Emtriva

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtriva, 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kõvakapsel sisaldab 200 mg emtritsitabiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Läbipaistmatu helesinise kattega kapsli keha on läbipaistmatu valge, mõõtmetega 19,4 mm x 6,9 mm.

Kapsli kattele on musta tindiga trükitud „200 mg“ ja kehale „GILEAD“ ning [Gilead’i logo].

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Emtriva on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviiruste vastaste ravimitega HIV-1-infektsiooni

raviks täiskasvanutel ja lastel vanuses 4 kuud ja vanemad.

See näidustus põhineb uuringutel, milles osalesid eelneva ravita patsiendid ja stabiilse viroloogilise

kontrolli saavutanud ravitud patsiendid. Puudub Emtriva kasutamise kogemus patsientidel, kes ei allu

kasutatavale raviskeemile või kes ei ole allunud mitmele skeemile (vt lõik 5.1).

Uue raviskeemi valimisel patsientidele, kes ei ole allunud retroviiruste vastasele raviskeemile, tuleb

hoolikalt kaaluda erinevate ravimitega kaasnevate mutatsioonide teket ja konkreetse patsiendi

ravitausta. Võimalusel uurida resistentsuse suhtes.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Emtriva 200 mg kõvakapsleid võib manustada söögi ajal või söögiaegadest sõltumatult.

Täiskasvanud. Emtriva soovitatav annus on üks 200 mg kõvakapsel üks kord ööpäevas, mis

manustatakse suu kaudu.

Juhul kui patsient jätab ühe Emtriva annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud

vähem kui 12 tundi, peab ta Emtriva annuse võimalikult ruttu manustama kas koos toiduga või

söögiajast sõltumatult, ja seejärel jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui patsient on

jätnud Emtriva annuse vahele ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi ja järgmise

annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada,

vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui patsient oksendab kuni 1 tund pärast Emtriva võtmist, tuleb võtta veel üks annus. Juhul kui

patsient oksendab rohkem kui 1 tund pärast Emtriva võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid. Puuduvad andmed ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta üle 65-aastastel patsientidel.

Kui ei esine neerupuudulikkust, ei ole vaja täiskasvanutele soovitatavat ööpäevast annust korrigeerida.

Neerupuudulikkus. Emtritsitabiin eritub neerude kaudu ning neerupuudulikkusega patsientidel

suureneb oluliselt emtritsitabiini kontsentratsioon veres (vt lõik 5.2). Kõigil patsientidel kreatiniini

kliirensiga alla 50 ml/min tuleb korrigeerida annust või manustamisintervalli (vt lõik 4.4).

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud 200 mg kõvakapslite manustamisintervalli korrigeerimise juhised

vastavalt neerupuudulikkuse raskusastmele. Nende manustamisintervalli korrigeerimise juhiste ohutust

ja efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb nende patsientide juures hoolega jälgida

kliinilist ravivastust ja neerufunktsiooni (vt lõik 4.4).

Neerupuudulikkusega patsientide raviks võib kasutada ka Emtriva 10 mg/ml suukaudset lahust, mis

võimaldab manustada emtritsitabiini väiksemates ööpäevastes annustes. Palun tutvuge Emtriva

10 mg/ml suukaudse lahuse ravimi omaduste kokkuvõttega.

* Eeldab 3-tunnist hemodialüüsi kolm korda nädalas, mis algab vähemalt 12 tundi pärast

emtritsitabiini viimase annuse manustamist.

Lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsiente, kes saavad teisi dialüüsi vorme (nt ambulatoorset

peritoneaaldialüüsi), ei ole uuritud ning annustamissoovitusi ei ole võimalik anda.

Maksapuudulikkus. Puuduvad andmed, mille põhjal kindlaks määrata soovitatav annus

maksapuudulikkusega patsientidele. Võttes arvesse emtritsitabiini minimaalset metabolismi ja

eritumist neerude kaudu, ei ole tõenäoliselt annuse korrigeerimise vajadust maksapuudulikkusega

patsientidel (vt lõik 5.2).

Emtriva-ravi katkestamisel samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel tuleb patsiente hoolega

jälgida, et tuvastada võimalikke tõendeid hepatiidi ägenemisest (vt lõik 4.4).

Lapsed. Emtriva soovitatav annus lastele vanuses 4 kuud ja vanemad ja noorukitele vanuses kuni

18 aastat, kehakaaluga vähemalt 33 kg, kes on võimelised kõvakapsleid neelama, on üks 200 mg

kõvakapsel üks kord ööpäevas, mis manustatakse suu kaudu.

Puuduvad andmed emtritsitabiini efektiivsuse kohta alla 4 kuu vanustel imikutel, emtritsitabiini

ohutuse kohta selles vanuserühmas on andmeid väga piiratud hulgal. Seetõttu ei ole Emtriva

kasutamine alla 4 kuu vanustel imikutel soovitatav (farmakokineetika andmeid selles vanuserühmas vt

lõik 5.2).

Puuduvad andmed, mille põhjal määrata kindlaks soovitatav annus neerupuudulikkusega lastele.

Manustamisviis

Emtriva 200 mg kõvakapsleid peab manustama üks kord ööpäevas suukaudselt söögi ajal või

söögiajast sõltumatult.

Emtriva on saadaval ka 10 mg/ml suukaudse lahusena, manustamiseks imikutele ja lastele vanuses 4

kuud ja vanemad, neerupuudulikkusega patsientidele ning patsientidele, kes ei ole võimelised

kõvakapsleid neelama. Palun tutvuge Emtriva 10 mg/ml suukaudse lahuse ravimi omaduste

kokkuvõttega. Emtritsitabiini biosaadavuse erinevuse tõttu kõvakapsli ja suukaudse lahuse vahel peaks

suukaudse lahusena manustatud 240 mg emtritsitabiini andma sama plasmakontsentratsiooni, mis ühe

200 mg emtritsitabiini kõvakapsli manustamine (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine. Emtritsitabiini ei soovitata kasutada HIV-infektsiooni ravimise korral monoteraapiana. Seda

peab kasutama kombinatsioonis teiste retroviiruste vastaste ravimitega. Palun tutvuge ka teiste

kombineeritud raviks kasutatavate retroviiruste vastaste preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Koosmanustamine teiste ravimitega. Emtriva’t ei tohi võtta koos mis tahes teise ravimiga, mis sisaldab

emtritsitabiini või lamivudiini.

Oportunistlikud infektsioonid. Emtritsitabiini või muud retroviiruste vastast ravi saavatel patsientidel

võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV-infektsiooni tüsistused. Seetõttu

peavad patsiendid olema nende arstide hoolika järelevalve all, kes on kogenud HIV-infektsiooniga

seotud haiguste ravis.

HIV-i ülekandumine. Patsiente tuleb teavitada, et retroviiruste vastane ravi (sh emtritsitabiin) ei ole

tõestatult takistanud HIV ülekandumist sugulisel teel või nakatunud vere kaudu. Selle vältimiseks

peab jätkuvalt tarvitama kohaseid ettevaatusabinõusid. Patsiente tuleb teavitada ka sellest, et

emtritsitabiin ei ravi HIV-infektsioonist terveks.

Neerufunktsioon. Emtritsitabiin eritub põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse

tubulaarsekretsiooni teel. Emtritsitabiini kontsentratsioon veres võib märgatavalt suureneda mõõduka

või raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min), kes saavad 200 mg

emtritsitabiini ööpäevas kõvakapslite või 240 mg suukaudse lahuse kujul. Seetõttu on kõigil

patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min vajalik kas manustamisintervalli korrigeerimine

(kasutades Emtriva 200 mg kõvakapsleid) või emtritsitabiini ööpäevase annuse vähendamine

(kasutades Emtriva 10 mg/ml suukaudset lahust). Lõigus 4.2 toodud manustamisintervalli

korrigeerimise juhiste ohutus ja efektiivsus põhinevad ühekordse annuse farmakokineetika andmetel ja

modelleerimisel ning neid ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb pikendatud

manustamisintervalliga emtritsitabiinravi saavatel patsientidel hoolega jälgida kliinilist ravivastust ja

neerufunktsiooni (vt lõike 4.2 ja 5.2).

Tuleb olla ettevaatlik emtritsitabiini manustamisel koos ravimitega, mis erituvad aktiivse

tubulaarsekretsiooni teel, kuna selline koosmanustamine võib konkureeriva eliminatsiooni tõttu

põhjustada emtritsitabiini või samaaegselt manustatud ravimi seerumikontsentratsiooni suurenemist (vt

lõik 4.5).

Laktatsidoos. Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi, millega tavaliselt

kaasneb maksasteatoos. Varajaste sümptomite (sümptomaatiline hüperlaktateemia) hulka kuuluvad

seedetrakti kergekujulised sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu), mittespetsiifiline halb

enesetunne, isutus, kaalulangus, respiratoorsed sümptomid (kiirenenud ja/või sügav hingamine) või

neuroloogilised sümptomid (sh motoorne nõrkus). Laktatsidoos põhjustab sageli surma ja võib olla

seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse või neerupuudulikkusega. Laktatsidoos on tekkinud üldjuhul

pärast mõnekuulist või mitmeid kuid kestnud ravi.

Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb lõpetada, kui tekib sümptomaatiline hüperlaktateemia ja

metaboolne atsidoos/laktatsidoos, progresseeruv hepatomegaalia või aminotransferaasi sisalduse kiire

suurenemine.

Nukleosiidi analoogide manustamisel peab olema ettevaatlik kõigi patsientide (eriti ülekaaluliste

naiste) puhul, kellel esinevad hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse või maksasteatoosi

teadaolevad riskifaktorid (sh teatud ravimid ja alkohol). Erilise riskigrupi võivad moodustada

patsiendid, kellel esineb samaaegselt hepatiit C-infektsioon ning kes saavad ravi alfa-interferooni ja

ribaviriiniga.

Riskigrupi patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Lipodüstroofia. Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud organismi rasvkoe

ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel. Selle pikaajalised tagajärjed ei ole

hetkel teada. Teadmised selle tekkemehhanismi kohta on mittetäielikud. Hüpoteesina on esitatud seost

vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi

inhibiitorite vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud individuaalsete teguritega nagu kõrgem

eluiga ja ravimiga seotud teguritega nagu retroviiruste vastase ravi pikem kestus ja sellega seotud

metaboolsed häired. Arstlik läbivaatus peab hõlmama kehal asuva rasvkoe ümberjaotumisnähtude

hindamist. Kaaluda tuleb vajadust seerumi lipiidide ja veresuhkru määramiseks tühja kõhuga.

Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).

Maksafunktsioon. Olemasoleva maksakahjustusega (sh aktiivse kroonilise hepatiidiga) patsientidel

esineb kombineeritud retroviiruste vastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid tuleb

jälgida vastavalt tavapraktikale. Kroonilise hepatiit B- või C-infektsiooniga patsientidel, kes saavad

kombineeritud retroviiruste vastast ravi, on suurem oht raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate

maksakõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse viirustevastase ravi korral hepatiit B või C vastu tutvuge

palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Kui on tõendeid maksahaiguse ägenemisest nendel patsientidel, peab kaaluma ravi katkestamist või

lõpetamist.

Kaasuva hepatiit B viirusinfektsiooniga (HBV) patsiendid. Emtritsitabiin on in vitro aktiivne HBV

vastu. Siiski patsientidel, kellel esineb HIV ja kaasuvalt HBV-infektsioon, on andmed emtritsitabiini

(200 mg kõvakapslitena üks kord ööpäevas) efektiivsuse ja ohutuse kohta piiratud. Emtritsitabiini

kasutamine kroonilise HBV-infektsiooniga patsientidel põhjustab samasuguseid mutatsioone YMDD

motiivis nagu lamivudiinravi. YMDD mutatsioon osutab resistentsusele nii emtritsitabiini kui ka

lamivudiini suhtes.

HIV patsientidel kaasuva HBV-infektsiooniga tuleb hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid

näitajaid mitmeid kuid pärast emtritsitabiinravi lõpetamist, et tuvastada võimalikke tõendeid hepatiidi

ägenemisest. Sellist ägenemist on täheldatud pärast emtritsitabiinravi lõpetamist HBV-infektsiooniga

patsientidel ilma kaasuva HIV-infektsioonita. See on avastatud eeskätt seerumi

alaniinaminotransferaasi (ALAT) tõusu järgi, lisaks HBV DNA uuesti ilmumisele. Mõnel neist

patsientidest kaasnes HBV reaktivatsiooniga tõsisem maksahaigus, sh dekompensatsioon ja

maksapuudulikkus. Puuduvad küllaldased tõendid selle kohta, kas emtritsitabiinravi taasalustamine

mõjutab ravi lõpetamise järgse hepatiidi ägenemise kulgu. Kaugelearenenud maksahaiguse või

tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgsed ägenemised võivad

põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Mitokondriaalne düsfunktsioon. In vivo ja in vitro on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi

analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on

kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või

postnataalselt. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia),

metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipeemia). Need muutused on sageli mööduvad.

Kirjeldatud on ka hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole

teada, kas närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes puutuvad kokku

nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero (isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleks teha kliinilised

ja laboratoorsed uuringud ning vastavate sümptomite ilmnemisel uurida neid igakülgselt võimaliku

mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes. Need leiud ei mõjuta retroviirusevastase ravi kasutamise

riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom. Raskekujulise immuunpuudulikkusega

HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida

põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja

põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone

täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist.

Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed

mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes

põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Osteonekroos. Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates

kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi

indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist

kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi,

kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Eakad patsiendid: Emtriva kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel

patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik

eakate patsientide ravimisel Emtrivaga.

Lapsed. Lisaks täiskasvanutel esinenud kõrvaltoimetele esines HIV-infektsiooniga laste kliinilistes

uuringutes sagedamini aneemiat ja naha värvuse muutust (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Emtritsitabiin ei inhibeerinud in vitro metabolismi, mida vahendavad järgmised inimese CYP450

isoensüümid: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4. Emtritsitabiin ei inhibeerinud

glükuronisatsiooni eest vastutavat ensüümi. In vitro saadud katsete tulemuste ja emtritsitabiini

teadaolevate eliminatsioonimehhanismide põhjal on võimalus emtritsitabiini CYP450 poolt

vahendatud koostoimete tekkeks teiste ravimitega vähetõenäoline.

Emtritsitabiini manustamisel koos indinaviiri, zidovudiini, stavudiini, famtsükloviiri või

tenofoviir-disoproksiilfumaraadiga ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid täheldatud.

Emtritsitabiin eritub peamiselt glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni teel. Välja

arvatud famtsükloviir ja tenofoviir-disoproksiilfumaraat, ei ole uuritud emtritsitabiini

koosmanustamise mõju neerude kaudu erituvate ravimitega või teiste ravimitega, mis teadaolevalt

mõjutavad neerufunktsiooni. Emtritsitabiini manustamine koos ravimitega, mis erituvad aktiivse

tubulaarsekretsiooni teel, võib konkureeriva eliminatsiooni tõttu tõusta kas emtritsitabiini või

samaaegselt manustatava ravimi seerumikontsentratsioon.

Seniajani puudub emtritsitabiini ja tsütidiini analoogide koosmanustamise kliiniline kogemus. Seetõttu

ei saa käesoleval ajal soovitada emtritsitabiini kasutamist kombinatsioonis lamivudiini või

zaltsitabiiniga HIV-infektsiooni raviks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin

ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed ei näita

kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Emtritsitabiini kasutamist raseduse ajal võib kaaluda kui see on

vajalik.

Imetamine

On ilmnenud, et emtritsitabiin eritub rinnapiima. Andmed emtritsitabiini toimest

vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Emtrivat kasutada rinnaga toitmise ajal.

HIV ülekandumise vältimiseks imikule ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel üldreeglina mitte

mingil tingimusel oma imikuid rinnaga toita.

Fertiilsus

Emtritsitabiini toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini

kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal emtritsitabiiniga võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

HIV-infektsiooniga täiskasvanute kliinilistes uuringutes olid emtritsitabiini kõige sagedamad

kõrvaltoimed kõhulahtisus (14,0%), peavalu (10,2%), kreatiinkinaasi taseme tõus (10,2%) ja iiveldus

(10,0%). Lisaks täiskasvanutel teatatud kõrvaltoimetele esines HIV-infektsiooniga laste kliinilistes

uuringutes sagedamini aneemiat (9,5%) ja naha värvuse muutust (31,8%).

Emtritsitabiiniga on seostatud laktatsidoosi, tõsist steatoosiga hepatomegaaliat ja lipodüstroofiat (vt

lõigud 4.4 ja 4.8c).

Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud organismi rasvkoe ümberjaotumisega

(lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel, sh nahaaluse rasvkoe atrofeerumine perifeerias ja

näol, rasvkoe lisandumine intraabdominaalsetel- ja siseelunditel, rindade hüpertroofia ja rasvkoe

kogunemine turja piirkonda (vt lõik 4.4).

Emtriva-ravi katkestamisega samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel võib kaasneda hepatiidi

raske ägenemine (vt lõik 4.4).

b. Kõrvaltoimete koondtabel

Kõrvaltoimete hindamine kliiniliste uuringute andmete põhjal põhineb kolmel täiskasvanutel teostatud

(n = 1479) ja kolmel lastel teostatud (n = 169) kliinilise uuringu kogemustel. Täiskasvanutel teostatud

uuringutes said 1039 eelneva ravita ja 440 ravitud patsienti emtritsitabiini (n = 814) või võrdlusravimit

(n = 665) 48 nädala jooksul kombinatsioonis teiste retroviiruste vastaste ravimitega.

Alljärgnevalt on tabelis 2 organsüsteemide ja esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mille puhul

on kliiniliste uuringute ja turustamisjärgsete kogemuste põhjal kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele

raviga täiskasvanutel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise

järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni

<1/10) või aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100).

Tabel 2. Kliinilisel uuringul ja turustamisjärgsetel kogemustel põhinevate emtritsitabiiniga

seostatavate kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Emtritsitabiin

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Sage: neutropeenia

Aeg-ajalt: aneemia2

Immuunsüsteemi häired:

Sage: allergiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Sage: hüpertriglütserideemia, hüperglükeemia

Psühhiaatrilised häired:

Sage: unetus, ebaharilikud unenäod

Närvisüsteemi häired:

Väga sage: peavalu

Sage: pearinglus

Seedetrakti häired:

Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus

Sage: amülaasi (kaasa arvatud pankrease amülaasi) sisalduse tõus, seerumi lipaasi

sisalduse tõus, oksendamine, kõhuvalu, düspepsia

Maksa ja sapiteede häired:

Sage: aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja/või alaniinaminotransferaasi (ALAT)

sisalduse tõus seerumis, hüperbilirubineemia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage: vesivilliline lööve, mädavilliline lööve, makulopapuloosne lööve, lööve, sügelus,

urtikaaria, naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon)1,2

Aeg-ajalt: angioödeem3

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Väga sage: kreatiinkinaasi tõus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: valu, asteenia

1 Enama teabe saamiseks vt lõiku c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus.

2 Emtritsitabiini manustamisel lastele oli aneemia sage ja naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon) väga sage (vt

lõik d).

3 Seda kõrvaltoimet esines turustamisjärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini kasutamisel HIV

randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes täiskasvanutel ega lastel. Esinemissagedus (aeg-ajalt) tuletati

statistilistest arvutustest, mis põhinesid neis kliinilistes uuringutes emtritsitabiini saanud patsientide koguarvul (n = 1563).

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon). Naha värvuse muutus, mis avaldus

hüperpigmentatsioonina põhiliselt peopesadel ja/või taldadel, oli üldjuhul kerge, asümptomaatiline ja

vähese kliinilise tähtsusega. Selle tekkemehhanism ei ole teada.

Lipiidid, lipodüstroofia ja ainevahetushäired. Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud

ainevahetushäiretega nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus,

hüperglükeemia ja hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud organismi rasvkoe ümberjaotumisega

(lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel, sh nahaaluse rasvkoe atrofeerumine perifeerias ja

näol, rasvkoe lisandumine intraabdominaalsetel- ja siseelunditel, rindade hüpertroofia ja rasvkoe

kogunemine turja piirkonda (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom. Raskekujulise immuunpuudulikkusega

HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida

põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt

lõik 4.4).

Osteonekroos. Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud

riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud

retroviirusevastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Laktatsidoos ja tõsine steatoosiga hepatomegaalia. Nukleosiidi analoogide kasutamisel on kirjeldatud

laktatsidoosi teket, mis kaasneb tavaliselt maksasteatoosiga (vt lõik 4.4).

d. Lapsed

Lastel esinenud kõrvaltoimeid on hinnatud lastel teostatud kolme kliinilise uuringu (n = 169) andmete

põhjal, milles eelneva ravita (n = 123) ja ravitud (n = 46) HIV-infektsiooniga lapsed vanuses 4 kuud

kuni 18 aastat said emtritsitabiini kombinatsioonis teiste retroviiruste vastaste toimeainetega.

Lisaks täiskasvanutel teatatud kõrvaltoimetele (vt lõik b) esines lastel sagedamini järgmisi

kõrvaltoimeid: aneemia oli lastel sage (9,5%) ja naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon)

väga sage (31,8%) kõrvaltoime.

e. Teine/teised eripopulatsioon(id)

Eakad patsiendid: Emtriva kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel

patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik

eakate patsientide ravimisel Emtrivaga (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid: Emtritsitabiin eritub neerude kaudu ning

neerupuudulikkusega patsientidel suureneb oluliselt emtritsitabiini kontsentratsioon veres. Kõigil

patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min tuleb korrigeerida annust või manustamisintervalli

(vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga patsiendid. Kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel on

kõrvaltoimed sarnased HIV-infektsiooniga patsientidele, kellel ei esine kaasuvat HBV-infektsiooni.

Samas, oodatult esines kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel ASAT ja ALAT tõusu sagedamini

kui HIV-infektsiooniga patsientide populatsioonis.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist. HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel on samaaegselt

HBV-infektsioon, võib pärast ravi katkestamist hepatiit ägeneda (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Kuni 1200 mg emtritsitabiini manustamist on seostatud ülalloetletud kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude suhtes ning vajadusel rakendada

üldtoetavat ravi.

Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini

saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Nukleosiid- ja nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood:

J05AF09

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed. Emtritsitabiin on sünteetiline tsütidiini

nukleosiidanaloog, millel on selektiivne aktiivsus inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1 ja

HIV-2) ning viirushepatiit B (HBV) vastu.

Emtritsitabiin fosforüleeritakse tsellulaarsete ensüümide poolt emtritsitabiin 5’-trifosfaadiks, mis

konkureerivalt inhibeerib HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Emtritsitabiin on imetajatel esineva DNA polümeraas α, β ja ε ning mitokondriaalse DNA

polümeraas γ nõrk inhibiitor.

Emtritsitabiin ei ole näidanud tsütotoksilist toimet perifeerse vere mononukleaarsetele rakkudele,

lümfotsüütide ja monotsüütide-makrofaagide rakuliinidele või luuüdi eellasrakkudele in vitro. Ei ole

leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro või in vivo.

Viirusevastane toime in vitro. Emtritsitabiini 50% inhibeeriva kontsentratsiooni (IC50) väärtus HIV-1

laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide vastu jäi vahemikku 0,0013...0,5 μmol/l. Uuringutes, kus

emtritsitabiini kasutati kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate

nukleosiidi, nukleotiidi ja mittenukleosiidi analoogidega, täheldati aditiivseid kuni sünergistlikke

toimeid. Enamiku nende kombinatsioonide kasutamist inimestel ei ole uuritud.

HBV laboratoorsete tüvede vastase aktiivsuse testimisel oli emtritsitabiini 50% inhibeeriva

kontsentratsiooni (IC50) väärtus vahemikus 0,01...0,04 μmol/l.

Resistentsus. HIV-1 resistentsus emtritsitabiini suhtes tekib muutuste tõttu koodonis 184, mis

põhjustab HIV-pöördtranskriptaasi metioniini muutumist valiiniks (täheldatud on ka vaheainet

isoleutsiini). Sellist HIV-1 mutatsiooni täheldati in vitro ja HIV-1-infektsiooniga patsientidel.

Emtritsitabiini suhtes resistentsetel viirustel esineb ristuv resistentsus lamivudiinile, kuid säilub

tundlikkus teiste nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite (zidovudiin, stavudiin, tenofoviir,

abakaviir, didanosiin ja zaltsitabiin), kõigi mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite ja kõigi

proteaasi inhibiitorite (PI) suhtes. Zidovudiini, zaltsitabiini, didanosiini ja

mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite suhtes resistentsetel viirustel säilub tundlikkus

emtritsitabiinile (IC50 = 0,002 μmol/l...0,08 μmol/l).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus. On tõestatud, et emtritsitabiin on efektiivne kombinatsioonis teiste

retroviiruste vastaste toimeainetega, sh nukleosiidi analoogide, mittenukleosiidi analoogide ja

proteaasi inhibiitoritega, HIV-infektsiooni ravis nii eelneva ravita kui stabiilse viroloogilise kontrolli

saavutanud ravitud patsientidel. Puudub emtritsitabiini kasutamise kogemus patsientidel, kes ei allu

kasutatavale raviskeemile või ei allunud mitmele skeemile.

Eelneva retroviiruste vastase ravita täiskasvanutel oli emtritsitabiin oluliselt efektiivsem stavudiinist,

kui mõlemaid ravimeid manustati kombinatsioonis didanosiini ja efavirensiga 48 ravinädala jooksul.

Fenotüübi analüüs ei näidanud emtritsitabiini tundlikkuse olulisi muutusi, välja arvatud juhul, kui oli

tekkinud M184V/I mutatsioon.

Viroloogiliselt stabiilsetel ravivastusega täiskasvanutel ei olnud emtritsitabiin kombinatsioonis

nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitori (kas stavudiini või zidovudiini) ja proteaasi inhibiitori (PI)

või mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoriga 48 nädala jooksul ravile reageerimise

(<400 koopia/ml) osas lamivudiinist vähem efektiivsem (77% emtritsitabiini ja 82% lamivudiini

puhul). Lisaks sellele randomiseeriti teises uuringus eelnevalt proteaasi inhibiitoritel (PI) baseeruvat

kõrge aktiivsusega retroviiruste vastast ravi (highly active antiretroviral therapy – HAART) stabiilselt

saanud täiskasvanud üks kord ööpäevas manustatavat emtritsitabiini sisaldavale raviskeemile või

jätkama PI-HAARTi. Pärast 48 ravinädalat oli emtritsitabiini sisaldava raviskeemi grupis patsientidel

võrdväärne HIV RNA <400 koopia/ml (94% emtritsitabiini puhul versus 92%) ja suuremal hulgal

patsientidest HIV RNA <50 koopia/ml (95% emtritsitabiini puhul versus 87%) võrrelduna

patsientidega, kes jätkasid PI-HAARTi kasutamist.

Lapsed. Üle 4 kuu vanuste imikute ning laste seas saavutas või säilitas enamus patsientidest plasma

HIV-1 RNA täieliku pärssumise 48 nädala jooksul (89% saavutas ≤400 koopia/ml ja 77% saavutas

≤50 koopia/ml).

Puudub emtritsitabiini kasutamise kliiniline kogemus alla 4 kuu vanustel imikutel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine. Pärast suukaudset manustamist imendub emtritsitabiin kiiresti ja ulatuslikult,

maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1...2 tundi pärast manustamist. 20 HIV-infektsiooniga

katseisikul, kes said 200 mg emtritsitabiini ööpäevas kõvakapslitena, olid püsikontsentratsiooni faasi

emtritsitabiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax), minimaalne plasmakontsentratsioon (Cmin)

ja plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 24 tunni jooksul (AUC) vastavalt 1,8±0,7 μg/ml,

0,09±0,07 μg/ml ja 10,0±3,1 μg·h/ml. Püsikontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon

saavutas taseme, mis on ligikaudu 4 korda kõrgem HIV-vastase aktiivsuse in vitro IC90 väärtustest.

Emtritsitabiini absoluutne biosaadavus Emtriva 200 mg kõvakapslitest oli hinnanguliselt 93% ja

Emtriva 10 mg/ml suukaudsest lahusest hinnanguliselt 75%.

Pilootuuringus lastel ja lõplikus bioekvivalentsuse uuringus täiskasvanutel tõestati, et Emtriva

10 mg/ml suukaudse lahuse biosaadavus on ligikaudu 80% Emtriva 200 mg kõvakapslite

biosaadavusest. Selle erinevuse põhjus ei ole teada. Põhjustatuna sellest biosaadavuse erinevusest

peaks suukaudse lahusena manustatud 240 mg emtritsitabiini andma sarnase plasmakontsentratsiooni,

mida on täheldatud ühe 200 mg emtritsitabiini kõvakapsli manustamisel. Seetõttu võivad lapsed, kes

kaaluvad vähemalt 33 kg, võtta kas ühe 200 mg kõvakapsli ööpäevas või suukaudset lahust kuni

maksimaalse annuseni 240 mg (24 ml) üks kord ööpäevas.

Emtriva 200 mg kõvakapslite manustamine koos rasvarikka toiduga või Emtriva 10 mg/ml suukaudse

lahuse manustamine koos madala rasvasisalduse või rasvarikka toiduga ei vähendanud emtritsitabiini

süsteemset kontsentratsiooni (AUC0-∞). Seetõttu võib Emtriva 200 mg kõvakapsleid ja Emtriva

10 mg/ml suukaudset lahust manustada söögi ajal või söögiaegadest sõltumatult.

Jaotumine. In vitro oli emtritsitabiini seonduvus inimese plasmavalkudega alla <4% ning ei sõltunud

kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 μg/ml. Keskmine plasma/vere kontsentratsiooni suhe oli

ligikaudu 1,0 ja keskmine sperma/plasma kontsentratsiooni suhe ligikaudu 4,0.

Jaotusruumala pärast emtritsitabiini veenisisest manustamist oli 1,4±0,3 l/kg, mis osutab et

emtritsitabiin jaotub laialdaselt kogu organismis nii intratsellulaarsetesse kui ekstratsellulaarsetesse

vedelikuruumidesse.

Biotransformatsioon. Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini

biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad

3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille

käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest).

Emtritsitabiin ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendavad järgmised inimese

CYP450 isoensüümid: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4.

Samuti ei inhibeerinud emtritsitabiin glükuronisatsiooni eest vastutavat ensüümi

uridiin-5’-difosfoglükuronüültransferaasi.

Eliminatsioon. Emtritsitabiin eritub täielikult ja peamiselt neerude kaudu. Umbes 86% annusest eritub

uriiniga ja umbes 14% roojaga. 13% emtritsitabiini annusest on leitud uriinis kolme metaboliidi kujul.

Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). Pärast suukaudset

manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus. Emtritsitabiini farmakokineetika on proportsioonis annusega vahemikus

25...200 mg pärast ühekordset või korduvat manustamist.

Intratsellulaarne farmakokineetika. Kliinilises uuringus oli emtritsitabiin-trifosfaadi intratsellulaarne

poolväärtusaeg perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes 39 tundi. Intratsellulaarse trifosfaadi tase

suurenes annuse suurendamisel, kuid saavutas püsiväärtuse 200 mg ja suuremate annuste puhul.

Neerupuudulikkusega täiskasvanud. Farmakokineetilisi näitajaid uuriti pärast 200 mg emtritsitabiini

kõvakapslite ühekordse annuse manustamist 30 HIV-infektsioonita isikule, kellel esines erineva

raskusastmega neerupuudulikkus. Isikud jaotati gruppidesse kreatiniini kliirensi algväärtuse alusel

(>80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; 50...80 ml/min: kerge neerupuudulikkus; 30...49 ml/min:

mõõdukas neerupuudulikkus; <30 ml/min: raske neerupuudulikkus; <15 ml/min: neerufunktsioon

puudub, vajalik hemodialüüs).

Emtritsitabiini süsteemne kontsentratsioon (keskmine ± standardhälve) suurenes väärtuselt

11,8±2,9 μg·h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 19,9±1,1; 25,0±5,7 ja

34,0±2,1 μg·h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel.

Hemodialüüsi saavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega patsientidel täheldati umbes 30%

emtritsitabiini annusest dialüsaadis 3-tunnise dialüüsiperioodi jooksul, mida oli alustatud 1,5 tunni

jooksul pärast emtritsitabiini manustamist (verevoolu kiirus 400 ml/min ja dialüsaadi voolukiirus

ligikaudu 600 ml/min).

Maksapuudulikkus. Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega

maksapuudulikkusega HBV-infektsioonita isikutel. Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika

HBV-infektsiooniga patsientidel sarnane tervete isikute ja HIV-infektsiooniga patsientide omale.

Vanus. Farmakokineetika andmed eakate patsientide kohta (vanuses 65 aastat ja vanemad) puuduvad.

Sugu. Kuigi naistel olid keskmised Cmax ja Cmin väärtused ligikaudu 20% kõrgemad ja keskmine AUC

16% kõrgem võrrelduna meestega, ei loetud seda erinevust kliiniliselt oluliseks.

Etniline kuuluvus. Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulist erinevust farmakokineetikas ei ole

täheldatud.

Lapsed. Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni

18 aastat) sarnane täiskasvanutel esinevaga.

Keskmine AUC 77 imikul, lapsel ja noorukil, kes said 6 mg/kg emtritsitabiini üks kord ööpäevas

suukaudse lahusena või 200 mg emtritsitabiini kõvakapslitena üks kord ööpäevas, oli võrreldav

keskmise AUC väärtusega 10,0 μg·h/ml 20 täiskasvanul, kes said 200 mg kõvakapsleid üks kord

ööpäevas.

Avatud mittevõrdlevas uuringus koguti farmakokineetika andmeid 20 HIV-infektsiooniga ema

vastsündinult, kellele tehti esimese elunädala ja kolmanda elukuu vahel suukaudse

emtritsitabiinilahusega kaks 4-päevast ravikuuri annustega 3 mg/kg kord päevas. See annus on pool

4-kuustel ja vanematel imikutel heaks kiidetud annusest (6 mg/kg). Näiline üldine kliirens

püsikontsentratsiooni faasis (CL/F) suurenes 3-kuuse ajavahemiku jooksul vastavalt vanusele, koos

sellega vähenes vastavalt AUC. Kord päevas 3 mg/kg emtritsitabiini saavate kuni 3-kuuste imikute

plasma emtritsitabiinikontsentratsioon (AUC) oli sarnane vastava näiduga päevas 6 mg/kg saavatel

HIV-infektsiooniga täiskasvanutel ja 4-kuustel ning vanematel lastel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, ja

reproduktsioonitoksilisuse ja arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet

inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Krospovidoon

Magneesiumstearaat (E572)

Mikrokristalne tselluloos (E460)

Povidoon (E1201)

Kapsli kest:

Želatiin

Indigotiin (E132)

Titaandioksiid (E171)

Trükitindi koostis:

Must raudoksiid (E172)

Šellak (E904)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) ja polüpropüleenist lastekindla korgiga pudel, mis sisaldab

30 kõvakapslit.

Blister on valmistatud polüklorotrifluoretüleenist (PCTFE) / polüetüleenist (PE) / polüvinüülkloriidist

(PVC) / alumiiniumist. Igas blisterpakendis on 30 kõvakapslit.

Pakendi suurus: 30 kõvakapslit.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/261/001

EU/1/03/261/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 24. oktoober 2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. september 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel