Darunavir zentiva - õhukese polümeerikattega tablett (75mg)

ATC Kood: J05AE10
Toimeaine: darunaviir
Tootja: Zentiva k.s.
DARUNAVIR ZENTIVA
õhukese polümeerikattega tablett (75mg)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Darunavir Zentiva 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Darunavir Zentiva 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Darunaviir

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage palun nõu arsti või apteekriga.

-Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Darunavir Zentiva ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Darunavir Zentiva võtmist

3.Kuidas Darunavir Zentiva’t võtta

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Darunavir Zentiva’t säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1.Mis ravim on Darunavir Zentiva ja milleks seda kasutatakse

Darunavir Zentiva sisaldab toimeainena darunaviiri. Darunaviir on retroviirusvastane ravim, mida kasutatakse inimeste immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ravis. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks. Darunaviir vähendab HIV-i hulka organismis. See parandab immuunsüsteemi seisundit ja vähendab HIV-infektsiooniga seotud haiguste tekkeriski.

Darunaviiri kasutatakse HIV-infektsiooniga täiskasvanute ning üle 3-aastaste ja vähemalt 15 kg kaaluvate laste raviks, kes on juba saanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid.

Darunaviiri tuleb võtta koos väikeses annuses ritonaviiri ja HIV-vastaste teiste ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne Darunavir Zentiva võtmist

Ärge võtke Darunavir Zentiva’t:

-kui olete darunaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

-kui teil on raske maksakahjustus. Kui te pole kindel oma maksahaiguse tõsiduses, küsige nõu oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisauuringu tegemine.

Ärge kasutage Darunavir Zentiva’t koos järgmiste ravimitega

Kui te võtate mõnda järgnevatest ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu:

Avanafiil (erektsioonihäirete raviks)

Astemisool või terfenadiin (allergiasümptomite raviks)

Triasolaam ja suukaudne midasolaam (aitab uinuda ja/või vähendab ärevust)

Tsisapriid (mõnede seedetrakti häirete raviks).

Kolhitsiin (kui teil on neeru- ja/või maksahaigused; podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks).

Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin või sertindool (psühhiaatriliste seisundite raviks).

Tungaltera alkaloidid, nagu ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergometriin ja metüülergonoviin (migreeni ja peavalu raviks).

Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin, ranolasiin ja süsteemne lidokaiin (teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete raviks).

Lovastatiin ja simvastatiin (kolesteroolitaseme langetamiseks).

Rifampitsiin (mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks).

Kombinatsioonravim lopinaviir/ritonaviir (see HIV-vastane ravim kuulub samasse klassi Darunavir Zentiva’ga).

Elbasviir/grasopreviir (C-hepatiidi infektsiooni raviks).

Alfusosiin (suurenenud eesnäärme raviks).

Sildenafiil (kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes).

Tikagreloor (trombotsüütide agregatsiooni peatamiseks patsientidel, kellel on eelnevalt olnud infarkt).

Ärge kasutage Darunavir Zentiva’t koos liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate ravimitega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Darunavir Zentiva võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Darunavir Zentiva ei ravi HIV-nakkusest terveks. Selle ravimi võtmise ajal võite siiski HIV-nakkust edasi anda, kuigi efektiivne retroviirusvastane ravi vähendab seda riski. Arutage oma arstiga, milliseid ettevaatusabinõusid kasutada, et vältida teiste inimeste nakatamist.

Darunavir Zentiva’t võtvatel inimestel võivad jätkuvalt tekkida infektsioonid või HIV- infektsiooniga seotud teised haigused. Vajalik on regulaarne konsulteerimine arstiga.

Darunavir Zentiva’t võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harvadel juhtudel võib lööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun võtke ühendust oma arstiga, kui teil peaks tekkima lööve.

Darunavir Zentiva’t ja raltegraviiri (HIV-infektsiooni raviks) võtvatel inimestel võivad lööbed (üldiselt kerged kuni mõõdukad) esineda sagedamini kui patsientidel, kes võtavad ükskõik kumba ravimit eraldi.

Darunavir Zentiva’t on üle 65-aastastel patsientidel vähe kasutatud. Kui te kuulute sellesse vanusegruppi, pidage palun nõu oma arstiga Darunavir Zentiva kasutamise võimaluse üle.

Informeerige arsti teil ENNE ravi ja ravi AJAL esinevatest haigustest

Vaadake kindlasti üle alljärgnevad punktid ja kui mõni neist kehtib teie kohta, teavitage sellest oma arsti.

-Informeerige oma arsti, kui teil on kunagi esinenud probleeme maksaga, sealhulgas B- või C- hepatiidi infektsioon. Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne otsustamist, kas te tohite Darunavir Zentiva’t võtta.

-Informeerige oma arsti, kui teil on suhkurtõbi. Darunavir Zentiva võib tõsta veresuhkru taset.

-Informeerige oma arsti kohe, kui märkate endal infektsiooninähtusid (nt suurenenud lümfisõlmed või palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon ning kes on põdenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta.

-Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV-infektsiooni vastase ravimi kasutamist. Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid pärast ravi alustamist. Kui märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid, nagu lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest kohe arsti, et saada vajalikku ravi.

-Informeerige oma arsti, kui teil on hemofiilia. Darunavir Zentiva võib suurendada verejooksuohtu.

-Informeerige oma arsti, kui te olete allergiline sulfoonamiidide (nt teatud infektsioonide korral kasutatavad ravimid) suhtes.

-Informeerige oma arsti, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme. Mõnedel retroviirusvastast kombinatsioonravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi-nimeline luuhaigus (verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). Retroviirusvastase kombinatsioonravi pikkus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsüsteemi pärssimine ja suur kehamassiindeks võivad olla mõned selle haiguse kujunemise paljudest riskifaktoritest. Osteonekroosi tunnusteks on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Palun informeerige oma arsti, kui te märkate endal mõnd neist sümptomitest.

Lapsed

Darunavir Zentiva’t ei kasutata alla 3-aastastel või lastel, kes kaaluvad vähem kui 15 kg.

Muud ravimid ja Darunavir Zentiva

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid. Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos Darunavir Zentiva’ga. Need on loetletud eespool pealkirja all „Ärge kasutage Darunavir Zentiva’t koos järgmiste ravimitega”.

Üldjuhul võib Darunavir Zentiva’t kasutada koos HIV-vastaste ravimitega, mis kuuluvad mõnda teise klassi (nt NRTId ehk nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid, NNRTId ehk mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid, CCR5 antagonistid ja fusiooni inhibiitorid). Darunavir Zentiva’t koos ritonaviiriga ei ole testitud kõigi PIde ehk proteaasi inhibiitoritega ja neid ei tohi tarvitada koos teiste HIV-i proteaasi inhibiitoritega. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuse muutmine. Seetõttu palun öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda teist HIV-vastast ravimit ja järgige hoolikalt oma arsti juhiseid selle kohta, milliseid ravimeid võib kombineerida.

Darunavir Zentiva toime võib nõrgeneda järgmiste ravimite toimel. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

-fenobarbitaali, fenütoiini (krampide ärahoidmiseks),

-deksametasooni (kortikosteroid),

-efavirensit (HIV-infektsioon),

-telapreviiri, botsepreviiri (C-hepatiidi infektsioon),

-rifapentiini, rifabutiini (ravimid mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks),

-sakvinaviiri (HIV-infektsioon).

Drunavir Zentiva võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimet. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate järgmisi ravimeid:

-amlodipiin, diltiaseem, disopüramiid, karvedilool, felodipiin, flekainiid, metoprolool, meksiletiin, nifedipiin, nikardipiin, propafenoon, timolool, verapamiil (südamehaiguse raviks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda;

-apiksabaan, dabigatraaneteksilaat, rivaroksabaan, varfariin (vere hüübimise vähendamiseks); arst võib võtta teilt vereanalüüsi, kuna võib muutuda nende ravitoime või ilmneda kõrvaltoimed;

-östrogeenipõhised hormonaalsed rasestumisvastased ja hormoonasendusravi preparaadid. Darunavir Zentiva võib vähendada nende efektiivsust. Hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatidega samaaegselt on soovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid;

-atorvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin (kolesteroolitaseme langetamiseks). Suureneda võib lihaskoe kahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolitaset langetav ravim on antud olukorras parim;

-klaritromütsiin (antibiootikum);

-tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus (immuunsüsteemi raviks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda. Arst võib teha mõned lisaanalüüsid;

-kortikosteroidid, sealhulgas beetametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon. Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, silmapõletike, liigeste ja lihaste põletike ning teiste põletikuliste seisundite raviks. Kui teised

raviviisid ei ole võimalikud, tohib neid kasutada ainult pärast teie seisundi meditsiinilist hindamist ning ravi peab toimuma kortikosteroidide kõrvaltoimete tõttu arsti hoolika järelevalve all;

-buprenorfiin/naloksoon (ravimid opiaatsõltuvuse raviks);

-salmeterool (astmaravim);

-artemeeter/lumefantriin (malaariaravis kasutatav kombineeritud preparaat);

-dasatiniib, everoliimus, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin (vähiravim);

-sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil (erektsioonihäirete raviks või pulmonaarseks arteriaalseks hüpertensiooniks nimetatava südame- ja kopsuhaiguse raviks);

-simepreviir (C-hepatiidi infektsiooni raviks).

Teiste ravimite annused võivad vajada muutmist, kuna kas nende või Darunavir Zentiva ravitoime või kõrvaltoimed võivad kombineerimisel muutuda.

Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

-alfentaniili (süstitav tugev ja lühitoimeline valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgilistes protseduurides);

-digoksiini (teatud südameprobleemide raviks);

-klaritromütsiini (antibiootikum);

-ketokonasooli, itrakonasooli, posakonasooli, klotrimasooli (seennakkuste raviks). Vorikonasooli tohib kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist arsti poolt;

-rifabutiini (bakteriaalsete infektsioonide raviks);

-sildenafiili, vardenafiili, tadalafiili (erektsioonihäirete või kopsuvereringe kõrge vererõhu raviks);

-amitriptüliini, desipramiini, imipramiini, nortriptüliini, paroksetiini, sertraliini, trasodooni (depressiooni ja ärevuse raviks);

-maravirokit (HIV-infektsiooni raviks);

-metadooni (opioidsõltuvuse raviks);

-karbamasepiini (krampide ärahoidmiseks või teatud tüüpi närvivalude raviks);

-kolhitsiini (podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks);

-bosentaani (ravim kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes);

-buspirooni, kloorasepaati, diasepaami, estasolaami, flurasepaami, suukaudselt võetavat midasolaami, zolpideemi (rahustavad ained);

-risperidooni, tioridasiini (psühhiaatriliste häirete raviks).

See ei ole ravimite täielik loetelu. Nimetage oma tervishoiuteenuse osutajale kõik ravimid, mida te võtate.

Darunavir Zentiva koos toidu ja joogiga

Vt lõik 3 „Kuidas Darunavir Zentiva’t võtta”.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase või toidate last rinnaga, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Rase või imetav ema ei tohi Darunavir Zentiva’t võtta, välja arvatud juhul, kui nii on määranud arst. HIV-nakkusega naised ei tohi imikut rinnaga toita, kuna HIV võib lapsele rinnapiima kaudu edasi kanduda ja ravimi toime lapsele on teadmata.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te tunnete pärast Darunavir Zentiva võtmist pearinglust.

Darunavir Zentiva 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad päikeseloojangukollast FCF (E110). See koostisaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

3.Kuidas Darunavir Zentiva’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ilma arstiga nõu pidamata ei tohi Darunavir Zentiva ja ritonaviiri võtmist lõpetada isegi siis, kui teie enesetunne paraneb.

Pärast ravi alustamist ei tohi ilma arsti juhiseta annust ega ravimvormi muuta ega ravi lõpetada.

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15 kg ja kes varem ei ole saanud retroviirusvastaste ravi (teie lapse arst teeb selle kindlaks)

Arst määrab õige annuse, mis põhineb lapse kehakaalul (vt tabel allpool). See annus ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust, mis on 800 mg darunaviiri koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Arst ütleb teile, kui palju Darunavir Zentiva tablette ja kui palju ritonaviiri (kapsleid, tablette või lahust) peab laps võtma.

Kehakaal

Darunaviiri üks annus on

RitonaviiriA üks annus on

 

 

 

Vahemikus 15 ja 30 kg

600 mg

100 mg

Vahemikus 30 ja 40 kg

675 mg

100 mg

Enam kui 40 kg

800 mg

100 mg

Aritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg/ml

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15 kg ja kes on varem saanud retroviirusvastast ravi (teie lapse arst teeb selle kindlaks)

Arst määrab õige annuse lapse kehakaalu alusel (vt järgnev tabel). Arst määrab, kas lapsele on kohane annustamine üks kord ööpäevas või kaks korda ööpäevas. See annus ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust, mis on 600 mg darunaviiri koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas või 800 mg darunaviiri koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas.

Arst ütleb teile, kui palju Darunavir Zentiva tablette ja kui palju ritonaviiri (kapsleid, tablette või lahust) peab laps võtma. Saadaval on ka teistes tugevustes tablette ja teie arst võib vajaliku raviskeemi kokku panemiseks määrata teatud tablettide kombinatsiooni. Saadaval on ka darunaviiri sisaldav suukaudne suspensioon. Arst määrab, kas lapsele on kohane võtta darunaviiri tablette või suspensiooni.

Kaks korda ööpäevas manustamine

Kehakaal

Üks annus on

 

Vahemikus 15 ja 30 kg

375 mg darunaviiri + 50 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas

 

Vahemikus 30 ja 40 kg

450 mg darunaviiri + 60 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas

 

Enam kui 40 kg*

600 mg darunaviiri + 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas

 

* Üle 12-aastaste ja vanemate laste puhul kehakaaluga vähemalt 40 kg teeb arst kindlaks, kas darunaviir 800 mg manustamine üks kord ööpäevas võiks sobida teie lapsele. Seda annust nende tablettidega manustada ei saa. Saadaval on Darunavir Zentiva teised tugevused.

Üks kord ööpäevas manustamine

Kehakaal

Darunaviiri üks annus on

RitonaviiriA üks annus on

Vahemikus 15 ja 30 kg

600 mg

100 mg

Vahemikus 30 ja 40 kg

675 mg

100 mg

Enam kui 40 kg

800 mg

100 mg

Aritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg/ml

Kasutamine lastel

-Laps peab Darunavir Zentiva’t võtma alati koos ritonaviiriga. Darunavir Zentiva ei toimi ilma ritonaviirita õigesti.

-Laps peab võtma õiged annused Darunavir Zentiva’t ja ritonaviiri kaks korda või üks kord ööpäevas. Kui Darunavir Zentiva on määratud kaks korda ööpäevas, peab laps võtma ühe annuse hommikul ja ühe annuse õhtul. Sobiva annustamisskeemi lapsele määrab teie lapse arst.

-Laps peab Darunavir Zentiva’t võtma koos toiduga. Darunavir Zentiva ei toimi ilma toiduta õigesti. Toidu liik ei ole tähtis.

-Laps peab neelama tabletid alla mõne joogiga, nt vesi või piim.

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_PIL_16796216x1

Täiskasvanute annus, kui nad ei ole varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst)

Te vajate teistsugust Darunavir Zentiva annust, mida ei saa manustada nende tablettidega. Saadaval on ka Darunavir Zentiva muud tugevused.

Täiskasvanute annus, kui nad on varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst)

Annus on kas:

- 600 mg darunaviiri (üks 600 mg darunaviiri tablett) koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas.

VÕI

- 800 mg darunaviiri (2 tabletti darunaviiri, mis sisaldavad kumbki 400 mg darunaviiri, või üks tablett darunaviiri, mis sisaldab 800 mg darunaviiri) koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas.

Darunaviiri 400 mg ja 800 mg tabletid on ette nähtud kasutamiseks ainult raviskeemi puhul 800 mg üks kord ööpäevas.

Palun rääkige oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Juhised täiskasvanutele

-Võtke Darunavir Zentiva’t alati koos ritonaviiriga. Ilma ritonaviirita manustamisel ei ole Darunavir Zentiva toime piisav.

-Võtke Darunavir Zentiva’t koos toiduga. Ilma toiduta manustamisel ei ole Darunavir Zentiva toime piisav. Toidu liik ei ole oluline.

-Neelake tabletid koos joogiga, nt vee või piimaga.

-Darunaviiri 75 mg ja 150 mg tabletid ja suukaudne suspensioon on välja töötatud kasutamiseks lastel, kuid neid võib mõnedel juhtudel kasutada ka täiskasvanutel.

Lastekindla turvakorgi avamine

Plastpudelil on lastekindel kork, mis tuleb avada järgmiselt:

-Vajutage plastist keeratav kork alla, pöörates seda samal ajal vastupäeva.

-Eemaldage lahtikeeratud kork.

Kui te võtate Darunavir Zentiva’t rohkem kui ette nähtud

Võtke kohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te unustate Darunavir Zentiva’t võtta

Kui te märkate seda 6 tunni jooksul, võtke unustatud annus kohe sisse. Võtke see alati koos ritonaviiri ja toiduga. Kui te märkate seda pärast 6 tunni möödumist, jätke unustatud tablett võtmata ja võtke järgmised annused tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Darunavir Zentiva võtmise

HIV-ravi võib parandada enesetunnet. Ärge lõpetage Darunavir Zentiva võtmist isegi siis, kui teie enesetunne paraneb. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.Võimalikud kõrvaltoimed

HIV-ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV-ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest.

-Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad vahel olla rasked. Teie arst peab enne ravi alustamist Darunavir Zentiva’ga tegema vereanalüüse. Kui teil on krooniline B- või C-hepatiit, kontrollib teie arst teie vereanalüüse sagedamini, sest teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks.

Rääkige oma arstiga maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest. Need võivad olla naha või silmavalgete kollaseks muutumine, tume (tee värvi) uriin, hele väljaheide, iiveldus, oksendamine, isu kadumine või valu, valulikkus või tundlikkus paremal pool roiete all.

-Nahalööve (sagedasem, kui kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas. Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Seetõttu on oluline võtta ühendust oma arstiga, kui teil tekib nahalööve. Teie arst soovitab, kuidas toimida sümptomitega või kas ravi Darunavir Zentiva’ga tuleb lõpetada.

-Teised kliiniliselt olulised rasked kõrvaltoimed olid diabeet (sage) ja kõhunäärmepõletik (aeg- ajalt).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st)

-kõhulahtisus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st)

-oksendamine, iiveldus, kõhuvalu või pingetunne kõhus, seedehäire, kõhupuhitus

-peavalu, väsimus, pearinglus, uimasus, tuimus, käte või jalgade surisemine või valu, jõudluse kaotus, uinumisraskused.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st)

-valu rinnus, muutused elektrokardiogrammis, kiire südametöö

-naha tundlikkuse vähenemine või ebanormaalsus, torkimistunne, tähelepanuhäired, mälukaotus, tasakaaluhäired

-raskendatud hingamine, köha, verejooks ninast, kurguärritus

-mao- või suupõletik, kõrvetised, öökimine, suukuivus, ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, röhatused

-neerupuudulikkus, neerukivid, raskendatud urineerimine, sage või rohke urineerimine, mõnikord öösiti

-nõgestõbi, tugev naha ja teiste kudede (kõige sagedamini huulte või silmade) turse, ekseem, liigne higistamine, öine higistamine, juustekadu, akne, soomuseline nahk, küünte värvuse muutus

-lihasevalu, lihasekrambid või –nõrkus, valu jäsemetes, osteoporoos (luude hõrenemine)

-kilpnäärme funktsiooni vähenemine. See on nähtav vereanalüüsis.

-kõrge vererõhk, nahaõhetus

-punetavad või kuivad silmad

-palavik, vedelikupeetusest tingitud alajäsemete turse, halb enesetunne, ärritatavus, valu

-nakkuse tunnused, lihtherpes

-erektsioonihäired, rinnanäärmete suurenemine meestel

-unehäired, unisus, depressioon, ärevus, ebanormaalsed unenäod, seksuaaltungi vähenemine

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st)

-DRESS-reaktsioon [raske lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (liik valgeid vereliblesid) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele]

-südamelihaseinfarkt, aeglane südamerütm, südamepekslemine

-nägemishäired

-külmavärinad, ebanormaalne tunne

-segasusseisund või desorientatsioon, meeleolumuutused, rahutus

-minestus, epileptilised krambid, maitsetundlikkuse muutus või kadu

-haavandid suus, veriokse, huulte põletik, huulte kuivus, keelekatt

-vesine nohu

-nahahaavandid, naha kuivus

-lihaste või liigeste jäikus, liigesevalu koos põletikuga või ilma

-muutused mõnede vererakkude arvus või verekeemias. Neid võib näha vere ja/või uriinianalüüside tulemustes. Neid selgitab teile arst. Näiteks: mõnede vere valgeliblede arvu suurenemine.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV-vastastele ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma Darunavir Zentiva’ga. Nendeks on:

-lihasevalu, -hellus või –nõrkus. Harva on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5.Kuidas Darunavir Zentiva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Darunavir Zentiva sisaldab

-Toimeaine on darunaviir. Üks tablett sisaldab 75 mg või 600 mg darunaviiri.

-Teised koostisosad on:

75 mg:

kuivgranulaat (mikrokristallilise tselluloosi ja veevaba kaltsiumvesinikfosfaadi segu), naatriumkroskarmelloos, mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat, Opadry II White 85F18422 [osalselt hüdrolüüsitud polü(vinüülalkoholi), titaandioksiidi (E171), makrogooli 3350, talgi segu.

600 mg:

kuivgranulaat (mikrokristallilise tselluloosi ja veevaba kaltsiumvesinikfosfaadi segu), naatriumkroskarmelloos, mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat, Opadry II Orange 85F23888 [osalselt hüdrolüüsitud polü(vinüülalkoholi), titaandioksiidi (E171), makrogooli 3350, talgi, päikesellojangukollase FCF alumiiniumlaki (E110) ja kollase raudoksiidi (E172) segu].

Kuidas Darunavir Zentiva välja näeb ja pakendi sisu

Darunavir Zentiva 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

siledad kapslikujulised valged õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega ligikaudu 9 mm x 4 mm. Pakendi suurus: 480 tabletti lastekindla keeratava korgiga HDPE pudelis.

Darunavir Zentiva 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

siledad ovaalsed kaksikkumerad oranžid õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega ligikaudu 21 mm x 11 mm.

Pakendi suurus: 60 tabletti lastekindla keeratava korgiga HDPE pudelis.

Müügiloa hoidja ja tootja

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Tšehhi

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: sanofi-aventis Estonia OÜ

Pärnu mnt 139E/2 Tallinn 11317 Eesti

Tel. +372 627 34 88

Faks. +372 627 34 81

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2018.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Zentiva 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Darunavir Zentiva 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg või 600 mg darunaviiri. INN: Darunavirum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks 600 mg tablett sisaldab 3,58 mg päikeseloojangukollast FCF (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

75 mg: siledad kapslikujulised valged õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega ligikaudu 9 mm x 4 mm.

600 mg: siledad ovaalsed kaksikkumerad oranžid õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega ligikaudu 21 mm x 11 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Darunaviir koos väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks.

Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis (vt lõik 4.2):

HIV-1 infektsiooni ravis varem retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanutele, sh eelnevalt tugevat retroviirusvastast ravi saanud patsientidele.

HIV-1 infektsiooni ravis vähemalt 3-aastastele ja vähemalt 15 kg kehakaaluga lastele.

Enne ravi alustamist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiriga tuleb arvesse võtta patsiendi varasemaid raviskeeme ning erinevate ravimitega seotud mutatsioonide tüüpe. Darunaviiri kasutamisel tuleb juhinduda genotüübi või fenotüübi määramisel saadud tulemustest (kui need on olemas) ning varasematest raviskeemidest.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja. Pärast ravi alustamist Darunavir Zentiva’ga tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi, ilma et nad oleksid nõu pidanud oma tervishoiutöötajaga.

Annustamine

Darunavir Zentiva’t tuleb alati manustada suu kaudu koos väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne Darunavir Zentiva-ravi alustamist tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_SPC_16796212x1
DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V
DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Darunaviiri on müügil ka suukaudse suspensioonina, mis on mõeldud kasutamiseks patsientidel, kes ei saa tablette neelata (vt darunaviiri sisaldava suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtet).

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatav annustamisskeem on 600 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Zentiva 75 mg ja 600 mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 600 mg kaks korda ööpäevas kohaldamisel.

75 mg tablettide kasutamine soovitatava annuse saavutamiseks on kohane juhul, kui esineb võimalik ülitundlikkus spetsiifiliste värvainete suhtes või 600 mg tablettide neelamisraskus.

Annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 150 mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga võib kasutada patsientidel, kes on eelnevalt kasutanud retroviirusvastaseid ravimeid, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt darunaviiri 400 mg ja 800 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet).

*

RVR-i varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid

RVR-i varem mittesaanud patsientide annustamissoovitused vt darunaviiri 400 mg ja 800 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3...17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg)

Kehakaalul põhinev darunaviiri ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis.

Darunaviiri tablettide ja ritonaviiri soovitatav annus varem ravi mittesaanud lastele (3...17-aastased)

Kehakaal (kg)

Annus (üks kord ööpäevas koos toiduga)

≥ 15 kg kuni < 30 kg

600 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiria üks kord ööpäevas

≥ 30 kg kuni < 40 kg

675 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiria üks kord ööpäevas

≥ 40 kg

800 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas

A ritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg/ml

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3...17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg)

Tavaliselt soovitatakse darunaviiri võtta koos ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga.

Patsientidel, kellel on eelnev kokkupuude retroviirusvastaste ravimitega, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l, võib kasutada darunaviiri ja ritonaviiri annustamisskeemi üks kord ööpäevas.

*

Kehakaalul põhinev darunaviiri ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis. Darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri soovitatavad annused ei tohi ületada täiskasvanutele soovitatavat annust (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas).

Darunaviiri tablettide ja ritonaviiri soovitatav annus varem ravi saanud lastele (3...17-aastased)

Kehakaal (kg)

Annus

Annus

 

(üks kord ööpäevas koos toiduga)

(kaks korda ööpäevas koos toiduga)

≥ 15 kg kuni < 30 kg

600 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiriA

375 mg darunaviiri/ 50 mg ritonaviiria

 

üks kord ööpäevas

kaks korda ööpäevas

≥ 30 kg kuni < 40 kg

675 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiriA

450 mg darunaviiri/ 60 mg ritonaviiria

 

üks kord ööpäevas

kaks korda ööpäevas

≥ 40 kg

800 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiriA

600 mg darunaviiri/ 100 mg ritonaviiria

 

üks kord ööpäevas

kaks korda ööpäevas

A ritonaviiri suukaudne lahus: 80 mg/ml

RVR-i varem saanud patsientidel on soovitatav HIV genotüübi määramine. Kuid kui HIV genotüübi määramine ei ole võimalik, soovitatakse HIV proteaasi inhibiitoreid varem mittesaanud lastele üks

DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

kord ööpäevas ja HIV proteaasi inhibiitoreid varem saanud lastele kaks korda ööpäevas darunaviiri/ritonaviiri annustamisskeemi.

Ainult 75 mg tablettide kasutamine darunaviiri soovitatava annuse saavutamiseks võib olla kohane juhul, kui esineb ülitundlikkuse võimalus spetsiifiliste värvainete suhtes.

Soovitused vahelejäänud annuste kohta

Kui darunaviiri ja/või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 6 tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud darunaviiri ja ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 6 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi.

See juhend põhineb darunaviiri 15-tunnisel poolestusajal ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul, ligikaudu 12-tunnisel annustamisintervallil.

Patsientide erirühmad

Eakad

Andmed kasutamise kohta selles patsientide grupis on piiratud ja seetõttu tuleb darunaviiri kasutada selles vanusegrupis ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb darunaviiri kasutamisel olla ettevaatlik. Ei ole andmeid farmakokineetika kohta raske maksakahjustuse korral. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsiendid ei tohi darunaviiri kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Alla 15 kg kehakaaluga lastel ei tohi darunaviiri/ritonaviiri kasutada, sest annust selles vanuserühmas ei ole tõestatud piisaval hulgal patsientidel (vt lõik. 5.1). Darunaviiri/ritonaviiri kasutamine alla 3- aastastel ei ole lubatud ohutusega seotud probleemide tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Darunaviiri ekspositsioon tõestati ravi mittesaanud noorukitel vanuses 12...17 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg, kellele manustati darunaviir 800 mg üks kord ööpäevas, ja leiti, et see on samasuguses terapeutilises vahemikus kui täiskasvanutel, kes said darunaviir 800 mg üks kord ööpäevas. Et darunaviir 800 mg üks kord ööpäevas on samuti registreeritud kasutamiseks ravi varem saanud täiskasvanutel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM- id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l, kehtib sama darunaviir üks kord ööpäevas näidustus ka ravi varem saanud lastele vanuses 3...17 aastat kehakaaluga vähemalt 15 kg.

*

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. Darunaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2).

Manustamisviis

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Darunavir Zentiva’t koos väikeses annuses ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast toidukorra lõppu. Toidu tüüp ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsiendid.

-Rifampitsiini kombinatsioon darunaviiri ja samaaegselt manustatava väikeses annuses ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

-Koosmanustamine kombinatsioonravimiga, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).

-Koosmanustamine liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatidega (vt lõik 4.5).

-Darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri manustamine koos toimeainetega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Neid toimeaineid sisaldavad nt:

-alfusosiin (alfa 1-adrenoretseptori antagonist);

-amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin, ranolasiin, süsteemne lidokaiin (antiarütmikumid/stenokardiavastased ravimid);

-astemisool, terfenadiin (antihistamiiniid);

-kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel (podagravastane ravim) (vt lõik 4.5);

-tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin);

-elbasviir/grasopreviir (C-hepatiidi viiruse vastane otsese toimega ravim);

-tsisapriid (seedetrakti motoorikat mõjutav ravim);

-lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (antipsühhootikumid/neuroleptikumid) (vt lõik 4.5);

-triasolaam, suukaudne midasolaam (rahustid/uinutid) (vt lõik 4.5 parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõud);

-sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil (PDE-5 inhibiitorid);

-simvastatiin ja lovastatiin (HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid) (vt lõik 4.5);

-tikagreloor (trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid) (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhenditele.

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunaviiri tuleb alati kasutada suukaudselt koos väikeses annuses ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga (vt lõik 5.2).

Ritonaviiri annuse suurendamine rohkem kui lõigus 4.2 ettenähtud annus ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni ning seda ei soovitata.

Darunaviir seondub valdavalt alfaL-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada alfaL-happelise glükoproteiiniga tugevalt seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid - annustamine üks kord ööpäevas

Raviskeemi darunaviir koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb vähemalt üks darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk

< 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (optimised background regimen, OBR) kui ≥ 2 NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1).

Lapsed

Darunaviiri ei soovitata kasutada alla 3-aastastel või alla 15 kg kehakaaluga lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus

Darunavir Zentivat tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eakad

Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, peab olema ettevaatlik darunaviiri manustamisel eakatele patsientidele sagedamini esineva maksafunktsiooni languse ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid

Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Harva (< 0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ning turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsiooni nähtude ja sümptomite tekkel tuleb darunaviiri kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darinaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb darunaviiri kasutada ettevaatusega.

Maksatoksilisus

Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks.

Enne darunaviiri koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste darunaviiri/ritonaviiri ravikuude jooksul. Kui darunaviiri/ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel esineb uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele viitavaid tõendeid (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Raske maksakahjustuse korral ei ole darunaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on darunaviir raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Seondumata darunaviiri palsmakontsentratsiooni suurenemise tõttu peavad kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid darunaviiri kasutama ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega pole vaja tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Hemofiiliaga patsiendid

Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassiindeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV-haigusega ja /või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesevalu, liigesejäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplex’i ja herpes zoster’i aktiveerumist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Soovituslikust madalama darunaviiri annusega on läbiviidud mitmeid koostoime uuringuid. Seega võivad koosmanustatud ravimite toimed olla alahinnatud ning ohutuse kliiniline monitooring näidustatud. Täielik informatsioon koostoimete kohta teiste ravimitega vt lõik 4.5.

Efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset CMIN väärtust. Kui efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt darunaviiri 150 mg, 300 mg või 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtteid (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Darunavir Zentiva 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad päikeseloojangukollast FCF (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad tsütokroom CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri ja ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P- gp poolt transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta ainult koos väikeses annuses ritonaviiri kui farmakokineetilise võimendiga (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite segu, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse suurenemist ning CYP2D6 aktiivsuse inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendajana ritonaviir)

Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, hõlmavad rifampitsiini, liht-naistepuna ja lopinaviiri.

Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos CYP3A tugevate inhibeerijatega ei ole soovitatav ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, süsteemsed asoolid, nagu ketokonasool ja klotrimasool).

Koostoimete tabel

Darunaviiri/ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis [ei ole määratud = “ND” (not determined)]. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemikus 80...125% (↔), sellest allpool (↓) või ülevalpool (↑).

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud # abil allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2 „Annustamine“). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_SPC_16796218x1

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA

Koostoime

Samaaegset manustamist Ravimid ravivaldkonna järgi Geomeetrilise keskmise muutus puudutavad soovitused

(%)

RETROVIIRUSVASTASED HIV-RAVIMID

Integraasiahela ülekande inhibiitorid

Dolutegraviir

dolutegraviiri AUC ↓ 22%

Darunaviiri koos väikeses

 

dolutegraviiri C24h ↓38%

annuses ritonaviiriga võib koos

 

dolutegraviiriga kasutada

 

dolutegraviiri Cmax ↓ 11%

 

annust kohandamata

 

darunaviir ↔*

 

 

 

*Kasutades ristuva uuringu võrdlusi vanade

 

 

farmakokineetiliste andmetega

 

 

 

 

Elvitegraviir

elvitegraviiri AUC ↔

Kui darunaviiri koos väikeses

 

elvitegraviiri Cmin

annuses ritonaviiriga (600/100 mg

 

elvitegraviiri Cmax

kaks korda ööpäevas) kasutatakse

 

darunaviiri AUC ↔

koos elvitegraviiriga, peab

 

darunaviiri Cmin ↓ 17%

elvitegraviiri annus olema 150 mg

 

darunaviiri Cmax

üks kord ööpäevas.

 

 

Farmakokineetikat ja

 

 

annustamissoovitusi darunaviiri

 

 

teiste annuste kohta või

 

 

kasutamisel koos

 

 

elvitegraviiri/kobitsistaadiga ei ole

 

 

kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole

 

 

darunaviir koos väikeses annuses

 

 

ritonaviiriga muus annuses

 

 

soovitatav kui 600/100 mg kaks

 

 

korda ööpäevas ja koos

 

 

elvitegraviiriga. Samaaegne

 

 

darunaviiri manustamine koos

 

 

väikeses annuses ritonaviiriga ja

 

 

elvitegraviiriga ei ole kobitsistaadi

 

 

juuresolekul manustamine

 

 

soovitatav.

Raltegraviir

Mõned kliinilised uuringud

Praegusel hetkel tundub, et

 

näitavad, et raltegraviir võib

raltegraviiri toime darunaviiri

 

plasmakontsentratsioonile ei

 

põhjustada darunaviiri

 

ole kliiniliselt oluline.

 

plasmakontsentratsioonide

 

Darunaviiri võib koos väikeses

 

tagasihoidlikku vähenemist.

 

annuses ritonaviiriga ja

 

 

 

 

raltegraviiriga kasutada annust

 

 

kohandamata.

Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)

 

Didanosiin

didanosiini AUC ↓ 9%

Darunaviiri koos väikeses annuses

400 mg üks kord ööpäevas

didanosiini Cmin ND

ritonaviiriga ja didanosiiniga võib

 

didanosiini Cmax ↓ 16%

kasutada ilma annust

 

darunaviiri AUC ↔

kohandamata.

 

darunaviiri Cmin

Didanosiini tuleb manustada tühja

 

darunaviiri Cmax

kõhuga, seega peab seda

 

 

manustama 1 tund enne või 2

 

 

tundi pärast darunaviiri/ritonaviiri

 

 

andmist koos toiduga.

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat

tenofoviiri AUC ↑ 22%

Darunaviiri ja väikeses annuses

300 mg üks kord ööpäevas

tenofoviiri Cmin ↑ 37%

ritonaviiri kombineerimisel

 

tenofoviiri Cmax ↑ 24%

tenofoviiriga on näidustatud

 

#darunaviiri AUC ↑ 21%

neerude funktsiooni jälgimine,

 

#darunaviiri Cmin ↑ 24%

eeskätt olemasoleva süsteemse või

 

#darunaviiri Cmax ↑ 16%

neeruhaigusega patsientidel või

 

(↑ tenofoviiri toime tõttu MDR-1

nefrotoksilisi ravimeid kasutavatel

 

transpordile neerutuubulites)

patsientidel.

 

 

 

Abakaviir

Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de

Darunaviiri ja väikeses annuses

Emtritsitabiin

zidovudiini, emtritsitabiini,

ritonaviiri võib koos nende NRTI-

Lamivudiin

stavudiini, lamivudiiniga, mis

dega kasutada ilma annust

Stavudiin

erituvad põhiliselt neerude kaudu,

kohandamata.

Zidovudiin

ja abakaviiriga, mille metabolism ei

 

 

ole CYP450 vahendatud, ei ole

 

 

erinevate eliminatsiooniteede tõttu

 

 

oodata koostoimeid nimetatud

 

 

ravimite ning darunaviiri ja koos

 

 

sellega manustatava väikeses

 

 

annuses ritonaviiri vahel.

 

 

 

 

Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d)

 

Efavirens

efavirensi AUC ↑ 21%

Darunaviiri ja väikeses annuses

600 mg üks kord ööpäevas

efavirensi Cmin ↑ 17%

ritonaviiri kombineerimisel

 

efavirensi Cmax ↑ 15%

efavirensiga võib olla näidustatud

 

#darunaviiri AUC ↓ 13%

kliiniline jälgimine efavirensi

 

#darunaviiri Cmin ↓ 31%

suurenenud ekspositsiooniga

 

#darunaviiri Cmax ↓ 15%

seostuva kesknärvisüsteemi

 

(efavirensi ↑ CYP3A inhibeerimise

toksilisuse suhtes.

 

tõttu)

 

 

(darunaviiri ↓ CYP3A induktsiooni

Efavirensi ja

 

tõttu)

darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg

 

 

kombinatsioon üks kord ööpäevas

 

 

võib põhjustada darunaviiri

 

 

suboptimaalset Cmin väärtust. Kui

 

 

efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri

 

 

kombinatsiooni kasutamine on

 

 

vajalik, tuleb kasutada

 

 

darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg

 

 

kaks korda ööpäevas raviskeemi

 

 

(vt lõik 4.4).

Etraviriin

etraviriini AUC ↓ 37%

Darunaviiri koos väikeses annuses

100 mg kaks korda ööpäevas

etraviriini Cmin ↓ 49%

ritonaviiriga ja etraviriiniga

 

etraviriini Cmax ↓ 32%

mg kaks korda ööpäevas võib

 

darunaviiri AUC ↑ 15%

kasutada ilma annust

 

darunaviiri Cmin

kohandamata.

 

darunaviiri Cmax

 

Nevirapiin

nevirapiini AUC ↑ 27%

Darunaviiri koos väikeses annuses

200 mg kaks korda ööpäevas

nevirapiini Cmin ↑ 47%

ritonaviiriga võib koos

 

nevirapiini Cmax ↑ 18%

nevirapiiniga kasutada ilma

 

#darunaviir: kontsentratsioonid olid

annust kohandamata.

 

kooskõlas varasemate andmetega

 

 

(nevirapiini ↑ CYP3A inhibeerimise

 

 

tõttu)

 

 

 

 

Rilpiviriin

rilpiviriini AUC ↑ 130%

Darunaviiri koos väikeses annuses

150 mg üks kord ööpäevas

rilpiviriini Cmin ↑ 178%

ritonaviiriga võib koos

 

rilpiviriini Cmax ↑ 79%

rilpiviriiniga kasutada ilma annust

 

darunaviiri AUC ↔

kohandamata

 

darunaviiri Cmin ↓ 11%

 

 

darunaviiri Cmax

 

HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) – ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata†

Atasanaviir

atasanaviiri AUC ↔

Darunaviiri koos väikeses

300 mg üks kord ööpäevas

atasanaviiriCmin ↑ 52%

annuses ritonaviiriga võib koos

atasanaviiriga kasutada ilma

 

atasanaviiri Cmax ↓ 11%

 

annust kohandamata

 

#darunaviiri AUC ↔

 

 

 

#darunaviiri Cmin

 

 

#darunaviiri Cmax

 

 

Atasanaviir: võrreldi

 

 

atasanaviir/ritonaviir 300/100 mg

 

 

üks kord ööpäevas vs. atasanaviir

 

 

300 mg üks kord ööpäevas

 

 

kombinatsioonis

 

 

darunaviir/ritonaviiriga 400/100 mg

 

 

kaks korda ööpäevas.

 

 

Darunaviir: võrreldi

 

 

darunaviir/ritonaviir 400/100 mg

 

 

kaks korda ööpäevas vs.

 

 

darunaviir/ritonaviir 400/100 mg

 

 

kaks korda ööpäevas

 

 

kombinatsioonis atasanaviiriga 300

 

 

mg üks kord ööpäevas.

 

Indinaviir

indinaviiri AUC ↑ 23%

Kasutades kombinatsioonis

800 mg kaks korda ööpäevas

indinaviiri Cmin ↑ 125%

darunaviiri ja koos väikeses

 

indinaviiri Cmax

annuses ritonaviiriga võib

 

#darunaviiri AUC ↑ 24%

talumatuse korral olla õigustatud

 

#darunaviiri Cmin ↑ 44%

indinaviiri annuse kohandamine

 

#darunaviiri Cmax ↑ 11%

800 mg-lt kaks korda ööpäevas

 

 

600 mg-le kaks korda ööpäevas.

 

Indinaviir: võrreldi

 

 

indinaviir/ritonaviir 800/100 mg

 

 

kaks korda ööpäevas vs.

 

 

indinaviir/darunaviir/ritonaviir

 

 

800/400/100 mg kaks korda

 

 

ööpäevas.

 

 

Darunaviir: võrreldi

 

 

darunaviir/ritonaviir 400/100 mg

 

 

kaks korda ööpäevas vs.

 

 

darunaviir/ritonaviir 400/100 mg

 

 

kombinatsioonis indinaviiriga 800

 

 

mg kaks korda ööpäevas.

 

Sakvinaviir

#darunaviiri AUC ↓ 26%

Darunaviiri koos väikeses annuses

1000 mg kaks korda ööpäevas

#darunaviiri Cmin ↓ 42%

ritonaviiriga ei ole soovitatav

 

#darunaviiri Cmax ↓ 17%

kombineerida sakvinaviiriga.

 

sakvinaviiri AUC ↓ 6%

 

 

sakvinaviiri Cmin ↓ 18%

 

 

sakvinaviiri Cmax ↓ 6%

 

 

 

 

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_SPC_167962111x1

Sakvinaviir: võrreldi sakvinaviir/ritonaviir 1000/100 mg kaks korda ööpäevas vs. sakvinaviir/darunaviir/ritonaviir 1000/400/100 mg kaks korda ööpäevas

Darunaviir: võrreldi darunaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas vs. darunaviir/ritonaviir 400/100 mg kombinatsioonis sakvinaviiriga 1000 mg kaks korda ööpäevas.

HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) – koos väikeses annuses ritonaviiriga†

Lopinaviir/ritonaviir

lopinaviiri AUC ↑ 9%

Darunaviiri ekspositsiooni (AUC)

400/100 mg kaks korda ööpäevas

lopinaviiri Cmin ↑ 23%

40% langusest tulenevalt ei ole

 

lopinaviiri Cmax ↓ 2%

kindlaks määratud sobivaid

 

darunaviiri AUC ↓ 38%‡

annuseid kombinatsioonravis.

 

darunaviiri Cmin ↓ 51%‡

Seega on vastunäidustatud

 

darunaviiri Cmax ↓ 21%‡

darunaviiri ja väikeses annuses

Lopinaviir/ritonaviir

lopinaviiri AUC ↔

ritonaviiri samaaegne kasutamine

533/133,3 mg kaks korda ööpäevas

lopinaviiri Cmin ↑ 13%

lopinaviiri/ritonaviiri

 

lopinaviiri Cmax ↑ 11%

kombinatsioonravimiga (vt lõik

 

darunaviiri AUC ↓ 41%

4.3).

 

darunaviiri Cmin ↓ 55%

 

 

darunaviiri Cmax ↓ 21%

 

 

‡ ei baseeru annuse normaliseeritud

 

 

väärtustel

 

CCR5 ANTAGONIST

 

 

Maravirok

maraviroki AUC ↑ 305%

Maraviroki annus manustamisel

150 mg kaks korda ööpäevas

maraviroki Cmin ND

koos darunaviiri ja väikeses

 

maraviroki Cmax ↑ 129%

annuses ritonaviiriga on 150 mg

 

darunaviiri, ritonaviiri

kaks korda ööpäevas.

 

kontsentratsioonid olid kooskõlas

 

 

varasemate andmetega

 

ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONIST

 

Alfusosiin

Teoreetilistel kaalutlustel põhinedes

Darunaviiri ja väikeses annuses

 

suurendab darunaviir eeldatavalt

ritonaviiri ning alfusosiini

 

alfusosiini plasmakontsentratsioone

samaaegne manustamine on

 

(CYP3A inhibeerimine).

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

ANESTEERIKUMID

 

 

Alfentaniil

Ei ole uuritud. Alfentaniili

Samaaegsel kasutamisel

 

metabolism on vahendatud CYP3A

darunaviiri ja väikeses annuses

 

poolt ja seega võib darunaviir koos

ritonaviiriga võib olla vajalik

 

väikeses annuses ritonaviiriga seda

alfentaniili annuse vähendamine

 

inhibeerida.

ja vajalik jälgimine pikenenud ehk

 

 

hilise respiratoorse depressiooni

 

 

riski suhtes.

STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID

 

Disopüramiid

Ei ole uuritud. Darunaviir

Samaaegsel manustamisel

Flekainiid

suurendab eeldatavalt nende

darunaviiri ja väikeses annuses

Meksiletiin

antiarütmikumide

ritonaviiriga on nende

Propafenoon

plasmakontsentratsioone (CYP3A

antiarütmikumidega vajalik

 

ja/või CYP2D6 inhibeerimine)

ettevaatus ja võimalusel on

 

 

soovitatav jälgida terapeutilisi

Amiodaroon

 

kontsentratsioone.

Bepridiil

 

Darunaviiri ja väikeses annuses

Dronedaroon

 

ritonaviiri kasutamine koos

Lidokaiin (süsteemne)

 

amiodarooni, bepridiili,

Kinidin

 

dronedarooni, süsteemse

Ranolasiin

 

lidaokaiini, kinidiini või

 

 

ranolasiiniga on vastunäidustatud

 

 

(vt lõik 4.3).

Digoksiin

digoksiini AUC ↑ 61%

Digoksiini andmisel darunaviir-

üksikannus 0,4 mg

digoksiini Cmin ND

ravi saavatele patsientidele on

 

digoksiini Cmax ↑ 29%

digoksiini kitsa terapeutilise

 

(digoksiini ↑ P-gp võimaliku

indeksi tõttu soovitatav algul välja

 

inhibeerimise tõttu)

kirjutada digoksiini väikseim

 

 

võimalik annus. Digoksiini annust

 

 

tuleb hoolikalt tiitrida soovitud

 

 

kliinilise toime saamiseni, samal

 

 

ajal isiku üldist kliinilist seisundit

 

 

hinnates.

ANTIBIOOTIKUM

 

 

Klaritromütsiin

klaritromütsiini AUC ↑ 57%

Klaritromütsiini kombineerimisel

500 mg kaks korda ööpäevas

klaritromütsiini Cmin ↑ 174%

darunaviiri ja väikeses annuses

 

klaritromütsiini Cmax ↑ 26%

ritonaviiriga tuleb rakendada

 

#darunaviiri AUC ↓ 13%

ettevaatust.

 

#darunaviiri Cmin ↑ 1%

 

 

#darunaviiri Cmax ↓ 17%

 

 

14-OH- klaritromütsiini

 

 

kontsentratsioonid ei olnud

 

 

määratavad kombineerimisel koos

 

 

darunaviiri/ritonaviiriga.

 

 

(klaritromütsiini ↑ CYP3A

 

 

inhibeerimise ja P-gp võimaliku

 

 

inhibeerimise tõttu)

 

ANTIKOAGULANDID

 

 

Apiksabaan

Ei ole uuritud.

Darunaviiri ja väikeses annuses

Dabigatraaneteksilaat

Võimendatud darunaviiri ja nende

ritonaviiri kasutamine koos nende

antikoagulantidega ei ole

Rivaroksabaan

antiokoagulantide samaaegsel

soovitatav.

 

manustamisel võib suureneda

 

 

 

antikoagulantide kontsentratsioon.

 

 

(CYP3A ja/või P-gp inhibeerimine)

 

Varfariin

Ei ole uuritud.

Varfariini kombineerimisel

 

Manustamine koos võimendatud

darunaviiriga ja väikeses annuses

 

darunaviiri võib mõjutada varfariini

ritonaviiriga soovitatakse jälgida

 

kontsentratsiooni.

protrombiiniaega (international

 

 

normalized ratio, INR).

ANTIKONVULSANDID

 

 

Fenobarbitaal

Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja

Darunaviiri koos väikeses annuses

Fenütoiin

fenütoiin vähendavad tõenäoliselt

ritonaviiriga ei tohi kasutada

 

darunaviiri sisaldust plasmas.

kombinatsioonis nende

 

(CYP450 ensüümide induktsioon)

ravimitega.

Karbamasepiin

karbamasepiini AUC ↑ 45%

Darunaviiri/ritonaviiri annuse

200 mg kaks korda ööpäevas

karbamasepiini Cmin ↑ 54%

kohandamine ei ole soovitatav.

 

karbamasepiini Cmax ↑ 43%

Kui esineb vajadus kombineerida

 

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri/ritonaviiri

 

darunaviiri Cmin ↓ 15%

karbamasepiiniga, tuleb patsiente

 

darunaviiri Cmax ↔

jälgida võimalike

 

 

karbamasepiiniga seotud

 

 

kõrvaltoimete suhtes. Tuleb

 

 

jälgida karbamasepiini

 

 

kontsentratsiooni ning tiitrida

 

 

selle annust adekvaatse

 

 

ravivastuseni. Tulemuste alusel

 

 

võib samaaegse

 

 

darunaviiri/ritonaviiri ravi korral

 

 

osutuda vajalikuks karbamasepiini

 

 

annuse vähendamine 25% kuni

 

 

50%.

ANTIDEPRESSANDID

 

 

Paroksetiin

paroksetiini AUC ↓ 39%

Kui antidepressante manustatakse

20 mg üks kord ööpäevas

paroksetiini Cmin ↓ 37%

koos darunaviiri ja väikeses

 

paroksetiini Cmax ↓ 36%

annuses ritonaviiriga, on

 

#darunaviiri AUC ↔

soovitatavaks lähenemisviisiks

 

#darunaviiri Cmin

antidepressantide annuse

 

#darunaviiri Cmax

tiitrimine, mis põhineb

 

 

antidepressandile reageerimise

Sertraliin

sertraliini AUC ↓ 49%

kliinilisel hindamisel. Lisaks tuleb

50 mg üks kord ööpäevas

sertraliini Cmin ↓ 49%

patsientidel, kes saavad nende

 

sertraliini Cmax ↓ 44%

antidepressantide stabiilset annust

 

#darunaviiri AUC ↔

ja kes alustavad ravi darunaviiri

 

#darunaviiri Cmin ↓ 6%

ja väikeses annuses ritonaviiriga,

 

#darunaviiri Cmax

jälgida reageerimist

Amitriptüliin

 

antidepressantidele.

Darunaviiri ja väikeses annuses

 

Desipramiin

 

ritonaviiri ning nende

 

Imipramiin

antidepressantide samaaegne

Kui darunaviiri koos väikeses

Nortriptüliin

kasutamine võib suurendada

annuses ritonaviiriga

Trasodoon

antidepressantide kontsentratsioone.

manustatakse koos nende

 

(CYP2D6 ja/või CYP3A

antidepressantidega, on soovitatav

 

inhibeerimine) ).

kliiniline jälgimine ja vajalik võib

 

 

olla antidepressandi annuse

 

 

kohandamine.

 

 

 

SEENEVASTASED RAVIMID

 

 

Vorikonasool

Ei ole uuritud. Ritonaviir võib

Vorikonasooli ei tohi

 

vähendada vorikonasooli sisaldust

kombineerida darunaviiri ja

 

plasmas.

väikeses annuses ritonaviiriga,

 

(CYP450 ensüümide induktsioon

välja arvatud juhul, kui kahju/riski

 

ritonaviiri poolt)

suhte hindamine õigustab

 

 

vorikonasooli kasutamist.

 

 

 

Ketokonasool

ketokonasooli AUC ↑ 212%

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

200 mg kaks korda ööpäevas

ketokonasooli Cmin ↑ 868%

on kliiniline jälgimine. Kui

 

ketokonasooli Cmax ↑ 111%

koosmanustamine on vajalik, ei

 

#darunaviiri AUC ↑ 42%

tohi ketokonasooli ööpäevane

 

#darunaviiri Cmin ↑ 73%

annus ületada 200 mg.

 

#darunaviiri Cmax ↑ 21%

 

 

(CYP3A inhibeerimine)

 

Posakonasool

Ei ole uuritud. Darunaviir võib

Vajalik on ettevaatus ja kliiniline

 

suurendada seenevastaste ravimite

jälgimine.

 

plasmakontsentratsioone (P-gp

 

 

inhibeerimine) ja posakonasool

 

 

võib suurendada darunaviiri

 

 

kontsentratsiooni (CYP3A

 

 

inhibeerimine).

 

Itrakonasool

Ei ole uuritud.

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

 

Itrakonasooli samaaegsel

on kliiniline jälgimine. Kui

 

 

süsteemsel manustamisel koos

koosmanustamine on vajalik, ei

 

 

darunaviiri ning väikeses annuses

tohi itrakonasooli ööpäevane

 

 

ritonaviiriga võib suureneda

annus ületada 200 mg.

 

 

darunaviiri kontsentratsioon

 

 

 

plasmas.

 

 

 

Samal ajal võib darunaviiri ja koos

 

 

 

sellega manustatava väikeses

 

 

 

annuses ritonaviiri toimel suureneda

 

 

 

ka itrakonasooli kontsentratsioon

 

 

 

plasmas.

 

 

 

(CYP3A inhibeerimine)

 

Klotrimasool

 

Ei ole uuritud. Klotrimasooli

Kui manustamine koos

 

 

samaaegsel süsteemsel

klotrimasooliga on vajalik, tuleb

 

 

manustamisel koos darunaviiri ning

olla ettevaatlik ning soovitatav on

 

 

väikeses annuses ritonaviiriga võib

kliiniline jälgimine.

 

 

suureneda darunaviiri

 

 

 

kontsentratsioon plasmas.

 

 

 

Darunaviiri AUC24h ↑ 33%

 

 

 

(populatsiooni farmakokineetilise

 

 

 

mudeli alusel)

 

PODAGRAVASTASED RAVIMID

 

 

Kolhitsiin

 

Ei ole uuritud. Kolhitsiini

Normaalse neeru- ja

 

 

samaaegne kasutamine koos

maksafunktsiooniga patsientidel,

 

 

darunaviiri ja väikeses annuses

kes vajavad ravi darunaviiri ning

 

 

ritonaviiriga võib suurendada

väikeses annuses ritonaviiriga, on

 

 

kolhitsiini ekspositsiooni.

soovitatav vähendada kolhitsiini

 

 

 

annust või katkestada

 

 

 

kolhitsiinravi.

 

 

 

Neeru- või maksakahjustusega

 

 

 

patsientidele ei tohi anda

 

 

 

kolhitsiini koos darunaviiri ja

 

 

 

väikeses annuses ritonaviiriga (vt

 

 

 

lõik 4.4).

MALAARIAVASTASED RAVIMID

 

Artemeeter/lumefantriin

 

artemeeter AUC ↓ 16%

Darunaviiri kombinatsiooni

80/480 mg, 6 annust ravi

 

artemeeter Cmin ↔

artemeetri/lumefantriiniga võib

alustamisel, 8, 24, 36, 48, ja 60

 

artemeeter Cmax ↓ 18%

kasutada ilma annust

tunni järel

 

dihüdroartemesiniin AUC ↓ 18%

kohandamata; sellest hoolimata

 

 

dihüdroartemesiniin Cmin ↔

tuleb lumefantriini ekspositsiooni

 

 

dihüdroartemesiniin Cmax ↓ 18%

suurenemise tõttu kombinatsiooni

 

 

lumefantriin AUC ↑ 175%

kasutada ettevaatusega.

 

 

lumefantriin Cmin ↑ 126%

 

 

 

lumefantriin Cmax ↑ 65%

 

 

 

darunaviir AUC ↔

 

 

 

darunaviir Cmin ↓ 13%

 

 

 

darunaviir Cmax ↔

 

MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID

 

Rifampitsiin

 

Ei ole uuritud.

Rifapentiini kombinatsioon

Rifapentiin

 

Rifapentiin ja rifampitsiin on

darunaviiri ja väikeses annuses

 

 

CYP3A tugevad indutseerijad ja on

ritonaviiriga ei ole soovitatav.

 

 

näidatud, et see põhjustab teiste

 

 

 

proteaasi inhibiitorite

Rifampitsiini kombinatsioon

 

 

kontsentratsiooni järsku langust,

darunaviiri ja väikeses annuses

 

 

mille tulemuseks võib olla

ritonaviiriga on vastunäidustatud

 

 

viroloogilise ravivastuse

(vt lõik 4.3).

 

puudumine ja resistentsuse teke

 

 

(CYP450 ensüümide induktsioon).

 

 

Püüdes vähenenud ekspositsiooni

 

 

suurendada, tõstes selleks teiste

 

 

manustatavate proteaasi

 

 

inhibiitorite annust koos väikeses

 

 

annuses ritonaviiriga, täheldati

 

 

rifampitsiiniga maksareaktsioonide

 

 

suurt esinemissagedust.

 

Rifabutiin

rifabutiini AUC** ↑ 55%

Kombinatsioonravi saavatel

150 mg üks kord ülepäeviti

rifabutiini Cmin** ↑ ND

patsientidel on õigustatud

 

rifabutiini Cmax** ↔

tavapärase 300 mg ööpäevase

 

darunaviiri AUC ↑ 53%

rifabutiini annuse vähendamine

 

darunaviiri Cmin ↑ 68%

75% (s.o 150 mg rifabutiini üks

 

darunaviiri Cmax ↑ 39%

kord ööpäevas ülepäeviti) ja

 

** rifabutiini aktiivsete ühendite

kõrgendatud jälgimine rifabutiini

 

summa (ravim + 25-O-

põhjustatud kõrvaltoimete osas.

 

desatsetüülmetaboliit)

Ohutusalaste probleemide korral

 

 

tuleb kaaluda rifabutiini

 

Koostoimete uuringus näidati

annustamisintervalli täiendavat

 

rifabutiini võrreldavat ööpäevast

pikendamist ja/või rifabutiini

 

süsteemset ekspositsiooni

kontsentratsiooni jälgimist.

 

manustamisel 300 mg üks kord

HIV-nakkusega patsientide korral

 

ööpäevas eraldi ning 150 mg üks

tuleb nõuetekohase

 

kord ööpäevas ülepäeviti

tuberkuloosiravi tagamiseks

 

kombinatsioonis

järgida vastavat ravijuhendit.

 

darunaviiri/ritonaviiriga (600/100

Darunaviiri/ritonaviiri

 

mg kaks korda ööpäevas), kusjuures

ohutusprofiili põhjal ei õigusta

 

ööpäevane ekspositsioon aktiivse

rifabutiini juuresolekul esinev

 

metaboliidi 25-O-

darunaviiri suurenenud

 

desatsetüülrifabutiini suhtes

ekspositsioon

 

suurenes ligikaudu 10 korda. Lisaks

darunaviiri/ritonaviiri annuse

 

sellele suurenes rifabutiini

kohandamist

 

aktiivsete ühendite (ravim + 25-O-

 

 

desatsetüülmetaboliit) summaarne

Farmakokineetilise

 

AUC 1,6 korda, samas Cmax

modelleerimise alusel on selline

 

säilitas võrreldava taseme.

annuse 75% vähendamine

 

Võrdlevad andmed üks kord

rakendatav ka patsientidele, kes

 

ööpäevas võetava 150 mg

saavad rifabutiini teistsugustes

 

referentsannusega puuduvad.

annustes kui 300 mg ööpäevas.

 

(Rifabutiin on CYP3A indutseerija

 

 

ja substraat.) Rifabutiini (150 mg

 

 

üks kord ööpäevas ülepäeviti)

 

 

manustamisel koos darunaviiri ja

 

 

koos sellega manustatava 100 mg

 

 

ritonaviiriga täheldati darunaviiri

 

 

süsteemse ekspositsiooni

 

 

suurenemist.

 

 

 

 

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_SPC_167962116x1

ANTINEOPLASTILISED RAVIMID

Dasatiniib

Ei ole uuritud. Eeldatavalt

Nende ravimite kontsentratsioonid

Nilotiniib

suurendab darunaviir nende

darunaviiri ja väikeses annuses

Vinblastiin

antineoplastiliste ravimite

ritonaviiriga samaaegsel

Vinkristiin

plasmakontsentratsioone.

manustamisel suureneda ja

 

(CYP3A inhibeerimine)

põhjustada nende ainetega seotud

 

 

kõrvaltoimete esinemise

 

 

suurenemist.

 

 

Kombineerides ühte nendest

 

 

antineoplastilistest ainetest

 

 

darunaviiri ja väikeses annuses

 

 

ritonaviiriga, on vajalik

 

 

ettevaatus.

Everoliimus

 

Samaaegne everoliimuse ja

 

 

darunaviiri koos väikeses annuses

 

 

ritonaviiriga kasutamine ei ole

 

 

soovitatav.

TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI PÄRSSIVAD RAVIMID

 

Tikagreloor

Ei ole uuritud. Samaaegne

Darunaviiri ja väikeses annuses

 

manustamine darunaviiriga võib

ritonaviiri samaaegne

 

põhjustada tikagreloori

manustamine koos tikagrelooriga

 

ekspositsiooni olulist suurenemist.

on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

 

Soovitatav on kasutada

 

 

trombotsüütide agregatsiooni

 

 

pärssivaid aineid, mida ei mõjuta

 

 

CYP inhibeerimine või

 

 

induktsioon (nt prasugreel).

ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID

 

Kventiapiin

Darunaviiri CYP3A inhibeeriva

Darunaviiri koos väikeses annuses

 

toime tõttu eeldatakse

ritonaviiriga ja kvetiapiini

 

antipsühhootikumide/

samaaegne manustamine on

 

neuroleptikumide kontsentratsiooni

vastunäidustatud, sest

 

suurenemist.

kvetiapiiniga seotud toksiline

 

 

toime võib tugevneda.

 

 

Suurenenud kvetiapiini

 

 

kontsentratsioonid võivad viia

 

 

koomani (vt lõik 4.3).

Risperidoon

Ei ole uuritud. Darunaviir

Darunaviiri koos väikeses annuses

Tioridasiin

suurendab eeldatavalt nende

ritonaviiriga samaaegsel

 

 

antipsühhootikumide

manustamisel võib olla vajalik

 

plasmakontsentratsioone.

nende ravimite annuse

 

(CYP3A, CYP2D6 ja/või P gp

vähendamine.

 

inhibeerimine)

 

Lurasidoon

 

Darunaviiri koos väikeses annuses

Pimosiid

 

ritonaviiriga ja lurasidooni,

Sertindool

 

pimosiidi või sertindooli

 

 

samaaegne manustamine on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

BEETABLOKAATORID

 

 

Karvedilool

Ei ole uuritud. Eeldatavalt

Darunaviiri ja beetablokaatorite

Metoprolool

suurendab darunaviir nende

samaaegsel manustamisel on

Timolool

beetablokaatorite

soovitatav kliiniline jälgimine.

 

plasmakontsentratsioone.

 

Kaaluda tuleb beetablokaatorite

 

(CYP2D6 inhibeerimine)

 

 

 

 

annuse vähendamist.

KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID

 

Amlodipiin

Ei ole uuritud. Darunaviir võib

Nende ravimite samaaegsel

Diltiaseem

suurendada kaltsiumikanali

manustamisel koos darunaviiri ja

blokaatorite

Felodipiin

väikeses annuses ritonaviiriga on

plasmakontsentratsioone.

Nikardipiin

soovitatav kliiniline jälgimine

(CYP3A ja/või CYP2D6

Nifedipiin

ravitoime ja kõrvaltoimete suhtes.

inhibeerimine)

Verapamiil

 

 

 

KORTIKOSTEROIDID

 

 

Peamiselt CYP3A kaudu

Flutikasoon: kliinilises uuringus,

Darunaviiri ja CYP3A kaudu

metaboliseeritavad kortikosteroidid

milles tervetele isikutele manustati

metaboliseeritavate

(sealhulgas beetametasoon,

7 päeva jooksul kaks korda

kortikosteroidide (nt

budesoniid, flutikasoon,

ööpäevas 100 mg ritonaviiri

flutikasoonpropionaat või teised

mometasoon, prednisoon,

kapsleid koos 50 µg intranasaalselt

inhaleeritavad või ninna

triamtsinoloon)

manustatud

manustatavad kortikosteroidid)

 

flutikasoonpropionaadiga (4 korda

samaaegne manustamine võib

 

ööpäevas), suurenes oluliselt

suurendada süsteemsete

 

flutikasoonpropionaadi

kortikosteroidide toimete

 

kontsentratsioon plasmas, samal

tekkeriski (sealhulgas Cushingi

 

ajal kui endogeense kortisooli tase

sündroom ja neerupealiste

 

vähenes ligikaudu 86% (90% CI

funktsiooni pärssimine).

 

82%...89%). Flutikasooni

Samaaegne manustamine koos

 

inhaleerimisel on oodata tugevamat

CYP3A kaudu metaboliseeritavate

 

toimet. Patsientidel, kes on

kortikosteroididega ei ole

 

kasutanud ritonaviiri koos

soovitatav, välja arvatud juhul, kui

 

inhaleeritud või intranasaalselt

kasu patsiendile ületab riske.

 

manustatud flutikasooniga, on

Sellisel juhul tuleb patsiente

 

teatatud kortikosteroidide

jälgida süsteemsete

 

süsteemsetest toimetest, sealhulgas

kortikosteroidide toimete suhtes.

 

Cushingi sündroomist ja

Eriti pikaajalise kasutamise korral

 

neerupealiste funktsiooni

tuleb kaaluda teiste, vähem

 

pärssimisest. Flutikasooni suure

CYP3A metabolismist sõltuvate

 

süsteemse ekspositsiooni mõju

kortikosteroidide, näiteks

 

ritonaviiri kontsentratsioonile

beklometasooni intranasaalset või

 

plasmas ei ole teada.

inhaleerimisel manustamist.

 

Teised kortikosteroidid:

 

 

koostoimeid ei ole uuritud. Nende

 

 

ravimite plasmakontsentratsioonid

 

 

võivad koos darunaviiriga

 

 

manustades suureneda, põhjustades

 

 

seerumi kortisoolikontsentratsiooni

 

 

vähenemise.

 

Deksametasoon

Ei ole uuritud. Deksametasoon võib

Süsteemselt manustatavat

(süsteemne)

vähendada darunaviiri sisaldust

deksametasooni tuleb kasutada

 

plasmas.

ettevaatusega, kui seda

 

(CYP3A induktsioon)

manustatakse kombinatsioonis

 

 

darunaviiri ja väikeses annuses

 

 

ritonaviiriga.

ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID

 

Bosentaan

Ei ole uuritud.

Samaaegsel manustamisel

 

Bosentaani samaaegne kasutamine

darunaviiri ja väikeses annuses

 

koos darunaviiri ja väikeses

ritonaviiriga tuleb jälgida

 

annuses ritonaviiriga võib

patsiendi tolerantsust bosentaani

 

suurendada bosentaani sisaldust

suhtes.

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_SPC_167962118x1
Lovastatiini või simvastatiini suurenenud sisaldus plasmas võib põhjustada müopaatiat, sealhulgas rabdomüolüüsi. Darunaviiri ja
Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi kasutada samaaegselt liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatidega (vt lõik 4.3). Kui patsient juba võtab liht- naistepuna, tuleb selle kasutamine lõpetada ja võimalusel kontrollida viiruse taset. Darunaviiri ekspositsioon (ning ka ritonaviiri ekspositsioon) võib liht- naistepuna kasutamise lõpetamisel suureneda. Indutseeriv toime võib püsida kuni vähemalt 2 nädalat pärast liht-naistepuna kasutamise lõpetamist.

plasmas.

OTSESE TOIMEGA VIIRUSEVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED

NS3-4A proteaasi inhibiitorid

Elbasviir/grasopreviir

Darunaviir koos väikeses annuses

Samaaegne darunaviiri ja väikeses

 

ritonaviiriga võib suurendada

annuses ritonaviiri ning

 

grasopreviiri ekspositsiooni

elbasviiri/grasopreviiri

 

(CYP3A ja OATP1B

kasutamine on vastunäidustatud

 

inhibeerimine).

(vt lõik 4.3).

Telapreviir

telapreviiri AUC ↓ 35%

Darunaviiri koos väikeses annuses

750 mg iga 8 tunni järel

telapreviiri Cmin ↓ 32%

ritonaviiriga ei ole soovitatav

 

telapreviiri Cmax ↓ 36%

kombineerida telapreviiriga.

 

darunaviiri AUC12 h ↓ 40%

 

 

darunaviiri Cmin ↓ 42%

 

 

darunaviiri Cmax ↓ 40%

 

Botsepreviir

botsepreviiri AUC ↓ 32%

Drunaviiri koos väikeses annuses

800 mg kolm korda ööpäevas

botsepreviiri Cmin ↓ 35%

ritonaviiriga ei ole soovitatav

 

botsepreviiri Cmax ↓ 25%

kombineerida botsepreviiriga.

 

darunaviiri AUC ↓ 44%

 

 

darunaviiri Cmin ↓ 59%

 

 

darunaviiri Cmax ↓ 36%

 

Simepreviir

simepreviiri AUC ↑ 159%

Drunaviiri koos väikeses annuses

 

simepreviiri Cmin ↑ 358%

ritonaviiriga ja simepreviiri

 

simepreviiri Cmax ↑ 79%

samaaegne manustamine ei ole

 

darunaviiri AUC ↑ 18%

soovitatav.

 

darunaviiri Cmin ↑ 31%

 

 

darunaviiri Cmax

 

 

Selles koostoimete uuringus oli

 

 

simepreviiri annus koos

 

 

darunaviiri/ritonaviiriga

 

 

manustamisel 50 mg võrreldes 150

 

 

mg ainult simperiviiri ravirühmas.

 

TAIMSED RAVIMID

 

 

Liht-naistepuna (Hypericum

Ei ole uuritud. Liht-naistepuna

 

perforatum)

vähendab eeldatavasti darunaviiri ja

 

 

ritonaviiri sisaldust plasmas.

 

 

(CYP450 induktsioon).

 

 

 

 

HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID

Lovastatiin

Ei ole uuritud. Lovastatiini ja

 

Simvastatiin

simvastatiini sisaldus plasmas

 

 

suureneb eeldatavasti märgatavalt,

 

 

kui neid manustatakse koos

 

 

darunaviiri ja väikeses annuses

väikeses annuses ritonaviiri

 

ritonaviiriga.

samaaegne kasutamine koos

 

(CYP3A inhibeerimine)

lovastatiini või simvastatiiniga on

 

 

seetõttu vastunäidustatud (vt lõik

 

 

4.3).

Atorvastatiin

atorvastatiini 3...4-kordne AUC ↑

Kui soovitakse atorvastatiini

10 mg üks kord ööpäevas

atorvastatiini 5,5...10-kordne Cmin

manustada koos võimendatud

 

atorvastatiini ≈2-kordne Cmax

darunaviiri ja väikeses annuses

 

#darunaviir

ritonaviiriga, on soovitatav

 

 

alustada atorvastatiini annusega

 

 

10 mg üks kord ööpäevas.

 

 

Atorvastatiini annust võib

 

 

vastavalt kliinilisele ravivastusele

 

 

järk-järgult suurendada.

Pravastatiin

pravastatiini AUC ↑ 81%

Kui on vajalik pravastatiini ja

40 mg üksikannus

pravastatiini Cmin ND

darunaviiri ning koos sellega

 

pravastatiini Cmax ↑ 63%

väikeses annuses ritonaviiriga

 

piiratud arvul isikutel täheldati kuni

manustamine, on soovitatav

 

viiekordset suurenemist

alustada väikseimast võimalikust

 

 

pravastatiini annusest ning tiitrida

 

 

seda kuni soovitud kliinilise efekti

 

 

saavutamiseni, jälgides samal ajal

 

 

ohutust.

Rosuvastatiin

rosuvastatiini AUC ↑ 48%

Kui on vajalik rosuvastatiini ja

10 mg üks kord ööpäevas

rosuvastatiini Cmax ↑ 144%

darunaviiri ning koos

 

avaldatud andmete põhjal

sellegaväikeses annuses ritonaviiri

 

 

manustamine, on soovitatav

 

 

alustada väikseima võimaliku

 

 

rosuvastatiini annusega ning

 

 

tiitrida seda kuni soovitud

 

 

kliinilise toime saavutamiseni,

 

 

jälgides samal ajal ohutust.

H-RETSEPTORI ANTAGONISTID

 

Ranitidiin

#darunaviiri AUC ↔

Darunaviiri koos väikeses annuses

150 mg kaks korda ööpäevas

#darunaviiri Cmin

ritonaviiriga võib manustada koos

 

#darunaviiri Cmax

H-retseptorite antagonistidega

 

 

ilma annust kohandamata.

IMMUNOSUPRESSANDID

 

 

Tsüklosporiin

Ei ole uuritud. Manustamisel koos

Koos manustamisel peab jälgima

Siroliimus

darunaviiri ja väikeses annuses

immunosupressiivse aine

Takroliimus

ritonaviiriga suureneb nende

kontsentratsiooni plasmas.

 

immunosupressantide

 

Everoliimus

ekspositsioon.

Darunaviiri koos väikeses annuses

 

(CYP3A inhibitsioon)

ritonaviiriga ja everoliimuse

 

 

samaaegne kasutamine ei ole

 

 

soovitatav.

INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID

 

Salmeterool

Ei ole uuritud. Salmeterooli

Salmeterooli kasutamine koos

 

samaaegne kasutamine koos

darunaviiri ja väikeses annuses.

 

darunaviiriga ja väikeses annuses

ritonaviiriga ei ole soovitatav.

 

ritonaviiriga ning everoliimuse

Kombinatsioon võib suurendada

 

samaaegne kasutamine ei ole

riski salmeterooli

 

soovitatav võib suurendada

kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete

 

salmeterooli sisaldust plasmas.

tekkeks, sh QT-intervalli

 

 

pikenemine, südamepekslemine ja

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_SPC_167962120x1

 

 

siinustahhükardia.

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI

 

Metadoon

R(-) metadooni AUC ↓ 16%

Darunaviiri/ritonaviiriga

individuaalne annus vahemikus

R(-) metadooni Cmin ↓ 15%

koosmanustamise alustamisel ei

55 mg kuni 150 mg üks kord

R(-) metadooni Cmax ↓ 24%

ole vaja metadooni annust

ööpäevas

 

kohandada. Siiski võib ritonaviiri

 

 

ainevahetuse induktsiooni tõttu

 

 

pikemaajalisel samaaegsel

 

 

kasutamisel olla vajalik

 

 

metadooni suurem annus. Seetõttu

 

 

on soovitatav kliiniline jälgimine,

 

 

, kuna mõnedel patsientidel võib

 

 

osutuda vajalikuks säilitusravi

 

 

kohandamine.

Buprenorfiin/naloksoon

buprenorfiini AUC ↓ 11%

Norbuprenorfiini

8/2 mg...16/4 mg üks kord

buprenorfiini Cmin

farmakokineetiliste parameetrite

ööpäevas

buprenorfiini Cmax ↓ 8%

suurenemise kliiniline tähtsus ei

 

norbuprenorfiini AUC ↑ 46%

ole tõestatud. Buprenorfiini

 

norbuprenorfiini Cmin ↑ 71%

annuse kohandamine ei pruugi

 

norbuprenorfiini Cmax ↑ 36%

olla vajalik, kui manustatakse

 

naloksooni AUC ↔

koos darunaviiri/ritonaviiriga,

 

naloksooni Cmin ND

kuid soovitatav on hoolikas

 

naloksooni Cmax

kliiniline jälgimine opiaadi

 

 

toksilisuse nähtude suhtes.

ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID

 

Etünüülöstradiool

etünüülöstradiooli AUC ↓ 44%

Östrogeenipõhiste

 

etünüülöstradiooli Cmin ↓ 62%

kontratseptiivide manustamisel

 

etünüülöstradiooli Cmax ↓ 32%

koos darunaviiri ja väikees

Noretindroon

noretindrooni AUC ↓ 14%

annuses ritonaviiriga on

35 µg/1 mg üks kord ööpäevas

noretindrooni Cmin ↓ 30%

soovitatav kasutada alternatiivseid

 

noretindrooni Cmax

või täiendavaid

 

 

rasestumisvastaseid meetmeid.

 

 

Patsiente, kes kasutavad

 

 

östrogeene hormoonasendusravi

 

 

eesmärgil, tuleb kliiniliselt jälgida

 

 

östrogeendefitsiidi nähtude suhtes.

FOSFODIESTERAAS-5 (PDE-5) INHIBIITORID

 

Erektsioonihäirete raviks

Koostoimete uuringus# täheldati

Avanafiil

sildenafiili võrreldavat süsteemset

Sildenafiil

ekspositsiooni 100 mg sildenafiili

Tadalafiil

ühekordsel manustamisel eraldi ja

Vardenafiil

25 mg sildenafiili ühekordsel

 

manustamisel koos darunaviiri ja

 

väikeses annuses ritonaviiriga.

 

 

Avanafiili ning darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Erektsioonihäirete puhul peab olema ettevaatlik, kui PDE-5 inhibiitoreid manustatakse samaaegselt koos võimendatud darunaviiriga. Kui on näidustatud darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri samaaegne manustamine koos sildenafiili, vardenafiili või tadalafiiliga, on soovitatav sildenafiili ühekordne annus, mis ei ületa 25 mg 48 tunni jooksul, vardenafiili ühekordne annus, mis ei ületa 2,5 mg

72 tunni jooksul või tadalafiili

 

 

ühekordne annus, mis ei ületa

 

 

10 mg 72 tunni jooksul.

Pulmonaalse arteriaalse

Ei ole uuritud. Pulmonaalse

Sildenafiili ohutut ja efektiivset

hüpertensiooni raviks

arteriaalse hüpertensiooni ravi

annust manustamiseks koos

Sildenafiil

puhul võib sildenafiili või tadalafiili

darunaviiri ja väikeses annuses

Tadalafiil

samaaegne manustamine koos ja

ritonaviiriga ei ole pulmonaalse

 

darunaviiri ja väikese annuse

arteriaalse hüpertensiooni ravi

 

ritonaviiriga suurendada sildenafiili

puhul kindlaks tehtud. Esineb

 

või tadalafiili kontsentratsiooni

suurem võimalus sildenafiili

 

plasmas.

kõrvaltoimete (sh nägemishäirete,

 

 

hüpotensiooni, pikenenud

 

 

erektsiooni ja minestuse) tekkeks.

 

 

Seetõttu on sildenafiili samaaegne

 

 

manustamine koos darunaviiri ja

 

 

väikeses annuses ritonaviiriga

 

 

pulmonaalse arteriaalse

 

 

hüpertensiooni ravi puhul

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

 

Pulmonaalse arteriaalse

 

 

hüpertensiooni ravi puhul ei ole

 

 

soovitatav manustada tadalafiili

 

 

samaaegselt darunaviiri ja

 

 

väikeses annuses ritonaviiriga.

PROOTONPUMBA INHIBIITORID

 

Omeprasool

#darunaviiri AUC ↔

Darunaviiri ja väikeses annuses

20 mg üks kord ööpäevas

#darunaviiri Cmin

ritonaviiri võib manustada koos

 

#darunaviiri Cmax

prootonpumba inhibiitoritega ilma

 

 

annust kohandamata.

RAHUSTID/UINUTID

 

 

Buspiroon

Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid

Darunaviiri ja nende

Kloorasepaat

metaboliseeritakse ulatuslikult

rahustite/uinutite samaaegsel

Diasepaam

CYP3A poolt. Manustamine koos

manustamisel on soovitatav

Estasolaam

darunaviiri/ritonaviiriga võib

kliiniline jälgimine ning kaaluda

Flurasepaam

põhjustada nende ravimite

tuleb rahustite/uinutite väiksema

Midasolaam (parenteraalne)

kontsentratsiooni olulist

annuse kasutamist. Darunaviiri

Zolpideem

suurenemist.

koos väikeses annuses

 

 

ritonaviiriga ja triasolaami

 

Põhinedes teiste CYP3A

samaaegne manustamine on

 

inhibiitorite andmetele eeldatakse,

vastunäidustatud.

 

et midasolaami

 

 

plasmakontsentratsioon tõuseb

Darunaviiri koos väikeses annuses

 

oluliselt midasolaami suukaudsel

ritonaviiriga ei tohiks manustada

 

manustamisel koos darunaviiri ja

koos suukaudselt manustatava

 

väikeses annuses ritonaviiriga.

midasolaamiga (vt lõik 4.3);

 

 

samas peab rakendama ettevaatust

 

 

darunaviiri ja väikeses annuses

 

Midasolaami parenteraalne

ritonaviiri manustamisel koos

 

manustamine koos darunaviiri ja

parenteraalse midasolaamiga.

 

väikeses annuses ritonaviiriga võib

 

Midasolaam (suukaudne)

põhjustada selle bensodiasepiini

Darunaviiri ja väikeses annuses

Triasolaam

kontsentratsiooni olulist

ritonaviiri manustamine koos

 

suurenemist. Andmed parenteraalse

parenteraalse midasolaamiga peab

 

midasolaami samaaegse kasutamise

toimuma intensiivraviosakonnas

 

kohta koos teiste proteaasi

või sarnastes tingimustes, mis

 

inhibiitoritega viitavad võimalikule

tagab hoolika kliinilise jälgimise

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_SPC_167962122x1

3...4-kordsele midasolaami

ja kohase meditsiinilise abi

plasmasisalduse suurenemisele.

hingamise depressiooni ja/või

 

pikaajalise sedatsiooni korral.

 

Tuleb kaaluda midasolaami

 

annuse kohandamist, eriti juhul,

 

kui manustatakse rohkem kui üks

 

midasolaami annus.

Darunaviiri ja 100 mg ritonaviiri efektiivsust ning ohutust samaaegsel kasutamisel teiste HIV PI-dega (nt (fos)amprenaviir, nelfinaviir ja tipranaviir) ei ole HIV patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldreeglina, kui otsustatakse kasutada retroviirusvastaseid ravimeid rasedate HIV-nakkuse raviks ja seega vastsündinule HIV vertikaalse ülekanderiski vähendamiseks, tuleb arvesse võtta nii loomkatsete andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel naistel.

Darunaviiri rasedusaegsest kasutamisest tulenevast toimest rasedusele ei ole piisavaid ja hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning kõrgetes kontsentratsioonides (1000 mg/kg/ööpäevas) ka toksilisust. Võimaliku HIV nakkuse ülekandumise ja kõrvaltoimete tekkeriski tõttu rinnaga toidetavatel imikutel tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks mingil tingimusel darunaviir-ravi ajal last rinnaga.

Fertiilsus

Puuduvad andmed darunaviiri mõjust inimeste viljakusele. Rottidel ei avaldanud darunaviir-ravi mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsioon ei ole mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel darunaviiri ja väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel kirjeldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilise arendusprogrammi (n = 2613 ravi saanud isikut, kellel alustati darunaviiri/ritonaviiriga ravi annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3 nädalat. Kõige sagedasemateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardi-infarkt, immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96. uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate puhul kui ka darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate puhul, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli

kerge intensiivsusega iiveldus. 192. uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5 nädalat, mille jooksul nad said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga esinenud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid

aeg-ajalt

herpes simplex

Vere ja lümfisüsteemi häired

aeg-ajalt

trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia,

 

 

leukopeenia

 

harv

suurenenud eosinofiilide arv

Immuunsüsteemi häired

aeg-ajalt

immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline

 

 

sündroom, (ravim)ülitundlikkus

Endokriinsüsteemi häired

aeg-ajalt

hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni

 

 

taseme suurenemine veres

Ainevahetus- ja toitumishäired

sage

diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia,

 

 

hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia

 

aeg-ajalt

podagra, anoreksia, söögiisu vähenemine, kehakaalu

 

 

vähenemine, kehakaalu suurenemine, hüperglükeemia,

 

 

insuliinresistentsus, kõrge tihedusega lipoproteiini

 

 

taseme vähenemine, söögiisu suurenemine,

 

 

polüdipsia, laktaatdehüdrogenaasi taseme

 

 

suurenemine veres

Psühhiatrilised häired

sage

insomnia

 

aeg-ajalt

depressioon, desorientatsioon, rahutus, unehäired,

 

 

ebanormaalsed unenäod, õudusunenäod, libiido

 

 

vähenemine

 

harv

segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus

Närvisüsteemi häired

sage

peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus

 

aeg-ajalt

letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia,

 

 

tähelepanuhäire, mälukahjustus, somnolentsus

 

harv

sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi rütmihäired

Silma kahjustused

aeg-ajalt

konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus

 

harv

nägemishäire

Kõrva ja labürindi kahjustused

aeg-ajalt

vertiigo

Südame häired

aeg-ajalt

müokardiinfarkt, stenokardia, QT-intervalli

 

 

pikenemine, tahhükardia

 

harv

äge müokardiinfarkt, siinusbradükardia,

 

 

palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

aeg-ajalt

hüpertensioon, õhetus

Respiratoorsed, rindkere ja

aeg-ajalt

düspnoe, köha, epistaksis, kurguärritus

mediastiinumi häired

harv

rinorröa

Seedetrakti häired

väga sage

diarröa

 

sage

oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi taseme

 

 

suurenemine veres, düspepsia, pingetunne kõhus,

 

 

kõhupuhitus

 

aeg-ajalt

pankreatiit, gastriit, gastro-ösofageaalne refluks,

 

 

aftoosne stomatiit, öökimine, suukuivus,

 

 

ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, lipaaside

 

 

sisalduse suurenemine, röhatused, oraalne düsesteesia

 

harv

stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus, keelekatt

Maksa ja sapiteede häired

sage

alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine

 

aeg-ajalt

hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos,

 

 

hepatomegaalia, transaminaaside aktiivsuse

 

 

suurenemine, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse

 

 

suurenemine, bilirubiini sisalduse suurenemine veres,

 

 

aluselise fosfataasi sisalduse suurenemine veres,

 

 

gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

sage

lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, papulaarne,

 

 

erütematoosne ja sügelev lööve), sügelus

 

aeg-ajalt

angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit,

 

 

urtikaaria, ekseem, erüteem, hüperhüdroos, öine

 

 

higistamine, alopeetsia, akne, nahakuivus, küünte

 

 

pigmenteerumine

 

harv

DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne

 

 

erüteem, dermatiit, seborroiline dermatiit, naha

 

 

lesioon, kserodermia

 

teadmata

toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge

 

 

generaliseerunud eksantematoosne pustuloos

Lihas-skeleti ja sidekoe

aeg-ajalt

müalgia, osteonekroos, lihasespasmid, lihasenõrkus,

kahjustused

 

artralgia, valu jäsemetes, osteoporoos,

 

kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres

 

 

 

harv

skeletilihaste jäikus, artriit, liigeste jäikus

Neerude ja kuseteede häired

aeg-ajalt

äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus,

 

 

neerukivitõbi, kreatiniini sisalduse suurenemine veres,

 

 

proteinuuria, bilirubinuuria, düsuuria, noktuuria,

 

 

pollakisuuria

 

harv

kreatiniini renaalse kliirensi vähenemine

Reproduktiivse süsteemi ja

aeg-ajalt

erektsioonihäired, günekomastia

rinnanäärme häired

 

 

Üldised häired ja manustamiskoha

sage

asteenia, väsimus

reaktsioonid

aeg-ajalt

püreksia, valu rinnus, perifeerne turse, haiglane

 

 

olek, kuumatunne, ärritatavus, valu

 

harv

külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve

Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes sageli esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus 4.4.

Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini darunaviiri/ritonaviiri+ raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma darunaviiri/ritonaviirita. Uurijate poolt ravimist tingituks hinnatud lööbed esinesid sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100 patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100 PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lihas-skeleti kahjustused

Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV- haigusega või pikka aega retroviirusevastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel

On olnud teateid spontaansest verejooksust proteaasi inhibiitoreid kasutavatel hemofiiliat põdevatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutuse hindamine lastel põhineb kolme II faasi uuringu 48-nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi laste rühmi (vt lõik 5.1):

-80 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 6...17-aastast ja vähemalt 20 kg kehakaaluga last, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

-21 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 3...< 6-aastast ja 10...< 20 kg kehakaaluga last (16 osalejat kehakaaluga 15...< 20 kg), kes said darunaviiri suukaudset suspensiooni koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

-12 RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses alates 12 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga

üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega (vt lõik 5.1). Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Teised patsientide erirühmad

Kaasuva B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsiendid

Darunaviiri ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C- või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside suurenemine ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri ägedast üleannustamisest inimestel on andmed piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200 mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600 mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga, ilma et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

Darunaviiri üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Darunaviiri üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata toimeaine eemaldamiseks võib esile kutsuda oksendamise.

Imendumata toimeainet aitab organismist eemaldada ka aktiveeritud söe manustamine. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism

Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (KD 4,5 x 10-12M). Ta inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise.

Viirusvastane toime in vitro

Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC50 väärtused jäävad vahemikku 1,2 kuni 8,5 nM (0,7 kuni 5,0 ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide vastu; EC50 väärtused jäävad vahemikku < 0,1 kuni 4,3 nM.

Need EC50 väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87 µM kuni > 100 µM.

Resistentsus

Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon metsikut tüüpi HIV-1-st oli pikaajaline (> 3 aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400 nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23 kuni 50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2 kuni 4 aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega.

RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITAN ja POWER 1,2 ja 3 ning DUET 1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitasid, et viroloogiline ravivastus vähenes darunaviiri manustamisel koos väikeses annuses ritonaviiriga, kui ravieelselt esines 3 või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC50 suurenevat muutust kordades (fold change, FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤ 10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega > 10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega > 40 on resistentsed (vt lõik “Kliinilised tulemused”).

Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi. Resistentse HI-viiruse kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja

TITAN.

 

ARTEMIS

 

ODIN

TITAN

 

192. nädal

48. nädal

48. nädal

 

 

darunaviir/ritonaviir

 

 

800/100 mg

800/100 mg

 

600/100 mg

600/100 mg

 

üks kord

üks kord

 

kaks korda

kaks korda

 

ööpäevas

ööpäevas

 

ööpäevas

ööpäevas

 

N = 343

N = 294

 

N = 296

N = 298

Viroloogiliste ebaõnnestumiste

55 (16,0%)

65 (22,1%)

 

54 (18,2%)

31 (10,4%)

koguarva, n (%)

 

 

 

 

 

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_SPC_167962127x1

tagasilöögina

39 (11,4%)

11 (3,7%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

varasema supressioonita isikud

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid, tekkinud

mutatsioonidb tulemusnäitajana, n/N

 

 

 

 

Primaarsed (peamised) PI

0/43

1/60

0/42

6/28

mutatsioonid

 

 

 

 

PI RAMid

4/43

7/60

4/42

10/28

Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana võrreldes ravieelsega, n/N

PI

 

 

 

 

darunaviir

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenaviir

0/39

1/58

0/40

0/22

atasanaviir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinaviir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinaviir

0/39

1/58

0/40

0/23

sakvinaviir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranaviir

0/39

0/58

0/41

1/25

ATLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus

TITAN (HIV-1 RNA < 400 koopiat/ml).

B IAS-USA loetelud.

Ristuv resistentsus

Darunaviiri FC oli väiksem kui 10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n = 3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes.

Uuringus ARTEMIS ilmnenud viroloogiliste ebaõnnestumiste puhul ei täheldatud ühtegi ristresistentsuse juhtu teiste proteaasiinhibiitoritega.

Kliinilised tulemused Täiskasvanud patsiendid

Kliiniliste uuringute tulemused RVR-i varem mittesaanud täiskasvanud patsientide kohta leiate darunaviir 400 mg ja 800 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest.

600 mg darunaviiri (kaks korda ööpäevas) ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri (kaks korda ööpäevas) efektiivsus varem RVR-i saanud patsientidel

Darunaviiri/ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) efektiivsuse tulemused varem RVR-i saanud patsientidel põhinevad III faasi kliinilise uuringu TITAN (varem RVR-i saanud patsiendid, keda ei ole varem lopinaviiriga ravitud) 96 nädala analüüsil, III faasi uuringu ODIN (varem RVR-i saanud patsiendid, kellel puudusid DRV-RAM-id) 48 nädala analüüsil ning IIb faasi kliiniliste uuringute POWER 1 ja 2 (varem RVR-i saanud patsiendid, kellel on tugev resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes) 96 nädala andmete analüüsil.

TITAN on randomiseeritud kontrolliga avatud III faasi kliiniline uuring, kus võrreldakse darunaviiri/ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas) vs. lopinaviiri/ritonaviiri (400/100 mg kaks korda ööpäevas) HIV-1 infektsiooniga varem RVR-i saanud täiskasvanud patsientidel, keda varem ei ole lopinaviiriga ravitud. Mõlemas rühmas kasutati optimeeritud foonravi (optimised background regimen, OBR), mis sisaldas vähemalt kahte retroviirusvastast preparaati (NRTI-d koos NNRTI-dega või ilma).

Alljärgnevas tabelis on toodud uuringu TITAN 48 nädala analüüsi efektiivsuse andmed.

TITAN

Tulemused

Darunaviir/ritonaviir

Lopinaviir/ritonaviir

Ravi erinevus

 

600/100 mg

400/100 mg

(95% erinevuse

 

kaks korda ööpäevas +

kaks korda ööpäevas +

usaldusvahemik)

 

OBR

OBR

 

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_SPC_167962128x1

 

N = 298

N = 297

 

HIV-1 RNA

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1)B

< 50 koopiat/mlA

 

 

 

CD4+ rakkude arvu keskmine muutus

 

algväärtusest

 

 

 

(x 10/l)C

 

 

 

A Vastavalt TLOVR algoritmile

 

 

 

B Baseerub ravivastuste (%) erinevuste normaalsel lähendamisel

C NC = F.

48. nädalal demonstreeriti nii ravikavatsuslikus (Intent-To-Treat, ITT) kui protokollijärgses (On Protocol, OP) populatsioonis eelnevalt defineeritud 12% samaväärsuse määra juures darunaviiri/ritonaviiri ravi viroloogilise vastuse samaväärsust (patsientide protsent, kellel oli plasma HIV-1 RNA tase < 400 ja < 50 koopiat/ml). Neid tulemusi kinnitati 96. ravinädala andmete analüüsiga uuringus TITAN, kus 60,4% darunaviiri/ritonaviiri haru patsientidest oli HIV-1 RNA tase 96. nädalal < 50 koopiat/ml võrreldes 55,2% lopinaviiri/ritonaviiri harus [erinevus: 5,2%, 95% usaldusvahemik (- 2,8...13,1)].

ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas versus darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli > 1000 koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48 ravinädalat (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥ 2 NRTI-d.

ODIN

Tulemused

Darunaviir/ritonaviir

Darunaviir/ritonaviir

Ravi erinevus

 

 

800/100 mg

600/100 mg

(95% CI erinevuses)

 

üks kord ööpäevas + OBR

kaks korda ööpäevas +

 

 

 

N = 294

 

OBR

 

 

 

 

 

N = 296

 

HIV-1 RNA

72,1% (212)

70,9% (210)

1,2% (-6,1; 8,5)B

< 50 koopiat/mlA

 

 

 

 

 

Ravieelse HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

(koopiats/ml)

 

 

 

 

 

< 100 000

77,6%

(198/255)

73,2%

(194/265)

4,4% (-3,0; 11,9)

≥ 100 000

35,9%

(14/39)

51,6%

(16/31)

-15,7% (-39,2; 7,7)

Ravieelse CD4+ rakkude hulgaga

 

 

 

 

 

(× 10/l)

 

 

 

 

 

≥ 100

75,1%

(184/245)

72,5%

(187/258)

2,6% (-5,1; 10,3)

< 100

57,1%

(28/49)

60,5%

(23/38)

-3,4% (-24,5; 17,8)

HIV-1 klaadiga

 

 

 

 

 

tüüp B

70,4%

(126/179)

64,3%

(128/199)

6,1% (-3,4; 15,6)

tüüp AE

90,5%

(38/42)

91,2%

(31/34)

-0,7% (-14,0; 12,6)

tüüp C

72,7%

(32/44)

78,8%

(26/33)

-6,1% (-2,6; 13,7)

muudC

55,2%

(16/29)

83,3%

(25/30)

-28,2% (-51,0; -5,3)

CD4+ rakkude arvu keskmine

 

 

-5D (-25; 16)

muutus võrreldes ravieelsega

 

 

 

 

 

(× 10/l)E

 

 

 

 

 

a Väärtused vastavalt TLOVR algoritmile

 

 

 

 

 

b % vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel

c Klaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX d Keskmiste erinevus

e Viimane hindamine toimus pärast arvestust

48. nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli < 50 koopiat/ml; darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis.

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_SPC_167962129x1

Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on < 100 rakku x 10/l (vt lõigud 4.2 ka 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

POWER 1 ja POWER 2 on randomiseeritud kontrolliga uuringud, milles võrreldakse darunaviiri koos samaaegselt manustatud ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kontrollgrupiga, kus manustatakse uurija poolt valitud PI(-de) raviskeemi HIV-1 infektsiooniga patsientidele, kellel oli eelnevalt viroloogiliselt ebaõnnestunud enam kui üks PI-d sisaldav raviskeem. Mõlemas uuringus kasutati OBR, mis sisaldas vähemalt 2 NRTI-d koos enfuvirtiidiga (ENF) või ilma.

Alljärgnevas tabelis on toodud POWER 1 ja POWER 2 koondatud uuringute 48 nädala ja 96 nädala analüüside efektiivsuse andmed.

POWER 1 and POWER 2 koondandmed

 

48. nädal

 

96. nädal

 

Tulemused

Darunaviir/ritonaviir

Kontroll

Ravi

Darunaviir/ritonaviir

Kontroll

Ravi

 

600/100 mg

N = 124

erinevus

600/100 mg

N = 124

erinevus

 

kaks korda ööpäevas

 

 

kaks korda ööpäevas

 

 

 

N = 131

 

 

N = 131

 

 

HIV RNA

45,0%

11,3%

33,7%

38,9%

8,9%

30,1%

< 50 koopiat/mlA

(59)

(14)

(23,4; 44,1)C

(51)

(11)

(20,1; 40,0)C

CD4+ rakkude

arvu keskmine

 

 

(57; 114)C

 

 

(83,9;

muutus

 

 

 

 

 

153,4)C

algväärtusest (×

 

 

 

 

 

 

10/l)B

 

 

 

 

 

 

A Väärtused arvestatud TLOVR algoritmi alusel

B Viimane edasikantud väärtus (Last Observation Carried Forward, LOCF).

C 95% usaldusvahemik.

POWER uuringute käigus saadud 96-nädalase ravi analüüsiandmed näitavad retroviirusvastast toimet ja immunoloogilist kasu.

59 ravivastusega patsientide seast, kellel ilmnes täielik viiruse supressioon (< 50 koopiat/ml) 48. nädalal, säilis 96. nädalaks ravivastus 47 patsiendil (80% ravivastusega uuritavatest 48. nädalal).

Ravieelne genotüüp või fenotüüp ja viroloogiline ravivastus

Näidati, et ravieelne genotüüp ja darunaviiri FC (muutus tundlikkuses võrreldes referentsiga) olid viroloogilise tulemuse ennustavaks faktoriks.

Ravivastusega patsientide osakaal (%) (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 24. ravinädalal) darunaviirile manustatuna koos ritonaviiriga 600/100 mg kaks korda ööpäevas vastavalt ravieelsele genotüübilea, ravieelsele darunaviiri FC-le ja enfuvirtiidi (ENF) kasutusele: ravitulemused POWER ja DUET uuringute alusel.

 

Ravieelsete mutatsioonide arva

 

 

Ravieelne DRV FCb

 

Ravivastus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(HIV-1 RNA

Kõik

 

 

 

Kõik

 

 

 

 

< 50 koopiat/ml

0 – 2

≥ 4

 

≤ 10

10…40

≥ 40

vahemikud

vahemikud

 

24. ravinädalal) %,

 

 

 

 

 

 

 

n/N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõik patsiendid

45%

54%

39%

12%

45%

 

55%

29%

8%

 

455/1,014

359/660

67/172

20/171

455/1014

 

364/659

59/203

9/118

Patsiendid, kes ei

39%

50%

29%

7%

39%

 

51%

17%

5%

kasutanud ENF-i

290/741

238/477

35/120

10/135

290/741

 

244/477

25/147

5/94

esmakordseltC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patsiendid, kes

60%

66%

62%

28%

60%

 

66%

61%

17%

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_SPC_167962130x1

kasutasid ENF-i

165/273

121/183

32/52

10/36

165/273

120/182

34/56

4/24

esmakordseltD

 

 

 

 

 

 

 

 

a Mutatsioonide arv darunaviiri/ritonaviiri ravivastuse vähenemisega seotud mutatsioonide loetelust (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V või L89V

bEC50 muutus kordades

c „Patsiendid, kes ei kasutanud ENF-i esmakordselt” on patsiendid, kes ei kasutanud ENF-i või kes kasutasid ENF-i, kuid mitte esimest korda

d„Patsiendid, kes kasutasid ENF-i esmakordselt” on patsiendid, kes kasutasid ENF-i esimest korda

Lapsed

Kliiniliste uuringute tulemusi RVR-i varem mittesaanud lastel vanuses 12...17 aastat vt darunaviir 400 mg ja 800 mg tablettide või 100 mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

RVR-i varem saanud lapsed vanuses 6...< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg

DELPHI on avatud II faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 80-l RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 6...17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 4.2 annustamissoovitused kehakaalu järgi). Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0 log10 võrra vs. algväärtus.

Patsientidel, kellel esines risk ravi katkestamiseks ritonaviiri suukaudse lahuse talumatuse tõttu (nt ebameeldiv maitse), oli uuringu jooksul lubatud üle minna kapslite ravimvormile. 44-st ritonaviiri suukaudset lahust võtnud patsiendist 27 läks üle 100 mg kapsli vormile ja kehakaalupõhiste ritonaviiri annuste ületamisel ei täheldatud neil muutusi ohutuse osas.

DELPHI

48. nädala tulemused

darunaviir/ritonaviir

 

N = 80

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla

47,5% (38)

CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb

AArvestamine TLOVR-i algoritmi järgi.

BMittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: patsientidel, kes katkestasid ravi enneaegselt, arvestati muutus =0.

Vastavalt TLOVR mitteviroloogilise ebaõnnestumise tsenseeritud algoritmile esines 24-l (30,0%) patsiendil viroloogiline ebaõnnestumine, neist 17-l (21,3%) oli tagasilöögifenomen ja 7-l (8,8%) patsiendil ravivastus puudus.

RVR-i varem saanud lapsed vanuses 3...< 6 aastat

Darunaviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega hinnati 21-l RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 3...< 6 aastat ja kehakaaluga 10...< 20 kg avatud II faasi kliinilises uuringus ARIEL. Patsiendid said ravimeid kaks korda ööpäevas, annus määrati kehakaalu järgi – patsiendid kehakaaluga 10...< 15 kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 25/3 mg/kg kaks korda ööpäevas ja patsiendid kehakaaluga 15...< 20 kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 375/50 mg kaks korda ööpäevas. Lastel (16 patsienti kehakaaluga 15...< 20 kg ja 5 patsienti kehakaaluga 10...< 15 kg), kes said raviks darunaviiri/ritonaviiri kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega, hinnati 48. nädalal viroloogilist vastust, mis defineeriti patsientide protsendina, kellel plasma viiruskoormus oli < 50 HIV-1 RNA koopiat (vt lõik 4.2 annustamissoovitused kehakaalu järgi).

ARIEL

48. nädala tulemused

darunaviir/ritonaviir

 

 

10…< 15 kg

15…< 20 kg

 

N = 5

N = 16

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mlA

80,0% (4)

81,3% (13)

CD4+ rakkude protsentuaalne muutus algväärtusestB

CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestB

A

B

Vastavalt TLOVR algoritmile.

Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega

Andmed efektiivsuse kohta lastel kehakaaluga alla 15 kg on piiratud ja soovitusi annustamise kohta anda ei saa.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 34 rasedal (17 kummaski rühmas) teisel ja kolmandal trimestril ning sünnitusjärgsel ajal. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Uuriti 29 naist. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

5.2Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1 infektsiooniga patsientidel.

HIV-1 infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1 infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav alfa-happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1 infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon.

Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul saabub tavaliselt 2,5...4,0 tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600 mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes umbes 82%-ni, kui samaaegselt manustati 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul 30% väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta koos ritonaviiri ja toiduga. Toidu tüüp ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine

Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma alfa-happelise glükoproteiiniga.

Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli selle jaotusruumala 88,1 ±59,0 l (keskmine ±SD), mis suurenes 131 ±49,9 l-ni (keskmine ±SD) samaaegsel 100 mg ritonaviiri manustamisel kaks korda ööpäevas.

Biotransformatsioon

In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 vahendusel. C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100 mg darunaviiri/ritonaviiri annuse manustamist on suurema osa

DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V
DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi HIV vastu.

Eritumine

Pärast 400/100 mg C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15 tundi.

Ainult darunaviiri (150 mg) intravenoosne kliirens oli 32,8 l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9 l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas manustatava kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas manustatava kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3…< 6 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15...< 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri üks kord ööpäevas manustatava kombinatsiooni farmakokineetika 12-l RVR- i mittesaanud lapsel vanuses12…< 18 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad darinaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord päevas. Seetõttu võib samasugust, üks kord ööpäevas annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12...< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2) .

*

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3…< 6 aastat kehakaaluga vähemalt 14 kg... < 20 kg näitas, et kehakaalul põhinevad darunaviiri/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3...< 18 aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15 kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2).

*

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel (n = 12, vanus ≥ 65) uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75 aastat (vt lõik 4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud.

Sugu

DARUNAVIR ZENTIVA_1679621_SPC_167962133x1

Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV-infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus

C-märgistatud darunaviiri/ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min, n = 20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda päevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n = 8) maksapuudulikkusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega.

Kuna seondumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child-Pugh’ klass B) kõrgem ja kuna selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks darunaviiri kasutada ettevaatusega. Raske maksapuudulikkuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole veel uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Ekspositsioon 600/100 mg kaks korda ööpäevas ja 800/100 mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusevastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgsel ajal. Kuid seondumata (st aktiivse) darunaviiri farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgsel ajal, sest võrreldes sünnitusjärgse ajaga suurenes raseduse ajal darunaviiri seondumata fraktsiooni osakaal.

Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 600/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teisel trimestril, raseduse kolmandal trimestril ja sünnitusjärgsel ajal

Kogu darunaviiri

 

Raseduse teine

Raseduse kolmas

 

Sünnitusjärgne aeg

farmakokineetika

 

trimester

trimester

 

(6...12 nädalat)

(keskmine

 

(n = 11)A

(n = 11)

 

(n = 11)

±standardhälve)

 

 

 

 

 

 

 

CMAX, ng/ml

 

4601 ±1125

±1517

 

±2411

AUCH, ng.h/ml

 

38 950 ±10 010

43 700

±16 400

 

55 300

±27 020

CMIN, ng/mlB

 

1980 ±839,9

±1193

 

±2268

A

n=10 AUCH jaoks

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B

välja jäetud CMIN väärtus alla LLOQ, n=10 sünnitusjärgselt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/100 mg darunaviiri/ritonaviiri

 

manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teisel trimestril,

 

 

raseduse kolmandal trimestril ja sünnitusjärgsel ajal

 

 

Kogu darunaviiri

 

Raseduse teine

Raseduse kolmas

 

Sünnitusjärgne aeg

farmakokineetika

 

trimester

trimester

 

(6...12 nädalat)

(keskmine

 

(n = 16)

(n = 14)

 

(n = 15)

±standardhälve)

 

 

 

 

 

 

 

CMAX, ng/ml

 

4988 ±1551

±1243

 

±1674

AUCH, ng.h/ml

 

61 303 ±16 232

60 439

±14 052

 

94 529

±28 572

CMIN, ng/mlA

 

1193 ±509

1098 ±609

 

±1108

A

n=12 sünnitusjärgsel ajal, n=15 teisel trimestril ja n=14 kolmandal trimestril

 

 

 

 

 

Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raseduse teisel trimestril, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri CMAX, AUCH ja CMIN väärtused vastavalt 28%, 24% ja

17% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmandal trimestril olid kogu darunaviiri CMAX, AUCH ja CMIN väärtused vastavalt 19% ja 17% madalamad ja 2% kõrgemad kui sünnitusjärgsel ajal.

Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raseduse teisel trimestril, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri CMAX, AUCH ja CMIN väärtused vastavalt 34%, 34% ja 32% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmandal trimestril olid kogu darunaviiri CMAX, AUCH ja CMIN väärtused vastavalt 31%, 35% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel.

Korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel, rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviir-ravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega.

Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide tõus) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel tehti tähtsamad toksilisuse leiud või põhilised sihtorganid kindlaks ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel.

Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000 mg/kg/ööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli madalamad (AUC – 0,5 korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23. kuni 26. päevani, täheldati suuremat suremust koos mõnedel isenditel esinenud krampidega. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5. kuni 11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Pärast 23. elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrgenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000 mg/kg 26. päeval või korduvate annustega 500 mg/kg 23. kuni 50. päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga kasutada alla 3-aastastel lastel.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104 nädala jooksul. Hiirtele manustati ööpäevased annused 150, 450 ja 1000 mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500 mg/kg. Mõlema liigi isas- ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea- või pahaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri

manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC-le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4- kuni 0,7- kordne (hiirtel) ja 0,7- kuni 1-kordne (rottidel).

Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroos) ja rottidel (krooniline progresseeruv nefropaatia).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitro ja in vivo testides, kaasa arvatud pöördmutatsiooni (Amesi) testis ja kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning in vitro mikrotuumade testis hiirtel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kuivgranulaat (mikrokristallilise tselluloosi ja veevaba kaltsiumvesinikfosfaadi segu) Naatriumkroskarmelloos

Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate 75 mg:

Opadry II White 85F18422 [osalselt hüdrolüüsitud polü(vinüülalkoholi), titaandioksiidi (E171), makrogooli 3350, talgi segu].

600 mg:

Opadry II Orange 85F23888 [osalselt hüdrolüüsitud polü(vinüülalkoholi), titaandioksiidi (E171), makrogooli 3350, talgi, päikesellojangukollase FCF alumiiniumlaki (E110) ja kollase raudoksiidi (E172) segu].

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja sälitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel polüpropüleenist lastekindla keeratava korgiga.

75 mg:

480 õhukese polümeerikatega tabletti.

600 mg:

60 õhukese polümeerikatega tabletti.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Tšehhi

8.MÜÜGILOA NUMBRID

75 mg: 945817

600 mg: 946017

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.07.2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2018