Ezetrol - tablett (10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ezetrol, 10 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 10 mg esetimiibi.

INN. Ezetimibum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga tablett sisaldab 55 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett.

Valge või määrdunudvalge kapslikujuline ligikaudu 2,60 mm paksune tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „414”.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Primaarne hüperkolesteroleemia

Ezetroli koosmanustamine HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoriga (statiin) on näidustatud lisaks dieedile primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientide raviks, kui ainult statiini kasutamisega ei saavutata piisavat tulemust.

Ezetroli monoteraapia on näidustatud lisaks dieedile nendele primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientidele, kellele ei sobi või kes ei talu statiini.

Kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamine

Ezetrol on näidustatud kardiovaskulaarsete sündmuste riski vähendamiseks (vt lõik 5.1) südame isheemiatõvega ja anamneesis ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, lisatuna käimasolevale statiinravile või alustatuna samaaegselt statiini manustamisega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH)

Ezetrol manustatuna koos statiiniga on näidustatud lisaks dieedile HoPHga patsientide raviks. Patsiendid võivad saada ka muud täiendavat ravi (nt LDL afereesi).

Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia)

Ezetrol on näidustatud lisaks dieedile homosügootse perekondliku sitosteroleemiaga patsientide raviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsient peab olema sobival lipiide langetaval dieedil ning jätkama seda kogu Ezetroli ravi ajal.

1/19

statiiniga tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad ravi alustamisel ning ravi ajal vastavalt statiinravi puhul ettenähtule (vt lõik 4.8).

Uuringus IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) randomiseeriti 18 144 südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS sündmusega patsienti saama kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg ööpäevas (n=9067) või simvastatiini 40 mg ööpäevas (n=9077). Jälgimisperioodil, mille kestuse mediaan oli 6,0 aastat, ilmnes üksteisele järgnevat transaminaaside aktiivsuse tõusu (≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) 2,5%-l esetimiibi/simvastatiini ja 2,3%-l simvastatiini saanutest (vt lõik 4.8).

Ühes kontrollitud kliinilises uuringus, milles randomiseeriti üle 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendi, kes said ööpäevas 10 mg Ezetroli kombinatsioonis 20 mg simvastatiiniga (n = 4650) või platseebot (n = 4620) (jälgimisperioodi mediaan 4,9 aastat), oli transaminaaside järjestikuste tõusude (> 3 korral üle normväärtuse ülemise piiri) esinemissagedus Ezetroli ja simvastatiini kombinatsiooni puhul 0,7% ja platseebo puhul 0,6% (vt lõik 4.8).

Skeletilihased

Ezetroli turuletulekujärgselt on teatatud mõnedest müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid samaaegselt Ezetroliga statiini. Kuid rabdomüolüüsi on väga harva teatatud Ezetroli monoteraapiaga ning väga harva, kui Ezetroli on lisatud ravile toimeainetega, milliseid seostatakse suurenenud ohuga rabdomüolüüsi tekkeks. Kui kahtlustatakse müopaatiat põhinedes lihaste haigustunnustele või seda kinnitab kreatiniini fosfokinaasi (CPK) tase, mis on > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, siis tuleb otsekohe lõpetada Ezetroli, iga statiini ja iga teise sellise toimeaine, mida samaaegselt võetakse, manustamine. Kõiki patsiente, kes alustavad ravi Ezetroliga tuleb teavitada müopaatia tekke ohust ning käskida neil otsekohe teatada igast seletamatust lihasvalust, -tundlikkusest või –nõrkusest (vt lõik 4.8).

IMPROVE-IT uuringus randomiseeriti 18 144 südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS sündmusega patsienti saama kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg ööpäevas (n=9067) või simvastatiini 40 mg ööpäevas (n=9077). Jälgimisperioodil, mille kestuse mediaan oli 6,0 aastat, oli müopaatia esinemissagedus 0,2% esetimiibi/simvastatiini ja 0,1% simvastatiini saanute hulgas. Müopaatia oli defineeritud kui seletamatu lihasnõrkus või -valu koos seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse tõusuga ≥ 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri või CK ≥ 5 ja < 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri kahel järjestikusel mõõtmisel. Rabdomüolüüsi esinemissagedus oli 0,1% esetimiibi/simvastatiini ja 0,2% simvastatiini saanute hulgas. Rabdomüolüüs oli defineeritud kui seletamatu lihasnõrkus või -valu koos seerumi CK aktiivsuse tõusuga ≥ 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri koos tõendatud neerukahjustusega, ≥ 5 korda üle normväärtuse ülemise piiri ja < 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri kahel järjestikusel korral koos tõendatud neerukahjustusega või CK ≥10 000 RÜ/l ilma tõendatud neerukahjustuseta (vt lõik 4.8).

Ühes kontrollitud kliinilises uuringus, milles randomiseeriti üle 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendi, kes said ööpäevas 10 mg Ezetroli kombinatsioonis 20 mg simvastatiiniga (n = 4650) või platseebot (n = 4620) (jälgimisperioodi mediaan 4,9 aastat), oli müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus Ezetroli ja simvastatiini kombinatsiooni puhul 0,2% ja platseebo puhul 0,1% (vt lõik 4.8).

Maksakahjustusega patsiendid

Kuna mõõduka või raske maksakahjustuse korral ei ole esetimiibi suurenenud mõju toimed teada, siis Ezetroli nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).

Lapsed

Ezetroli efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga 6 kuni 10-aastastel patsientidel on hinnatud 12-nädalases platseebokontrolliga kliinilises uuringus. Üle 12 nädala kestnud esetimiibravi ei ole selles vanuserühmas uuritud (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Ezetroli kasutamist ei ole uuritud alla 6 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

3/19

langus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Fibraadid

Fenofibraati ja Ezetroli kasutavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kui Ezetroli ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8).

Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendas vähesel määral esetimiibi üldkontsentratsiooni (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda).

Ezetroli ja teiste fibraatide koosmanustamist ei ole uuritud.

Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesterooli sisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide puhul (vt lõik 5.3). Ezetroli terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Statiinid

Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi koosmanustamisel atorvastatiiniga, simvastatiiniga, pravastatiiniga, lovastatiiniga, fluvastatiiniga või rosuvastatiiniga.

Tsüklosporiin

Uuringus, milles osales 8 neerusiirdamise läbiteinud patsienti, kes said stabiilset tsüklosporiini annust ja kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min, suurendas Ezetroli 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC 3,4 korda (2,3…7,9 korda), võrreldes terve kontrollgrupiga teisest uuringust (n = 17), kus saadi ainult esetimiibi. Teises uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerukahjustus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, tõusis esetimiibi üldkontsentratsioon võrreldes kontrollgrupiga, kus saadi ainult esetimiibi, 12 korda. Kaheperioodilises ristkatses 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul koos 100 mg tsüklosporiini ühekordse annusega suurenes 7. päeval keskmine tsüklosporiini AUC 15% (vahemik: vähenemine 10%...suurenemine 51%) võrreldes ainult 100 mg tsüklosporiini üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole tehtud kontrollitud kliinilisi uuringuid esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini kontsentratsioonile nende koosmanustamisel. Ezetroli lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Ezetroli ja tsüklosporiini samaaegselt saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid

Uuringus 12 tervel täiskasvanud mehel ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiini ajale. Kuid turule toomise järgselt on teatatud suurenenud INR-ist patsientidel, kellel varfariini või fluindiooni ravile lisati Ezetrol. Kui varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooni ravile lisatakse Ezetrol, siis tuleb vastavalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Raseduse ja imetamise ajal on Ezetroli kasutamine koos statiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3), palun lugeda vastava statiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Rasedus

Ezetroli võib kasutada raseduse ajal ainult selge vajaduse korral. Ezetroli kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Esetimiibi kasutamisel monoteraapiana loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

5/19

Ezetroli monoteraapia

Ezetrol koosmanustamisel fenofibraadiga

Seedetrakti häired: kõhuvalu (sage).

Mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel said 625 patsienti ravi kuni 12 nädala ja 576 patsienti kuni 1 aasta jooksul. Selles uuringus raviti Ezetroli ja fenofibraadiga 172 patsienti 12 nädala jooksul ja

230 patsienti (sealhulgas 109 patsienti, kes said esimese 12 nädala jooksul ainult Ezetroli) 1 aasta

7/19

jooksul. Selle uuringu eesmärk ei olnud võrrelda harvade kõrvaltoimete esinemist ravigruppides. Maksaensüümide aktiivsuse kliiniliselt olulise suurenemise (> 3 x kõrgem normivahemiku ülempiirist, järjestikused mõõtmised) esinemissagedus (95% CI) oli 4,5% (1,9; 8,8) ja 2,7% (1,2; 5,4) vastavalt fenofibraadi monoteraapia ning Ezetroli ja fenofibraadi koosmanustamise puhul (kohandatud ravi kestuse järgi). Vastavad esinemissagedused koletsüstektoomia järgselt olid 0,6% (0,0; 3,1) ja 1,7% (0,6; 4,0) vastavalt fenofibraadi monoteraapia ning Ezetroli ja fenofibraadi koosmanustamise puhul (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lapsed (vanuses 6 kuni 17 aastat)

Uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed (vanuses 6 kuni 10 aastat) (n = 138), täheldati ALATi ja/või ASATi aktiivsuse suurenemist (≥3 x üle normivahemiku ülempiiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 1,1%-l (1 patsient) esetimiibi saanud patsientidest ja 0%-l platseeborühmas. Kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemist (≥10 x üle normivahemiku ülempiiri) ei täheldatud. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Eraldi uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelised patsiendid (vanuses 10 kuni 17 aastat) (n = 248), täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist (≥3 x üle normivahemiku ülempiiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 3% (4 patsiendil) esetimiibi/simvastatiini saanud patsientidest ja 2% (2 patsiendil) simvastatiini monoteraapia grupis; vastavad väärtused kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemise kohta olid 2% (2 patsiendil) ja 0%. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Need uuringud ei sobinud harvaesinevate kõrvaltoimete võrdlemiseks.

Südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS sündmusega patsiendid

IMPROVE-IT uuringus (vt lõik 5.1), millesse kaasati 18 144 patsienti, kes said raviks kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg (n=9067, kellest 6%-l suurendati esetimiibi/simvastatiini annust tiitrimise teel 10/80 mg-ni) või simvastatiini 40 mg (n=9077, kellest 27%-l suurendati simvastatiini annust tiitrimise teel 80 mg-ni), olid ohutusprofiilid jälgimisperioodil, mille kestuse mediaan oli 6,0 aastat, sarnased. Kõrvatoimete tõttu ravi katkestanute osakaalud olid 10,6% esetimiibi/simvastatiini saanute hulgas ja 10,1% simvastatiini saanute hulgas. Müopaatia

esinemissagedus oli 0,2% esetimiibi/simvastatiini ja 0,1% simvastatiini saanute hulgas. Müopaatia oli defineeritud kui seletamatu lihasnõrkus või -valu koos seerumi CK aktiivsuse tõusuga ≥ 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri või CK ≥ 5 ja < 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri kahel järjestikusel mõõtmisel. Rabdomüolüüsi esinemissagedus oli 0,1% esetimiibi/simvastatiini ja 0,2% simvastatiini saanute hulgas. Rabdomüolüüs oli defineeritud kui seletamatu lihasnõrkus või -valu koos seerumi CK aktiivsuse tõusuga ≥ 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri koos tõendatud neerukahjustusega, ≥ 5 korda üle normväärtuse ülemise piiri ja < 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri kahel järjestikusel mõõtmisel koos tõendatud neerukahjustusega või CK ≥ 10 000 RÜ/l ilma tõendatud neerukahjustuseta. Üksteisele järgnevat transaminaaside aktiivsuse tõusu (≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) täheldati 2,5% esetimiibi/simvastatiini ja 2,3% simvastatiini saanutest (vt lõik 4.4) Sapipõiega seotud toimetest teatati 3,1% vs. 3,5% vastavalt esetimiibi/simvastatiini ja simvastatiini saanud patsientidest. Koletsüstektoomiaga seotud hospitaliseerimiste sagedus oli mõlemas ravirühmas 1,5%. Vähki (määratletud kui mis tahes uus pahaloomuline kasvaja) diagnoositi uuringu ajal vastavalt 9,4% vs. 9,5% patsientidest.

Kroonilise neeruhaigusega patsiendid

Uuringus The Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vt lõik 5.1), milles osales üle 9000 patsiendi, kes said ööpäevas 10 mg Ezetroli ja 20 mg simvastatiini fikseeritud annusega

kombinatsiooni (n = 4650) või platseebot (n = 4620), olid ohutusandmed 4,9-aastase jälgimisperioodi mediaani jooksul sarnased. Selles uuringus dokumenteeriti vaid tõsised kõrvaltoimed ja mis tahes kõrvaltoime tõttu toimunud ravi katkestamised. Kõrvaltoimete tõttu toimunud ravi katkestamiste määr oli sarnane (10,4% patsientidel, kes said Ezetroli ja simvastatiini kombinatsiooni, ja 9,8% patsientidel, kes said platseebot). Müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus oli Ezetroli ja simvastatiini kombinatsiooni saanud patsientidel 0,2% ja platseebot saanud patsientidel 0,1%. Transaminaaside järjestikused tõusud (> 3 korral üle normväärtuse ülemise piiri) ilmnesid 0,7%-l Ezetroli ja simvastatiini kombinatsiooni saanud patsientidel ja 0,6%-l platseebot saanud patsientidel (vt lõik 4.4).

8/19

Selles uuringus ei täheldatud statistiliselt olulist esinemissageduse suurenemist eelnevalt määratletud kõrvaltoimete osas, sealhulgas vähi (9,4% Ezetroli ja simvastatiini kombinatsiooni puhul ja 9,5% platseebo puhul), hepatiidi, koletsüstektoomia ega sapikivide või pankreatiidi tüsistuste osas.

Laboratoorsete analüüside väärtused

Monoteraapia kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 korral üle normväärtuse ülemise piiri) kliiniliselt olulise tõusu esinemine Ezetroli (0,5%) ja platseebo (0,3%) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus Ezetroli ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3% ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamist normväärtus taastus (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes teatati CPKst, mis oli > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, neljal patsiendil 1674st (0,2%), kes said ainult Ezetroli vs. ühe patsiendiga 786st (0,1%), kes said platseebot ja ühe patsiendiga 917st (0,1%), kes said Ezetroli koos statiiniga vs. nelja patsiendiga 929st (0,4%), kes said ainult statiini. Ezetroliga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseeboga või ainult statiiniga) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või 40 mg ööpäevas 18-le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldiselt hästi. Loomkatsetes ei täheldatud pärast esetimiibi ühekordset suukaudset annust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel mingisugust toksilisust.

On teatatud vähestest Ezetroli üleannustamise juhtudest; enamust neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised. Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilise ja toetava ravi võtteid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX09

Toimemehhanism

Ezetrol on uude klassi kuuluv lipiidide sisaldust langetav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Ezetrol on suukaudsel manustamisel aktiivne ning sellel on teistest kolesterooli sisaldust vähendavatest ravimitest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid (resiinid), fibraadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid.

Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis Ezetrol soole kolesterooli imendumist võrreldes platseeboga 54%.

Farmakodünaamilised toimed

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on teostatud mitmeid

9/19

prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis C-ga märgistatud kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate vitamiinide A ja D imendumist.

Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et kardiovaskulaarsüsteemi haigustesse haigestumus ja suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli ja LDL-C tasemest ning pöördvõrdeliselt HDL-C (suure tihedusega lipoproteiiniga kolesterooli) tasemest.

Ezetroli manustamine koos statiiniga on efektiivne kardiovaskulaarsete sündmuste riski vähendamisel südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS sündmusega patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kontrollitud kliinilistes uuringutes langetas Ezetrol manustatuna kas monoteraapiana või koos statiiniga hüperkolesteroleemiaga patsientidel tunduvalt üldkolesterooli (ÜK), väikese tihedusega lipoproteiiniga kolestrooli (LDL-C), apolipoproteiin B (Apo B) ja triglütseriidide (TG) hulka veres ning tõstis suure tihedusega lipoproteiiniga kolesterooli (HDL-C) hulka.

Primaarne hüperkolesteroleemia

Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus, mis hõlmas 769 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes juba said monoteraapiana statiini, kuid kelle LDL-C ei olnud saavutanud rahvusvaheliselt aktsepteeritud sihtväärtust (2,6...4,1 mmol/l ehk 100...160 mg/dl, sõltuvalt algtaseme väärtusest) vastavalt programmile National Cholesterol Education Program (NCEP), randomiseeriti saama Ezetroli 10 mg või platseebot lisaks juba käimasolevale statiinravile.

Statiinravi saanud patsientide hulgast, kes algselt ei olnud saavutanud LDL-C sihtväärtust (~82%), saavutas uuringu lõpus sihtväärtuse oluliselt enam haigeid nende hulgast, kes randomiseeriti Ezetroli gruppi, võrreldes platseebot saanutega, vastavalt 72% ja 19%. LDL-C langus oli märkimisväärselt erinev (25% ja 4% vastavalt Ezetrol vs. platseebo). Lisaks sellele vähendas Ezetrol lisatuna käimasolevale statiinravile võrreldes platseeboga tunduvalt ÜK, Apo B, TG ning tõstis HDL-C väärtusi. Ezetrol või platseebo lisatuna statiinravile vähendas C-reaktiivse valgu väärtusi keskmiselt algsest vastavalt 10% või 0%.

Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus 1719-l primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendil vähendas Ezetrol annuses 10 mg võrreldes platseeboga märkimisväärselt ÜK (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) ja TG (8%) ning tõstis HDL-C (3%) väärtusi. Lisaks ei olnud Ezetrolil toimet rasvlahustuvate vitamiinide A, D ja E plasmakontsentratsioonidele ega protrombiini ajale ning sarnaselt teistele lipiidide sisaldust vähendavatele ravimitele ei kahjustanud neerupealiste steroidhormoonide produktsiooni.

Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrollitud kliinilises uuringus (ENHANCE) randomiseeriti 720 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti saama 2 aasta jooksul esetimiibi annuses 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga (n = 357) või 80 mg simvastatiini (n = 363). Uuringu esmane eesmärk oli hinnata esetimiibi/simvastatiini kombinatsioonravi toimet unearterite

intima-meedia paksusele (IMT) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga. Selle surrogaatmarkeri mõju kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole veel tõestatud.

Esmane tulemusnäitaja, kahemõõtmelise ultraheli abil mõõdetud kõigi kuue unearteri segmendi keskmise IMT muutus, ei erinenud oluliselt (p = 0,29) kahe ravigrupi vahel. 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombinatsiooni või ainult 80 mg simvastatiini kasutamisel suurenes intima-meedia paksus uuringu 2-aastase kestuse jooksul vastavalt 0,0111 mm ja 0,0058 mm (uuringueelne keskmine unearterite IMT oli vastavalt 0,68 mm ja 0,69 mm).

Esetimiib 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga langetas LDL-kolesterooli, üldkolesterooli, Apo B ja triglütseriidide sisaldust oluliselt enam kui simvastatiin 80 mg. HDL-kolesterooli protsentuaalne tõus oli sarnane kahe ravigrupi puhul. 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombineeritud kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga.

10/19

Esmane tulemusnäitaja oli komposiit-tulemusnäitaja, mille hulka kuulusid kardiovaskulaarne surm, rasked isheemilised seisundid (mis olid määratletud kui mitteletaalne müokardi infarkt, dokumenteeritud ebastabiilne stenokardia, mis nõudis hospitaliseerimist või mis tahes revaskularisatsiooni protseduur 30 päeva jooksul enne ravirühma määramist) ja mitteletaalne insult. Uuringu abil näidati, et esetimiibravi lisatuna simvastatiinile andis tulemuseks järk-järgulise soodsa toime komposiit-tulemusnäitajasse kuuluvate kardiovaskulaarsete surmade, raskete isheemiliste seisundite ja mitteletaalsete insultide vähendamisel võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (suhtelise riski vähenemine 6,4%, p=0,016). Esmane tulemusnäitaja saavutati 2572 patsiendil 9067-st (Kaplan- Meieri [KM] määr 7 aasta kohta 32,72%) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 2742 patsiendil 9077-st (KM määr 7 aasta kohta 34,67%) simvastatiini monoteraapia rühmas (vt Joonis 1 ja Tabel 1) Sellist järk-järgulist soodsat toimet eeldatakse ka teiste samaaegselt manustatavate statiinide puhul, mis on tõendatult efektiivse toimega kardiovaskulaarsete sündmuste riski vähendamisel. Selles kõrgriskirühmas jäi üldsuremus muutumatuks (vt Tabel 1).

Esines üldine kasu kõigi insultide puhul; samas esines ka väike mitteoluline suurenemine hemorraagiliste insultide esinemissageduses esetimiibi+simvastatiini rühmas võrreldes ainult simvastatiiniga (vt Tabel 1). Hemorraagilise insuldi riski esetimiibi manustamisel koos tugevamatoimeliste statiinidega ei ole uuritud pikaajaliste tulemuste suhtes.

Esetimiibi/simvastatiini raviefekt oli üldiselt samasugune paljudes, sealhulgas soo, vanuse, rassi, diabeedi anamneesi, ravieelse lipiidisisalduse, varasema statiinravi, varasema insuldi ja hüpertensiooni alarühmades.

Joonis 1: Esetimiibi/simvastatiini toime esmasele komposiit-tulemusnäitajale, mille alla kuuluvad kardiovaskulaarsed surmajuhud, rasked isheemilised seisundid ja mitteletaalne insult

12/19

uuringusse kaasamise tingimusi ei olnud. Ravieelne keskmine LDL—kolesterooli tase oli 108 mg/dl. Pärast ühe aasta möödumist ja sealhulgas patsientidel, kes enam ravimit ei võtnud, oli LDL-kolesterooli tase vähenenud 20 mg simvastatiini monoteraapiat saanute hulgas 26% võrreldes platseeboga ja 10 mg Ezetroli kombinatsioonis 20 mg simvastatiiniga saanutel 38%.

SHARP uuringuplaanis määratletud esmaseks võrdluseks oli ravikavatsuslik (intention-to-treat) analüüsimine „raskete vaskulaarsete seisundite“ suhtes (mis olid defineeritud kui mitteletaalne müokardi infarkt või kardiaalne surm, insult või mis tahes revaskulariseerimisprotseduur) ainult nendel patsientidel, kes olid algselt randomiseeritud saama kas Ezetroli kombinatsioonis simvastatiiniga (n=4193) või platseebot (n=4191). Teiseste analüüside hulka kuulusid sama komposiit- tulemusnäitaja ja selle komponentide analüüs terves randomiseeritute kohordis (ravieelselt või ühe aasta möödudes), kellele oli määratud Ezetrol kombinatsioonis simvastatiiniga (n=4650) või platseebo (n=4620).

Esmase tulemusnäitaja analüüsis ilmnes, et Ezetrol kombinatsioonis simvastatiiniga vähendas oluliselt raskete vaskulaarsete seisundite tekke riski (need seisundid tekkisid 749 patsiendil platseeborühmas vs. 639 patsiendil Ezetroli ja simvastatiini kombineeritud ravi rühmas) suhtelise riski vähenemisega 16% (p=0,001).

Sellele vaatamata ei võimaldanud antud uuringu ülesehitus eraldi hinnata esetimiibi kui üksiku komponendi efektiivsust raskete vaskulaarsete sündmuste tekke olulisel riski vähendamisel kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Raskete vaskulaarsete seisundite individuaalsed komponendid on esitatud Tabelis 2. Ezetrol kombineerituna simvastatiiniga vähendas oluliselt insuldi ja mis tahes revaskulariseerimiste riski ilma märkimisväärsete arvuliste erinevusteta Ezetroli ja simvastatiini kombinatsioonravi kasuks mitteletaalse müokardi infarkti ja kardiaalse surma vähendamisel.

14/19

Tabel 2

SHARP uuringus osalenud patsientidel ilmnenud rasked vaskulaarsed seisundid ravirühmade kaupa

ASHARP uuringus osalenud kõigi Ezetroli ja simvastatiini kombineeritud ravi või platseebo ravirühmadesse randomiseeritud patsientidega tehtud ravikavatsuslik (INTENT-TO-TREAT) analüüs kas ravieelselt või 1 aasta möödudes.

BRaske vaskulaarne seisund – määratletud kui kombineeritud tulemusnäitaja, mille hulka kuuluvad mitteletaalne müokardi infarkt, isheemiline surm, mittehemorraagiline insult või mis tahes revaskularisatsioon

Ezetroli ja simvastatiini kombineeritud ravi abil saavutatud LDL-kolesterooli absoluutne vähenemine oli väiksem patsientidel, kelle ravieelne LDL-kolesterooli tase oli madalam (< 2,5 mmol/l) ja ravieelselt dialüüsi saanud patsientidel võrreldes teiste patsientidega ning vastavad riski vähenemised nendes gruppides olid vähem väljendunud.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH)

Topeltpimedasse, randomiseeritud 12 nädalat kestnud uuringusse kaasati 50 kliinilise ja/või geneetilise HoPH diagnoosiga patsienti, kes said eelnevalt atorvastatiini või simvastatiini (40 mg) koos samaaegse LDL afereesiga või ilma. Ezetrol manustatuna koos atorvastatiiniga (40 või 80 mg) või simvastatiiniga (40 mg või 80 mg), vähendas oluliselt LDL-C taset (15%) võrreldes simvastatiini või atorvastatiini monoteraapia annuse suurendamisega 40 mg-lt 80 mg-le.

Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia)

Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus randomiseeriti 37 homosügootse sitosteroleemiaga patsienti saama Ezetroli 10 mg (n = 30) või platseebot (n = 7). Mõned patsiendid said lisaks teisi ravimeid (nt statiine, resiine). Ezetrol vähendas märkimisväärselt kahe peamise taimse sterooli, sitosterooli ja kampesterooli, taset vastavalt 21% ja 24% algtasemest. Sitosterooli taseme vähenemise mõju haigestumusele ja suremusele selles populatsioonis ei ole teada.

Aordistenoos

Uuring SEAS (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) oli mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrollitud uuring, mis kestis keskmiselt 4,4 aastat ja kus osales 1873 patsienti asümptomaatilise aordistenoosiga (AS), mida dokumenteeriti kui Doppleriga

15/19

mõõdetud maksimaalset verevoolu kiirust aordis vahemikus 2,5...4,0 m/s. Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kes ei vajanud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse riski vähendamise eesmärgil statiinravi. Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 saama platseebot või samaaegselt manustatud 10 mg esetimiibi ja 40 mg simvastatiini ööpäevas.

Esmane kombineeritud tulemusnäitaja hõlmas olulisi kardiovaskulaarseid tüsistusi, milleks olid kardiovaskulaarne surm, aordiklapi asendamise operatsioon, kongestiivne südamepuudulikkus aordistenoosi süvenemise tulemusena, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaararteri šunteerimine, perkutaanne koronaarangioplastika, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu ja mittehemorraagiline insult. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid esmase tulemusnäitaja kategooriate alamgruppide kombineeritud näitajad.

Platseeboga võrreldes esetimiib/simvastatiin 10/40 mg ei vähendanud märkimisväärselt oluliste kardiovaskulaarsete tüsistuste riski. Esmane tulemusnäitaja ilmnes 333 patsiendil (35,3%) esetimiibi/simvastatiini grupis ja 355 patsiendil (38,2%) platseebogrupis (riskisuhe esetimiibi/simvastatiini grupis 0,96; 95% usaldusvahemik 0,83...1,12; p = 0,59). Aordiklapi asendamine tehti 267 patsiendile (28,3%) esetimiibi/simvastatiini grupis ja 278 patsiendile (29,9%) platseebogrupis (riskisuhe 1,00; 95% CI 0,84...1,18; p = 0,97). Esetimiibi/simvastatiini grupis

(n = 148) esinesid isheemilised kardiovaskulaarsed tüsistused väiksemal arvul patsientidest kui platseebogrupis (n = 187) (riskisuhe 0,78; 95% CI 0,63...0,97; p = 0,02), põhiliselt väiksema arvu patsientide tõttu, kellele tehti koronaararteri šunteerimine.

Vähk tekkis sagedamini esetimiibi/simvastatiini grupis (105 vs. 70, p = 0,01). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole kindel, kuna suuremas SHARP uuringus mis tahes vähijuhtumiga patsientide koguarv ei erinenud (438 esetimiibi/simvastatiini grupis vs. 439 platseebogrupis). Lisaks sellele ei olnud IMPROVE-IT uuringus olulisi erinevusi mis tahes uue pahaloomulise kasvajaga patsientide koguarvudes (853 esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 863 simvastatiini rühmas) ja seetõttu ei saanud SEAS uuringu tulemusi kinnitada SHARP ega IMPROVE-IT uuringu tulemustega.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) saabub esetimiibglükuroniidil keskmiselt 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul.

Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna aine ei ole lahustatav süstelahustele sobivas vesikeskkonnas.

Ravimi suukaudne manustamine samaaegselt toiduga (rasvane või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi biosaadavust manustatuna Ezetrol 10 mg tablettidena. Ezetroli võib manustada nii toiduga kui ilma.

Jaotumine

Esetimiib ja esetimiibglükuroniid seotakse inimese plasmavalkudega vastavalt 99,7% ja 88...92%.

Biotransformatsioon

Esetimiib metaboliseeritakse primaarselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel

(II faasi reaktsioon) ning järgnevalt eritub ta sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu ravimist plasmas. Mõlemad, nii esetimiib kui ka esetimiibglükuroniid, erituvad plasmast aeglaselt tõendatult olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Eritumine

Pärast C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib vastas ligikaudu 93%-le plasma totaalsest radioaktiivsusest. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud

16/19

radioaktiivsusest leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt väljaheidetes ja uriinis. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Esetimiibi farmakokineetika on lastel vanuses alates 6. eluaastast täiskasvanutega sarnane. Farmakokineetilisi andmeid alla 6-aastaste laste kohta ei ole. Kliiniline kogemus laste ja noorukitega on saadud HoPH või HePH või sitosteroleemia haigetega.

Eakad

Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on vanematel (65-aastastel ja vanematel) 2 korda suurem kui noorematel täiskasvanutel (18- kuni 45-aastastel). Ezetroliga ravitud vanemate ja nooremate patsientide LDL-C vähenemine ja ohutusprofiil on sarnane. Seetõttu ei ole eakatel vaja annust muuta.

Maksakahjustus

Võrreldes tervete inimestega tõusis kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ skaalal 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala 1,7 korda. Kahenädalasel mitme annusega (10 mg päevas) uuringus mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skaalal 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ skaalal > 9) mõjuva esetimiibi kõrge kontsentratsiooni toime ei ole teada, ei ole Ezetroli kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Võrreldes tervetega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min/1,73 m) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsiendid ravimiannuse kohandamist ei vaja.

Ühel selle uuringu patsiendil (neerusiirdamisejärgne, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli ekspositsioon esetimiibile 12 korda suurem.

Sugu

Esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi kõrgem (ligikaudu 20%) kui meestel. LDL-C vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on Ezetroliga ravitud meestel ja naistel võrreldavad. Seetõttu ei ole soost tulenevalt ravimi annuse kohandamine vajalik.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Koertel, keda raviti 4 nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg/päevas) suurenes kolesterooli sisaldus sapis faktorilt 2,5 3,5-ni. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega üle

300 mg/kg päevas sagedasemat sapikivitõve või mõne teise maksa ja sapiteede häire esinemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Ezetroli terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Statiinide ja esetimiibi koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiad esinesid rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad (statiinide kontsentratsioonikõvera alune ala ligikaudu 20 korda suurem ja aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonikõvera alune ala 500…2000 korda suurem).

Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringutel monoteraapiana või koos statiinidega genotoksilist toimet ei

17/19

täheldatud. Esetimiibi kantserogeensuse pikaajalised uuringud olid negatiivsed.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ja emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ja küülikutele, samuti ei esinenud mõju pre- ja postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg päevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel esines mõnel juhul skeleti deformatsioone (torakaal- ja sabalülide kahjustus, sabalülide vähenenud arv). Esetimiibi ja lovastatiini koos manustamisel esines embrüo surma.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkroskarmelloos

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Mikrokristalliline tselluloos

Povidoon (K29-32)

Naatriumlaurüülsulfaat

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

Blistrid: hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pudelid: hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast polüklorotrifloroetüleen/PVC-st üheannuselised perforeeritud blisterpakendid, mis on liimitud vinüülkattega alumiiniumile ning kaetud paberi ja polüestriga. Pakendid sisaldavad 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 või 300 tabletti.

Vinüülkattega alumiiniumile liimitud läbipaistvast polüklorotrifloroetüleen/PVC-st läbivajutatavad blisterpakendid, mis sisaldavad 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 või 300 tabletti.

Läbipaistva polüklorotrifloroetüleen/PVC-kattega alumiiniumist läbivajutatavad üheannuselised blisterpakendid, mis sisaldavad 50, 100, või 300 tabletti.

Polüpropüleenist korgiga HDPE pudelid, mis sisaldavad 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

18/19

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme OÜ

A. H. Tammsaare tee 47, 11316 Tallinn

Eesti

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.06.2003

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.06.2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2016

19/19