Darunavir teva - õhukese polümeerikattega tablett (800mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: J05AE10

Toimeaine: darunaviir

Tootja: Teva B.V.

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Teva, 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800 mg darunaviiri. INN. Darunavirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Punased ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel on pimetrükk „800“. Tableti mõõdud on ligikaudu 21 mm X 10 mm.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Darunaviir koos väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks.

Darunaviir on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga täiskasvanud patsientide raviks (vt lõik 4.2).

Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis HIV-1 infektsiooni ravis täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes:

•ei ole varem retroviirusvastast ravi (RVR) saanud (vt lõik 4.2).

•on RVR-i varem saanud, kuid kellel ei esine darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioone

(DRV-RAM-e), kellel on HIV-1 RNA tase plasmas < 100 000 koopiat/ml ning CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l. Otsustades ravi alustada darunaviiriga sellistel RVR-i varem saanud patsientidel, tuleb juhinduda genotüübi määramisel saadud tulemustest (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja. Pärast ravi alustamist Darunavir Teva’ga tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi ilma oma tervishoiutöötajaga nõu pidamata.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiriga. Darunaviiril võivad seega olla erinevad vastunäidustused ja soovitused samal ajal kasutatavate ravimite suhtes, sõltuvalt sellest, kas selle toime tugevdamiseks kasutatakse ritonaviiri (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Annustamine

Darunavir Teva’t tuleb alati manustada suu kaudu koos väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne Darunavir Teva-ravi alustamist tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Lastele või patsientidele, kes ei ole võimelised darunaviiri tablette neelama, võivad olla sobivamad teised ravimivormid/tugevused.

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Teva 800 mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koostamiseks.

RVR-i varem saanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised:

•RVR-i varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud

mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ning kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100rakku x 10/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Teva 800 mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koostamisel.

•Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul, kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on soovitatav raviskeem 600 mg kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga. Vt darunaviiri tablettide teiste tugevuste ravimi omaduste kokkuvõtteid.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Darunavir Teva soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga.

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Soovitatav annustamisskeem on järgmine.

•Varem RVR-i saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud

mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ning kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Teva 800 mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koostamiseks.

•Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul, kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on annustamisskeem kirjeldatud darunaviiri tablettide teiste tugevuste ravimi omaduste kokkuvõttetes.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

Soovitused annuse vahelejäämise korral

Patsientidele tuleb selgitada, et juhul kui Darunavir Teva ja/või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12 tundi, tuleb võtta ettenähtud Darunavir Teva ja ritonaviiri annus koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui

12 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi.

See juhis põhineb darunaviiri poolväärtusajal ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul ligikaudu 24-tunnisel annustamisintervallil.

Patsientide erirühmad

Eakad

Ravimi kasutamise kohta selles patsiendirühmas on vähe andmeid. Seetõttu tuleb darunaviiri selles vanuserühmas kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb nende patsientide puhul darunaviiri kasutamisel olla ettevaatlik. Puuduvad andmed farmakokineetika kohta raske maksakahjustuse korral. Raske maksakahjustusega patsientidel võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsiendid darunaviiri kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Darunaviiri ei tohi kasutada alla 3-aastastel lastel või lastel kehakaaluga alla 15 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

RVR-i varem mittesaanud lapsed (alla 3-aastased või kehakaaluga alla 15 kg

Selles patsiendirühmas ei saa annustamissoovitusi anda.

RVR-i varem saanud lapsed (3…17-aastased ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Määrati darunaviiri ekspositsioon ravi mittesaanud noorukitele vanuses 12…17 aastat, kehakaaluga vähemalt 40 kg, kellele manustati darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas ja leiti, et see on samasuguses terapeutilises vahemikus kui täiskasvanutel, kes said darunaviiri/ritonaviiri

800/100 mg üks kord ööpäevas. Et darunaviir/ritonaviir 800/100 mg üks kord ööpäevas on samuti registreeritud kasutamiseks ravi varem saanud täiskasvanutel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ning kelle plasma HIV-1 RNA tase on

< 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l, kehtib sama 800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas näidustus ka ravi varem saanud lastele vanuses 3…17 aastat, kehakaaluga vähemalt 40 kg.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Annustamissoovitused lastele vt darunaviiri tablettide teiste tugevuste ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Alla 15 kg kehakaaluga lastel ei tohi darunaviiri kasutada, sest annust selles vanuserühmas ei ole tõestatud piisaval hulgal patsientidel. Darunaviiri kasutamine alla 3-aastastel lastel ei ole lubatud ohutuskaalutlustel.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Raseduse ajal ja sünnitusjärgselt ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuseid tarvis kohandada. Darunaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult tingimusel, et võimalik kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2).

Manustamisviis

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Darunavir Teva’t koos väikeses annuses ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast toidukorra lõppu. Toidu liik ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel.

Samaaegne ravi mis tahes järgmise ravimiga on vastunäidustatud, kuna eeldatav on darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsioonide vähenemine ning võimalik ravitoime kadumine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib ritonaviiriga võimendatud darunaviiri kohta:

-Kombinatsioonravim, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).

-Tugevad CYP3A indutseerijad rifampitsiin ja naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed ravimid. Koosmanustamine vähendab eeldatavalt darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsioone, mis võib põhjustada ravitoime kadumist ja võimalikku resistentsuse teket (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Ritonaviiriga võimendatud darunaviir inhibeerib nende toimeainete, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st, eritumist, mis põhjustab samaaegselt manustatavate ravimite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu on vastunäidustatud (kehtib ritonaviiriga võimendatud darunaviiri kohta) samaaegne ravi selliste ravimitega, mille suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Nende toimeainete hulka kuuluvad näiteks:

-alfusosiin (alfa-1-adrenoretseptori antagonist)

-amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin, ranolasiin, süsteemne lidokaiin (antiarütmikumid/stenokardiavastased ravimid)

-astemisool, terfenadiin (antihistamiinikumid)

-kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel (podagravastane ravim) (vt lõik 4.5)

-tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin)

-tsisapriid (seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid)

-lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (antipsühhootikumid/neuroleptikumid) (vt lõik 4.5)

-triasolaam, suukaudne midasolaam (rahustid/uinutid) (vt lõik 4.5)

-sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil (PDE-5 inhibiitorid)

-simvastatiin ja lovastatiin (HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid) (vt lõik 4.5)

-tikagreloor (trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid) (vt lõik 4.5)

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhenditele.

Soovitatav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunaviiri tuleb alati kasutada suukaudselt koos väikeses annuses ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga ning koos teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.2). Enne ravi alustamist darunaviiriga tuleb seega lugeda ka ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri annuse suurendamine rohkem kui lõigus 4.2 ettenähtud annus, ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni ning see ei ole soovitatav. Ritonaviiri annuse muutmine ei ole soovitatav.

Darunaviir seondub valdavalt alfal-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada alfal-happelise glükoproteiiniga tugevalt seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid – annustamine üks kord ööpäevas

Raviskeemi darunaviir koos väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb vähemalt üks darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk < 100 rakku x 10/l (vt

lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (OBR) kui ≥ 2NRTI-d. Patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on vähe andmeid (vt lõik 5.1).

Lapsed

Darunaviiri ei ole soovitatav kasutada alla 3-aastastel või alla 15 kg kehakaaluga lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus

Darunaviiri tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eakad

Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on vähe andmeid, peab olema ettevaatlik darunaviiri manustamisel eakatele patsientidele, sagedamini esineva maksafunktsiooni languse ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid

Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (< 0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ning turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermisest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude või sümptomite tekkel tuleb darunaviiri/ritonaviiri kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Darunaviiri tuleb kasutada ettevaatusega teadaoleva sulfoonamiidi allergiaga patsientidel.

Maksatoksilisus

Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Kui darunaviiri on vaja kasutada samaaegselt B- või C-hepatiidi viirusvastase raviga, lugege palun nende ravimite kohta vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Enne darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiriga ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri ravikuude jooksul.

Kui darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel esineb viitavaid tõendeid uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Darunaviiri ohutus ja efektiivsus kaasuvate raskete maksahäirete korral ei ole tõestatud, mistõttu darunaviir on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele. Seondumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni tõusu tõttu peavad kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid darunaviiri kasutama ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annuseid muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega ei ole sellistel patsientidel vaja tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annuseid muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Hemofiiliaga patsiendid

Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multiteguriliseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on teatatud osteonekroosist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviiruse vastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplex’i ja herpes zoster’i aktiveerumist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Graves’i tõbi), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on siiski varieeruv ning need võivad ilmneda alles mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Farmakokineetilised võimendajad ja samal ajal kasutatavad ravimid

Efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset Cmin taset. Kui efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt darunaviiri tablettide teiste tugevuste ravimi omaduste kokkuvõtteid (vt lõik 4.5). Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Darunaviiri koostoimete profiil võib erineda sõltuvalt sellest, kas farmakopotentseerijana kasutatakse ritonaviiri. Darunaviiri ja teiste samal ajal manustatavate ravimite annustamissoovitused võivad erineda sõltuvalt sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiriga (vt lõigud 4.3 ja 4.4), ning farmakopotentseerija vahetamisel ritonaviirilt on esimesel ravikorral samuti vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendaja ritonaviir)

Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, hõlmavad rifampitsiini, naistepuna ürti ja lopinaviiri.

Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A inhibiitoritega ei ole soovitatav ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, süsteemsed asoolid nagu ketokonasool ja klotrimasool).

Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri/ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp poolt transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu peab darunaviiri võtma ainult koos farmakokineetilise võimendiga (vt lõik 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse tõusu ning CYP2D6 aktiivsuse inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid)

koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsioonide suurenemist.

Koostoimete tabel

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (tähistatud # abil allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud toimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise võimendajana on kasutatud ritonaviiri. Seetõttu võib darunaviiril, sõltuvalt sellest, kas seda võimendatakse ritonaviiriga, olla erinevaid soovitusi samal ajal manustatavate ravimite suhtes.

Darunaviiri/ ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis [ei ole määratud = „ND“ (not determined)]. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemikus 80...125% (↔), sellest allpool (↓) või ülevalpool (↑).

Alljärgnevas tabelis on farmakokineetiline võimendaja täpsustatud, kui soovitused on erinevad. Kui soovitused on darunaviiri kooskasutamisel väikeses annuses ritonaviiriga samad, kasutatakse mõistet „võimendatud darunaviir“.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED

MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA

Ravimid	Koostoime	Soovitused samaaegsel
ravivaldkonna järgi	Geomeetrilise keskmise muutus (%)	manustamisel
RETROVIIRUSVASTASED HIV RAVIMID
Integraasiahela ülekande inhibiitorid
Dolutegraviir	dolutegraviiri AUC ↓ 22%	Võimendatud darunaviiri ja
	dolutegraviiri C24h 38%	dolutegraviiri võib kasutada annust
	dolutegraviiri Cmax ↓ 11%	kohandamata
	darunaviir ↔*
	* Kasutades ristuva uuringu võrdlusi vanade
	farmakokineetiliste andmetega
Elvitegraviir	elvitegraviiri AUC ↔	Kui darunaviiri koos väikeses
	elvitegraviiri Cmin ↔	annuses ritonaviiriga (600/100 mg
	elvitegraviiri Cmax ↔	kaks korda ööpäevas) kasutatakse
	darunaviiri AUC ↔	koos elvitegraviiriga, peab
	darunaviiri Cmin 17%	elvitegraviiri annus olema 150 mg
	darunaviiri Cmax ↔	üks kord ööpäevas.
		Farmakokineetikat ja
		annustamissoovitusi darunaviiri
		teiste annuste kohta või kasutamisel
		koos elvitegraviiriga ei ole kindlaks
		tehtud. Seetõttu ei ole darunaviir
		koos väikeses annuses ritonaviiriga
		muus annuses soovitatav kui
		600/100 mg kaks korda ööpäevas ja
		koos elvitegraviiriga.

Raltegraviir	Mõned kliinilised uuringud näitavad,	Praegusel hetkel tundub, et
	et raltegraviir võib põhjustada	raltegraviiri toime darunaviiri
	darunaviiri plasmakontsentratsioonide	plasmakontsentratsioonile ei ole
	tagasihoidlikku vähenemist.	kliiniliselt oluline. Võimendatud
		darunaviiri ja raltegraviiri võib
		kasutada annust kohandamata.
Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)
Didanosiin	didanosiini AUC ↓ 9%	Võimendatud darunaviiri ja
400 mg üks kord	didanosiini Cmin ND	didanosiini võib kasutada ilma
ööpäevas	didanosiini Cmax ↓ 16%	annust kohandamata. Didanosiini
	darunaviiri AUC ↔	tuleb manustada tühja kõhuga, seega
	darunaviiri Cmin ↔	peab seda manustama 1 tund enne
	darunaviiri Cmax ↔	või 2 tundi pärast võimendatud
		darunaviiri andmist koos toiduga.
Tenofoviir-	tenofoviiri AUC ↑ 22%	Võimendatud darunaviiri
disoproksiil	tenofoviiri Cmin ↑ 37%	kombineerimisel tenofoviiriga võib
245 mg üks kord	tenofoviiri Cmax ↑ 24%	olla näidustatud neerufunktsiooni
ööpäevas	#darunaviiri AUC ↑ 21%	jälgimine, eeskätt olemasoleva
	#darunaviiri Cmin ↑ 24%	süsteemse või neeruhaigusega
	#darunaviiri Cmax ↑ 16%	patsientidel või nefrotoksilisi
	(tenofoviiri ↑ toime tõttu MDR-1	ravimeid kasutavatel patsientidel.
	transpordile neerutuubulites)
		Vt lõik 4.4, kui kreatiniini kliirensit
		kasutatakse tenofoviiri annuse
		kohandamiseks.
Abakaviir	Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de	Võimendatud darunaviiri võib koos
Emtritsitabiin	zidovudiini, emtritsitabiini, stavudiini,	nende NRTI-dega kasutada ilma
Lamivudiin	lamivudiiniga, mis erituvad põhiliselt	annust kohandamata.
Stavudiin	neerude kaudu, ja abakaviiriga, mille	Vt lõik 4.4, kui kreatiniini kliirensit
Zidovudiin	metabolism ei ole CYP450 poolt	kasutatakse emtritsitabiini või
	vahendatud, ei ole erinevate	lamivudiini annuse kohandamiseks.
	eliminatsiooniteede tõttu oodata
	koostoimeid nimetatud ravimite ning
	võimendatud darunaviiri vahel.
Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d)
Efavirens	efavirensi AUC ↑ 21%	Darunaviiri ja väikeses annuses
600 mg üks kord	efavirensi Cmin ↑ 17%	ritonaviiri kombineerimisel
ööpäevas	efavirensi Cmax ↑ 15%	efavirensiga võib olla näidustatud
	#darunaviiri AUC ↓ 13%	kliiniline jälgimine efavirensi
	#darunaviiri Cmin ↓ 31%	suurenenud ekspositsiooniga
	#darunaviiri Cmax ↓ 15%	seostuva kesknärvisüsteemi
	(efavirensi ↑ CYP3A inhibeerimise	toksilisuse suhtes.
	tõttu)
	(darunaviiri ↓ CYP3A indutseerimise	Efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri
	tõttu)	800/100 mg kombinatsioon üks kord
		ööpäevas võib põhjustada
		darunaviiri suboptimaalset Cmin taset.
		Kui efavirensi ja
		darunaviiri/ritonaviiri
		kombinatsiooni kasutamine on
		vajalik, tuleb kasutada
		darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg
		kaks korda ööpäevas raviskeemi (vt
		lõik 4.4).

Etraviriin	etraviriini AUC ↓ 37%	Darunaviiri koos väikeses annuses
100 mg kaks korda	etraviriini Cmin ↓ 49%	ritonaviiri ja etraviriiniga 200 mg
ööpäevas	etraviriini Cmax ↓ 32%	kaks korda ööpäevas võib kasutada
	darunaviiri AUC ↑ 15%	ilma annust kohandamata.
	darunaviiri Cmin ↔
	darunaviiri Cmax ↔
Nevirapiin	nevirapiini AUC ↑ 27%	Darunaviiri koos väikeses annuses
200 mg kaks korda	nevirapiini Cmin ↑ 47%	ritonaviiriga võib koos nevirapiiniga
ööpäevas	nevirapiini Cmax ↑ 18%	kasutada ilma annust kohandamata.
	#darunaviir: kontsentratsioonid olid
	kooskõlas varasemate andmetega
	(nevirapiini ↑ CYP3A inhibeerimise
	tõttu)
Rilpiviriin	rilpiviriini AUC ↑ 130%	Võimendatud darunaviiri võib koos
150 g üks kord	rilpiviriini Cmin ↑ 178%	rilpiviriiniga kasutada ilma annust
ööpäevas	rilpiviriini Cmax ↑ 79%	kohandamata.
	darunaviiri AUC ↔
	darunaviiri Cmin ↓ 11%
	darunaviiri Cmax ↔
HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d), ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata†
Atasanaviir	atasanaviiri AUC ↔	Darunaviiri koos väikeses annuses
300 mg üks kord	atasanaviiri Cmin ↑ 52%	ritonaviiriga võib koos atasanaviiriga
ööpäevas	atasanaviiri Cmax ↓ 11%	kasutada ilma annust kohandamata.
	#darunaviiri AUC ↔
	#darunaviiri Cmin ↔
	#darunaviiri Cmax ↔
	Atasanaviir: võrreldi
	atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg üks
	kord ööpäevas vs. atasanaviiri 300 mg
	üks kord ööpäevas kombinatsioonis
	darunaviiri/ritonaviiriga 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas.
	Darunaviir: võrreldi
	darunaviiri/ritonaviiri 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas vs.
	darunaviiri/ritonaviiri 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas kombinatsioonis
	atasanaviiriga 300 mg üks kord
	ööpäevas.

Indinaviir	indinaviiri AUC ↑ 23%			Kasutades kombinatsioonis
800 mg kaks korda	indinaviiri Cmin ↑ 125%			darunaviiri koos väikeses annuses
ööpäevas	indinaviiri Cmax ↔			ritonaviiriga võib talumatuse korral
	#darunaviiri AUC ↑ 24%			olla õigustatud indinaviiri annuse
	#darunaviiri Cmin ↑ 44%			kohandamine 800 mg-lt kaks korda
	#darunaviiri Cmax ↑ 11%			ööpäevas 600 mg-le kaks korda
				ööpäevas.
	Indinaviir: võrreldi
	indinaviiri/ritonaviiri 800/100 mg kaks
	korda ööpäevas vs.
	indinaviiri/darunaviiri/ritonaviiri
	800/400/100 mg kaks korda ööpäevas.
	Darunaviir: võrreldi
	darunaviiri/ritonaviiri 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas vs.
	darunaviiri/ritonaviiri 400/100 mg
	kombinatsioonis indinaviiriga 800 mg
	kaks korda ööpäevas.
Sakvinaviir	#darunaviiri AUC ↓ 26%			Darunaviiri koos väikeses annuses
1000 mg kaks korda	#darunaviiri Cmin ↓ 42%			ritonaviiriga ei ole soovitatav
ööpäevas	#darunaviiri Cmax ↓ 17%			kombineerida sakvinaviiriga.
	#sakvinaviiri AUC ↓ 6%
	#sakvinaviiri C	min	↓ 18%
	#sakvinaviiri C		↓ 6%
		max

	Sakvinaviir: võrreldi
	sakvinaviiri/ritonaviiri 1000/100 mg
	kaks korda ööpäevas vs.
	sakvinaviiri/darunaviiri/ritonaviiri
	1000/400/100 mg kaks korda
	ööpäevas.
	Darunaviir: võrreldi
	darunaviiri/ritonaviiri 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas vs.
	darunaviiri/ritonaviiri 400/100 mg
	kombinatsioonis sakvinaviiriga
	1000 mg kaks korda ööpäevas.
HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d), koos väikeses annuses ritonaviiriga†
Lopinaviir/ritonaviir	lopinaviiri AUC ↑ 9%			Darunaviiri ekspositsiooni (AUC)
400/100 mg kaks	lopinaviiri Cmin ↑ 23%			40% langusest tulenevalt ei ole
korda ööpäevas	lopinaviiri Cmax ↓ 2%			kindlaks määratud sobivaid annuseid
	darunaviiri AUC ↓ 38%‡			kombinatsioonravis. Seega on
	darunaviiri Cmin ↓51%‡			vastunäidustatud võimendatud
	darunaviiri Cmax ↓ 21%‡			darunaviiri samaaegne kasutamine
Lopinaviir/ritonaviir	lopinaviiri AUC ↔			lopinaviiri/ritonaviiri
533/133,3 mg kaks	lopinaviiri Cmin ↑ 13%			kombinatsioonravimiga (vt lõik 4.3).
korda ööpäevas	lopinaviiri Cmax ↑ 11%
	darunaviiri AUC ↓ 41%
	darunaviiri Cmin ↓ 55%
	darunaviiri Cmax ↓ 21%
	‡ ei baseeru annuse normaliseeritud väärtustel

CCR5 ANTAGONIST

Maravirok	maraviroki AUC ↑ 305%	Maraviroki annus manustamisel
150 mg kaks korda	maraviroki Cmin ND	koos võimendatud darunaviiriga on
ööpäevas	maraviroki Cmax ↑ 129%	150 mg kaks korda ööpäevas.
	darunaviiri, ritonaviiri
	kontsentratsioonid olid kooskõlas
	varasemate andmetega
ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID
Alfusosiin	Teoreetiliste kaalutluste põhjal	Võimendatud darunaviiri ja
	suurendab darunaviir eeldatavalt	alfusosiini samaaegne manustamine
	alfusosiini plasmakontsentratsioone	on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
	(CYP3A inhibeerimine).
ANESTEETIKUMID
Alfentaniil	Ei ole uuritud. Alfentaniili metabolism	Samaaegsel kasutamisel
	on vahendatud CYP3A poolt ja seega	võimendatud darunaviiriga võib olla
	võib võimendatud darunaviir seda	vajalik alfentaniili annuse
	inhibeerida.	vähendamine ja vajalik on jälgimine
		pikenenud ehk hilise respiratoorse
		depressiooni riski suhtes.
STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID
Disopüramiid	Ei ole uuritud. Võimendatud	Samaaegsel manustamisel
Flekainiid	darunaviir suurendab eeldatavalt nende	võimendatud darunaviiriga on nende
Meksiletiin	antiarütmikumide	antiarütmikumidega vajalik
Propafenoon	plasmakontsentratsioone (CYP3A	ettevaatus ja võimalusel on
	inhibeerimine)	soovitatav jälgida terapeutilisi
Amiodaroon		kontsentratsioone.
Bepridiil
Dronedaroon		Võimendatud darunaviiri kasutamine
Lidokaiin		koos amiodarooni, bepridiili,
(süsteemne)		dronedarooni, süsteemse lidokaiini,
Kinidiin		kinidiini või ranolasiiniga on
Ranolasiin		vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Digoksiin	digoksiini AUC ↑ 61%	Digoksiini andmisel võimendatud
üksikannus 0,4 mg	digoksiini Cmin ND	darunaviir-ravi saavatele
	digoksiini Cmax ↑ 29%	patsientidele on digoksiini kitsa
	(digoksiini ↑ P-gp võimaliku	terapeutilise indeksi tõttu soovitatav
	inhibeerimise tõttu)	algul välja kirjutada digoksiini
		väikseim võimalik annus. Digoksiini
		annust tuleb hoolikalt tiitrida
		soovitud kliinilise toime saamiseni,
		samal ajal isiku üldist kliinilist
		seisundit hinnates.
ANTIBIOOTIKUM
Klaritromütsiin	klaritromütsiini AUC ↑ 57%	Klaritromütsiini kombineerimisel
500 mg kaks korda	klaritromütsiini Cmin ↑ 174%	võimendatud darunaviiriga tuleb
ööpäevas	klaritromütsiini Cmax ↑ 26%	rakendada ettevaatust.
	#darunaviiri AUC ↓ 13%
	#darunaviiri Cmin ↑ 1%	Neerukahjustusega patsientidel tuleb
	#darunaviiri Cmax ↓ 17%	vaadata soovitatavat annust
	14-OH-klaritromütsiini	klaritromütsiini ravimi omaduste
	kontsentratsioonid ei olnud määratavad	kokkuvõttest.
	kombineerimisel koos
	darunaviiri/ritonaviiriga.
	(klaritromütsiini ↑ CYP3A
	inhibeerimise ja P-gp võimaliku
	inhibeerimise tõttu)

ANTIKOAGULANDID

Apiksabaan	Ei ole uuritud. Võimendatud	Võimendatud darunaviiri kasutamine
Dabigatraan-	darunaviiri ja nende antikoagulantide	koos nende antikoagulantidega ei ole
eteksilaat	samaaegsel manustamisel võib	soovitatav.
Rivaroksabaan	suureneda antikoagulantide
	kontsentratsioon.
	(CYP3A ja/või P-gp inhibeerimine)
Varfariin	Ei ole uuritud. Manustamine koos	Varfariini kombineerimisel
	võimendatud darunaviiriga võib	võimendatud darunaviiriga
	mõjutada varfariini kontsentratsiooni.	soovitatakse jälgida
		protrombiiniaega (international
		normalised ratio, INR).
ANTIKONVULSANDID
Fenobarbitaal	Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja	Darunaviiri koos väikeses annuses
Fenütoiin	fenütoiin vähendavad tõenäoliselt	ritonaviiriga ei tohi kasutada
	darunaviiri ja selle farmakokineetilise	kombinatsioonis nende ravimitega.
	võimendaja sisaldust plasmas.
	(CYP450 ensüümide indutseerimine)
Karbamasepiin	karbamasepiini AUC ↑ 45%	Darunaviiri/ritonaviiri annuse
200 mg kaks korda	karbamasepiini Cmin ↑ 54%	kohandamine ei ole soovitatav. Kui
ööpäevas	karbamasepiini Cmax ↑ 43%	esineb vajadus kombineerida
	darunaviiri AUC ↔	darunaviiri/ritonaviiri
	darunaviiri Cmin ↓ 15%	karbamasepiiniga, tuleb patsiente
	darunaviiri Cmax ↔	jälgida võimalike karbamasepiiniga
		seotud kõrvaltoimete suhtes. Tuleb
		jälgida karbamasepiini
		kontsentratsiooni ning tiitrida selle
		annust adekvaatse ravivastuseni.
		Tulemuste alusel võib samaaegse
		darunaviiri/ritonaviiri ravi korral
		osutuda vajalikuks karbamasepiini
		annuse vähendamine 25% kuni 50%.

ANTIDEPRESSANDID

Paroksetiin	paroksetiini AUC ↓ 39%	Kui antidepressante manustatakse
20 mg üks kord	paroksetiini Cmin ↓37%	koos võimendatud darunaviiriga, on
ööpäevas	paroksetiini Cmax ↓ 36%	soovitatavaks lähenemisviisiks
	#darunaviiri AUC ↔	antidepressantide annuse tiitrimine,
	#darunaviiri Cmin ↔	mis põhineb antidepressandile
	#darunaviiri Cmax ↔	reageerimise kliinilisel hindamisel.
Sertraliin	sertraliini AUC ↓ 49%	Lisaks tuleb patsientidel, kes saavad
50 mg üks kord	sertraliini Cmin ↓49%	nende antidepressantide stabiilset
ööpäevas	sertraliini Cmax ↓ 44%	annust ja kes alustavad ravi
	#darunaviiri AUC ↔	võimendatud darunaviiriga, jälgida
	#darunaviiri Cmin ↓ 6%	reageerimist antidepressantidele.
	#darunaviiri Cmax ↔
	Võimendatud darunaviiri ja nende
	antidepressantide samaaegne
	kasutamine võib suurendada
	antidepressantide kontsentratsioone.
	(CYP2D6 ja/või CYP3A
	inhibeerimine)
Amitriptüliin		Kui võimendatud darunaviiri
Desipramiin		manustatakse koos nende
Imipramiin		antidepressantidega, on soovitatav
Nortriptüliin		kliiniline jälgimine ja vajalik võib
Trasodoon		olla antidepressandi annuse
		kohandamine.
DIABEEDIVASTASED RAVIMID
Metformiin	Ei ole uuritud.
SEENEVASTASED RAVIMID
Vorikonasool	Ei ole uuritud. Ritonaviir võib	Vorikonasooli ei tohi kombineerida
	vähendada vorikonasooli sisaldust	võimendatud darunaviiriga, välja
	plasmas.	arvatud juhul kui kasu/riski suhe
	(CYP450 ensüümide indutseerimine)	õigustab vorikonasooli kasutamist.

Ketokonasool	ketokonasooli AUC ↑ 212%	Kombineerimisel võimendatud
200 mg kaks korda	ketokonasooli Cmin ↑ 868%	darunaviiriga on vajalik ettevaatus ja
ööpäevas	ketokonasooli Cmax ↑ 111%	soovitatav on kliiniline jälgimine.
	#darunaviiri AUC ↑ 42%	Kui koosmanustamine on vajalik, ei
	#darunaviiri Cmin ↑ 73%	tohi ketokonasooli ööpäevane annus
	#darunaviiri Cmax ↑ 21%	ületada 200 mg.
	(CYP3A inhibeerimine)
Flukonasool	Ei ole uuritud. Võimendatud	Vajalik on ettevaatus ja soovitatav
Posakonasool	darunaviir võib suurendada	on kliiniline jälgimine.
	seenevastaste ravimite
	plasmakontsentratsioone (P-gp
	inhibeerimine) ja posakonasool või
	flukonasool võivad suurendada
	darunaviiri kontsentratsioone.
	(CYP3A inhibeerimine)
Itrakonasool	Ei ole uuritud. Itrakonasooli	Kombineerimisel võimendatud
	samaaegsel süsteemsel manustamisel	darunaviiriga on vajalik ettevaatus ja
	koos võimendatud darunaviiriga võib	soovitatav on kliiniline jälgimine.
	suureneda darunaviiri ja itrakonasooli	Kui koosmanustamine on vajalik, ei
	kontsentratsioon plasmas.	tohi itrakonasooli ööpäevane annus
	(CYP3A inhibeerimine)	ületada 200 mg.

Klotrimasool	Ei ole uuritud. Klotrimasooli	Kui manustamine koos
	samaaegsel süsteemsel manustamisel	klotrimasooliga on vajalik, tuleb olla
	koos võimendatud darunaviiriga võib	ettevaatlik ning soovitatav on
	suureneda darunaviiri ja/või	kliiniline jälgimine.
	klotrimasooli kontsentratsioon
	plasmas.
	darunaviiri AUC24h ↑ 33%
	(populatsiooni farmakokineetilise
	mudeli alusel)
PODAGRAVASTASED RAVIMID
Kolhitsiin	Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne	Normaalse neeru-või
	kasutamine koos võimendatud	maksafunktsiooniga patsientidel, kes
	darunaviiriga võib suurendada	vajavad ravi võimendatud
	kolhitsiini ekspositsiooni.	darunaviiriga, on soovitatav
	(CYP3A ja/või P-glükoproteiini	vähendada kolhitsiini annust või
	inhibeerimine)	katkestada kolhitsiinravi. Neeru- või
		maksakahjustusega patsientidele on
		kolhitsiini ja võimendatud
		darunaviiri kasutamine
		vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
MALAARIAVASTASED RAVIMID
Artemeeter/	artemeeter AUC ↓ 16%	Võimendatud darunaviiri
lumefantriin	artemeeter Cmin ↔	kombinatsiooni
80/480 mg, 6 annust:	artemeeter Cmax ↓ 18%	artemeetri/lumefantriiniga võib
ravi alustamisel, 0,	dihüdroartemesiniin AUC ↓ 18%	kasutada ilma annust kohandamata;
8, 24, 36, 48 ja	dihüdroartemesiniin Cmin ↔	sellele vaatamata tuleb lumefantriini
60 tunni järel	dihüdroartemesiniin Cmax ↓ 18%	ekspositsiooni suurenemise tõttu
	lumefantriin AUC ↑ 175%	kombinatsiooni kasutada
	lumefantriin Cmin ↑ 126%	ettevaatusega.
	lumefantriin Cmax ↑ 65%
	darunaviir AUC ↔
	darunaviir Cmin ↓ 13%
	darunaviir Cmax ↔
MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID
Rifampitsiin	Ei ole uuritud. Rifapentiin ja	Rifapentiini ja võimendatud
Rifapentiin	rifampitsiin on tugevad CYP3A	darunaviiri kombinatsioon ei ole
	indutseerijad ja on näidatud, et see	soovitatav.
	põhjustab teiste proteaasi inhibiitorite
	kontsentratsioonide järsku langust,	Rifampitsiini kombinatsioon
	mille tulemuseks võib olla	võimendatud darunaviiriga on
	viroloogilise ravivastuse puudumine ja	vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
	resistentsuse teke (CYP450 ensüümide
	indutseerimine). Kui vähenenud
	ekspositsiooni püüti suurendada, tõstes
	selleks teiste manustatavate proteaasi
	inhibiitorite annust koos väikeses
	annuses ritonaviiriga, täheldati
	rifampitsiiniga maksareaktsioonide
	suurt esinemissagedust.
Rifabutiin	rifabutiini AUC** ↑ 55%	Darunaviiri ja ritonaviiri
150 mg üks kord	rifabutiini Cmin** ↑ ND	kombinatsioonravi saavatel
ülepäeviti	rifabutiini Cmax** ↔	patsientidel on õigustatud tavapärase
	darunaviiri AUC ↑ 53%	300 mg ööpäevase rifabutiini annuse
	darunaviiri Cmin ↑ 68%	vähendamine 75% (s.o 150 mg
	darunaviiri Cmax ↑ 39%	rifabutiini üks kord ööpäevas
	** rifabutiini aktiivsete ühendite summa (ravim	ülepäeviti) ja kõrgendatud jälgimine
	+ 25-O-desatsetüülmetaboliit)	rifabutiini poolt põhjustatud
		rifabutiini poolt põhjustatud

		kõrvaltoimete suhtes. Ohutusalaste
	Koostoimete uuringus näidati	probleemide korral tuleb kaaluda
	rifabutiini võrreldavat ööpäevast	rifabutiini annustamisintervalli
	süsteemset ekspositsiooni	täiendavat pikendamist ja/või
	manustamisel 300 mg üks kord	rifabutiini kontsentratsiooni
	ööpäevas eraldi ning 150 mg üks kord	jälgimist.
	ööpäevas ülepäeviti kombinatsioonis	HIV nakkusega patsientide korral
	darunaviiri/ritonaviiriga (600/100 mg	tuleb nõuetekohase tuberkuloosiravi
	kaks korda ööpäevas), kusjuures	tagamiseks järgida vastavat
	ööpäevane ekspositsioon aktiivse	ravijuhist.
	metaboliidi 25-O-desatsetüülrifabutiini	Darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiili
	suhtes suurenes ligikaudu 10 korda.	põhjal ei õigusta rifabutiini
	Lisaks sellele suurenes rifabutiini	juuresolekul esinev darunaviiri
	aktiivsete ühendite (ravim +25-O-	suurenenud ekspositsioon
	desatsetüülmetaboliit) summaarne	darunaviiri/ritonaviiri annuse
	AUC 1,6 korda, samas Cmax säilitas	kohandamist.
	võrreldava taseme. Võrdlevad andmed	Farmakokineetilise modelleerimise
	üks kord ööpäevas võetava 150 mg	alusel on selline annuse 75%
	referentsannusega puuduvad.	vähendamine rakendatav ka
		patsientidele, kes saavad rifabutiini
	(Rifabutiin on CYP3A indutseerija ja	teistsugustes annustes kui 300 mg
	substraat.) Rifabutiini (150 mg üks	ööpäevas.
	kord ööpäevas ülepäeviti)
	manustamisel koos darunaviiri ja koos
	sellega manustatava 100 mg
	ritonaviiriga täheldati darunaviiri
	süsteemse ekspositsiooni suurenemist.
ANTINEOPLASTILISED AINED
Dasatiniib	Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab	Nende ravimite kontsentratsioonid
Nilotiniib	võimendatud darunaviir nende	võivad võimendatud darunaviiriga
Vinblastiin	antineoplastiliste ravimite	samaaegsel manustamisel suureneda
Vinkristiin	plasmakontsentratsioone.	ja põhjustada nende ravimitega
	(CYP3A inhibeerimine)	seotud kõrvaltoimete esinemise
		sagenemist.
		Kombineerides ühte nendest
		antineoplastilistest ravimitest
		võimendatud darunaviiriga, on
		vajalik ettevaatus.
Everoliimus		Samaaegne everoliimuse ja
		võimendatud darunaviiri kasutamine
		ei ole soovitatav.
TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI PÄRSSIVAD RAVIMID
Tikagreloor	Ei ole uuritud. Samaaegne	Võimendatud darunaviiri ja
	manustamine võimendatud	tikagreloori samaaegne manustamine
	darunaviiriga võib põhjustada	on vastunäidustatud.
	tikagreloori ekspositsiooni olulist
	suurenemist.	Soovitatav on kasutada
		trombotsüütide agregatsiooni
		pärssivaid ravimeid, mida ei mõjuta
		CYP inhibeerimine ega
		indutseerimine (nt prasugreel).
ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID
Kvetiapiin	Ei ole uuritud. Võimendatud	Võimendatud darunaviiri ja
	darunaviir suurendab eeldatavalt nende	kvetiapiini samaaegne manustamine
	antipsühhootikumide	on vastunäidustatud, sest

	plasmakontsentratsioone.	kvetiapiiniga seotud toksiline toime
	(CYP3A inhibeerimine)	võib tugevneda. Kvetiapiini
		kontsentratsioonide suurenemine
		võib viia koomani.
Perfenasiin	Ei ole uuritud. Võimendatud	Võimendatud darunaviiriga
Risperidoon	darunaviir suurendab eeldatavalt nende	samaaegsel manustamisel võib olla
Tioridasiin	antipsühhootikumide	vajalik nende ravimite annuse
	plasmakontsentratsioone.	vähendamine.
	(CYP3A, CYP2D6 ja/või P-gp
Pimosiid	inhibeerimine)	Võimendatud darunaviiri ja
Sertindool		lurasidooni, pimosiidi või sertindooli
		samaaegne manustamine on
		vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
BEETABLOKAATORID
Karvedilool	Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab	Võimendatud darunaviiri ja
Metoprolool	võimendatud darunaviir nende	beetablokaatorite samaaegsel
Timolool	beetablokaatorite	manustamisel on soovitatav
	plasmakontsentratsioone.	kliiniline jälgimine. Kaaluda tuleb
	(CYP2D6 inhibeerimine)	beetablokaatori annuse vähendamist.
KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID
Amlodipiin	Ei ole uuritud. Võimendatud	Nende ravimite samaaegsel
Diltiaseem	darunaviir võib suurendada	manustamisel koos võimendatud
Felodipiin	kaltsiumikanali blokaatorite	darunaviiriga on soovitatav kliiniline
Nikardipiin	plasmakontsentratsioone.	jälgimine ravitoime ja kõrvaltoimete
Nifedipiin	(CYP3A ja/või CYP2D6	suhtes.
Verapamiil	inhibeerimine)

KORTIKOSTEROIDID

Peamiselt CYP3A	Flutikasoon: kliinilises uuringus,		Võimendatud darunaviiri ja CYP3A
poolt	milles tervetele isikutele manustati		poolt metaboliseeritavate
metaboliseeritavad	7 päeva jooksul kaks korda ööpäevas		kortikosteroidide (sh
kortikosteroidid (sh	100 mg ritonaviiri kapsleid koos		flutikasoonpropionaat või teised
beetametasoon,	50 mikrogrammi intranasaalselt		inhaleeritavad kortikosteroidid)
budesoniid,	manustatud flutikasoonpropionaadiga		samaaegne kasutamine võib
flutikasoon,	(4 korda ööpäevas), suurenes oluliselt		suurendada kortikosteroidide
mometasoon,	flutikasoonpropionaadi		süsteemsete toimete, sealhulgas
prednisoon,	kontsentratsioon plasmas, samal ajal		Cushingi sündroomi ja neerupealiste
triamtsinoloon)	kui endogeense kortisooli tase vähenes		supressiooni, tekkeriski.
	ligikaudu 86% (90% CI 82%...89%).
	Flutikasooni inhaleerimisel on oodata		Samaaegne manustamine CYP3A
	tugevamat toimet. Patsientidel, kes on		poolt metaboliseeritavate
	kasutanud ritonaviiri koos inhaleeritud		kortikosteroididega ei ole soovitatav,
	või intranasaalselt manustatud		välja arvatud juhul, kui võimalik
	flutikasooniga, on teatatud		kasu patsiendile ületab ravimi
	kortikosteroidide süsteemsetest		kasutamisega seotud riskid. Nende
	toimetest, sealhulgas Cushingi		ravimite kooskasutamise korral peab
	sündroomist ja neerupealiste		patsiente jälgima kortikosteroidide
	funktsiooni pärssimisest.Flutikasooni		süsteemsete toimete suhtes.
	suure süsteemse ekspositsiooni mõju
	ritonaviiri kontsentratsioonile plasmas		Eriti pikaajalise kasutamise puhul
	ei ole teada.		tuleb kaaluda teiste kortikosteroidide
			kasutamist, mille metabolism sõltub
	Muud kortikosteroidid: koostoimeid ei		vähem CYP3A-st, nagu
	ole uuritud. Samaaegsel manustamisel		beklometasoon intranasaalseks ja
	koos võimendatud darunaviiriga võib		inhalatsioonidena kasutamiseks.
	nende ravimite plasmakontsentratsioon
	suureneda, põhjustades seerumi
	kortisoolisisalduse vähenemist.
Deksametasoon	Ei ole uuritud. Deksametasoon võib		Süsteemselt manustatavat
(süsteemne)	vähendada darunaviiri sisaldust		deksametasooni tuleb kasutada
	plasmas.		ettevaatusega, kui seda manustatakse
	(CYP3A indutseerimine)		kombinatsioonis võimendatud
			darunaviiriga.
ENDOTELIAALSETE RETSEPTORITE ANTAGONISTID
Bosentaan	Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne		Darunaviiri ja väikeses annuses
	kasutamine koos võimendatud		ritonaviiriga koosmanustamisel tuleb
	darunaviiriga võib suurendada		jälgida patsiendi tolerantsust
	bosentaani sisaldust plasmas.		bosentaani suhtes.
	Eeldatavalt vähendab bosentaan
	darunaviiri ja/või selle
	farmakokineetilise võimendaja
	plasmakontsentratsioone.
	(CYP3A indutseerimine)
OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV)
VASTASED AINED
NS3-4A proteaasi inhibiitorid
Elbasviir/grasopreviir		Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib	Võimendatud darunaviiri ja
		võimendatud darunaviir suurendada	elbasviiri/grasopreviiri samaaegne
		grasopreviiri ekspositsiooni	kasutamine on vastunäidustatud (vt
			lõik 4.3).
		(CYP3A ja OATP1B inhibeerimine).
Telapreviir		telapreviiri AUC ↓ 35%	Võimendatud darunaviiri ei ole
750 mg iga 8 tunni		telapreviiri Cmin ↓ 32%	soovitatav kombineerida
järel		telapreviiri Cmax ↓ 36%	telapreviiriga.

		darunaviiri AUC12 ↓ 40%
		darunaviiri Cmin ↓ 42%
		darunaviiri Cmax ↓ 40%
Botsepreviir		botsepreviiri AUC ↓ 32%	Võimendatud darunaviiri ei ole
800 mg kolm korda		botsepreviiri Cmin ↓ 35%	soovitatav kombineerida
ööpäevas		botsepreviiri Cmax ↓ 25%	botsepreviiriga.
		darunaviiri AUC ↓ 44%
		darunaviiri Cmin ↓ 59%
		darunaviiri Cmax ↓ 36%
Simepreviir		simepreviiri AUC ↑ 159%	Võimendatud darunaviiri ja
		simepreviiri Cmin ↑ 358%	simepreviiri samaaegne
		simepreviiri Cmax ↑ 79%	manustamine ei ole soovitatav.
		darunaviiri AUC ↑ 18%
		darunaviiri Cmin ↑ 31%
		darunaviiri Cmax ↔
		Selles koostoimete uuringus oli
		simepreviiri annus koos
		darunaviiri/ritonaviiriga
		manustamisel 50 mg võrreldes
		150 mg-ga ainult simepreviiri
		ravirühmas.
TAIMSED RAVIMID
Naistepuna ürt	Ei ole uuritud. Naistepuna ürt		Võimendatud darunaviiri ei tohi
(Hypericum	vähendab eeldatavasti darunaviiri või		kasutada samaaegselt naistepuna ürti
perforatum)	selle farmakokineetilise võimendaja		(Hypericum perforatum) sisaldavate
	plasmakontsentratsioone.		preparaatidega (vt lõik 4.3). Kui
	(CYP450 indutseerimine)		patsient juba võtab naistepuna ürti,
			tuleb selle kasutamine lõpetada ja
			võimalusel kontrollida viiruse taset.
			Darunaviiri ekspositsioon (ning ka
			ritonaviiri ekspositsioon) võib
			naistepuna ürdi kasutamise
			lõpetamisel suureneda. Indutseeriv
			toime võib püsida vähemalt
			2 nädalat pärast naistepuna ürdi
			kasutamise lõpetamist.
HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID
Lovastatiin	Ei ole uuritud. Lovastatiini ja		Lovastatiini või simvastatiini
Simvastatiin	simvastatiini sisaldus plasmas		suurenenud sisaldus plasmas võib
	suureneb eeldatavasti märgatavalt, kui		põhjustada müopaatiat, sealhulgas
	neid manustatakse koos võimendatud		rabdomüolüüsi. Võimendatud
	darunaviiriga.		darunaviiri samaaegne kasutamine
	(CYP3A inhibeerimine)		koos lovastatiini või simvastatiiniga
			on seetõttu vastunäidustatud (vt
			lõik 4.3).
Atorvastatiin	#atorvastatiini 3...4-kordne AUC ↑		Kui atorvastatiini soovitakse
10 mg üks kord	#atorvastatiini ≈5,5...10-kordne Cmin ↑		manustada koos võimendatud
ööpäevas	#atorvastatiini ≈2-kordne Cmax ↑		darunaviiriga, on soovitatav alustada
	#darunaviir		atorvastatiini annusega 10 mg üks
			kord ööpäevas. Atorvastatiini annust
			võib vastavalt kliinilisele
			ravivastusele järk-järgult
			suurendada.
Pravastatiin	pravastatiini AUC ↑ 81%¶		Kui on vajalik pravastatiini ja
40 mg üksikannus	pravastatiini Cmin ND		võimendatud darunaviiri
	pravastatiini Cmax ↑ 63%		manustamine, on soovitatav alustada

	¶ piiratud arvul isikutel täheldati kuni	väikseimast võimalikust pravastatiini
	viiekordset suurenemist	annusest ning tiitrida seda kuni
		annusest ning tiitrida seda kuni
		soovitud kliinilise efekti
		saavutamiseni, jälgides samal ajal
		ohutust.
Rosuvastatiin	rosuvastatiini AUC ↑ 48%║	Kui on vajalik rosuvastatiini ja
10 mg üks kord	rosuvastatiini C ↑ 144%║	võimendatud darunaviiri
	max
ööpäevas	║ avaldatud andmete põhjal	manustamine, on soovitatav alustada
		väikseima võimaliku rosuvastatiini
		annusega ning tiitrida seda kuni
		soovitud kliinilise toime
		saavutamiseni, jälgides samal ajal
		ohutust.
H-RETSEPTORI ANTAGONISTID
Ranitidiin	#darunaviiri AUC ↔	Võimendatud darunaviiri võib
150 mg kaks korda	#darunaviiri Cmin ↔	manustada koos H-retseptorite
ööpäevas	#darunaviiri Cmax ↔	antagonistidega ilma annust
		kohandamata.
IMMUNOSUPRESSANDID
Tsüklosporiin	Ei ole uuritud. Manustamisel koos	Koosmanustamisel peab jälgima
Siroliimus	võimendatud darunaviiriga suureneb	immunosupressiivse aine
Takroliimus	nende immunosupressantide	kontsentratsiooni plasmas.
	ekspositsioon.
Everoliimus	(CYP3A inhibeerimine)	Võimendatud darunaviiri ja
		everoliimuse samaaegne kasutamine
		ei ole soovitatav.
INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID
Salmeterool	Ei ole uuritud. Salmeterooli samaaegne	Salmeterooli kasutamine koos
	kasutamine koos võimendatud	võimendatud darunaviiriga ei ole
	darunaviiriga võib suurendada	soovitatav. Kombinatsioon võib
	salmeterooli sisaldust plasmas.	suurendada riski salmeterooli
		kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete
		tekkeks, sh QT-intervalli
		pikenemine, südamepekslemine ja
		siinustahhükardia.
NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI
Metadoon	R(-) metadooni AUC ↓ 16%	Võimendatud darunaviiriga koos
individuaalne annus	R(-) metadooni Cmin ↓ 15%	manustamise alustamisel ei ole vaja
vahemikus 55 mg	R(-) metadooni Cmax ↓ 24%	metadooni annust kohandada. Siiski
kuni 150 mg üks		võib pikemaajalisel samaaegsel
kord ööpäevas		kasutamisel olla vajalik metadooni
		annuse kohandamine. Seetõttu on
		soovitatav kliiniline jälgimine, kuna
		mõnedel patsientidel võib osutuda
		vajalikuks säilitusravi kohandamine.
Buprenorfiin	buprenorfiini AUC ↓ 11%	Norbuprenorfiini farmakokineetiliste
/naloksoon	buprenorfiini Cmin ↔	parameetrite suurenemise kliiniline
8/2 mg...16/4 mg üks	buprenorfiini Cmax ↓ 8%	tähtsus ei ole tõestatud.
kord ööpäevas	norbuprenorfiini AUC ↑ 46%	Buprenorfiini annuse kohandamine
	norbuprenorfiini Cmin ↑ 71%	ei pruugi olla vajalik, kui
	norbuprenorfiini Cmax ↑36%	manustatakse koos võimendatud
	naloksooni AUC ↔	darunaviiriga, kuid soovitatav on
	naloksooni Cmin ND	hoolikas kliiniline jälgimine opiaadi
	naloksooni Cmax ↔	toksilisuse nähtude suhtes.
ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID
Etünüülöstradiool	etünüülöstradiooli AUC ↓ 44%	Östrogeenipõhiste kontratseptiivide
Noretindroon	etünüülöstradiooli Cmin ↓ 62%	manustamisel koos võimendatud

35 mikrogrammi/	etünüülöstradiooli Cmax ↓ 32%	darunaviiriga on soovitatav kasutada
1 mg üks kord	noretindrooni AUC ↓ 14%	alternatiivseid või täiendavaid
ööpäevas	noretindrooni Cmin ↓30%	rasestumisvastaseid meetmeid.
	noretindrooni Cmax ↔	Patsiente, kes kasutavad östrogeene
		hormoonasendusravi eesmärgil,
		tuleb kliiniliselt jälgida
		östrogeendefitsiidi nähtude suhtes.
FOSFODIESTERAAS-5 (PDE-5) INHIBIITORID
Erektsioonihäirete	Koostoimete uuringus# täheldati	Avanafiili ja võimendatud
raviks	sildenafiili võrreldavat süsteemset	darunaviiri samaaegne manustamine
Avanafiil	ekspositsiooni 100 mg sildenafiili	on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Sildenafiil	ühekordsel manustamisel eraldi ja	Erektsioonihäirete puhul peab olema
Tadalafiil	25 mg sildenafiili ühekordsel	ettevaatlik, kui PDE-5 inhibiitoreid
Vardenafiil	manustamisel koos darunaviiri ja	manustatakse samaaegselt
	väikeses annuses ritonaviiriga	võimendatud darunaviiriga. Kui on
		näidustatud võimendatud darunaviiri
		samaaegne manustamine sildenafiili,
		vardenafiili või tadalafiiliga, on
		soovitatav sildenafiili ühekordne
		annus, mis ei ületa 25 mg 48 tunni
		jooksul, vardenafiili ühekordne
		annus, mis ei ületa 2,5 mg 72 tunni
		jooksul või tadalafiili ühekordne
		annus, mis ei ületa 10 mg 72 tunni
		jooksul.
Pulmonaalse	Ei ole uuritud. Pulmonaalse arteriaalse	Sildenafiili ohutut ja efektiivset
arteriaalse	hüpertensiooni ravi puhul võib	annust manustamiseks koos
hüpertensiooni	sildenafiili või tadalafiili samaaegne	võimendatud darunaviiriga ei ole
raviks	manustamine koos võimendatud	pulmonaalse arteriaalse
Sildenafiil	darunaviiriga suurendada sildenafiili	hüpertensiooni ravi puhul kindlaks
Tadalafiil	või tadalafiili kontsentratsiooni	tehtud. Esineb suurem võimalus
	plasmas.	sildenafiili kõrvaltoimete (sh
	(CYP3A inhibeerimine)	nägemishäired, hüpotensioon,
		pikenenud erektsioon ja minestus)
		tekkeks. Seetõttu on sildenafiili
		samaaegne manustamine koos
		võimendatud darunaviiriga
		pulmonaalse arteriaalse
		hüpertensiooni ravi puhul
		vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
		Pulmonaalse arteriaalse
		hüpertensiooni ravi puhul ei ole
		soovitatav manustada tadalafiili
		samaaegselt võimendatud
		darunaviiriga.
PROOTONPUMBA INHIBIITORID
Omeprasool	#darunaviiri AUC ↔	Võimendatud darunaviiri võib
20 mg üks kord	#darunaviiri Cmin ↔	manustada koos prootonpumba
ööpäevas	#darunaviiri Cmax ↔	inhibiitoritega ilma annust
		kohandamata.
RAHUSTID/UINUTID
Buspiroon	Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid	Võimendatud darunaviiri ja nende
Kloorasepaat	metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A	rahustite/uinutite samaaegsel
Diasepaam	poolt. Manustamine koos võimendatud	manustamisel on soovitatav
Estasolaam	darunaviiriga võib põhjustada nende	kliiniline jälgimine ning kaaluda
Flurasepaam	ravimite kontsentratsiooni olulist	tuleb rahustite/uinutite väiksema
Midasolaam	suurenemist.	annuse kasutamist.

(parenteraalne)
Zolpideem	Midasolaami parenteraalne	Võimendatud darunaviiri
	manustamine koos võimendatud	manustamine koos parenteraalse
	darunaviiriga võib põhjustada selle	midasolaamiga peab toimuma
	bensodiasepiini kontsentratsiooni	intensiivraviosakonnas või sarnastes
	olulist suurenemist. Andmed	tingimustes, mis tagab hoolika
	parenteraalse midasolaami samaaegse	kliinilise jälgimise ja asjakohase
	kasutamise kohta koos teiste proteaasi	meditsiinilise abi
	inhibiitoritega viitavad võimalikule	hingamisdepressiooni ja/või
	3...4-kordsele midasolaami	pikaajalise sedatsiooni korral. Tuleb
	plasmasisalduse suurenemisele.	kaaluda midasolaami annuse
		kohandamist, eriti juhul kui
		manustatakse rohkem kui üks
		midasolaami annus.
Midasolaam		Võimendatud darunaviiri
(suukaudne)		manustamine triasolaami või
Triasolaam		suukaudse midasolaamiga on
		vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

† Darunaviiri ja 100 mg ritonaviiri efektiivsus ja ohutus samaaegsel kasutamisel teiste HIV PI-ga (nt (fos)amprenaviir, nelfinaviir ja tipranaviir) ei ole HIV patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldreeglina, kui otsustatakse kasutada retroviirusvastaseid ravimeid rasedate HIV nakkuse raviks ja seega vastsündinule HIV vertikaalse ülekanderiski vähendamiseks, tuleb arvesse võtta nii loomkatsete andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel naistel.

Puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud raseduse tulemuste kohta darunaviiri rasedusaegsel kasutamisel. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga, tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas darunaviir eritub inimese rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning kõrgetes kontsentratsioonides (1000 mg/kg/ööpäevas) ka toksilist toimet. Võimaliku HIV nakkuse ülekandumise ja kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnaga toidetavatel imikutel tuleb naistele selgitada, et darunaviir-ravi ajal ei tohi lapsi mingil tingimusel rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad andmed darunaviiri mõjust inimeste viljakusele. Rottidel ei avaldanud darunaviir mõju paaritumisele ega viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel darunaviiri ja väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel kirjeldatud pearinglust. Sellega tuleb arvestada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilise arendusprogrammi (n = 2613 ravi saanud isikut, kellel alustati darunaviiri/ritonaviiriga ravi annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3 nädalat. Kõige sagedamateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardi infarkt, immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96. uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii varem ravi mittesaanud uuritavatel, kellele manustati darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas, kui ka varem ravi saanud uuritavatel, kellele manustati darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas, välja arvatud iiveldus, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192. uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli

162,5 nädalat, mille jooksul nad said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga esinenud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass	Kõrvaltoime
Esinemissagedus
Infektsioonid ja infestatsioonid
aeg-ajalt	herpes simplex
Vere ja lümfisüsteemi häired
aeg-ajalt	trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia,
	leukopeenia
harv	suurenenud eosinofiilide arv
Immuunsüsteemi häired
aeg-ajalt	immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline
	sündroom, ülitundlikkus (ravimi suhtes)
Endokriinsüsteemi häired
aeg-ajalt	hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva
	hormooni taseme suurenemine veres
Ainevahetus- ja toitumishäired
sage	diabeet, hüpertriglütserideemia,
	hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia
aeg-ajalt	podagra, isutus, söögiisu vähenemine, kehakaalu
	vähenemine, kehakaalu suurenemine,
	hüperglükeemia, insuliinresistentsus, kõrge
	tihedusega lipoproteiini taseme vähenemine,
	söögiisu suurenemine, polüdipsia,
	laktaatdehüdrogenaasi taseme suurenemine veres
Psühhiaatrilised häired
sage	unetus
aeg-ajalt	depressioon, desorientatsioon, ärevus, unehäired,

	ebanormaalsed unenäod, õudusunenäod, libiido
	vähenemine
harv	segasusseisund, meeleolu muutus, rahutus
Närvisüsteemi häired
sage	peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus
aeg-ajalt	letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia,
	tähelepanuhäire, mälukahjustus, somnolentsus
harv	sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi
	rütmihäired
Silma kahjustused
aeg-ajalt	konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus
harv	nägemishäire
Kõrva ja labürindi kahjustused
aeg-ajalt	vertiigo
Südame häired
aeg-ajalt	müokardi infarkt, stenokardia, QT-intervalli
	pikenemine elektrokardiogrammil, tahhükardia
harv	äge müokardi infarkt, siinusbradükardia,
	palpitatsioonid
Vaskulaarsed häired
aeg-ajalt	hüpertensioon, õhetus
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
aeg-ajalt	düspnoe, köha, ninaverejooks, kurguärritus
harv	rinorröa
Seedetrakti häired
väga sage	kõhulahtisus
sage	oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi
	taseme suurenemine veres, düspepsia,
	kõhupuhitus, kõhugaasid
aeg-ajalt	pankreatiit, gastriit, gastroösofageaalne refluks,
	aftoosne stomatiit, öökimine, suukuivus,
	ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, lipaaside
	sisalduse suurenemine, röhatused, oraalne
	düsesteesia
harv	stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus,
	katuga kaetud keel
Maksa ja sapiteede häired
sage	alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus
aeg-ajalt	hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos,
	hepatomegaalia, transaminaaside aktiivsuse tõus,
	aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus,
	bilirubiini sisalduse suurenemine veres, aluselise
	fosfataasi sisalduse suurenemine veres, gamma-
	glutamüültransferaasi aktiivsuse tõus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
sage	lööve (sh makuloosne, makulopapuloosne,

	papuloosne, erütematoosne ja sügelev lööve),
	kihelus
aeg-ajalt	angioödeem, generaliseerunud lööve, allergiline
	dermatiit, urtikaaria, ekseem, erüteem,
	hüperhidroos, öine higistamine, alopeetsia, akne,
	nahakuivus, küünte pigmenteerumine
harv	DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom,
	multiformne erüteem, dermatiit, seborroiline
	dermatiit, naha lesioon, kserodermia
teadmata	toksiline epidermise nekrolüüs, äge
	generaliseerunud eksantematoosne pustuloos
Lihas-skeleti- ja sidekoe kahjustused
aeg-ajalt	müalgia, osteonekroos, lihasspasmid,
	lihasnõrkus, artralgia, valu jäsemetes,
	osteoporoos, kreatiinfosfokinaasi sisalduse
	suurenemine veres
harv	skeletilihaste jäikus, artriit, liigeste jäikus
Neerude ja kuseteede häired
aeg-ajalt	äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus,
	neerukivitõbi, kreatiniini sisalduse suurenemine
	veres, proteinuuria, bilirubinuuria, düsuuria,
	noktuuria, pollakisuuria
harv	kreatiniini renaalse kliirensi vähenemine
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
aeg-ajalt	erektsioonihäired, günekomastia
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
sage	asteenia, väsimus
aeg-ajalt	püreksia, valu rinnus, perifeerne turse, haiglane
	olek, kuumatunne, ärrituvus, valu
harv	külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve

Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes tihti esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus 4.4.

Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel sõltumata põhjuslikust seosest löövet sagedamini darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma darunaviiri/ritonaviirita. Uurijate poolt ravimist tingituks hinnatud lööbed esinesid sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (iga põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100 patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100 PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lihas-skeleti kahjustused

Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on teatatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest, müalgiast, müosiidist ja harva rabdomüolüüsist, eeskätt nende kombineerimisel NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskiteguritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega kombineeritud retroviirusvastast ravi (CART) saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Graves’i tõbi), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need võivad ilmneda alles mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel

On olnud teateid suurenenud spontaansetest verejooksudest proteaasi inhibiitoreid kasutavatel hemofiiliat põdevatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutuse hindamine lastel põhineb kolme II faasi uuringu 48 nädala jooksul kogutud ohutusandmete analüüsil. Hinnati järgmisi lasterühmasid (vt lõik 5.1):

•80 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 6...17-aastast ja vähemalt 20 kg kehakaaluga last, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

•21 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 3...< 6-aastast ja 10...< 20 kg kehakaaluga last (16 osalejat kehakaaluga 15...< 20 kg), kes said darunaviiri suukaudset suspensiooni koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

•12 RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 12…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega (vt lõik 5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Teised patsientide erirühmad

Kaasuva B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsiendid

Darunaviiri koos ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C- või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside tõus ravi alguseks ja selle käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga, ägeda üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid darunaviiri suukaudse lahuse annuseid kuni 3200 mg eraldi ja kuni 1600 mg darunaviiri annuseid tablettidena kombinatsioonis ritonaviiriga ilma et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

Darunaviiri üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Darunaviiri üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata toimeaine eemaldamiseks võib vastava näidustuse korral esile kutsuda oksendamise.

Imendumata toimeainet aitab organismist eemaldada ka aktiveeritud söe manustamine. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism

Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (KD 4,5 x 10-12M). See inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise.

Viirusvastane toime in vitro

Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; EC50 väärtuste mediaanid jäävad vahemikku 1,2 kuni 8,5 nM (0,7 kuni 5,0 ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide vastu; EC50 väärtused jäävad vahemikku < 0,1 kuni 4,3 nM.

Need EC50 väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87 µM kuni > 100µM.

Resistentsus

Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon metsikut tüüpi (wild type) HIV-1-st oli pikaajaline (> 3 aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400 nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23 kuni 50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2 kuni 4 aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega.

RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuring TITAN ja POWER 1,2 ja 3 ning DUET 1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus vähenes darunaviiri manustamisel koos väikeses annuses ritonaviiriga, kui ravieelselt esines 3 või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC50 suurenevat muutust kordades (FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤ 10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega > 10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega > 40 on resistentsed (vt „Kliinilised tulemused“).

Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi.

Resistentse HI-viiruse kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/39

0/41

0/40

0/41

3/26

0/22

1/24

0/23

0/22

1/25

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja

TITAN.

	ARTEMIS	ODIN		TITAN
	192. nädal	48. nädal		48. nädal
	darunaviir/	darunaviir/	darunaviir/	darunaviir/
	ritonaviir	ritonaviir	ritonaviir	ritonaviir
	800/100 mg üks	800/100 mg üks	600/100 mg kaks	600/100 mg kaks
	kord ööpäevas	kord ööpäevas	korda ööpäevas	korda ööpäevas
	N=343	N=294	N=296	N=298
Viroloogiliste	55 (16,0%)	65 (22,1%)	54 (18,2%)	31 (10,4%)
ebaõnnestumiste
koguarva, n (%)
Tagasilöögina	39 (11,4%)	11 (3,7%)	11 (3,7%)	16 (5,4%)
Varasema	16 (4,7%)	54 (18,4%)	43 (14,5%)	15 (5,0%)
supressioonita
isikud
Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid,
tekkinud mutatsioonidb tulemusnäitajana, n/N
Primaarsed	0/43	1/60	0/42	6/28
(peamised) PI
mutatsioonid
PI RAM-id	4/43	7/60	4/42	10/28

Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana, võrreldes ravieelsega, n/N

PI darunaviir amprenaviir atasanaviir indinaviir lopinaviir sakvinaviir tipranaviir

aTLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN (HIV-1 RNA < 400 koopiat/ml)

bIAS-USA loetelud

Ristuv resistentsus

Darunaviiri FC oli väiksem kui 10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n = 3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes.

Uuringus ARTEMIS ilmnenud viroloogiliste ebaõnnestumiste puhul ei täheldatud ühtegi ristresistentsuse juhtu teiste proteaasi inhibiitoritega. Uuringus GS-US-216-130 ei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste HIV PI-dega.

Kliinilised tulemused

Kõik kliinilised uuringud viidi läbi darunaviiri ja koos sellega manustatud väikeses annuses ritonaviiriga.

Täiskasvanud patsiendid

800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel

Tõendid üks kord ööpäevas võetava darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg tõhususe kohta põhinevad analüüsil, mis teostati 192 nädala andmete põhjal, mis pärinevad randomiseeritud kontrollitud avatud III faasi uuringust ARTEMIS, milles osalevad retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega patsiendid ja milles võrreldakse üks kord ööpäevas võetavat darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg lopinaviiri/ritonaviiri 800/200 mg ööpäevase annusega (mida manustatakse päeva jooksul kas ühes või kahes osas). Mõlemas raviharus kasutati fikseeritud foonravina üks kord ööpäevas

245 mg tenofoviirdisoproksiili ja üks kord ööpäevas 200 mg emtritsitabiini.

Alljärgnevas tabelis on esitatud uuringu ARTEMIS 48 nädala ja 96 nädala analüüsist pärinevad efektiivsusandmed:

ARTEMIS

		48. nädala			96. nädalb
Tulemused	darunaviir/	lopinaviir/	Ravi	darunaviir/	lopinaviir/	Ravi
	ritonaviir	ritonaviir	erinevus	ritonaviir	ritonaviir	erinevus
	800/100 mg	800/200 m	(95%	800/100 m	800/200	(95%
	üks kord	g	erinevuse	g	mg	erinevuse
	ööpäevas	ööpäevas	usaldus-	üks kord	ööpäevas	usaldus-
	N=343	N=346	intervall)	ööpäevas	N=346	intervall)
				N=343
HIV-1 RNA
< 50 koopiat/mlc
Kõik patsiendid	83,7%	78,3%	5,3%	79,0%	70,8%	8,2%
	(287)	(271)	(-0,5; 11,2)d	(271)	(245)	(1,7; 14,7)d
Ravieelne	85,8%	84,5%	1,3%	80,5%	75,2%	5,3%
HIV-RNA	(194/226)	(191/226)	(-5,2; 7,9)d	(182/226)	(170/226)	(-2,3; 13,0)d
< 100 000
Ravieelne	79,5%	66,7%	12,8%	76,1%	62,5%	13,6%
HIV-RNA	(93/117)	(80/120)	(1,6; 24,1)d	(89/117)	(75/120)	(1,9; 25,3)d
≥ 100 000
Ravieelne	79,4%	70,3%	9,2%	78,7%	64,9%	13,9%
CD4+ rakkude	(112/141)	(104/148)	(-0,8; 19,2)d	(111/141)	(96/148)	(3,5; 24,2)d
arv < 200
Ravieelne	86,6%	84,3%	2,3%	79,2%	75,3%	4,0%
CD4+ rakkude	(175/202)	(167/198)	(-4,6; 9,2)d	(160/202)	(149/198)	(-4,3; 12,2)d
arv ≥ 200
CD4+rakkude
arvu muutuse
mediaan
algtasemega
võrreldes (x
10/l)e

aAndmed põhinevad 48 nädala analüüsil

bAndmed põhinevad 96 nädala analüüsil

cImputeerimine vastavalt TLOVR algoritmile

dVastavalt normaalsele lähendamisele ravivastuse osakaalu erinevusele

eMittelõpetanu on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus = 0

Võrreldavat viroloogilist vastust darunaviir/ritonaviir-ravile, mis defineeriti kui nende patsientide osakaal, kelle plasma HIV-1 RNA tase oli < 50 koopia/ml, näidati (eelnevalt defineeritud 12%

võrreldavuse määraga) nii ravikavatsuslikus (Intent-To-Treat, ITT) kui ka protokollijärgses (On Protocol, OP) populatsioonis 48 nädala analüüsis. Neid tulemusi kinnitati 96. ravinädala andmete analüüsiga uuringus ARTEMIS. Need tulemused püsisid uuringus ARTEMIS stabiilsena kuni 192. uuringunädalani.

800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas efektiivsus RVR ravi saanud patsientidel

ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas versus darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli > 1000 koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48 ravinädala tulemused (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥ 2 NRTI-d.

ODIN

Tulemused	darunaviir/ritonaviir		darunaviir/ritonaviir		Ravi erinevus
	800/100 mg üks kord		600/100 mg kaks korda		(95% erinevuse
	ööpäevas		ööpäevas		usaldusintervall)
	+ OBR		+ OBR
	N=294		N=296
HIV-1 RNA	72,1%	(212)	70,9%	(210)	1,2% (-6,1; 8,5)b
< 50 koopiat/mla
Ravieelse HIV-1
RNA-ga (koopiat/ml)
< 100 000	77,6%	(198/255)	73,2%	(194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100 000	35,9%	(14/39)	51,6%	(16/31)	-15,7% (-39,2; 7,7)
Ravieelse CD4+
rakkude hulgaga
(x 10/l)
≥ 100	75,1%	(184/245)	72,5%	(187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
< 100	57,1%	(28/49)	60,5%	(23/38)	-3,4% (-24,5; 17,8)
HIV-1 klaadiga
Tüüp B	70,4%	(126/179)	64,3%	(128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
Tüüp AE	90,5%	(38/42)	91,2%	(31/34)	-0,7% (-14,0; 12,6)
Tüüp C	72,7%	(32/44)	78,8%	(26/33)	-6,1% (-2,6; 13,7)
Muudc	55,2%	(16/29)	83,3%	(25/30)	-28,2% (-51,0; -5,3)
keskmine CD4+					-5d (-25; 16)
rakkude arvu muutus
võrreldes ravieelsega
(x 10/l)e

aVäärtused vastavalt TLOVR algoritmile

b% vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel

cKlaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX

dKeskmiste erinevus

eViimane hindamine toimus pärast arvestust

48. nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli < 50 koopiat/ml; darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg annuse kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis.

Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on < 100 rakku x 10/l (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

Lapsed

RVR-i varem mittesaanud lapsed vanuses 12…< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg

DIONE on avatud II faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 12-l RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 12...< 18 aastat ning kehakaaluga vähemalt 40 kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0 log10 võrra versus algväärtus.

	DIONE
48. nädala tulemused		darunaviir/ritonaviir
		N=12
HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla		83,3% (10)
CD4+ rakkude protsentuaalne muutus
algväärtusest
CD4+ rakkude arvu keskmine muutus
algväärtusestb
≥ 1,0 log10 viiruskoormuse vähenemine		100%
algväärtusest

aArvestamine TLOVR-i algoritmi järgi.

bMittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: patsientidel, kes katkestasid ravi enneaegu, arvestati muutus = 0.

RVR-i varem saanud täiskasvanutel ja lastel läbi viidud kliiniliste uuringute täiendavad tulemused on leitavad darunaviiri tablettide teiste tugevuste ja darunaviiri 100 mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 34 rasedal (17 kummaski rühmas) teisel ja kolmandal trimestril ning sünnitusjärgselt. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad (uuriti 29 naist) said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

5.2Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi koos ritonaviiriga manustamisel on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1 infektsiooniga patsientidel. HIV-1 infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1 infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav alfa-happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1 infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon.

Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul saabub üldiselt 2,5...4,0 tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600 mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes ligikaudu 82%-ni, kui samaaegselt manustati 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri

süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Ilma toiduta manustamisel on darunaviiri suhteline biosaadavus väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul, väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta koos ritonaviiriga ja koos toiduga. Toidu iseloom ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine

Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma alfa-happelise glükoproteiiniga.

Ainult darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli selle jaotusruumala 88,1 ± 59,0 l (keskmine ±SD), mis suurenes 131 ± 49,9 l-ni (keskmine ±SD) samaaegsel 100 mg ritonaviiri manustamisel kaks korda ööpäevas.

Biotransformatsioon

In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 vahendusel. C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100 mg darunaviiri/ritonaviiri annuse manustamist on suurema osa radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi (wild type) HIV vastu.

Eritumine

Pärast 400/100 mg C-märgistatud darunaviiri/ritonaviiri annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15 tundi.

Ainult darunaviiri (150 mg) intravenoosne kliirens oli 32,8 l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9 l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas manustatava kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3…< 6 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15...< 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Üks kord ööpäevas manustatava darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 12-l RVR- i mittesaanud lapsel vanuses 12…< 18 aastat, kehakaaluga vähemalt 40 kg, näitas, et darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg manustamine üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas. Seetõttu võib samasugust üks kord ööpäevas annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12...< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ning kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2).

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3…< 6 aastat kehakaaluga vähemalt 14 kg... < 20 kg näitas, et kehakaalul põhinevad darunaviiri/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3...< 18 aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15 kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, ning kellel plasma HIV-1 RNA tase on

< 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2).

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV infektsiooniga patsientidel (n = 12, vanus ≥ 65) uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75 aastat (vt lõik 4.4). Siiski on üle 65-aastaste patsientide kohta vähe andmeid.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus

C-märgistatud darunaviiri ja ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens

30…60 ml/min, n = 20) HIV infektsiooniga patsientidel ei muutunud darunaviiri farmakokineetika olulisel määral (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n = 8) maksakahjustusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsioonid olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuna seondumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child-Pugh’ klass B) kõrgem ja kuna selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks darunaviiri kasutada ettevaatusega. Raske maksakahjustuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Ekspositsioon 600/100 mg kaks korda ööpäevas ja 800/100 mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusvastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgsel ajal. Kuid seondumata (st aktiivse) darunaviiri farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgsel ajal, sest võrreldes sünnitusjärgse ajaga suurenes raseduse ajal darunaviiri seondumata fraktsiooni osakaal.

Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 600/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teisel trimestril, raseduse kolmandal trimestril ja sünnitusjärgselt

Kogu darunaviiri	Raseduse teine	Raseduse kolmas	Sünnitusjärgne aeg
farmakokineetika	trimester (n=11)A	trimester (n=11)	(6...12 nädalat) (n=11)
(keskmine
±standardhälve)
Cmax, ng/ml	4601 ± 1125	5111 ± 1517	6499 ± 2411
AUC12h, ng.h/ml	38 950 ± 10 010	43 700 ± 16 400	55 300 ± 27 020
Cmin, ng/mlb	1980 ± 839,9	2498 ± 1193	2711 ± 2268
a n=10 AUC12h jaoks
b välja jäetud Cmin väärtus alla LLOQ, n=10 referentsiks

Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teisel trimestril, raseduse kolmandal trimestril ja sünnitusjärgselt

Kogu darunaviiri	Raseduse teine	Raseduse kolmas	Sünnitusjärgne aeg
farmakokineetika	trimester (n=16)	trimester (n=14)	(6...12 nädalat) (n=15)
(keskmine
±standardhälve)
Cmax, ng/ml	4988 ± 1551	5138 ± 1243	7445 ± 1674
AUC12h, ng.h/ml	61 303 ± 16 232	60 439 ± 14 052	94 529 ± 28 572
Cmin, ng/mla	1193 ± 509	1098 ± 609	1572 ± 1108

a n=12 sünnitusjärgsel ajal, n=15 teisel trimestril ja n=14 kolmandal trimestril

Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raseduse teisel trimestril, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri Cmax, AUC12h ja Cmin väärtused vastavalt 28%, 24% ja 17% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmandal trimestril olid kogu darunaviiri Cmax, AUC12h ja Cmin väärtused vastavalt 19% ja 17% madalamad ning 2% kõrgemad kui sünnitusjärgsel ajal.

Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raseduse teisel trimestril, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri Cmax, AUC12h ja Cmin väärtused vastavalt 34%, 34% ja 32% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmandal trimestril olid kogu darunaviiri Cmax, AUC12h ja Cmin väärtused vastavalt 31%, 35% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga ekspositsioonide juures, mis ulatuvad kuni kliiniliste plasmakontsentratsioonideni, on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel.

Korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel, rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviir-ravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega.

Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide aktiivsuse tõus) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel ei leitud olulisi toksilisuse leide ega sihtorganeid ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel.

Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annustega

kuni 1000 mg/kg/ööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli madalamad (AUC –0,5 korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre-ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir (koos ritonaviiriga või ilma) järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kellel esines ehmatusvastus laktatsiooni 15. päeval ja vähenes poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonile toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri annuseid kuni 23. kuni 26. päevani, täheldati suuremat suremust koos mõnedel isenditel esinenud krampidega. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5. kuni

11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Pärast

23. elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrgenenud kontsentratsioon oli ilmselt vähemalt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000 mg/kg 26. päeval või korduvate annustega 500 mg/kg 23. kuni 50. päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga alla 3-aastastel lastel kasutada.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104 nädala jooksul. Hiirtele manustati ööpäevaseid annuseid 150, 450 ja 1000 mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500 mg/kg. Mõlema liigi isas- ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgati kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea- või pahaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimist ja kiirendas kilpnäärmehormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suurimate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC-le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4- kuni 0,7-kordne (hiirtel) ja 0,7- kuni 1-kordne (rottidel).

Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroos) ja rottidel (krooniline progresseeruv nefropaatia).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitro ja in vivo testides, kaasa arvatud bakteriaalse pöördmutatsiooni testis (Amesi test), kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning in vivo mikrotuumade testis hiirtel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos (E 460)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E 551)

Kopovidoon

Krospovidoon (E 1202)

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat (E 341)

Magneesiumstearaat (E 470b)

Tableti kate

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Makrogool

Talk (E 553b)

Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

Pudelid: 24 kuud

Blistrid: 24 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

Blistrid: Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Pudelid: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/ACL/PVC-alumiinium blisterpakendid, mis sisaldavad 10, 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

PVC/ACL/PVC-alumiinium perforeeritud üheannuselised blisterpakendid, mis sisaldavad 30x1, 60x1, 90x1 või 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Lapsekindla PP-korgiga valged HDPE pudelid koos kuivatusainega või ilma, mis sisaldavad 30, 90 (3x30) või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.11.2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2017