas kokkuvõttes statistiliselt

olulise (p=0,0076; 8 milj. RÜ Extavia vs platseebo-grupp) raviefekti saavutamist.

Retrospektiivne analüüs alagruppides näitas, et Extavia-ravi efekt invaliidsuse arengule esineb kõige

tõenäolisemalt aktiivse haigusega patsientidel enne ravi alustamist (riskisuhe = 0,72, 95%

usaldusvahemik (0,59, 0,88), p=0.0011, mis vastab 28% riski vähenemisele Extavia tõttu patsientidel,

kel esinevad ägenemised või väljendunud EDSS progressioon, 8 milj. RÜ Extavia vs platseebogrupp).

Nende alagruppide retrospektiivsete analüüside põhjal võis järeldada, et haiguse ägenemised,

nagu ka väljendunud EDSS progressioon (EDSS>1 punkt või >0,5 kuni EDSS >=6 eelneva 2 aasta

jooksul) on abiks aktiivse haigusega patsientide kindlakstegemisel.

Mõlemas uuringus täheldati sekundaarselt progresseeruva sclerosis multiplex´iga patsientidel, kellele

manustati Extavia´t, kliiniliste ägenemiste esinemissageduse langust (30%). Puuduvad andmed

Extavia mõjust ägenemiste kestusele.

Üksik sclerosis multiplex’ile viitav demüelinisatsiooniepisood

Üks kontrollitud kliiniline uuring Extavia‟iga viidi läbi üksiku kliinilise episoodiga ja sclerosis

multiplex‟ile viitava magnetresonantskuvamise (MRI) leiuga patsientidel (vähemalt kaks kliiniliselt

tumma kollet T2-kaalutud MRI kujutisel). Uuringusse hõlmati patsiendid, kellel haiguse alguses

esines üks või mitu kollet (st patsiendid, kellel kesknärvisüsteemis esineb vastavalt üks või vähemalt

kaks kliiniliselt kinnitatud kollet). Välistada tuli igasugune muu haigus peale sclerosis multiplex‟i, mis

seletaks paremini patsiendil esinevaid nähte ja sümptomeid. See uuring koosnes kahest etapist -

platseeboga võrdlev etapp, millele järgnes varem planeeritud jälgimisperiood. Platseeboga võrdlev

etapp kestis 2 aastat või kuni haiguse progresseerumiseni kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex‟ini

(clinically definite multiple sclerosis, CDMS), ükskõik kumb saabus enne. Pärast platseeboga võrdleva

uuringuetapi lõppu alustasid patsiendid Extavia-raviga varem planeeritud jälgimisetapis, et hinnata

selle kohese ja hilinenud alustamise mõju, võrreldes esialgu Extavia-ravi gruppi randomiseeritud

patsiente („kohese ravi grupp”) platseebot saanud patsientidega („hilinenud ravi grupp”). Patsientide ja

uurijate suhtes jäi uuring esialgse ravi osas jätkuvalt pimendatuks.

Platseeboga võrreldavas etapis aeglustas Extavia haiguse progresseerumist esimesest kliinilisest

episoodist kliiniliselt kinnitatud sclerosis multiplex‟iks (CDMS) statistiliselt ja kliiniliselt olulisel

viisil, vastav risk vähenes 47% (riskisuhe = 0,53; 95% usaldusintervall (0,39, 0,73; p<0,0001).

Kaheaastase uuringu jooksul esines CDMS-i platseeborühmas 45% võrreldes 28% Extavia rühmas

(Kaplan-Meieri hinnang). Extavia pikendas aega CDMS-ini 363 päeva võrra, 255-lt päevalt

platseeborühmas kuni 618 päevani Extavia‟t manustavas rühmas (põhinedes 25. protsentiilil). See

toime oli jätkuvalt ilmne pärast 1-aastast jälgimist. Selleks ajaks oli risk vähenenud 41% (riskisuhe =

0,59; 95% usaldusvahemik (0,42, 0,83); p=0,0011). 3-aastase uuringu jooksul tekkis CDMS 51%-l

patsientidest hilinenud ravi grupis võrreldes 37%-ga kohese ravi grupis (Kaplan-Meieri hinnang).

Ravitoime püsimist täheldati hoolimata sellest, et enamik platseebo-grupi patsiente sai uuringu

kolmandal aastal Extavia-ravi.

Ravitoime tugevust näitas ka haiguse sclerosis multiplex‟iks progresseerumise aeglustumine vastavalt

McDonaldi kriteeriumitele. Kahe aasta jooksul oli risk platseeborühmas 85% ja Extavia rühmas 69%

(riskisuhe = 0,57; 95% usaldusintervall (0,46, 0,71; p<0,00001).

Pärast 3 aasta möödumist läbi viidud planeeritud vaheanalüüs näitas, et füüsiline puue süvenes

(kinnitatud tõus EDSS skaalal 1 või enama punkti võrra võrreldes algväärtusega) 24%-l patsientidest

hilinenud ravi grupis võrreldes 16%-ga kohese ravi grupis (riskisuhe = 0,6; 95% usaldusvahemik

(0,39, 0,92); p=0,022). Puuduvad tõendid, mis näitaksid soodsat toimet kinnitatud puude süvenemisele

enamikel kohese ravigrupi patsientidel. Lisaandmete saamiseks jälgitakse patsiente edasi. Täheldati, et

Extavia ei andnud eelist elukvaliteedi osas (mõõdetuna sclerosis multiplex‟i funktsionaalse

hindamisega (Functional Assessment of Multiple Sclerosis, FAMS): ravivastuse indeks).

Alarühmade analüüs vastavalt algtaseme näitajatele näitas ravi tõhusust kõikides hinnatud

alarühmades. Olulisi toimeid täheldati ka patsientidel, kellel haigus esimese episoodi ajal oli vähem

levinud ja vähem aktiivne, CDMS-iks progresseerumise risk kahe aasta jooksul oli patsientidel, kellel

alguses oli üks kolle, platseeborühmas 47% ja Extavia rühmas 24%, ilma gadoliiniumiga (Gd)

võimendamata 41% ja 20%, vähema kui 9 T2-lesiooniga 39% ja 18%. Alarühmade edasine

analüüsimine näitas haiguse CDMS-iks progresseerumise suurt riski kahe aasta jooksul ühe koldega

vähemalt 9 T2-lesiooniga patsientidel (55% risk platseeborühmas, 26% Extavia rühmas) või Gd-ga

võimendatult (63% vs 33%). Mitme koldega patsientidel ei sõltunud CDMS-i risk esialgsetest MRI

leidudest, viidates suurele CDMS-i riskile, sest haiguse levik on kliiniliste analüüside põhjal kindlaks

tehtud. Siiski on varajase Extavia-ravi pika-ajaline mõju teadmata isegi nendes suure riskiga

patsientide alarühmades, sest see uuring oli kavandatud peamiselt selleks, et hinnata pigem aega

haiguse CDMS-iks progresseerumiseni kui haiguse pikaajalist arengut. Pealegi ei ole praegu head

suure riskiga patsiendi definitsiooni, kuigi konservatiivsem lähenemine lubab siia hulka arvata

vähemalt 9 T2 hüperintensiivset lesiooni esialgsel pildistusel ja vähemalt ühe uue T2 lesiooni või ühe

uue Gd võimendatud lesiooni järeluuringus, mis on tehtud vähemalt 1 kuu pärast esialgset uuringut.

Igal juhul tuleb ravi alustamist kaaluda vaid suure riskiga patsientidel.

Üksiku kliinilise episoodiga patsientide uuringus võeti Extavia-ravi hästi vastu, mida näitas ka uuringu

lõpetajate suur määr (92,8% Extavia‟t saavas rühmas). Suurendamaks Extavia talutavust esimese

kliinilise episoodiga patsientide uuringus, tiitriti annust ja manustati ravi alguses mittesteroidseid

põletikuvastaseid ravimpreparaate. Lisaks kasutasid enamus patsientidest kogu uuringu jooksul

autoinjektorit.

RR-MS, SP-MS ja üksik sclerosis multiplex’ile viitav demüelinisatsiooniepisood

Magnetresonantstomograafilised uuringud (MRI) näitasid, et Extavia vähendas haiguse aktiivsust (äge

põletik kesknärvisüsteemis ning püsivad koekahjustused) kõigis sclerosis multiplex´i uuringutes. Suhe

sclerosis multiplex´i haiguse aktiivsuse (mõõdetuna MRIs) ning haiguse kliinilise pildi vahel ei ole

lõplikult selge.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Patsientidel ja vabatahtlikel uuriti Extavia seerumitaset mitte täiesti spetsiifilise meetodi abil.

500 mikrogrammi (16,0 miljonit RÜ) beeta-1b interferooni subkutaansel manustamisel saavutati

maksimaalne seerumitase ca 40 RÜ/ml 1…8 tunni pärast. Erinevate uuringute alusel hinnati

põhikliirensi tasemeks vähemalt 30 ml/min-1/kg-1 ja dispositsioonifaaside poolestusajaks seerumist

5 tundi.

Ülepäevane Extavia süste ei põhjustanud seerumitaseme tõusu ning tundub, et farmakokineetika ei

muutu ravi jooksul.

Subkutaanselt manustatud Extavia absoluutne biosaadavus oli umbes 50%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ägeda toksilisuse uuringuid pole teostatud. Kuna närilised ei reageeri inimese beeta-1b interferoonile,

siis riskide hindamisel lähtuti korduvannustega uuringutest, mis viidi läbi reesusahvidega. Täheldati

transitoorset hüpertermiat, märgatavat lümfotsüütide hulga tõusu ning trombotsüütide ja

segmenttuumsete neutrofiilide hulga langust.

Pikaajalisi uuringuid ei ole läbi viidud. Reproduktiivsus-uuringud reesusahvidel näitasid loote surma

põhjustanud emapoolset toksilisust ja nurisünnituste arvu suurenemist. Ellujäänud loomadel ei

tuvastatud malformatsioone.

Toimet fertiilsusele pole uuritud. Toimet ahvide inna-ajale pole täheldatud. Kogemused teiste

interferoonidega viitavad võimele kahjustada mees- või naisorganismi fertiilsust.

Ühekordselt teostatud genotoksilisuse testis (Amesi test) ei täheldatud mutageenset toimet.

Kartsinogeensuse uuringuid pole teostatud. In vitro raku transformatsiooni test ei näidanud

tumorigeenset potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

humaanalbumiin,

mannitool (E421)

Lahusti

naatriumkloriid

süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud lahustiga, mis on kirjeldatud lõigus

6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Preparaati on soovitatav kasutada vahetult pärast lahustamist. Kasutusele võetuna on kõlblikkusaeg

3 tundi temperatuuril 2°C…8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Mitte hoida sügavkülmas.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber

3 ml viaal (I tüüpi läbipaistev klaas) butüülkummist korgi (tüüp I) ja alumiiniumkattega.

Lahusti

1,2 ml eeltäidetud süstal (I tüüpi klaas) 1,2 ml lahustiga.

Pakendi suurused

- Üksikpakend sisaldab 5 viaali pulbriga ja 5 eeltäidetud süstalt lahustiga.

- Üksikpakend sisaldab 14 viaali pulbriga ja 14 eeltäidetud süstalt lahustiga.

- Üksikpakend sisaldab 15 viaali pulbriga ja 15 eeltäidetud süstalt lahustiga.

- 3 kuu multipakend sisaldab 42 (3x14) viaali pulbriga ja 42 (3x14) eeltäidetud süstalt lahustiga.

- 3 kuu multipakend sisaldab 45 (3x15) viaali pulbriga ja 45 (3x15) eeltäidetud süstalt lahustiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstelahuse valmistamine

Lüofiliseeritud beeta-1b interferooni süstelahuse valmistamiseks kasuta olemasolevat eeltäidetud

süstelit lahustiga ning kasutada tuleb selleks nõela või viaali adapterit, et süstida 1,2 ml lahustit

(naatriumkloriidi 5,4 mg/ml (0,54%) süstelahust) Extavia viaali. Pulber tuleb lahustada täielikult ilma

raputamata. Pärast lahustamist tuleb tõmmata 250 mikrogrammi Extavia manustamiseks viaalist

süstlisse 1,0 ml lahust.

Kontrollimine enne kasutamist

Enne süstimist tuleb lahust kontrollida. Kasutamisvalmis süstelahus on värvitu kuni nõrgalt kollaka

värvusega, nõrgalt opalestseeruv kuni opalestseeruv.

Kui näete lahuses tahkeid osakesi või värvi muutust, siis tuleb lahus kasutusest kõrvaldada.

Hävitamine

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/454/001

EU/1/08/454/002

EU/1/08/454/005

EU/1/08/454/006

EU/1/08/454/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

20.05.2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV