Darunavir sandoz - õhukese polümeerikattega tablett (400mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: J05AE10
Toimeaine: darunaviir
Tootja: Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Darunavir Sandoz 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg darunaviiri.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

üks tablett sisaldab 0,258 mg päikeseloojangukollane FCF (E110).

Darunavir Sandoz 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800 mg darunaviiri.

INN. Darunavirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Heleoranž ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk “400” ja teine külg on sile.

Mõõtmed: ligikaudu 17,1 x 8,6 mm

Darunavir Sandoz 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tumepunane ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk "800" ja teine külg on sile.

Mõõtmed: ligikaudu 20,2 x 10,1 mm

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Darunaviir koos väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks.

Darunaviir koos kobitsistaadiga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga täiskasvanud patsientide raviks (vt lõik 4.2).

Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis HIV-1 infektsiooni ravis täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes:

ei ole varem retroviirusvastast ravi (RVR) saanud (vt lõik 4.2).

on RVR-i varem saanud, kuid kellel ei esine darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioone

(DRV-RAM-e), kellel on HIV-1 RNA tase plasmas <100 000 koopiat/ml ning CD4+ rakkude hulk ≥100 rakku x 10/l. Otsustades ravi alustada darunaviiriga sellistel RVR-i varem saanud patsientidel, tuleb juhinduda genotüübi määramisel saadud tulemustest (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama arst, kes on HIV-infektsiooni ravis kogenud. Pärast ravi alustamist Darunavir Sandoz'ega tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi ilma arstiga nõu pidamata.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiri või kobitsistaadiga. Darunaviiril võivad seega olla erinevad vastunäidustused ja soovitused samal ajal kasutatavate ravimite suhtes, sõltuvalt sellest, kas selle toime tugevdamiseks kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Annustamine

Darunavir Sandoz’t tuleb alati manustada suu kaudu koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne ravi alustamist Darunavir Sandoz'ega tutvuda vastavalt kas kobitsistaadi või ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega. Kobitsistaat ei ole näidustatud kaks korda päevas raviskeemis ega kasutamiseks lastel.

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 150 mg kobitsistaadi või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Sandoz tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.

RVR-i varem saanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised:

RVR-i varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100 rakku x 10/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 150 mg kobitsistaadi või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Sandoz tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.

Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on soovitatav raviskeem 600 mg kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga. Vt Darunavir Sandoz 75 mg,ja 600 mg tablettide ravimi omaduste

kokkuvõtet.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Sandoz’ega koos manustatava kobitsistaadi annust alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Darunavir Sandoz’ega koos manustatava kobitsistaadi annust alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised:

RVR-i varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100 rakku x 10/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord päevas koos

100 mg ritonaviiriga üks kord päevas koos toiduga. Darunavir Sandoz tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.

Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on annustamisskeem kirjeldatud Darunavir Sandoz 75 mg ja 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttes.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Nõuanne seoses vahelejäänud annustega

Juhul kui Darunavir Sandoz'e ja/või kobitsistaadi või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12 tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud Darunavir Sandoz'e ja kobitsistaadi või ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 12 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima plaanipärast annustamisskeemi.

See juhis põhineb darunaviiri poolestusajal kobitsistaadi või ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul ligikaudu 24-tunnisel annustamisintervallil.

Patsientide erirühmad

Eakad

Selle patsientide grupi kohta on andmed piiratud ja seetõttu tuleb Darunavir Sandoz’t selles vanusegrupis kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child- Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb Darunavir Sandoz'e kasutamisel olla ettevaatlik. Puuduvad farmakokineetilised andmed kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel Darunavir Sandoz't kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nendel patsientidel anda soovitusi darunaviiri/kobitsüstaadi kasutamiseks.

Kobitsistaat inhibeerib kreatiniini tubulaarset sekretsiooni ja võib põhjustada seerumi kreatiniinisisalduse mõõdukat suurenemist ja kreatiniini kliirensi mõõdukat vähenemist. Seetõttu võib kreatiniini kliirensi kasutamine neerude eritusmahu hindamiseks olla eksitav. Kui mis tahes ravimite (nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiilfumaraat või adefoviirdipovoksiil) annuse kohandamine sõltub kreatiniini kliirensist, ei tohi kobitsistaatravi darunaviiri farmakokineetilise võimendajana alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on väiksem kui 70 ml/min.

Teabe saamiseks kobitsüstaadi kohta lugege kobitsüstaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lapsed

Darunavir Sandoz't ei tohi kasutada lastel vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 15 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 15 kg)

Selles patsientide rühmas ei saa anda annustamissoovitusi.

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Määrati darunaviiri ekspositsioon ravi mittesaanud noorukitele vanuses 12 kuni 17 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg, kellele manustati darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord päevas, ja leiti, et see on samasuguses terapeutilises vahemikus kui täiskasvanutel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord päevas. Kuna darunaviir/ritonaviir 800/100 mg üks kord päevas on samuti registreeritud kasutamiseks ravi varem saanud täiskasvanutel, kellel

  1. puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ja kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100 rakku x 106 /l, kehtib sama darunaviiri 800 mg üks kord päevas näidustus ka ravi varem saanud lastele vanuses 3 kuni 17 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg. Darunaviiri annust koos kobitsüstaadiga ei ole selles patsientide rühmas välja selgitatud.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Annustamissoovitused lastele vt Darunavir Sandoz'e 75 mgmg ja 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Alla 15 kg kehakaaluga lastel ei tohi Darunavir Sandoz't kasutada, sest selles vanuserühmas ei ole piisaval hulgal patsientidel annust määratud. Darunavir Sandoz'e kasutamine alla 3-aastastel lastel ei ole lubatud ohutusega seotud kaalutlustel.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. Darunaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2).

Manustamisviis

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Darunavir Sandoz't koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast söömist. Toidu liik ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kasutamine raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel.

Samaaegne kasutamine mis tahes järgmise ravimiga on vastunäidustatud, kuna eeldatav on darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemine ning võimalik ravitoime kadumine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kas ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri korral:

  • kombinatsioonravim, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).
  • tugevad CYP3A indutseerijad rifampitsiin ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed ravimid. Koosmanustamine vähendab eeldatavalt darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsüstaadi plasmakontsentratsioone, mis võib põhjustada ravitoime kadumist ja resistentsuse teket (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta ja mitte ritonaviiriga võimendatud darunaviiri korral:

  • kobitsüstaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir. Samaaegne kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega on vastunäidustatud, sest see võib vähendada kobitsüstaadi ja darunaviiri ekspositsiooni ning viia terapeutilise toime kadumiseni. Tugevad CYP3A indutseerijad on näiteks karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Ritonaviiri või kobitsüstaadiga võimendatud darunaviir inhibeerib nende toimeainete, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st, eritumist, mis põhjustab samaaegselt manustatavate ravimite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu on vastunäidustatud samaaegne ravi selliste ravimitega, mille suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud raskete ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kehtib darunaviiri puhul, mida on võimendatud ritonaviiri või kobitsüstaadiga). Sellised toimeained on näiteks:

  • alfusosiin (alfa 1adrenoretseptori antagonist);
  • amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin, ranolasiin, süsteemne lidokaiin

(antiarütmikumid/stenokardiavastased ravimid);

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

  • astemisool, terfenadiin (antihistamiinikumid);
  • kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru ja/või maksakahjustusega patsientidel (podagravastased ravimid) (vt lõik 4.5);
  • tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin),
  • tsisapriid (seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid);
  • pimosiid, kvetiapiin, sertindool (antipsühhootikumid/neuroleptikumid) (vt lõik 4.5);
  • triasolaam, suukaudne midasolaam (rahustid/uinutid) (parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõude kohta vt lõik 4.5);
  • sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil (PDE5 inhibiitorid);
  • simvastatiin ja lovastatiin (HMGCoA reduktaasi inhibiitorid) (vt lõik 4.5);
  • tikagreloor (trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid) (vt lõik 4.5).

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse supressioon retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunavir Sandoz’t tuleb alati manustada suu kaudu koos kobitsüstaadi või väikese annuse ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb enne ravi alustamist Darunavir Sandoz'ega tutvuda vastavalt kas kobitsüstaadi või ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Ritonaviiri annuse suurendamine üle lõigus 4.2 ettenähtud annuse ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni. Kobitsüstaadi või ritonaviiri annuse muutmine ei ole soovitatav.

Darunaviir seondub valdavalt alfa-1-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada tugevalt alfa-1- happelise glükoproteiiniga seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid - annustamine üks kord ööpäevas

Raviskeemi Darunavir Sandoz koos kobitsüstaadi või väikese annuse ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk <100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (OBR) kui ≥ 2 NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1).

Lapsed

Darunavir Sandoz't ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 3 aastat või kehakaaluga alla 15 kg (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus

Darunavir Sandoz't võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eakad

Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, tuleb Darunavir Sandoz't manustada ettevaatusega eakatele patsientidele, sagedamini esineva

maksafunktsiooni languse ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid

Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4%-l patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (<0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms - ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb Darunavir Sandoz'e kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb Darunavir Sandoz’t kasutada ettevaatusega.

Hepatotoksilisus

Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5%-l patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

Enne ravi alustamist Darunavir Sandoz'ega koos kobitsüstaadi või väikese annuse ritonaviiriga tuleb läbi viia vastavad laboratoorsed uuringud ning ravi ajal tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste Darunavir Sandoz'e koos kobitsüstaadi või väikese annuse ritonaviiriga ravikuude jooksul.

Kui Darunavir Sandoz'ega koos kobitsüstaadi või väikese annuse ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel esineb viitavaid tõendeid uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Raske maksakahjustuse korral ei ole darunaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on Darunavir Sandoz raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud.

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad Darunavir Sandoz’t kasutama ettevaatusega seondumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni tõusu tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusegaa patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega ei ole vaja sellistel patsientidel tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nende patsientide puhul anda soovitusi darunaviiri/kobitsüstaadi kasutamiseks (vt lõik 4.2).

Kobitsistaat vähendab hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seda tuleb arvestada, kui darunaviiri koos kobitsüstaadiga manustatakse patsientidele, kellel hinnangulist kreatiniini kliirensit kasutatakse samal ajal manustatavate ravimite annuste kohandamiseks (vt lõik 4.2 ja kobitsüstaadi ravimi omaduste kokkuvõte).

Puuduvad piisavad andmed, et hinnata, kas samaaegne tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja kobitsüstaadi manustamine on seotud neere mõjutavate kõrvaltoimete suurema tekkeriskiga kui raviskeemid, milles kasutatakse tenofoviirdisoproksiilfumaraati ilma kobitsüstaadita.

Hemofiiliaga patsiendid

Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Põhjuslik seos on arvatavalt olemas, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviirus vastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud esimestel nädalatel või kuudel pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja

Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplexi ja herpes zosteri aktiveerumist darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (näiteks Gravesi tõbi); kuid teatatud aeg häirete avaldumiseni on siiski varieeruv ja need võivad ilmneda mitu kuud pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Farmakokineetilised võimendajad ja samal ajal kasutatavad ravimid

Darunaviiril on sõltuvalt sellest, kas seda on võimendatud ritonaviiri või kobitsüstaadiga, erinevad koostoimete profiilid:

  • Kobitsüstaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes: seetõttu on samaaegne darunaviiri/kobitsüstaadi kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega vastunäidustatud

(vt lõik 4.3) ja samaaegne kasutamine nõrkade kuni mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Darunaviiri/ritonaviiri ja darunaviiri/kobitsüstaadi samaaegne kasutamine

koos lopinaviiri/ritonaviiriga, rifampitsiiniga ja taimsete preparaatidega, mis sisaldavad naistepuna (Hypericum perforatum) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

  • Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsüstaadil indutseerivat toimet ensüümidele ega transportvalkudele

(vt lõik 4.5). Kui võimendaja ritonaviir vahetatakse kobitsüstaadi vastu, on ettevaatus vajalik darunaviiri/kobitsüstaadiga teostatava esimese kahe ravinädala jooksul, eriti kui samal ajal manustatava mis tahes ravimi annuseid on ritonaviiri kui võimendaja kasutamise ajal tiitritud või kohandatud. Mõnel juhul võib olla vajalik samal ajal manustatavate ravimite annuste vähendamine.

Efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset CMIN. Kui efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt Darunavir Sandoz 75 mg, 150 mg, 300 mg või 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet

(vt lõik 4.5).

Darunavir Sandoz 400 mg

Darunavir Sandoz 400 mg, sisaldab värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Darunaviiri koostoimete profiil võib erineda sõltuvalt sellest, kas farmakopotentseerijana kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati. Darunaviiri ja teiste samal ajal manustatavate ravimite annustamissoovitused võivad erineda sõltuvalt sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsüstaadiga (vt lõigud 4.3 ja 4.4), ning farmakopotentseerija vahetamisel ritonaviirilt kobitsüstaadile on ravi esimesel korral vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendajana ritonaviir)

Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, hõlmavad rifampitsiini, naistepuna ja lopinaviiri.

Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibeerijatega ei ole soovitatav ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, süsteemsed asoolid, nagu ketokonasool ja klotrimasool).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendajana kobitsistaat)

Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A kaudu ja samaaegne CYP3A indutseerijate manustamine võib seega põhjustada darunaviiri subterapeutilist plasma ekspositsiooni. Kobitsüstaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsioonile kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir: darunaviiri/kobitsüstaadi samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega (nt naistepuna, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Darunaviiri/kobitsüstaadi samaaegne manustamine nõrkade või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt efavirens, etraviriin, nevirapiin, botsepreviir, telepreviir, flutikasoon ja bosentaan) ei ole soovitatav (vt koostoimete tabelit allpool).

Samaaegseks manustamiseks koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega kehtivad samad soovitused, sõltumata sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsüstaadiga (vt lõik ülalpool).

Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri/ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp poolt transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviir koos väikese annuse ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda päevas. 150 mg kobitsistaati manustatuna 800 mg darunaviiriga üks kord ööpäevas võimendab darunaviiri farmakokineetilisi parameetreid ritonaviiriga võrreldaval määral (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb darunaviiri võtta ainult koos väikese annuse ritonaviiri kui farmakokineetilise võimendiga (vt lõik 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse tõusu ning CYP2D6 inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mida võib mõjutada kobitsüstaadiga võimendatud darunaviir

Ritonaviiriga võimendatud darunaviiri kohta antud soovitused kehtivad ka kobitsistaadiga võimendatud darunaviirile CYP3A4, CYP2D6, P-lükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide suhtes (vt vastunäidustused ja soovitused, mis on toodud ülalpool lõigus). 150 mg kobitsistaati manustatuna koos 800 mg darunaviiriga võimendab darunaviiri farmakokineetilisi parameetreid ritonaviiriga võrreldavalt (vt lõik 5.2).

Erinevalt ritonaviirist ei indutseeri kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1-e. Täiendava teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Koostoimete tabel

Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud -ga# allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2

Annustamine). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiri või kobitsistaadiga. Seetõttu võib darunaviiril, sõltuvalt sellest, kas seda võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga, olla erinevad soovitused samal ajal manustatavate ravimite suhtes. Tabelis toodud koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta. Kui ei ole näidatud teisiti, kehtivad samad soovitused. Täiendava teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Darunaviiri/ ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis [ei ole määratud kui “ND” (not determined)]. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest all- (↓) või ülevalpool (↑). Alljärgnevas tabelis on farmakokineetiline võimendaja täpsustatud, kui soovitused erinevad. Kui soovitused on Darunavir Sandoz'e võimendamisel väikese annuse ritonaviiri või kobitsistaadiga samad, kasutatakse mõistet „võimendatud Darunavir Sandoz”.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA

Ravimid ravivaldkonna

Koostoime

Soovitused seoses

järgi

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

koosmanustamisega

RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID, HIV-VASTASED RAVIMID

Integraasiahela ülekande inhibiitorid

 

Dolutegraviir

dolutegraviiri AUC ↓ 32%

Võimendatud Darunavir Sandoz’t

 

dolutegraviiri CH 38%

ja dolutegraviiri võib kasutada

 

dolutegraviiri CMAX ↓ 11%

annust kohandamata.

 

darunaviir ↔*

 

 

* Kasutades ristuva uuringu võrdlusi

 

 

vanade farmakokineetiliste andmetega

 

Elvitegraviir

elvitegraviiri AUC ↔

Kui Darunavir Sandoz’t koos

 

elvitegraviiri CMIN

väikese annuse ritonaviiriga

 

elvitegraviiri CMAX

(600/100 mg kaks korda

 

darunaviiri AUC ↔

ööpäevas) kasutatakse koos

 

darunaviiri CMIN 17%

elvitegraviiriga, peab

 

darunaviiri CMAX

elvitegraviiri annus olema

 

 

150 mg üks kord ööpäevas.

 

 

Darunavir Sandoz’t

 

 

kombinatsioonis kobitsistaadiga

 

 

ei tohi kasutada koos teise

 

 

retroviirusvastase ainega, millel

 

 

on vajalik farmakokineetiline

 

 

võimendus, sest

 

 

annustamissoovitusi selliste

 

 

kombinatsioonide kohta ei ole

 

 

välja selgitatud.

 

 

Farmakokineetikat ja

 

 

annustamissoovitusi darunaviiri

 

 

teiste annuste kohta või

 

 

kasutamisel koos

 

 

elvitegraviiri/kobitsistaadiga ei

 

 

ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei

 

 

ole Darunavir Sandoz'e

 

 

samaaegne kasutamine koos

 

 

 

väikeses annuses ritonaviiriga

 

 

 

muus annuses soovitatav kui

 

 

 

600/100 mg kaks korda ööpäevas

 

 

 

ja koos elvitegraviiriga.

 

 

 

Samaaegne Darunavir Sandoz'e

 

 

 

koos väikeses annuses

 

 

 

ritonaviiriga ja elvitegraviiriga

 

 

 

kobitsistaadi juuresolekul

 

 

 

manustamine ei ole soovitatav.

Raltegraviir

Mõned kliinilised uuringud näitavad, et

Praegusel hetkel tundub, et

 

raltegraviir võib põhjustada darunaviiri

raltegraviiri toime darunaviiri

 

plasmakontsentratsioonide

plasmakontsentratsioonile ei ole

 

tagasihoidlikku vähenemist.

kliiniliselt oluline. Võimendatud

 

 

 

Darunavir Sandoz’t ja

 

 

 

raltegraviiri võib kasutada annust

 

 

 

kohandamata.

Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)

 

Didanosiin

didanosiini AUC ↓ 9%

 

Võimendatud Darunavir Sandoz’t

400 mg üks kord ööpäevas

didanosine CMIN ND

 

ja didanosiini võib kasutada

 

didanosiini CMAX ↓ 16%

 

annust kohandamata.

 

darunaviiri AUC ↔

 

Didanosiini tuleb manustada tühja

 

darunaviiri CMIN

 

kõhuga, seega peab seda

 

darunaviiri CMAX

 

manustama 1 tund enne või 2

 

 

 

tundi pärast võimendatud

 

 

 

Darunavir Sandoz'e andmist koos

 

 

 

toiduga.

Tenofoviirdisoproksiil-

tenofoviiri AUC ↑ 22%

 

Võimendatud Darunavir Sandoz

fumaraat

tenofoviiri CMIN ↑ 37%

 

koos väikeses annuses

300 mg üks kord ööpäevas

tenofoviiri CMAX ↑ 24%

 

ritonaviiriga kombineerimisel

 

#darunaviiri AUC ↑ 21%

tenofoviiriga on näidustatud

 

#darunaviiri CMIN

↑ 24%

neerude funktsiooni jälgimine,

 

eeskätt olemasoleva süsteemse

 

#darunaviiri CMAX

↑ 16%

või neeruhaigusega patsientidel

 

(tenofoviiri ↑ toime tõttu MDR-1

või nefrotoksilisi ravimeid

 

transpordile neerutuubulites)

kasutavatel patsientidel.

 

 

 

Darunavir Sandoz koos

 

 

 

kobitsüstaadiga vähendab

 

 

 

kreatiniini kliirensit. Vt lõik 4.4

 

 

 

kui kreatiniini kliirensit

 

 

 

kasutatakse tenofoviiri annuse

 

 

 

kohandamiseks.

Abakaviir

Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de

Võimendatud Darunavir Sandoz’t

Emtritsitabiin

zidovudiini, emtritsitabiini, stavudiini,

võib koos nende NRTIdega

Lamivudiin

lamivudiiniga, mis erituvad põhiliselt

kasutada ilma annust

Stavudiin

neerude kaudu, ja abakaviiriga, mille

kohandamata.

Zidovudiin

metabolism ei ole CYP450 vahendatud,

 

 

ei ole erinevate eliminatsiooniteede

Darunavir Sandoz koos

 

tõttu oodata koostoimeid nimetatud

kobitsistaadiga vähendab

 

ravimite ning võimendatud Darunavir

kreatiniini kliirensit. Vt lõik 4.4

 

Sandoz'e vahel.

 

kui kreatiniini kliirensit

 

 

 

kasutatakse emtritsitabiini või

 

 

 

lamivudiini annuse

 

 

 

kohandamiseks.

Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d)

 

Efavirens

efavirensi AUC ↑ 21%

 

Darunavir Sandoz'e ja väikeses

600 mg üks kord ööpäevas

efavirensi CMIN ↑ 17%

 

annuses ritonaviiri

 

efavirensi CMAX ↑ 15%

 

kombineerimisel efavirensiga

 

#darunaviiri AUC ↑ 13%

võib olla näidustatud kliiniline

 

#darunaviiri CMIN

↑ 31%

jälgimine efavirensi suurenenud

 

ekspositsiooniga seostuva

 

#darunaviiri CMAX ↑ 15%

kesknärvisüsteemi toksilisuse

 

(efavirensi ↑ CYP3A inhibeerimise

suhtes.

 

tõttu)

 

Efavirensi ja Darunavir

 

(darunaviiri ↓ CYP3A induktsiooni

 

tõttu)

 

Sandoz'e/ritonaviiri 800/100 mg

 

 

 

kombinatsioon üks kord ööpäevas

 

 

 

võib põhjustada darunaviiri

 

 

 

suboptimaalset CMIN. Kui

 

 

 

efavirensi ja Darunavir

 

 

 

Sandoz'e/ritonaviiri

 

 

 

kombinatsiooni kasutamine on

 

 

 

vajalik, tuleb kasutada Darunavir

 

 

 

Sandoz't/ritonaviiri 600/100 mg

 

 

 

kaks korda ööpäevas raviskeemi

 

 

 

(vt lõik 4.4)

 

 

 

Samaaegne manustamine koos

 

 

 

Darunavir

 

 

 

Sandoz'ega/kobitsistaadiga ei ole

 

 

 

soovitatav (vt lõik 4.4).

Etraviriin

etraviriini AUC ↓ 37%

 

Darunavir Sandoz’t koos väikeses

100 mg kaks korda

etraviriini CMIN ↓ 49%

 

annuses ritonaviiri ja etraviriiniga

ööpäevas

etraviriini CMAX ↓ 32%

 

200 mg kaks korda ööpäevas

 

darunaviiri AUC ↑ 15%

võib kasutada ilma annust

 

darunaviiri CMIN

 

kohandamata.

 

darunaviiri CMAX

 

Samaaegne manustamine koos

 

 

 

 

 

 

Darunavir

 

 

 

Sandoz'ega/kobitsistaadiga ei ole

 

 

 

soovitatav (vt lõik 4.4).

Nevirapiin

nevirapiini AUC ↑ 27%

 

Darunavir Sandoz’t koos väikeses

200 mg kaks korda

nevirapiini CMIN ↑ 47%

 

annuses ritonaviiriga võib koos

ööpäevas

nevirapiini CMAX ↑ 18%

 

nevirapiiniga kasutada ilma

 

#darunaviir: kontsentratsioonid olid

annust kohandamata.

 

kooskõlas varasemate andmetega

Samaaegne manustamine koos

 

(nevirapiini ↑ CYP3A inhibeerimise

 

Darunavir

 

tõttu)

 

 

 

Sandoz'ega/kobitsistaadiga ei ole

 

 

 

 

 

 

soovitatav (vt lõik 4.4).

Rilpiviriin

rilpiviriini AUC ↔ 130%

Võimendatud Darunavir Sandoz’t

150 mg üks kord ööpäevas

rilpiviriini CMIN ↑ 178%

 

võib koos rilpiviriiniga kasutada

 

rilpiviriini CMAX ↑ 79%

 

ilma annust kohandamata.

 

darunaviiri AUC ↔

 

 

 

darunaviiri CMIN ↓ 11%

 

 

 

darunaviiri CMAX

 

 

Proteaasi inhibiitorid (PI-d) – ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata

Atasanaviir

atasanaviiri AUC ↔

 

Darunavir Sandoz koos väikeses

300 mg üks kord ööpäevas

atasanaviiri CMIN ↑ 52%

 

annuses ritonaviiriga võib koos

 

atasanaviiri CMAX ↓ 11%

 

atasanaviiriga kasutada ilma

 

#darunaviiri AUC ↔

 

annust kohandamata.

 

#darunaviiri CMIN

 

Darunavir Sandoz’t

 

 

 

 

#darunaviiri CMAX

kombinatsioonis kobitsistaadiga

 

 

ei tohi kasutada koos teiste

 

Atasanaviir: võrreldi

retroviirusvastaste ainetega, mille

 

korral on farmakokineetiliseks

 

atasanaviir/ritonaviir 300/100 mg üks

 

võimendamiseks vajalik

 

kord ööpäevas vs atasanaviir 300 mg

 

samaaegne CYP3A4 inhibiitorite

 

üks kord ööpäevas kombinatsioonis

 

manustamine (vt lõik 4.2).

 

darunaviir/ritonaviiriga 400/100 mg

 

 

 

kaks korda ööpäevas. Darunaviir:

 

 

võrreldi darunaviir/ritonaviir

 

 

400/100 mg kaks korda ööpäevas vs

 

 

darunaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks

 

 

korda ööpäevas kombinatsioonis

 

 

atasanaviiriga 300 mg üks kord

 

 

ööpäevas.

 

Indinaviir

indinaviiri AUC ↑ 23%

Kasutades kombinatsioonis

800 mg kaks korda

indinaviiri CMIN ↑ 125%

Darunavir Sandoz'e ja koos

ööpäevas

darunaviiri CMAX

väikeses annuses ritonaviiriga

 

#darunaviiri AUC ↑ 24%

võib talumatuse korral olla

 

#darunaviiri CMIN ↑ 44%

õigustatud indinaviiri annuse

 

kohandamine 800 mg-lt kaks

 

#darunaviiri CMAX ↑ 11%

korda ööpäevas 600 mg-le kaks

 

 

korda ööpäevas.

 

Indinaviir: võrreldi indinaviir/ritonaviir

Darunavir Sandoz’t

 

800/100 mg kaks korda ööpäevas vs

 

kombinatsioonis kobitsistaadiga

 

indinaviir/darunaviir/ritonaviir

 

ei tohi kasutada koos teiste

 

800/400/100 mg kaks korda ööpäevas.

 

retroviirusvastaste ainetega, mille

 

Darunaviir: võrreldi

 

korral on farmakokineetiliseks

 

darunaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks

 

võimendamiseks vajalik

 

korda ööpäevas vs darunaviir/ritonaviir

 

samaaegne CYP3A4 inhibiitorite

 

400/100 mg kombinatsioonis

 

manustamine (vt lõik 4.5).

 

indinaviiriga 800 mg kaks korda

 

 

 

ööpäevas.

 

Sakvinaviir

#darunaviiri AUC ↓ 26%

Darunavir Sandoz koos väikeses

1000 mg kaks korda

#darunaviiri CMIN ↓ 42%

annuses ritonaviiriga ei ole

ööpäevas

soovitatav kombineerida

 

#darunaviiri CMAX ↓ 17%

sakvinaviiriga.

 

sakvinaviiri AUC ↓ 6%

Darunavir Sandoz’t

 

sakvinaviiri CMIN ↓ 18%

 

sakvinaviiri CMAX ↓ 6%

kombinatsioonis kobitsistaadiga

 

 

ei tohi kasutada koos teiste

 

Sakvinaviir: võrreldi

retroviirusvastaste ainetega, mille

 

korral on farmakokineetiliseks

 

sakvinaviir/ritonaviir 1000/100 mg kaks

 

korda ööpäevas vs

võimendamiseks vajalik

 

samaaegne CYP3A4 inhibiitorite

 

sakvinaviir/darunaviir/ritonaviir

 

manustamine (vt lõik 4.5).

 

1000/400/100 mg kaks korda ööpäevas.

 

Darunaviir: võrreldi

 

 

darunaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks

 

 

korda ööpäevas vs darunaviir/ritonaviir

 

 

400/100 mg kombinatsioonis

 

 

sakvinaviiriga 1000 mg kaks korda

 

 

ööpäevas.

 

Proteaasi inhibiitorid (PI-d) – koos väikeses annuses ritonaviiriga

 

Lopinaviir/ritonaviir

lopinaviiri AUC ↑ 9%

Darunaviiri ekspositsiooni (AUC)

400/100 mg kaks korda

lopinaviiri CMIN ↑ 23%

40% langusest tulenevalt ei ole

ööpäevas

lopinaviiri CMAX ↓ 2%

kindlaks määratud sobivaid

 

 

annuseid kombinatsioonravis.

 

darunaviiri AUC ↓ 38%‡

 

Seega on vastunäidustatud

 

darunaviiri CMIN ↓ 51%‡

 

võimendatud Darunavir Sandoz'e

 

darunaviiri CMAX ↓ 21%‡

 

samaaegne kasutamine

 

lopinaviiri AUC ↔

 

lopinaviiri/ritonaviiri

Lopinaviir/ritonaviir

lopinaviiri CMIN ↑ 13%

 

kombinatsioonravimiga (vt lõik

533/133,3 mg kaks korda

lopinaviiri CMAX ↑ 11%

 

4.3).

ööpäevas

 

 

darunaviiri AUC ↓ 41%

 

 

 

 

 

 

darunaviiri CMIN ↓ 55%

 

 

 

darunaviiri CMAX ↓ 21%

 

 

 

‡ ei baseeru annuse normaliseeritud

 

 

 

väärtustel

 

 

CCR5 ANTAGONIST

 

 

 

Maravirok

maraviroki AUC ↑ 305%

 

Maraviroki annus manustamisel

150 mg kaks korda

maraviroki CMIN ND

 

koos võimendatud Darunavir

ööpäevas

maraviroki CMAX ↑ 129%

 

Sandoz'ega on 150 mg kaks korda

 

darunaviiri, ritonaviiri

 

ööpäevas.

 

kontsentratsioonid olid kooskõlas

 

 

 

varasemate andmetega

 

 

ANESTEETIKUMID

 

 

 

Alfentaniil

Ei ole uuritud. Alfentaniili metabolism

 

Samaaegsel kasutamisel

 

on vahendatud CYP3A poolt ja seega

 

Darunavir Sandoz'ega võib olla

 

võib võimendatud Darunavir Sandoz

 

vajalik alfentaniili annuse

 

seda inhibeerida.

 

vähendamine ja vajalik on

 

 

 

jälgimine pikenenud ehk hilise

 

 

 

respiratoorse depressiooni riski

 

 

 

suhtes.

STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID

 

Disopüramiid

Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir

 

Samaaegsel manustamisel

Flekainiid

Sandoz suurendab eeldatavalt nende

 

võimendatud Darunavir

Meksiletiin

antiarütmikumide

 

Sandoz'ega on nende

Propafenoon

plasmakontsentratsioone

 

antiarütmikumidega vajalik

 

(CYP3A inhibeerimine)

 

ettevaatus ja võimalusel on

 

 

 

soovitatav jälgida terapeutilisi

 

 

 

kontsentratsioone.

 

 

 

Võimendatud Darunavir Sandoz'e

Amiodaroon

 

 

kasutamine koos amiodarooni,

Bepridiil

 

 

bepridiili, dronedarooni,

Dronedaroon

 

 

süsteemse lidaokaiini, kinidiini

Lidokaiin (süsteemne)

 

 

või ranolasiiniga on

Kinidiin

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ranolasiin

 

 

 

Digoksiin

digoksiini AUC ↑ 61%

 

Digoksiini andmisel võimendatud

üksikannus 0,4 mg

digoksiini CMIN ND

 

Darunavir Sandoz-ravi saavatele

 

digoksiini CMAX ↑ 29%

 

patsientidele on digoksiini kitsa

 

(digoksiini ↑ P-gp võimaliku

 

terapeutilise indeksi tõttu

 

inhibeerimise tõttu)

 

soovitatav algul välja kirjutada

 

 

 

digoksiini väikseim võimalik

 

 

 

annus. Digoksiini annust tuleb

 

 

 

hoolikalt tiitrida soovitud

 

 

 

kliinilise toime saamiseni, samal

 

 

 

ajal isiku üldist kliinilist seisundit

 

 

 

hinnates.

ANTIBIOOTIKUM

 

 

 

Klaritromütsiin

klaritromütsiin AUC ↑ 57%

 

Klaritromütsiini kombineerimisel

500 mg kaks korda

klaritromütsiin CMIN ↑ 174%

 

võimendatud Darunavir

ööpäevas

klaritromütsiin CMAX ↑ 26%

Sandoz'ega tuleb rakendada

 

#darunaviiri AUC ↓ 13%

ettevaatust.

 

#darunaviiri CMIN ↑ 1%

Neerukahjustusega patsientide

 

#darunaviiri CMAX ↓ 17%

korral tuleb vaadata

 

14-OH-klaritromütsiini

klaritromütsiini ravimi omaduste

 

kontsentratsioonid ei olnud määratavad

kokkuvõttest soovituslikku

 

kombineerimisel Darunavir

annust.

 

Sandoz'ega/ritonaviiriga.

 

 

(klaritromütsiini ↑ CYP3A

 

 

inhibeerimise ja P-gp võimaliku

 

 

inhibeerimise tõttu)

 

ANTIKOAGULANDID

 

 

Apiksabaan

Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir

Võimendatud Darunavir Sandoz'e

Dabigatraaneteksilaat

Sandoz'e ja nende antiokoagulantide

kasutamine koos nende

Rivaroksabaan

samaaegsel manustamisel võib

antikoagulantidega ei ole

 

suureneda antikoagulantide

soovitatav.

 

kontsentratsioon.

 

 

(CYP3A ja/või P-gp inhibeerimine)

 

Varfariin

Ei ole uuritud. Manustamine koos

Varfariini kombineerimisel

 

võimendatud Darunavir Sandoz'ega

võimendatud Darunavir

 

võib mõjutada varfariini

Sandoz'ega soovitatakse jälgida

 

kontsentratsiooni.

protrombiiniaega (international

 

 

normalized ratio - INR).

ANTIKONVULSANDID

 

 

Fenobarbitaal

Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja

Darunavir Sandoz’t koos sellega

Fenütoiin

fenütoiin vähendavad tõenäoliselt

manustatava väikese annuse

 

darunaviiri ja selle farmakokineetilise

ritonaviiriga ei tohi kasutada

 

võimendaja sisaldust plasmas.

kombinatsioonis nende

 

(CYP450 ensüümide induktsioon)

ravimitega.

 

 

Nende ravimite kasutamine koos

 

 

Darunavir

 

 

Sandoz’ega/kobitsüstaadiga on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Karbamasepiin

karbamasepiini AUC ↑ 45%

Darunavir Sandoz’e/ritonaviiri

200 mg kaks korda

karbamasepiini CMIN ↑ 54%

annuse kohandamine ei ole

ööpäevas

karbamasepiini CMAX ↑ 43%

soovitatav. Kui esineb vajadus

 

darunaviiri AUC ↔

kombineerida Darunavir

 

darunaviiri CMIN ↓ 15%

Sandoz’t/ritonaviiri

 

darunaviiri CMAX

karbamasepiiniga, tuleb patsiente

 

 

jälgida võimalike

 

 

karbamasepiiniga seotud

 

 

kõrvaltoimete suhtes. Tuleb

 

 

jälgida karbamasepiini

 

 

kontsentratsiooni ning tiitrida

 

 

selle annust adekvaatse

 

 

ravivastuseni. Tulemuste alusel

 

 

võib samaaegse Darunavir

 

 

Sandoz'e/ritonaviiri ravi korral

 

 

osutuda vajalikuks

 

 

karbamasepiini annuse

 

 

vähendamine 25% kuni 50%.

 

 

Karbamasepiini kasutamine koos

 

 

Darunavir Sandoz'e ja

 

 

kobitsüstaadiga on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

ANTIDEPRESSANDID

 

 

Paroksetiin

paroksetiini AUC ↓ 39%

Kui antidepressante manustatakse

20 mg üks kord ööpäevas

paroksetiini CMIN ↓ 37%

koos võimendatud Darunavir

 

paroksetiini CMAX ↓ 36%

Sandoz’ega, on soovitatavaks

 

#darunaviiri AUC ↔

lähenemisviisiks

 

#darunaviiri C↔

antidepressantide annuse

 

tiitrimine, mis põhineb

 

MIN

antidepressandile reageerimise

Sertraliin

#darunaviiri C ↔

kliinilisel hindamisel. Lisaks

50 mg üks kord ööpäevas

MAX

tuleb patsientidel, kes saavad

 

sertraliini AUC ↓ 49%

nende antidepressantide stabiilset

 

sertraliini CMIN ↓ 49%

annust ja kes alustavad ravi

 

sertraliini CMAX ↓ 44%

võimendatud Darunavir

 

#darunaviiri AUC ↔

Sandoz’ega, jälgida reageerimist

 

antidepressantidele.

 

#darunaviiri CMIN ↑ 6%

 

 

 

#darunaviiri CMAX

 

Amitriptüliin

Vastupidi Darunavir

 

Sandoz'e/ritonaviiri andmetele võib

 

Desipramiin

 

Darunavir Sandoz/kobitsistaat

 

Imipramiin

 

suurendada nende antidepressantide

 

Nortriptüliin

 

plasmakontsentratsioone (CYP2D6

 

Trasodoon

 

ja/või CYP3A inhibeerimine).

 

 

 

 

Võimendatud Darunavir Sandoz'e ja

Kui võimendatud Darunavir

 

nende antidepressantide samaaegne

 

Sandoz’t manustatakse koos

 

kasutamine võib suurendada

 

nende antidepressantidega, on

 

antidepressantide kontsentratsioone.

 

soovitatav kliiniline jälgimine ja

 

(CYP2D6 ja/või CYP3A inhibeerimine)

 

 

vajalik võib olla antidepressandi

 

 

annuse kohandamine.

DIABEEDIVASTASED RAVIMID

 

Metformiin

Ei ole uuritud. Teoreetiliste kaalutluste

Patsientide puhul, kes võtavad

 

põhjal suurendab koos kobitsistaadiga

Darunavir Sandoz’t koos

 

manustatud Darunavir Sandoz

kobitsistaadiga, on soovitatav

 

tõenäoliselt metformiini

hoolikas jälgimine ja metformiini

 

plasmakontsentratsioone.

annuse kohandamine.

 

(MATE1 inhibeerimine)

(ei kehti, kui Darunavir Sandoz’t

 

 

manustatakse koos ritonaviiriga)

SEENTEVASTASED RAVIMID

 

Vorikonasool

Ei ole uuritud. Ritonaviir võib

Vorikonasooli ei tohi

 

vähendada vorikonasooli sisaldust

kombineerida võimendatud

 

plasmas. (CYP450 ensüümide

Darunavir Sandoz’ega, välja

 

induktsioon)

arvatud juhul, kui kahju/riski

 

 

suhte hindamine õigustab

 

Vorikonasooli kontsentratsioonid

vorikonasooli kasutamist.

 

võivad suureneda või väheneda, kui

 

 

seda manustatakse koos Darunavir

 

 

Sandoz'e ja kobitsistaadiga.

 

 

(CYP450 ensüümide inhibeerimine)

 

Ketokonasool

ketokonasooli AUC ↑ 212%

Kombineerimisel võimendatud

200 mg kaks korda

ketokonasooli CMIN ↑ 868%

Darunavir Sandoz'ega on vajalik

ööpäevas

ketokonasooli CMAX ↑ 111%

ettevaatus ja soovitatav on

 

#darunaviiri AUC ↑ 42%

kliiniline jälgimine. Kui koos

 

 

manustamine on vajalik, ei tohi

 

#darunaviiri CMIN ↑ 73%

ketokonasooli ööpäevane annus

 

#darunaviiri CMAX ↑ 21%

ületada 200 mg.

 

 

 

(CYP3A inhibeerimine)

 

Flukonasool

Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir

Vajalik on ettevaatus ja kliiniline

Posakonasool

Sandoz võib suurendada seenevastaste

jälgimine.

 

ravimite plasmakontsentratsioone (P-gp

 

 

inhibeerimine) ja posakonasool või

 

 

flukonasool võivad suurendada

 

 

darunaviiri kontsentratsioone.

 

 

(CYP3A inhibeerimine)

 

Itrakonasool

Ei ole uuritud. Itrakonasooli samaaegsel

Kombineerimisel võimendatud

 

süsteemsel manustamisel koos

Darunavir Sandoz'ega on vajalik

 

võimendatud Darunavir Sandoz’ega

ettevaatus ja soovitatav on

 

võib suureneda darunaviiri ja

kliiniline jälgimine. Kui koos

 

itrakonasooli kontsentratsioon plasmas.

manustamine on vajalik, ei tohi

 

(CYP3A inhibeerimine)

itrakonasooli ööpäevane annus

 

 

ületada 200 mg.

Klotrimasool

Ei ole uuritud. Klotrimasooli

Kui manustamine koos

 

samaaegsel süsteemsel manustamisel

klotrimasooliga on vajalik, tuleb

 

koos võimendatud Darunavir

olla ettevaatlik ning soovitatav on

 

Sandoz’ega võib suureneda darunaviiri

kliiniline jälgimine.

 

ja/või klotrimasooli kontsentratsioon

 

 

plasmas.

 

 

darunaviiri AUCH ↑ 33%

 

 

(populatsiooni farmakokineetilise

 

 

mudeli alus)

 

PODAGRAVASTASED RAVIMID

 

Kolhitsiin

Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne

Normaalse neeru- ja

 

kasutamine koos võimendatud

maksafunktsiooniga patsientidel,

 

Darunavir Sandoz’ega võib suurendada

kes vajavad ravi võimendatud

 

kolhitsiini ekspositsiooni.

Darunavir Sandoz'ega, on

 

(CYP3A ja/või P-glükoproteiini

soovitatav vähendada kolhitsiini

 

inhibitsioon)

annust või katkestada

 

 

kolhitsiinravi. Neeru- või

 

 

maksakahjustusega patsientidele

 

 

on kolhitsiini ja võimendatud

 

 

Darunavir Sandoz'e kasutamine

 

 

vastunäidustatud

 

 

(vt lõik 4.3).

MALAARIAVASTASED RAVIMID

 

Artemeeter/lumefantriin

artemeetri AUC ↓ 16%

Võimendatud Darunavir Sandoz'e

80/480 mg, 6 annust ravi

artemeetri CMIN

kombinatsiooni

alustamisel,

artemeetri CMAX ↓ 18%

artemeetri/lumefantriiniga võib

8, 24, 36, 48, ja

dihüdroartemesiniini AUC ↓ 18%

kasutada ilma annust

60 tunni järel

dihüdroartemesiniini CMIN

kohandamata; sellest hoolimata

 

dihüdroartemesiniini CMAX ↓ 18%

tuleb lumefantriini ekspositsiooni

 

lumefantriini AUC ↑ 175%

suurenemise tõttu kombinatsiooni

 

lumefantriini CMIN ↑ 126%

kasutada ettevaatusega.

 

 

 

lumefantriini CMAX ↑ 65%

 

 

darunaviiri AUC ↔

 

 

darunaviiri CMIN ↓ 13%

 

 

darunaviiri CMAX

 

MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID

 

Rifampitsiin

Ei ole uuritud. Rifapentiin ja

Rifapentiini ja võimendatud

Rifapentiin

rifampitsiin on tugevad CYP3A

Darunavir Sandoz'e

 

indutseerijad ja on näidatud, et see

kombinatsioon ei ole soovitatav.

 

põhjustab teiste proteaasi inhibiitorite

 

 

kontsentratsiooni järsku langust, mille

Rifampitsiini kombinatsioon

 

tulemuseks võib olla viroloogilise

võimendatud Darunavir

 

ravivastuse puudumine ja resistentsuse

Sandoz'ega on vastunäidustatud

 

teke (CYP450 ensüümide induktsioon).

(vt lõik 4.3)

 

Püüdes vähenenud ekspositsiooni

 

 

suurendada, tõstes teiste koos väikese

 

 

annuse ritonaviiriga manustatavate

 

 

proteaasi inhibiitorite annust, täheldati

 

 

rifampitsiiniga maksareaktsioonide

 

 

suurt esinemissagedust.

 

Rifabutiin

rifabutiini AUC** ↑ 55%

Darunavir Sandoz'e ja ritonaviiri

150 mg üks kord

rifabutiini CMIN ** ↑ ND

kombinatsioonravi saavatel

ülepäeviti

**

patsientidel on õigustatud

 

rifabutiini CMAX ** ↔

tavapärase 300 mg ööpäevase

 

darunaviiri AUC ↑ 53%

rifabutiini annuse vähendamine

 

darunaviiri CMIN ↑ 68%

75% (s.o 150 mg rifabutiini üks

 

darunaviiri CMAX ↑ 39%

kord ööpäevas ülepäeviti) ja

 

** rifabutiini aktiivsete ühendite summa

kõrgendatud jälgimine rifabutiini

 

(ravim

põhjustatud kõrvaltoimete osas.

 

+ 25-O-desatsetüülmetaboliit)

Ohutusalaste probleemide korral

 

 

tuleb kaaluda rifabutiini

 

Koostoimete uuringus näidati rifabutiini

annustamisintervalli täiendavat

 

võrreldavat ööpäevast süsteemset

pikendamist ja/või rifabutiini

 

ekspositsiooni manustamisel 300 mg

kontsentratsiooni jälgimist. HIV-

 

üks kord ööpäevas eraldi ning 150 mg

nakkusega patsientide korral tuleb

 

üks kord ööpäevas ülepäeviti

nõuetekohaseks

 

kombinatsioonis Darunavir

tuberkuloosiraviks järgida

 

Sandoz'ega/ritonaviiriga (600/100 mg

vastavat ravijuhist.

 

kaks korda ööpäevas), kusjuures

Darunavir Sandoz'e/ritonaviiri

 

ööpäevane ekspositsioon aktiivse

ohutusprofiili põhjal ei õigusta

 

metaboliidi 25-O-desatsetüülrifabutiini

rifabutiini juuresolekul esinev

 

suhtes suurenes ligikaudu 10 korda.

darunaviiri suurenenud

 

Lisaks sellele suurenes rifabutiini

ekspositsioon Darunavir

 

aktiivsete ühendite (ravim + 25-O-

Sandoz'e/ritonaviiri annuse

 

desatsetüülmetaboliit) summaarne AUC

kohandamist.

 

1,6 korda, samas CMAX säilitas

Farmakokineetilise

 

võrreldava taseme.

modelleerimise alusel on selline

 

Võrdlevad andmed üks kord ööpäevas

annuse 75% vähendamine

 

võetava 150 mg referentsannusega

rakendatav ka patsientidele, kes

 

puuduvad.

saavad rifabutiini teistsugustes

 

 

annustes kui 300 mg ööpäevas.

 

(Rifabutiin on CYP3A indutseerija ja

 

 

substraat.) Rifabutiini (150 mg üks kord

Darunavir Sandoz'e ja

 

ööpäevas ülepäeviti) manustamisel koos

kobitsüstaadi kombinatsiooni

 

Darunavir Sandoz'e ja koos sellega

manustamine koos rifabutiiniga ei

 

manustatava 100 mg ritonaviiriga

ole soovitatav.

 

täheldati darunaviiri süsteemse

 

 

ekspositsiooni suurenemist.

 

ANTINEOPLASTILISED RAVIMID

 

Dasatiniib

Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab

Nende ravimite

Nilotiniib

võimendatud Darunavir Sandoz nende

kontsentratsioonid võivad

Vinblastiin

antineoplastiliste ravimite

võimendatud Darunavir

Vinkristiin

plasmakontsentratsioone.

Sandoz’ega samaaegsel

 

(CYP3A inhibeerimine)

manustamisel suureneda ja

 

 

põhjustada nende ravimitega

 

 

seotud kõrvaltoimete esinemise

 

 

 

 

sagenemist.

 

 

 

 

Kombineerides ühte nendest

 

 

 

 

antineoplastilistest ravimitest

 

 

 

 

võimendatud Darunavir

 

 

 

 

Sandoz’ega, on vajalik ettevaatus.

Everoliimus

 

 

 

Samaaegne everoliimuse ja

 

 

 

 

võimendatud Darunavir Sandoz'e

 

 

 

 

kasutamine ei ole soovitatav.

TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI PÄRSSIVAD RAVIMID

Tikagreloor

Ei ole uuritud. Samaaegne manustamine

Võimendatud Darunavir Sandoz'e

 

võimendatud Darunavir

Sandoz’ega

ja tikagreloori samaaegne

 

võib

põhjustada

tikagreloori

manustamine on

 

ekspositsiooni olulist suurenemist.

vastunäidustatud.

 

 

 

 

Soovitatav on kasutada

 

 

 

 

trombotsüütide agregatsiooni

 

 

 

 

pärssivaid ravimeid, mida ei

 

 

 

 

mõjuta CYP inhibeerimine ega

 

 

 

 

induktsioon (nt prasugreel).

ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID

 

 

Kvetiapiin

Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir

Võimendatud Darunavir Sandoz

 

Sandoz suurendab eeldatavalt nende

ja kvetiapiini samaaegne

 

antipsühhootikumide

 

manustamine on

 

plasmakontsentratsioone.

 

vastunäidustatud, sest

 

(CYP3A inhibeerimine)

 

kvetiapiiniga seotud toksiline

 

 

 

 

toime võib tugevneda.

 

 

 

 

Suurenenud kvetiapiini

 

 

 

 

kontsentratsioonid võivad viia

 

 

 

 

koomani.

Perfenasiin

Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir

Võimendatud Darunavir

Risperidoon

Sandoz suurendab eeldatavalt nende

Sandoz’ega samaaegsel

Tioridasiin

antipsühhootikumide

 

manustamisel võib olla vajalik

 

plasmakontsentratsioone.

 

nende ravimite annuse

Pimosiid

(CYP2D6 ja/või P-gp inhibeerimine)

vähendamine.

Sertindool

 

 

 

 

 

 

 

 

Võimendatud Darunavir

 

 

 

 

Sandoz’e ja pimosiidi või

 

 

 

 

sertindooli samaaegne

 

 

 

 

manustamine on

 

 

 

 

vastunäidustatud.

BEETABLOKAATORID

 

 

 

 

Karvedilool

Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab

Võimendatud Darunavir Sandoz'e

Metoprolool

võimendatud Darunavir Sandoz nende

ja beetablokaatorite samaaegsel

Timolool

beetablokaatorite

 

manustamisel on soovitatav

 

plasmakontsentratsioone.

 

kliiniline jälgimine. Kaaluda

 

(CYP2D6 inhibeerimine)

 

tuleb beetablokaatorite annuse

 

 

 

 

vähendamist.

KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID

 

 

Amlodipiin

Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir

Nende ravimite samaaegsel

Diltiaseem

Sandoz võib suurendada kaltsiumikanali

manustamisel koos võimendatud

Felodipiin

blokaatorite plsamakontsentratsioone.

Darunavir Sandoz'ega on

Nikardipiin

(CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine)

soovitatav kliiniline jälgimine

Nifedipiin

 

 

 

ravitoime ja kõrvaltoimete suhtes.

Verapamiil

 

 

 

 

KORTIKOSTEROIDID

 

 

 

 

Flutikasoon

Kliinilises uuringus, milles tervetele

Võimendatud Darunavir Sandoz’t

Budesoniid

isikutele manustati 7 päeva jooksul kaks

ei ole soovitatav koos nende

 

korda ööpäevas 100 mg ritonaviiri

glükokortikoididega samaaegselt

 

kapsleid koos 50 mikrogrammi

manustada, välja arvatud juhul,

 

intranasaalselt manustatud

kui ravist oodatav kasu ületab

 

flutikasoonpropionaadiga (4 korda

kortikosteroidi süsteemsest

 

ööpäevas), suurenes oluliselt

toimest tuleneva riski. Kaaluda

 

flutikasoonpropionaadi kontsentratsioon

tuleks glükokortikoidi annuse

 

plasmas, samal ajal kui endogeense

vähendamist ja patsienti

 

kortisooli tase vähenes ligikaudu 86%

lokaalsete ja süsteemsete toimete

 

(90% CI 82%...89%). Flutikasooni

osas tähelepanelikult jälgida või

 

inhaleerimisel on oodata tugevamat

minna üle sellise glükokortikoidi

 

toimet. Patsientidel, kes on kasutanud

kasutamisele, mis ei ole CYP3A

 

ritonaviiri koos inhaleeritud või

substraat (nt beklometasoon).

 

intranasaalselt manustatud

Veel enam, glükokortikoidravi

 

flutikasooniga, on teatatud

lõpetamisel võib olla vajalik, et

 

kortikosteroidide süsteemsetest

annuse järkjärguline

 

toimetest, sealhulgas Cushingi

vähendamine toimub pikema

 

sündroomist ja neerupealiste

perioodi jooksul.

 

funktsiooni pärssimisest; see võib

 

 

ilmneda ka kasutamisel koos teiste

 

 

kortikosteroididega, mis

 

 

metaboliseeritakse P4503A raja kaudu,

 

 

nt budesoniidiga. Flutikasooni kõrge

 

 

süsteemse ekspositsiooni mõju

 

 

ritonaviiri kontsentratsioonile plasmas

 

 

ei ole teada.

 

Deksametasoon

Ei ole uuritud. Deksametasoon võib

Süsteemselt manustatavat

(süsteemne)

vähendada darunaviiri sisaldust

deksametasooni tuleb kasutada

 

plasmas. (CYP3A induktsioon)

ettevaatusega, kui seda

 

 

manustatakse kombinatsioonis

 

 

võimendatud Darunavir

 

 

Sandoz'ega.

Prednisoon

Ei ole uuritud. Võimendatud Darunavir

Darunavir Sandoz'e ja väikese

 

Sandoz võib suurendada prednisooni

annuse ritonaviiri samaaegne

 

plasmakontsentratsioone.

manustamine prednisooniga võib

 

(CYP3A inhibeerimine)

suurendada süsteemsete

 

 

kortikosteroidide toimete, sh

 

 

Cushingi sündroom ja

 

 

neerupealiste pärssimine,

 

 

tekkeriski. Võimendatud

 

 

Darunavir Sandoz'e ja

 

 

kortikosteroidide samaaegsel

 

 

manustamisel on soovitatav

 

 

kliiniline jälgimine.

ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID

 

Bosentaan

Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne

Samaaegsel manustamisel

 

kasutamine koos võimendatud

Darunavir Sandoz'e ja väikese

 

darunaviiriga võib suurendada

annuse ritonaviiriga tuleb jälgida

 

bosentaani sisaldust plasmas.

patsiendi tolerantsust bosentaani

 

Eeldatavalt vähendab bosentaan

suhtes.

 

darunaviiri ja/või selle

 

 

farmakokineetilise võimendaja

Darunavir Sandoz'e ja

 

plasmakontsentratsioone.

kobitsistaadi manustamine koos

 

(CYP3A induktsioon)

bosentaaniga ei ole soovitatav.

OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED

NS3-4A proteaasi inhibiitorid

Telapreviir

telapreviiri AUC ↓ 35%

Võimendatud Darunavir Sandoz'e

750 mg iga 8 tunni järel

telapreviiri CMIN ↓ 32%

Ja telapreviiri samaaegne

 

telapreviiri CMAX ↓ 36%

manustamine ei ole soovitatav.

 

darunaviiri AUC12 ↓ 40%

 

 

darunaviiri CMIN ↓ 42%

 

 

darunaviiri CMAX ↓ 40%

 

Botsepreviir

botsepreviiri AUC ↓ 32%

Võimendatud Darunavir Sandoz'e

800 mg kolm korda

botsepreviiri CMIN ↓ 35%

ja botsepreviiri samaaegne

ööpäevas

botsepreviiri CMAX ↓ 25%

manustamine ei ole soovitatav.

 

darunaviiri AUC ↓ 44%

 

 

darunaviiri CMIN ↓ 59%

 

 

darunaviiri CMAX ↓ 36%

 

Simepreviir

simepreviiri AUC ↑ 159%

VõimendatudDarunavirSandoz'e

 

simepreviiri CMIN ↑ 358%

jasimepreviirisamaaegne

 

simepreviiri CMAX ↑ 79%

manustamineeiolesoovitatav.

 

darunaviiri AUC ↑ 18%

 

 

darunaviiri CMIN ↑ 31%

 

 

darunaviiri CMAX \

 

 

Selleskoostoimeteuuringusoli

 

 

simepreviiriannuskoos

 

 

darunaviiri/ritonaviirigamanustamisel

 

 

50mgvõrreldes150mgainult

 

 

simperiviiriravirühmas.

 

TAIMSED RAVIMID

 

 

Naistepunaürt

Eioleuuritud.Naistepunaürtvähendab

VõimendatudDarunavirSandoz’t

Hypericum perforatum

eeldatavastidarunaviirivõiselle

eitohikasutadasamaaegselt

 

farmakokineetilisevõimendaja

naistepunaürti(Hypericum

 

plasmakontsentratsioone.(CYP450

perforatum)sisaldavate

 

induktsioon)

preparaatidega

 

 

(vtlõik4.3).Kuipatsientjuba

 

 

võtabnaistepunaürti,tulebselle

 

 

kasutaminelõpetadaja

 

 

võimaluselkontrollida

 

 

viirusetaset.Darunaviiri

 

 

ekspositsioon(ningkaritonaviiri

 

 

ekspositsioon)võib

 

 

naistepunaürdikasutamise

 

 

lõpetamiselsuureneda.

 

 

Indutseerivtoimevõibpüsida

 

 

kunivähemalt2nädalatpärast

 

 

naistepunaürdikasutamise

 

 

lõpetamist.

HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID

 

Lovastatiin

Eioleuuritud.Lovastatiinija

Lovastatiinivõisimvastatiini

Simvastatiin

simvastatiinisisaldusplasmassuureneb

suurenenudsisaldusplasmasvõib

 

eeldatavastimärgatavalt,kuineid

põhjustadamüopaatiat,sealhulgas

 

manustataksekoosvõimendatud

rabdomüolüüsi.Võimendatud

 

DarunavirSandoz’ega.(CYP3A

DarunavirSandoz'esamaaegne

 

inhibeerimine)

kasutaminekooslovastatiinivõi

 

 

simvastatiinigaonseetõttu

 

 

vastunäidustatud

 

 

(vtlõik4.3).

Atorvastatiin

atorvastatiini3...4-kordneAUC↑

Kuisoovitakseatorvastatiini

10mgüks kordööpäevas

MINatorvastatiini≈5,5...10-kordneC↑

manustadakoosvõimendatud

 

MAXatorvastatiini≈2-kordneC↑

DarunavirSandoz’ega,on

 

 

soovitatavalustadaatorvastatiini

 

#darunaviir

 

annusega10mgüks kord

 

 

 

ööpäevas.Atorvastatiiniannust

 

 

 

võibvastavaltkliinilisele

 

 

 

ravivastuselejärk-järgult

 

 

 

suurendada.

Pravastatiin

pravastatiiniAUC↑81%

Kuionvajalikpravastatiinija

40mgüksikannus

pravastatiiniCMIN ND

 

võimendatudDarunavirSandoz'e

 

pravastatiiniCMAX ↑63%

manustamine,onsoovitatav

 

¶piiratudarvulisikuteltäheldatikuni

alustadaväikseimastvõimalikust

 

viiekordsetsuurenemist

 

pravastatiiniannusestningtiitrida

 

 

 

sedakunisoovitudkliinilise

 

 

 

efektisaavutamiseni,jälgides

 

 

 

samalajalohutust.

Rosuvastatiin

rosuvastatiiniAUC↑48%║

Kuionvajalikrosuvastatiinija

10mgüks kordööpäevas

rosuvastatiiniCMAX ↑144%║

võimendatudDarunavirSandoz'e

 

║avaldatudandmetepõhjal

ningkoossellegamanustatava

 

 

 

väikeseannuseritonaviiri

 

 

 

manustamine,onsoovitatav

 

 

 

alustadaväikseimavõimaliku

 

 

 

rosuvastatiiniannuseganing

 

 

 

tiitridasedakunisoovitud

 

 

 

kliinilisetoimesaavutamiseni,

 

 

 

jälgidessamalajalohutust.

-RETSEPTORIH ANTAGONISTID

 

 

Ranitidiin

#darunaviiriAUC↔

 

VõimendatudDarunavirSandoz't

150mgkakskorda

#darunaviiriCMIN

võibmanustadakoosH-

ööpäevas

retseptoriteantagonistidegailma

 

#darunaviiriCMAX

annustkohandamata.

IMMUNOSUPRESSANDID

 

 

Tsüklosporiin

Eioleuuritud.Manustamiselkoos

Koosmanustamiselpeab

Siroliimus

võimendatudDarunavirSandoz’ega

immunosupressiivseaine

Takroliimus

suurenebnendeimmuunsupressantide

kontsentratsiooniplasmas.

 

ekspositsioon.

 

 

 

(CYP3Ainhibeerimine)

VõimendatudDarunavirSandoz'e

 

 

 

Everoliimus

 

 

jaeveroliimusesamaaegne

 

 

 

kasutamineeiolesoovitatav.

INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID

 

 

Salmeterool

Eioleuuritud.Salmeteroolisamaaegne

Salmeteroolikasutaminekoos

 

kasutaminekoosvõimendatud

võimendatudDarunavir

 

darunaviirigavõibsuurendada

Sandoz'egaeiolesoovitatav.

 

salmeteroolisisaldustplasmas.

Kombinatsioonvõibsuurendada

 

 

 

riskisalmeterooli

 

 

 

kardiovaskulaarsete

 

 

 

kõrvaltoimetetekkeks,shQT-

 

 

 

intervallipikenemine,

 

 

 

südamepekslemineja

 

 

 

siinustahhükardia.

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI

Metadoon

R(-) metadooniAUC↓16%

VõimendatudDarunavir

individuaalneannus

R(-) metadooniCMIN ↓15%

Sandoz’egakoosmanustamise

vahemikus55...150mg

R(-) metadooniCMAX ↓24%

alustamiseleiolevajametadooni

ükskordööpäevas

 

 

annustkohandada.Siiskivõib

 

VastupidivõibDarunavir

pikemaajaliselsamaaegsel

 

Sandoz/kobitsistaatsuurendada

kasutamiselollavajalik

 

metadooniplasmakontsentratsioone

metadooniannusekohandamine.

 

(vtkobitsüstaadiravimiomaduste

Seetõttuonsoovitatavkliiniline

 

kokkuvõte)

jälgimine,kunamõnedel

 

 

patsientidelvõibosutuda

 

 

vajalikukssäilitusravi

 

 

kohandamine.

Buprenorfiin/naloksoon

buprenorfiiniAUC↓11%

Norbuprenorfiini

8/2mg...16/4mgükskord

buprenorfiiniCMIN

farmakokineetilisteparameetrite

ööpäevas

buprenorfiiniCMAX ↓8%

suurenemisekliinilinetähtsusei

 

norbuprenorfiiniAUC↑46%

oletõestatud.Buprenorfiini

 

norbuprenorfiiniCMIN ↑71%

annusekohandamine,kuiseda

 

norbuprenorfiiniCMAX ↑36%

manustataksekoosvõimendatud

 

naloksooniAUC↔

DarunavirSandoz’ega,eipruugi

 

naloksooniCMIN ND

ollavajalik,kuidsoovitatavon

 

naloksooniCMAX

hoolikaskliinilinejälgimine

 

 

opiaaditoksilisusenähtude

 

 

suhtes.

ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID

 

Etünüülöstradiool

etünüülöstradiooliAUC↓44%

Östrogeenipõhiste

Noretindroon

etünüülöstradiooliCMIN ↓62%

kontratseptiividemanustamisel

35mikrogrammi/1mgüks

etünüülöstradiooliCMAX ↓32%

koosvõimendatudDarunavir

kordööpäevas

noretindrooniAUC↓14%

Sandoz’egaonsoovitatav

 

noretindrooniCMIN ↓30%

kasutadaalternatiivseidvõi

 

noretindrooniCMAX

täiendavaidrasestumisvastaseid

 

 

meetmeid.Patsiente,kes

 

 

kasutavadöstrogeene

 

 

hormoonasendusravieesmärgil,

 

 

tulebkliiniliseltjälgida

 

 

östrogeendefitsiidinähtude

 

 

suhtes.

FOSFODIESTERAAS, TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID

 

Erektsioonihäireteraviks

Koostoimeteuuringus#täheldati

Avanafiilijavõimendatud

Avanafiil

sildenafiilivõrreldavatsüsteemset

DarunavirSandoz'esamaaegne

Sildenafiil

manustamineonvastunäidustatud

ekspositsiooni100mgsildenafiili

Tadalafiil

(vtlõik4.3).Erektsioonihäirete

ühekordselmanustamiseleraldija

Vardenafiil

puhulpeabolemaettevaatlik, kui

25mgsildenafiiliühekordsel

 

PDE-5inhibiitoreidmanustatakse

 

manustamiselkoosDarunavirSandoz'e

 

javäikesesannusesritonaviiriga.

samaaegseltkoosvõimendatud

 

DarunavirSandoz'ega.Kuion

 

 

 

 

näidustatudvõimendatud

 

 

DarunavirSandoz'esamaaegne

 

 

manustaminekoossildenafiili,

 

 

vardenafiilivõitadalafiiliga,on

 

 

soovitatavsildenafiiliühekordne

 

 

annus,miseiületa25mg48

 

 

tunnijooksul,vardenafiili

 

 

ühekordneannus,miseiületa2,5

 

 

mg72tunnijooksulvõitadalafiili

 

 

ühekordneannus,miseiületa10

 

 

mg72tunnijooksul.

Pulmonaalsearteriaalse

Eioleuuritud.Pulmonaalsearteriaalse

Sildenafiiliohututjaefektiivset

hüpertensiooniraviks

hüpertensiooniravipuhulvõib

annustmanustamisekskoos

Sildenafiil

sildenafiilivõitadalafiilisamaaegne

võimendatudDarunavir

Tadalafiil

manustaminekoosvõimendatud

Sandoz’egaeiolepulmonaalse

 

DarunavirSandoz’egasuurendada

arteriaalsehüpertensiooniravi

 

sildenafiilivõitadalafiili

puhulkindlakstehtud.Esineb

 

kontsentratsiooniplasmas.(CYP3A

suuremvõimalussildenafiili

 

inhibeerimine)

 

kõrvaltoimete(shnägemishäirete,

 

 

 

hüpotensiooni,pikenenud

 

 

 

erektsioonijaminestuse)tekkeks.

 

 

 

Seetõttuonsildenafiilisamaaegne

 

 

 

manustaminekoosvõimendatud

 

 

 

DarunavirSandoz’ega

 

 

 

pulmonaalsearteriaalse

 

 

 

hüpertensiooniravipuhul

 

 

 

vastunäidustatud(vtlõik4.3).

 

 

 

Pulmonaalsearteriaalse

 

 

 

hüpertensiooniravipuhuleiole

 

 

 

soovitatavmanustadatadalafiili

 

 

 

samaaegseltvõimendatud

 

 

 

DarunavirSandoz’ega.

PROOTONPUMBA INHIBIITORID

 

 

Omeprasool

#darunaviiriAUC↔

 

VõimendatudDarunavirSandoz’t

20mgüks kordööpäevas

#darunaviiriCMIN

võibmanustadakoos

 

#darunaviiriCMAX

prootonpumbainhibiitoritega

 

ilmaannustkohandamata.

 

 

 

RAHUSTID/UINUTID

 

 

 

Buspiroon

Eioleuuritud.Rahustid/uinutid

VõimendatudDarunavirSandoz'e

Kloorasepaat

metaboliseeritakseulatuslikultCYP3A

janenderahustite/uinutite

Diasepaam

poolt.Manustaminekoosvõimendatud

samaaegselmanustamiselon

Estasolaam

DarunavirSandoz'ega võibpõhjustada

soovitatavkliinilinejälgimine

Flurasepaam

nenderavimitekontsentratsiooniolulist

ningkaaludatuleb

Midasolaam

suurenemist.

 

rahustite/uinutiteväiksema

(parenteraalne)

 

 

annusekasutamist.

Zolpideem

 

 

VõimendatudDarunavirSandoz'e

 

 

 

 

Midasolaamiparenteraalne

manustaminekoosparenteraalse

 

midasolaamigapeabtoimuma

 

manustaminekoosvõimendatud

intensiivraviosakonnasvõi

 

DarunavirSandoz’egavõibpõhjustada

sarnastestingimustes,mistagab

 

sellebensodiasepiinikontsentratsiooni

hoolikakliinilisejälgimiseja

 

olulistsuurenemist.Andmed

asjakohasemeditsiiniliseabi

 

parenteraalsemidasolaami

hingamisdepressioonija/või

 

samaaegsekasutamisekohtakoosteiste

pikaajalisesedatsioonikorral.

 

proteaasiinhibiitoritegaviitavad

Tulebkaaludamidasolaami

 

võimalikule3...4-kordselemidasolaami

annusekohandamist,eritijuhul,

 

plasmasisaldusesuurenemisele.

kuimanustatakserohkem kuiüks

 

 

 

midasolaamiannus.

 

 

 

VõimendatudDarunavirSandoz'e

 

 

 

manustaminetriasolaamivõi

Midasolaam(suukaudne)

 

 

suukaudsemidasolaamiga

Triasolaam

 

 

onvastunäidustatud(vtlõik4.3).

† DarunavirSandoz'eja100mgritonaviiriefektiivsustjaohutustsamaaegselkasutamiselteiste

HIVPI-ga(nt(fos)amprenaviir,nelfinaviirjatipranaviir)eioleHIV-patsientidelkindlakstehtud.

Vastavaltpraegusteleravijuhenditeleeiolekaksikraviproteaasiinhibiitoritegaüldiseltsoovitatav.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

KuiretroviirusvastaseidravimeidotsustataksekasutadaHIV-infektsiooniraviksrasedatelning seejärelHIVvertikaalseülekanderiskivähendamiseksvastsündinule,tulebüldreeglinaarvesse võttaniiloomkatsetestsaadudandmeidkuikarasedategasaadudkliinilistkogemust.

Darunaviirikasutamisekohtarasedateltoimestraseduseleeiolepiisavatejahästikontrollitud uuringuteandmeid.Loomkatsedeiolenäidanudotsestkahjulikkutoimetrasedusele, embrüo/lootearengule,sünnitamiselejapostnataalselearengule(vtlõik5.3).

DarunavirSandoz'tkooskobitsüstaadivõiväikesesannusesritonaviirigatohibraseduseajal kasutadaainultjuhul,kuipotentsiaalnekasuületabvõimalikudriskid.

Imetamine

Eioleteada,kasdarunaviireritubrinnapiima.Rottidegaläbiviiduduuringudnäitasiddarunaviiri eritumistloomadepiimaningkõrgeteskontsentratsioonides(1000mg/kg/ööpäevas)katoksilisust. VõimalikuHIV-nakkuseülekandumisejakõrvaltoimetetekkeohutõtturinnagatoidetavatel imikutel,tulebnaisijuhendada,etnadeitoidaksmingiltingimuselDarunavirSandoz-raviajallast rinnaga.

Fertiilsus

Puuduvadandmeddarunaviirimõjustviljakuseleinimestel.Rottideleiavaldanuddarunaviirravi mõjupaaritumiselevõiviljakusele(vtlõik5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviirijakobitsüstaadivõiritonaviirikombinatsioonleimõjutavõimõjutabebaoluliselt autojuhtimisejamasinatekäsitsemisevõimet.SamasonmõnedelDarunavirSandoz’tja kobitsistaativõiväikestannustritonaviirisisaldavaidraviskeemesaavatelpatsientideltäheldatud pearinglustningsedatulebsilmaspidada,kuihinnataksepatsiendiautojuhtimisevõimasinatega töötamisevõimet(vtlõik4.8)

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiilikokkuvõte

Kliinilisearendusprogrammi(n=2613ravisaanudisikut,kellelalustatiDarunavir Sandoz’ega/ritonaviirigaraviannuses600/100mg kakskordaööpäevas)jooksulesines51,3% uuritavatestvähemaltükskõrvaltoime.Üldinekeskmineravikestusuuritavateloli95,3nädalat. Kõigesagedamatekskliinilistesuuringutesjaspontaanseteteadetenateatatudkõrvaltoimeteksolid kõhulahtisus,iiveldus,lööve,peavalujaoksendamine.Kõigesagedamadtõsisedkõrvaltoimedolid ägeneerupuudulikkus,müokardiinfarkt,immunoloogilinerekonstitutsioonipõletikulinesündroom, trombotsütopeenia,osteonekroos,kõhulahtisus,hepatiitjapüreksia.

96.uuringunädalaltehtudanalüüsidesolidohutusprofiilidsarnasedniidarunaviiri/ritonaviiri800/100 mgükskordööpäevasmanustamiselvaremravimittesaanuduuritavatejaokskuika darunaviiri/ritonaviiri600/100mgkakskordaööpäevasmanustamiselvaremravisaanuduuritavate jaoks,väljaarvatudiivelduseosas,midaesinessagedaminivaremravi mittesaanudisikutel.Seeoli kergeintensiivsusegaiiveldus.192.uuringunädalaltehtudanalüüsideseitäheldatudmingeiduusi ohutusalaseidleidevaremravimittesaanudisikutel,kelleravikuurikeskmisekskestuseksoli162,5 nädalat,millejooksulnadsaiddarunaviiri/ritonaviiri800/100mgüks kordööpäevas.

III faasidarunaviiri/kobitsüstaadikliinilisesuuringusGS-US-216-130(N=313varemravi mittesaanudjavaremravisaanudisikut)koges66,5%isikutestvähemaltühtekõrvaltoimet.Ravi keskminekestusoli58,4nädalat.Kõigesagedaminiteatatudkõrvaltoimeteksolidkõhulahtisus(28%), iiveldus(23%)jalööve(16%).Raskedkõrvaltoimedonsuhkurdiabeet,(ravim)ülitundlikkus, immuunsüsteemirekonstitutsioonipõletikulinesündroom,löövejaoksendamine.

Teabesaamisekskobitsüstaadikohtavtkobitsüstaadiravimiomadustekokkuvõtet.

Kõrvaltoimeteloetelutabelina

Kõrvaltoimedonesitatudorgansüsteemiklassijaesinemissagedusekategooriajärgi.

Kõrvaltoimedonigasesinemissagedusekategooriastoodudtõsidusevähenemisejärjekorras.

Esinemissagedusekategooriadonmääratletudjärgnevalt:vägasage(≥1/10),sage(≥1/100kuni

<1/10),aeg-ajalt(≥1/1000kuni<1/100),harv(≥1/10000kuni<1/1000)jateadmata (esinemissagedusteisaahinnataolemasolevateandmetealusel).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga esinenud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemide klass

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

aeg-ajalt

herpes simplex

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

aeg-ajalt

trombotsütopeenia,neutropeenia,aneemia,

 

leukopeenia

harv

suurenenudeosinofiilidearv

Immuunsüsteemi häired

 

aeg-ajalt

immunoloogilinerekonstitutsioonipõletikuline

 

sündroom,ülitundlikkus(ravimisuhtes)

Endokriinsüsteemi häired

 

aeg-ajalt

hüpotüreoidism,kilpnääretstimuleerivahormooni

 

tasemesuurenemineveres

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

sage

diabetes mellitus,hüpertriglütserideemia,

 

hüperkolesteroleemia,hüperlipideemia

aeg-ajalt

podagra,anoreksia,söögiisuvähenemine,

 

kehakaaluvähenemine,kehakaalusuurenemine,

 

hüperglükeemia,insuliinresistentsus,kõrge

 

tihedusegalipoproteiinitasemevähenemine,

 

söögiisusuurenemine,polüdipsia,

 

laktaatdehüdrogenaasitasemesuurenemineveres

Psühhiaatrilised häired

 

sage

unetus

aeg-ajalt

depressioon,desorientatsioon,rahutus,unehäired,

 

ebanormaalsedunenäod,õudusunenäod,libiido

 

vähenemine

harv

segasusseisund,meeleolumuutused,rahutus

Närvisüsteemi häired

 

sage

peavalu,perifeerneneuropaatia,pearinglus

aeg-ajalt

letargia,paresteesia,hüpoesteesia,düsgeusia,

 

tähelepanuhäire,mälukahjustus,somnolentsus

harv

sünkoop,konvulsioon,ageusia,unefaasi

 

rütmihäired

Silma kahjustused

 

aeg-ajalt

konjunktiivihüpereemia,kuivsilmsus

harv

nägemishäired

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

aeg-ajalt

peapööritus

Südame häired

 

aeg-ajalt

müokardiinfarkt,stenokardia,QT-intervalli

 

pikenemine,tahhükardia

 

 

 

ägemüokardiinfarkt,siinusbradükardia,

harv

palpitatsioonid

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaskulaarsed häired

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

hüpertensioon,punetus

 

 

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

düspnoe,köha,epistaksis,kurguärritus

 

harv

rinorröa

 

 

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

 

vägasage

kõhulahtisus

 

 

 

sageaeg-ajalt

oksendamine,iiveldus,kõhuvalu,amülaasitaseme

 

suurenemineveres,düspepsia,pingetunnekõhus,

 

kõhupuhitus

 

 

 

harv

pankreatiit,gastriit,gastro-ösofageaalnerefluks,

 

aftoosnestomatiit,öökimine,suukuivus,

 

ebamugavustunnekõhus,kõhukinnisus,lipaaside

 

sisaldusesuurenemine,röhstused,oraalne

 

düsesteesia

 

 

 

 

stomatiit,hematemees,keiliit,huultekuivus,

 

keelekatt

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

 

 

sage

alaniin-aminotransferaasiaktiivusetõus

aeg-ajalt

hepatiit,tsütolüütilinehepatiit,maksasteatoos,

 

hepatomegaalia,transaminaasidesisalduse

 

suurenemine,aspartaat-aminotransferaasi

 

aktiivsusetõus,bilirubiinisisaldusesuurenemine

 

veres,aluselisefosfataasisisaldusesuurenemine

 

veres,gamma-glutamüültransferaasisisalduse

 

suurenemine

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

 

 

sage

lööve

(sh

makulaarne,

makulopapulaarne,

 

papulaarne, erütematoosne ja sügelev lööve),

 

sügelus

 

 

 

 

aeg-ajalt

angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit,

 

urtikaaria, ekseem, erüteem, hüperhüdroos, öine

 

higistamine, alopeetsia, akne, nahakuivus, küünte

 

pigmenteerumine

 

 

harv

DRESS,

 

Stevensi-Johnsoni

sündroom,

 

multiformne

erüteem, dermatiit,

seborroiline

 

dermatiit,nahalesioon,kserodermia

 

teadmata

toksilineepidermaalnenekrolüüs,äge

 

 

generaliseerunudeksantematoosnepustuloos

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

müalgia,osteonekroos,lihasspasmid,lihasnõrkus,

 

artralgia,valujäsemetes,osteoporoos,

 

 

kreatiinfosfokinaasisisaldusesuurenemineveres

harv

skeletilihastejäikus,artriit,liigestejäikus

Neerude ja kuseteede häired

 

 

 

 

 

aeg-ajalt

ägeneerupuudulikkus,neerupuudulikkus,

 

 

 

neerukivitõbi,kreatiniinisisaldusesuurenemine

 

 

 

veres,proteinuuria,bilirubinuuria,düsuuria,

 

 

 

noktuuria,pollakisuuria

 

harv

kreatiniinikliirensivähenemine

 

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

 

 

aeg-ajalt

erektsioonihäired,günekomastia

 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

 

 

sage

asteenia,väsimus

 

aeg-ajalt

püreksia,valurinnus,perifeerneturse,haiglane

 

 

 

olek,kuumatunne,ärritatavus,valu

 

harv

külmavärinad,ebanormaalnetunne,kseroos

 

Darunaviiri/kobitsüstaadiga esinevad kõrvaltoimed täiskasvanutel

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA organsüsteemide klass

 

Kõrvaltoime

 

 

Esinemissagedus

 

 

 

 

Immuunsüsteemi häired

 

 

 

 

sage

 

ülitundlikkus(ravimisuhtes)

 

 

aeg-ajalt

 

immuunsüsteemirekonstitutsioonipõletikuline

 

 

 

 

sündroom

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

 

 

 

sage

 

anoreksia,suhkurdiabeet,hüperkolesteroleemia,

 

 

 

 

hüpertriglütserideemia,hüperlipideemia

 

 

 

 

 

 

 

Psühhiaatrilised häired

 

 

 

 

sage

 

ebanormaalsedunenäod

 

 

Närvisüsteemi häired

 

 

 

 

vägasage

 

peavalu

 

 

Seedetrakti häired

 

 

 

 

vägasage

 

kõhulahtisus,iiveldus

 

 

sage

 

oksendamine,kõhuvalu,pingetunnekõhus,

 

 

 

 

düspepsia,kõhupuhitus,kõhunäärmeensüümide

 

 

 

 

sisaldusesuurenemine

 

 

aeg-ajalt

 

ägepankreatiit

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sapiteede häired

 

 

 

 

sage

 

maksaensüümidesisaldusesuurenemine

 

 

aeg-ajalt

 

hepatiit*,tsütolüütilinehepatiit*

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

 

 

vägasage

lööve(shmakulaarne,makulopapulaarne,

 

papulaarne,erütematoosnejasügelevlööve,

 

generaliseerunudlööveningallergilinedermatiit)

sage

angioödeem,sügelus,urtikaaria

harv

ravimreaktsioonkooseosinofiiliajasüsteemsete

 

sümptomitega*,Stevensi-Johnsonisündroom*

teadmata

toksilineepidermaalnekrolüüs*,äge

 

generaliseerunudeksantematoosnepustuloos*

 

 

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

 

sage

müalgia,osteonekroos*

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

aeg-ajalt

günekomastia*

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

sage

väsimus

aeg-ajalt

asteenia

Uuringud

 

sage

kreatiniinisisaldusesuurenemineveres

*Nendestkõrvaltoimetesteioleteatatuddarunaviiri/kobitsüstaadikliinilistesuuringutes,kuid neidontäheldatudraviajaldarunaviiri/ritonaviirigajanendeteketvõibeeldadaka darunaviiri/kobitsüstaadiga.

Valitudkõrvaltoimetekirjeldus

Lööve

Kliinilistesuuringutesolilööveenamastikergekunimõõdukas,esinedessageliesimesenelja ravinädalajooksuljalahenedesravijätkumisel.Raskenahareaktsioonijuhtudekohtavthoiatust lõigus4.4.Üherühmalisesuuringus,millesuuriti800mgdarunaviirija150mg kobitsüstaadi samaaegsetmanustamistükskordpäevaskoosteisteretroviirusvastasteainetega,katkestas2,2% patsientidestravilööbetõttu.

Raltegraviirikliinilisearendusprogrammikäigustäheldatikliinilistesuuringutesvaremravi saanudpatsientidelvaatamatapõhjuslikuleseoselelöövetsagedaminidarunaviiri/ritonaviiri+ raltegraviirisisaldavateraviskeemidekorralvõrreldesnendega,missisaldasidainult darunaviiri/ritonaviiriilmaraltegraviiritavõiainultraltegraviiriilmadarunaviiri/ritonaviirita. Uurijatehinnangulesinesidravimisttingitudlööbedsarnasesagedusega.Ekspositsioonile kohandatud(igasugusepõhjusega)lööbeesinemissagedusolivastavalt10,9,4,2ja3,8iga100 patsiendiaasta(PA)kohta;ravimigaseotudlööbekorraloliseevastavalt2,4,1,1ja2,3iga100 PAkohta.Kliinilistesuuringutestäheldatudlööbedolidraskusastmeltkergedkunimõõdukadja needeipõhjustanudravikatkestamist(vtlõik4.4).

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastaseraviajalvõibtekkidakehakaaluning verelipiidide-jaglükoosisisalduse suurenemine(vtlõik4.4).

Lihas-skeleti kahjustused

Proteaasiinhibiitoritekasutamiselonkirjeldatudkreatiinfosfokinaasi(CPK)aktiivsuse suurenemist,müalgiat,müosiitijaharvarabdomüolüüsi,eritikuineidkombineeritakseNRTI- dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle

kõrvaltoimeesinemissageduspoleteada(vtlõik4.4).

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

RaskekujuliseimmuunpuudulikkusegaHIV-infektsioonigapatsientidelvõibkombineeritud retroviirusvastaseravi(CART)alustamiseajaltekkidapõletikulinereaktsioon asümptomaatilistelevõiresiduaalseteleoportunistlikeleinfektsioonidele.Ontäheldatudka autoimmuunhäireid(ntGravesitõbe);kuidaegnendehäireteavaldumisenionvarieeruvning needjuhudvõivadilmnedamitmeidkuidhiljempärastravialustamist(vtlõik4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel

Teatatudonspontaansestverejooksustproteaasiinhibiitoreidkasutavatehemofiiliat põdevatepatsientidepuhul(vtlõik4.4).

Lapsed

Ohutusehindaminelastelpõhinebkolme IIfaasiuuringu48-nädalaselohutuseandmeteanalüüsil.

Hinnatijärgmisilasterühmi(vtlõik(5.1):

80RVR-ivaremsaanudHIV-1infektsioonigalastvanuses6kuni17aastatjakehakaaluga vähemalt20kg, kessaiddarunaviiritablettekoosväikesesannusesritonaviirigakakskorda päevaskombinatsioonisteisteretroviirusvastasteravimitega.

21RVR-ivaremsaanudHIV-1infektsioonigalastvanuses3kuni<6aastatjakehakaaluga10...< 20kg(16osalejatkehakaaluga15...<20kg),kessaiddarunaviirisuukaudsetsuspensioonikoos väikeseannuseritonaviirigakakskordapäevaskombinatsioonisteisteretroviirusvastaste ravimitega.

12RVR-ivarem mittesaanudHIV-1infektsioonigalastvanuses12kuni17aastatjakehakaaluga vähemalt40kg, kessaiddarunaviiritablettekoosväikeseannuseritonaviirigaükskordpäevas kombinatsioonisteisteretroviirusvastasteainetega(vtlõik5.1).

Üldiseltoliohutusprofiilneillastelsarnanetäiskasvanutepopulatsioonistäheldatuga.

Teisedpatsientideerirühmad

B- ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid

Darunaviirijasellegakoosmanustatavatritonaviiri(600/100mg kaks kordaööpäevas)kasutanud 1968eelnevaltravitudpatsiendihulgasoliC-võiB-hepatiitinakatunuid236.Hepatiitinakatunud patsientidepuhulolimaksa transaminaasidetõusravikäigustõenäolisemkuineil,keseipõdenud kroonilistviirushepatiiti(vtlõik4.4).

Võimalikestkõrvaltoimetestteavitamine

Ravimi võimalikestkõrvaltoimetestonolulineteavitadakapärastravimimüügiloaväljastamist. Seevõimaldabjätkuvalthinnataravimikasu/riskisuhet.Tervishoiutöötajatelpalutakseteavitada kõigistvõimalikestkõrvaltoimetestriiklikuteavitamissüsteemiwww.ravimiamet.eekaudu.

.Üleannustamine

Darunaviirijakoossellegamanustatavakobitsüstaadivõiväikeseannuseritonaviiriägeda üleannustamisekohtainimestelonandmedpiiratud.Tervetelevabatahtlikeleonmanustatud ühekordseidkuni3200mg darunaviirisuukaudselahuseannuseideraldijakuni1600mgdarunaviiri annuseidtablettidekujulkombinatsioonisritonaviirigailma,etoleksilmnenudebasoodsaidtoimeid.

DarunavirSandoz'eüleannustamiselpuhukspuudubspetsiifilineantidoot.DarunavirSandoz'e üleannustamiseravihõlmabüldisitoetavaidmeetmeid,sealhulgaselulistenäitajatejapatsiendi kliiniliseseisundijälgimist.Imendumatatoimeaineeemaldamiseksvõibvajaduselesilekutsuda oksendamise.

Imendumatatoimeainetaitaborganismisteemaldadakaaktiveeritudsöemanustamine.Kuna darunaviirseondubulatuslikultplasmavalkudega,eioledialüüsistsuuretõenäosusegaabi toimeaineorganismisteemaldamisel.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutilinerühm:viirusvastasedainedsüsteemseks kasutamiseks,proteaasi inhibiitorid,ATC-kood:J05AE10.

Toimemehhanism

  1. DarunaviironHIV-1proteaasidimerisatsioonijakatalüütiliseaktiivsuseinhibiitor(KD 4,5x10-12M). DarunaviirinhibeeribselektiivseltHIVpooltkodeeritudGag-Polpolüproteiinidelõhustumistviirusega infitseeritudrakkudes,hoidesseeläbiäraküpseteinfektsioosseteviiruspartiklitemoodustumise.

Viirusvastanetoimein vitro

  1. DarunaviirnäitabHIV-1laboratoorsetejakliiniliseltisoleeritudtüvedeningHIV-2 laboratoorsetetüvedevastasttoimetakuutseltinfitseeritudT-rakuliinides,inimeseperifeersevere mononukleaarsetesrakkudesjainimesemonotsüütides/makrofaagides;keskmisedEC50 väärtusedjäävadvahemikku1,2...8,5nM(0,7...5,0ng/ml).DarunaviirilonpaljudeHIV-1 grupi M(A,B,C,D,E,F,G)jagrupiOprimaarseteisolaatidesuhtesin vitro viirusvastanetoime; EC50 väärtusedjäävadvahemikku<0,1...4,3nM.
  2. NeedEC50 väärtusedontunduvaltväiksemad50%tsellulaarsetoksilisusekontsentratsioonist vahemikus87µMkuni>100µM.

Resistentsus

Darunaviirresistentseviirusein vitro selektsioonmetsiktüüpiHIV-1-stolipikaajaline(>3 aastat).Selekteerunudviirusedeiolnudvõimelisedpaljunemadarunaviiri400nMületavate kontsentratsioonidejuures.

Nendestingimustesselekteerunudjadarunaviirisuhtesvähenenudtundlikkusega(vahemik:23...50 korda)viirustepuhulesinesproteaasigeenis2...4aminohappeasendust.Valikuuringuseisaatekkivate viirustevähenenudtundlikkustdarunaviirisuhtesselgitadanendeproteaasimutatsioonidetekkimisega.

RVR-ivaremsaanudpatsientidekliinilisteuuringuteandmed(uuringuTITAN jaPOWER 1,2ja3 ningDUET 1ja2uuringutekoondanalüüs)näitas,etviroloogilineravivastusdarunaviiri manustamiselkoosväikeseannuseritonaviirigavähenes,kuiravieelseltesines3võienamRAM-i (V11I,V32I,L33F, I47V,I50V,I54LvõiM,T74P,L76V,I84VjaL89V)võikuineedmutatsioonid kujunesidravijooksul.

  1. RavieelsedarunaviiriEC50 suurenevatmuutustkordades(FC)seostativiroloogilisevastuse vähenemisega.Alumisejaülemisekliinilisepiirväärtusenamääratleti10ja40.Isolaadid ravieelseFCväärtusega≤10ontundlikud;isolaadidFCväärtusega>10kuni40onvähenenud tundlikkusega;isolaadidFCväärtusega>40onresistentsed(vt“Kliinilisedtulemused”).

Viirused,misisoleeritipatsientidelt,kelleldarunaviiri/ritonaviiri600/100mg kaks kordaööpäevas raviskeemitulemuseksolitagasilööginaviroloogilineebaõnnestumine,jamisolidravieelselt tundlikudtipranaviirisuhtes,jäidenamikeljuhtudeltipranaviirisuhtestundlikuks kapärastravi.

ResistentseHIVkujunemiseväikseimatkiirusttäheldativaremRVR-i mittesaanudpatsientidel, kedaravitiesmakordseltdarunaviirijamuuRVRkombinatsiooniga.

AllolevastabelisonnäidatudHIV-1proteaasimutatsioonideareneminejatundlikkusekaduPI-de suhtesviroloogiliseebaõnnestumisepuhultulemusnäitajakorraluuringutesARTEMIS,ODIN ja

TITAN.

 

ARTEMIS

ODIN48.nädal

TITAN48.

 

192.nädal

 

nädal

 

 

Darunaviiri/

Darunaviiri/

Darunaviiri/

Darunaviiri/

 

 

ritonaviiri

ritonaviiri

ritonaviiri

ritonaviiri

 

 

800/100mg

800/100mg

600/100mg

600/100mg

 

 

ükskord

ükskord

kaks korda

kaks korda

 

 

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

ööpäevas

 

 

N=343

N=294

N=296

N=298

 

Viroloogiliste

55(16,0%)

65(22,1%)

54(18,2%)

31(10,4%)

 

ebaõnnestumiste

 

 

 

 

 

koguarvA,n(%)

39(11,4%)

11(3,7%)

11(3,7%)

16(5,4%)

 

Tagasilöögina

16(4,7%)

54(18,4%)

43(14,5%)

15(5,0%)

 

Varasema

 

 

 

 

 

supressioonitaisikud

 

 

 

 

 

Viroloogiliseebaõnnestumisegaisikutearvjapaardunudravieelsed/tulemusnäitajagenotüübid,

 

tekkinudmutatsioonidB tulemusnäitajana,n/N

 

 

 

Primaarsed(peamised)

0/43

1/60

0/42

6/28

 

PI mutatsioonid

 

 

 

 

 

PIRAM-id

4/43

7/60

4/42

10/28

 

Viroloogiliseebaõnnestumisegaisikutearvjapaardunudravieelsed/tulemusnäitaja

 

 

fenotüübid,misnäitasidtundlikkusekaduPI-desuhtestulemusnäitajana,võrreldes

 

 

ravieelsega,n/N

 

 

 

 

 

PI

 

 

 

 

 

darunaviir

0/39

1/58

0/41

3/26

 

amprenaviir

0/39

1/58

0/40

0/22

 

atazanaviir

0/39

2/56

0/40

0/22

 

indinaviir

0/39

2/57

0/40

1/24

 

lopinaviir

0/39

1/58

0/40

0/23

 

sakvinaviir

0/39

0/56

0/40

0/22

 

tipranaviir

0/39

0/58

0/41

1/25

A

TLOVRmitte-VF

tsenseeritudalgoritm

HIV-1RNA< 50

koopiat/mlalusel,väljaarvatud

uuringusTITAN (HIV-1RNA<400koopiat/ml)

 

 

BIAS-USAloetelud

VäheselmääraltäheldatiHIV-1 resistentsuseteketRVR-ivarem mittesaanudpatsientidel,keda ravitiesmakordseltdarunaviiri/kobitsüstaadigaükskordpäevaskoosteisteRVR-idega,javarem RVRisaanudpatsientidel,kelleleiesinenuddarunaviiriRAM-ejakessaid darunaviiri/kobitsüstaadikombinatsiooniteisteRVR-idega.AlljärgnevtabelnäitabHIV-1 proteaasimutatsioonideteketjaresistentsustPI-desuhtesviroloogilistelebaõnnestujateluuringu GS-US-216-130lõpus.

 

GS-US-216-130

 

 

48.nädal

 

 

Varemravimittesaanud

Varemravisaanud

 

darunaviir/kobitsistaat800/150mg

darunaviir/kobitsistaat800/150mg

 

ükskordpäevas

ükskordpäevasN=18

 

N=295

 

ViroloogiliseltebaõnnesutnudisikutearvA jamutatsioonidetekkimisegagenotüübiandmedB uuringu

lõpus,n/N

 

 

Primaarsed(peamised)PI

0/8

1/7

mutatsioonid

 

 

PIRAM-id

2/8

1/7

ViroloogiliseltebaõnnesutnudisikutearvA ,n/NCjaPI-desuhtesresistentsustnäitavafenotüübiandmed

HIVPI

 

 

darunaviir

0/8

0/7

amprenaviir

0/8

0/7

atazanaviir

0/8

0/7

indinaviir

0/8

0/7

lopinaviir

0/8

0/7

sakvinaviir

0/8

0/7

tipranaviir

0/8

0/7

  1. A Viroloogilineebaõnnestumineondefineeritudkuimittekunagi10 allasurutud:kinnitatudHIV-1 RNA<1log10 väheneminealgtasemestja≥50koopiat/ml8.nädalaks;tagasilöök:HIV-1RNA<50 koopiat/mlmillelejärgnebkinnitatudHIV-1RNA≥400koopiat/mlvõikinnitatud>1log HIV-1 RNAsuureneminenadiirist;katkestamisedHIV-1RNA≥400koopiat/mlviimaselkülastusel

BIAS-USAloetelud

CGS-US216-130uuringuseiolnudalgtasemefenotüüpkättesaadav.

Ristuvresistentsus

DarunaviiriFColiväiksem kui1090%-lkliinilistestisolaatidest(n=3309),misonresistentsed amprenaviiri,atasanaviiri,indinaviiri,lopinaviiri,nelfinaviiri,ritonaviiri,sakvinaviirija/või tipranaviirisuhtes,misnäitab,etenamikePIdesuhtesresistentsedviirusedonjätkuvalttundlikud darunaviirisuhtes.

ARTEMIS-uuringusilmnenudviroloogilisteebaõnnestumistepuhuleitäheldatudühtegi ristresistentsusejuhtuteisteproteaasiinhibiitoritega.UuringusGS-US-216-130eitäheldatud viroloogilistelebaõnnestujatelristuvatresistentsustteisteHIVPI-dega.

Kliinilisedtulemused

KobitsüstaadifarmakokineetilistvõimendusvõimetdarunaviirilehinnatiIfaasiuuringustervetel vabatahtlikel,kellelemanustati800mgdarunaviirikaskoos150mgkobitsüstaadigavõi100mg ritonaviirigaükskordpäevas.Darunaviiripüsikontsentratsioonifarmakokineetilisedparameetrid olidvõrreldavadniivõimendatudkobitsüstaadikuikaritonaviiriga.Teabesaamisekskobitsüstaadi kohtavtkobitsüstaadiravimiomadustekokkuvõtet.

Täiskasvanud

800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 150 mg kobitsistaati üks kord ööpäevas raviskeemi efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud ja ravi varem saanud patsientidel

GS-US-216-130onüherühmalineavatudIIIfaasiuuring, milleshinnataksedarunaviirija sellegakoosmanustatavakobitsüstaadifarmakokineetikat,ohutust,taluvustjaefektiivsust313-l HIV-inakkusegatäiskasvanudpatsiendil(295varemravimittesaanudpatsientija18varemravi saanudpatsienti).Needpatsiendidsaid800mgdarunaviirija150mg kobitsistaatiükskord päevaskoosuurijavalitudfoonraviraviskeemiga, missisaldaskahteaktiivsetNRT-d.

SellesseuuringussekaasatudHIV-1nakkusegapatsientideleiesinenudgenotüübisõeluuringus darunaviiriRAM-ejaplasmasoliHIV-1RNA≥1000koopiat/ml.AlljärgnevtabelnäitabGSUS-216- 130uuringu48.nädalaefektiivsuseandmeteanalüüsi:

 

 

GS-US-216-130

 

 

 

 

 

 

Varemravi

Varemravisaanud

Kõikisikud

 

mittesaanud

darunaviir/kobitsistaat

darunaviir/kobitsistaat

48. nädala tulemused

darunaviir/kobitsistaat

800/150mgüks kord

800/150mgüks kord

 

800/150mgüks kord

ööpäevas

ööpäevas

 

ööpäevas

+OBRN=18

+OBRN=313

 

+OBRN=295

 

 

HIV-1RNA<50

245(83,1%)

8(44,4%)

253(80,8%)

koopiat/mlA

 

 

 

keskmineHIV-1RNAlog

-3,01

-2,39

-2,97

muutusalgtasemest

 

 

 

(log10 koopiat/ml)

 

 

 

CD4+rakkudearvu

+174

+102

+170

keskmine muutus

 

 

 

algtasemestB

 

 

 

AArvestuslikväärtusvastavaltTLOVRalgoritmile

BViimaneedasikantudarvestuslikväärtus

800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas raviskeemi efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel

Tõendidükskordööpäevasvõetavadarunaviiri/ritonaviiri800/100mgtõhususekohtapõhinevad analüüsil,misteostati192nädalaandmetepõhjal,mispärinevadrandomiseeritud,kontrollitud,avatud III faasiARTEMIS-uuringust,kusosalevadretroviirusvastastravivaremmittesaanudHIV-1nakkusega patsiendidjakusvõrreldakseükskordööpäevasvõetavatdarunaviiri/ritonaviiri800/100mg lopinaviiri/ritonaviiri800/200mgööpäevaseannusega(midamanustataksepäevaskasühesvõikahes osas).Mõlemasraviharuskasutatifikseeritudfoonravinaükskordööpäevas300mg tenofoviirdisoproksiilfumaraatijaükskordööpäevas200mgemtritsitabiini.

AlljärgnevastabelisonesitatudARTEMIS-uuringu48nädalaja96nädalaanalüüsistpärinevad tõhususeandmed:

ARTEMIS

 

 

48.nädalA

 

 

96.nädalB

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulemusnäitajad

Darunaviiri/

Lopinaviiri/

Ravi

Darunaviiri/

Lopinaviiri/

Ravi

 

ritonaviiri

ritonaviiri

erinevus

ritonaviiri

ritonaviiri

erinevus

 

800/100mg

800/200mg

(95%CI

800/100mg

800/200mg

(95%CI

 

ükskord

ööpäevas

erinevuses)

ükskord

ööpäevas

erinevuses)

 

ööpäevas

N=346

 

ööpäevas

N=346

 

 

N=343

 

 

N=343

 

 

HIV-1RNA

 

 

 

 

 

 

<50koopiat/mlC

 

 

 

 

 

 

Kõikpatsiendid

83,7%(287)

78,3%(271)

5,3%

79,0%(271)

70,8%

8,2%

 

85,8%

84,5%

D(-0,5;11,2)

80,5%

(245)

(1,7;14,7)D

Ravieelne

(194/226)

(191/226)

1,3%

(182/226)

75,2%

5,3%

HIV-RNA

 

 

D(-5,2;7,9)

 

(170/226)

D(-2,3;13,0)

<100000

79,5%

66,7%

12,8%

76,1%

 

13,6%

Ravieelne

(93/117)

(80/120)

(89/117)

62,5%

HIV-RNA

 

 

(1,6;24,1)D

 

(75/120)

(1,9;25,3)D

≥100000

79,4%

70,3%

 

78,7%

 

 

RavieelneCD4+

(112/141)

(104/148)

9,2%

(111/141)

64,9%

13,9%

rakkudearv<

 

 

D(-0,8;19,2)

 

(96/148)

(3,5;24,2)D

86,6%

84,3%

 

79,2%

 

 

RavieelneCD4+

(175/202)

(167/198)

2,3%

(160/202)

75,3%

4,0%

rakkudearv≥

 

 

D(-4,6;9,2)

 

(149/198)

D(-4,3;12,2)

 

 

 

 

 

 

CD4+rakkude

 

 

arvukeskmine

 

 

 

 

 

 

muutus

 

 

 

 

 

 

algtasemega

 

 

 

 

 

 

võrreldes(x

 

 

 

 

 

 

10/l)E

 

 

 

 

 

 

AAndmedpõhinevad48nädalaanalüüsil

BAndmedpõhinevad96nädalaanalüüsil

CArvestuslikudväärtusedvastavaltTLOVRalgoritmile

DRavivastuse%erinevusenormaalselähendamisepõhjal

E Mittelõpetanuonvõrdsustatudraviebaefektiivsusega:ravienneaegseltlõpetanudpatsientide puhulmuutus=0

Võrreldavatviroloogilistvastustdarunaviir-/ritonaviirravile,misdefineeritikuinendepatsientide osakaal,kelleplasmaHIV-1RNAtaseoli<50koopiat/ml,näidati(eelnevaltdefineeritud12% võrreldavusemääraga)niiravikavatsuslikus(ITT)kuikaprotokollijärgses(OP)populatsioonis 48.nädalaanalüüsis.Neidtulemusikinnitati96.ravinädalaandmeteanalüüsigauuringus ARTEMIS. NeedtulemusedpüsisiduuringusARTEMIS stabiilsenakuni192.uuringunädalani.

800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatud 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas efektiivsus RVR ravi saanud patsientidel

ODIN onIII faasirandomiseeritudavatuduuring,millesvõrreldidarunaviiri/ritonaviiri800/100 mgükskordööpäevasversusdarunaviiri/ritonaviiri600/100mgannusegakaks kordaööpäevas varemRVR-isaanudHIV-1infektsioonigapatsientidel,kellelgenotüüpideresistentsuseuuringu skriiningeituvastanuddarunaviiriRAM-e(stV11I,V32I,L33F, I47V,I50V, I54M,I54L,T74P, L76V,I84V,L89V)ningHIV-1RNAskriiningutulemuseksoli>1000koopiat/ml.Efektiivsuse analüüsialusekson48ravinädalat(vtalljärgnevtabel).Mõlemasuuringuharuskasutati optimeeritudfoonraviskeemina(OBR)≥2NRTI-sid.

ODIN

Tulemusnäitajad

Darunaviiri/ritonaviiri

Darunaviiri/ritonaviiri

Ravierinevus

 

800/100mgüks kord

600/100mgkakskorda

(95%erinevuseCI)

 

ööpäevas+OBR

ööpäevas+OBR

 

 

N=294

 

N=296

 

 

HIV-1RNA

72,1%

(212)

70,9%

(210)

B1,2%(-6,1;8,5)

<50koopiat/mlA

 

 

 

 

 

RavieelseHIV-1

 

 

 

 

 

RNA-ga(koopiat/ml)

 

 

 

 

4,4%(-3,0;11,9)

<100000

77,6%

(198/255)

73,2%

(194/265)

≥100000

35,9%

(14/39)

51,6%

(16/31)

-15,7%(-39,2;7,7)

RavieelseCD4+

 

 

 

 

 

rakkudehulgaga(x

75,1%

(184/245)

72,5%

(187/258)

2,6%(-5,1;10,3)

10/l)

≥100

57,1%

(28/49)

60,5%

(23/38)

-3,4%(-24,5;17,8)

<100

70,4%

(126/179)

64,3%

(128/199)

6,1%(-3,4;15,6)

 

HIV-1 klaadiga

90,5%

(38/42)

91,2%

(31/34)

-0,7%(-14,0;12,6)

TüüpB

72,7%

(32/44)

78,8%

(26/33)

-6,1%(-2,6;13,7)

TüüpAETüüpC

55,2%

(16/29)

83,3%

(25/30)

-28,2%(-51,0; -5,3)

MuudC

 

 

 

 

 

keskmineCD4+

 

 

D-5(-25;16)

rakkudearvumuutus

 

 

 

 

 

võrreldesravieelsega(x

 

 

 

 

 

10/l)E

 

 

 

 

 

AArvestuslikväärtusvastavaltTLOVRalgoritmile

DRavivastuse%erinevusenormaalselähendamisepõhjal

CKlaadidA1,D,F1,G,K,CRF02_AG,CRF12_BFjaCRF06_CPX

DKeskmisteerinevus

EViimanejälgiminetoimuspärastarvestust

48.nädalaldefineeritiviroloogilisevastusenapatsientideosakaal,kellelHIV-1RNAtaseplasmasoli <50koopiat/ml;darunaviiri/ritonaviiri800/100mgüks kordööpäevasraviskeemipuhuleiolnud viroloogilinevastusväiksem(eelnevaltdefineeritud12%mittevähenemisepiirväärtus)kui darunaviiri/ritonaviiri600/100mgannusekakskordaööpäevaspuhul,ühtemoodiniiITTkuiOP populatsioonis.

VaremRVR-isaanudpatsientideraviskeemidarunaviiri/ritonaviiri800/100mgükskord ööpäevaseitohikasutadapatsientidele,kellelesinebüks(võirohkem)darunaviiri resistentsusegaseotudmutatsioon(DRV-RAM-id)võikuiHIV-1RNAon≥100000 koopiat/mlvõiCD4+rakkudearvon<100rakkux10/l(vtlõigud4.2ka4.4).Piiratudandmed onsaadavalpatsientidekohta,kelleHIV-1klaadeioleB.

Lapsed

RVR-i varem mittesaanud lapsed vanuses 12 kuni <18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg

 

DIONE

48. nädala tulemused

 

Darunaviir/ritonaviir

 

 

N=12

AHIV-1RNA<50koopiat/ml

 

83,3%(10)

CD4+rakkudeprotsentuaalnemuutusalgväärtusest

CD4+rakkudearvukeskminemuutusalgväärtusestB

≥1,0log10 viiruskoormuseväheneminealgväärtusest

100%

  1. DIONE onavatudIIfaasiuuring,milleshinnataksedarunaviirikoosväikeseannuse ritonaviirigafarmakokineetikat,ohutust,taluvustjaefektiivsust12-lRVR-ivarem mittesaanud HIV-1infektsioonigalapselvanuses12kuni<18aastatningkehakaalugavähemalt40kg.Need patsiendidsaiddarunaviiri/ritonaviiri800/100mgükskordpäevaskombinatsioonisteiste retroviirusvastasteravimitega.ViroloogilinevastusdefineeritiplasmaHIV-1RNA viiruskoormusevähenemisenavähemalt1,0log10 võrravs algväärtus.

AArvestuslikväärtusvastavaltTLOVRalgoritmile

B Mittelõpetanuonvõrdsustatudraviebaefektiivsusega:ravienneaegseltlõpetanudpatsientide puhulmuutus=0

RVR-ivaremsaanudtäiskasvanuteljalastelläbiviidudkliinilisteuuringutetäiendavadtulemusedon leitavaddarunaviiri75mg, 150mg,300mg või600mgtablettideja100mg/mlsuukaudse suspensiooniravimiomadustekokkuvõtetes.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Kliinilisesuuringushinnatidarunaviiri/ritonaviiri(600/100mgkakskordaööpäevasvõi800/100 mgükskordööpäevas)kombinatsioonistaustraviga34rasedal(17kummaskirühmas)teiseja kolmandatrimestriajalningsünnitusjärgselajal.Mõlemasrühmassäilisviroloogilinevastuskogu uuringuajal.Ülekannetemaltlapseleeitekkinudühelgiimikul,kelleemad(29uuritavat)said sünnituseajalretroviirusvastastravi.Võrreldesjubateadaolevadarunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiligaHIV-1nakatunudtäiskasvanutel(vtlõigud4.2,4.4ja5.2)eileituduusikliiniliselt olulisiohutusegaseotudtulemusi.

Farmakokineetilised omadused

Darunaviirifarmakokineetilisiomadusi(kooskobitsüstaadivõiritonaviirigamanustamisel)on hinnatudterveteltäiskasvanudvabatahtlikeljaHIV-1-infektsioonigapatsientidel.HIV-1- infektsioonigapatsientidelolidarunaviiriekspositsioonsuuremkuiterveteluuritavatel.Darunaviiri suuremekspositsioonHIV-1-infektsioonigapatsientidelterveteuuritavategavõrreldesvõibolla -happeliseglükoproteiini(AAG)suuremakontsentratsioonigaHIV-1-infektsioonigaseletatavα patsientidel,milletulemuseksondarunaviirisuuremseondumineplasmaAAG-ga jaseeläbisuurem plasmakontsentratsioon.

DarunaviirmetaboliseerubpeamiseltCYP3Akaudu.Kobitsistaatjaritonaviirinhibeerib

CYP3A,suurendadesseeläbimärkimisväärseltdarunaviiriplasmakontsentratsiooni.

Teabesaamisekskobitsüstaadifarmakokineetilisteomadustekohtavtkobitsüstaadiravimiomaduste kokkuvõtet.

Imendumine

Pärastsuukaudsetmanustamistimendubdarunaviirkiiresti.Darunaviirimaksimaalne plasmakontsentratsioonsaabubväikesesannusesritonaviirijuuresolekultavaliselt2,5...4,0 tunnijooksul.

Eraldimanustatuddarunaviiriühekordse600mgannuseabsoluutnesuukaudnebiosaadavusoli ligikaudu37%ningseesuurenesumbes82%-ni,kuisamaaegseltmanustati100mgritonaviirikaks kordapäevas.Ritonaviiriüldinefarmakokineetikatvõimendavtoime väljendusdarunaviiri süsteemseekspositsiooniligikaudu14-kordsessuurenemises,kuidarunaviiriühekordne600mg annusmanustatisuukaudseltkombinatsioonisritonaviiriga100mg kaks kordapäevas(vtlõik4.4).

Ilmatoidutamanustamiselolidarunaviirisuhtelinebiosaadavuskobitsüstaadivõiväikesesannuses ritonaviirijuuresolekulväiksemkuikoostoidugamanustamisel.Seetõttutulebdarunaviiritablette võttakooskobitsüstaadivõiritonaviirijakoostoiduga.Toidutüüpeimõjutadarunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine

Darunaviiriseonduvusplasmavalkudegaonligikaudu95%.Darunaviirseondubpõhiliseltplasma -happeliseglükoproteiiniga.α

Darunaviiriintravenoossemanustamisekorralolitemajaotumisemaht88,1±59,0l(keskmine

±SD),missuurenes131±49,9l-ni(keskmine±SD)100mgritonaviirikakskordapäevas koosmanustamisel.

Biotransformatsioon

In vitro katsedinimesemaksamikrosoomideganäitavad,etdarunaviirläbibpõhiliseltoksüdatiivse metabolismi.DarunaviirmetaboliseerubulatuslikultmaksaCYPsüsteemikaudujapeaaeguainult C-märgistatuddarunaviiriuuringtervetelvabatahtlikelnäitas,etisoensüümiCYP3A4vahendusel. pärastühekordse400/100mgdarunaviirikoosritonaviirigaannusemanustamistonsuuremaosa radioaktiivsusenäolplasmastegemistmuutumatulkujultoimeainega.Inimestelonkindlakstehtud vähemaltkolmdarunaviirioksüdatiivsetmetaboliiti;kõigiaktiivsusolivähemalt10kordaväiksem darunaviiriaktiivsusestmetsiktüüpiHIVvastu.

Eritumine

C-märgistatuddarunaviirkoosritonaviirigaannusemanustamistleitiligikauduPärast400/100mg C-darunaviirimanustatudannusestvastavaltroojasjauriinis.Muutumatulkujul79,5%ja13,9% darunaviirmoodustasligikaudu41,2%ja7,7%manustatudannusestvastavaltroojasjauriinis.

Darunaviirilõplikeliminatsioonipoolväärtusaegkoosritonaviirigamanustamiseloliumbes15 tundi.

Ainultdarunaviiri(150mg) intravenoosnekliirensoli32,8l/hjakoosväiksesannusesritonaviiriga manustamisel5,9l/h.

Patsientideerirühmad

Lapsed

Darunaviirijaritonaviirikakskordapäevaskombinatsioonifarmakokineetika74-lvaremravisaanud lapselvanuses6kuni17aastatjakehakaalugavähemalt20kgnäitas,etdarunaviiri/ritonaviiri kaalupõhisteannustemanustamiseltekkinuddarunaviiriekspositsioononvõrreldavtäiskasvanute omaga,kessaavaddarunaviiri/ritonaviiri600/100mg kaks kordaööpäevas(vtlõik4.2).

Darunaviirijaritonaviirikakskordapäevaskombinatsioonifarmakokineetika14-lvaremravisaanud lapselvanuses3kuni<6aastatjakehakaalugavähemalt15kuni<20kgnäitas,et darunaviiri/ritonaviirikaalupõhisteannustemanustamiseltekkinuddarunaviiriekspositsioonon võrreldavtäiskasvanuteomaga,kessaavaddarunaviiri/ritonaviiri600/100mg kaks kordaööpäevas(vt lõik4.2).

Darunaviirijaritonaviirikombinatsiooni,võetunaükskordpäevas,farmakokineetika12-lRVR-i mittesaanudlapselvanuses12kuni<18aastatkehakaalugavähemalt40kgnäitas,et darunaviiri/ritonaviiri800/100mgüks kordööpäevaspõhjustabdarunaviiriekspositsiooni,mison võrreldavsellega,missaaditäiskasvanutel,kessaavaddarunaviiri/ritonaviiri800/100mgüks kord ööpäevas.Seetõttuvõibsama,ükskordööpäevas,annustamistkasutadaravisaanudnoorukitel vanuses12kuni<18aastatjakehakaalugavähemalt40kg, kuidkellelpuuduvaddarunaviiri resistentsusegaseotudmutatsioonid(DRV-RAM-id)*,kelleplasmaHIV-1RNAtaseon<100000 koopiat/mljaCD4+rakkudehulk≥100rakkux10/l(vtlõik4.2).

*DRVRAM-id:V11I,V32I,L33F, I47V,I50V, I54M,I54L,T74P,L76V,I84VjaL89V

Ükskordööpäevasvõetuddarunaviirijaritonaviirikombinatsioonifarmakokineetika10-lRVR-i varemsaanudlapselvanuses3kuni<6aastatkehakaalugavähemalt14kuni<20kgnäitas,et kehakaalulpõhinevaddarunaviiri/ritonaviiriannusedpõhjustavadsamasugusedarunaviiri ekspositsioonikuitäiskasvanutel,kessaavaddarunaviiri/ritonaviiri800/100mgükskordööpäevas(vt lõik4.2).Lisakskinnitasdarunaviiriekspositsioonifarmakokineetilinemodelleeriminejasimulatsioon lastelvanuses3kuni<18aastatkliinilistesuuringutestäheldatuddarunaviiriekspositsioonejalubas tuvastadakehakaalulpõhinevadarunaviiri/ritonaviiriükskordööpäevasannustamisskeemikasRVR-i varem mittesaanudvõiRVR-isaanudlastelkehakaalugavähemalt15kgningkellelpuuduvad darunaviiriresistentsusegaseotudmutatsioonid(DRV-RAM-id)*,kellelplasmaHIV-1RNAtaseon <100000koopiat/mljaCD4+rakkudehulk≥100rakkux10/l(vtlõik4.2).

*DRVRAM-id:V11I,V32I,L33F, I47V,I50V, I54M,I54L,T74P,L76V,I84VjaL89V

Eakad

PopulatsioonifarmakokineetikaanalüüsHIV-infektsioonigapatsientidelnäitas,etdarunaviiri farmakokineetikaeiolemärkimisväärselterinevHIV-infektsioonigapatsientidel(n=12,vanus≥65) uuritudvanusevahemikus18kuni75aastat(vtlõik4.4). Siiskionandmedüle65-aastastepatsientide kohtapiiratud.

Sugu

Populatsioonifarmakokineetikaanalüüsnäitasdarunaviiriveidisuurematekspositsiooni(16,8%)HIV- infektsiooniganaistelkuimeestel.Seeerinevuseiolekliiniliseltoluline.

Neerukahjustus

C-märgistatuddarunaviirkoosritonaviirigaläbiviidudmassitasakaaluuuringutulemusednäitasid,et ligikaudu7,7%darunaviirimanustatudannusesterituburiinigamuutumatulkujul.

Kuigineerukahjustusegapatsientideleioledarunaviirikasutamistuuritud,onpopulatsiooni farmakokineetikaanalüüsnäidanud,etmõõdukaneerukahjustusega(kreatiniinikliirens30...60 ml/min,n=20)HIV-infektsioonigapatsientideleimuutunudoluliseltdarunaviirifarmakokineetika (vtlõigud4.2ja4.4).

Maksakahjustus

Darunaviirmetaboliseerubjaelimineeritaksepõhiliseltmaksakaudu.Mitmekordseannustamise uuringusdarunaviirimanustamiselkoosritonaviirigaannuses600/100mg kaks kordapäevaskerge (Child-Pugh’ klassA;n=8)jamõõduka(Child-Pugh’klassB,n=8)maksapuudulikkusegauuritavatel ilmnes,etdarunaviiriplasmakontsentratsiooniolidsarnasedterveteuuritavatevastavatenäitajatega. Kunasidumatadarunaviirikontsentratsioonolivastavalt55%(Child-Pugh’klassA)ja100%(Child- Pugh’klassB)kõrgemjakunaselletõusukliinilinetähtsusonteadmata,siisseetõttutuleks darunaviirikasutadaettevaatusega.Raskemaksapuudulikkusemõjudarunaviirifarmakokineetikaleei oleveeluuritud(vtlõigud4.2,4.3ja4.4).

Rasedus ja sünnitusjärgne periood

Ekspositsioon600/100mg kaks kordaööpäevasja800/100mgükskordööpäevasdarunaviirija ritonaviirivõtmisejärelretroviirusvastasesraviskeemisoliraseduseajalüldiseltväiksem kui sünnitusjärgselajal.Kuidseostumatadarunaviiri(staktiivse)farmakokineetilisedparameetrid vähenesidraseduseajalvähem kuisünnitusjärgselajal,sestraseduseajalvõrreldessünnitusjärgse ajaga,suurenesdarunaviiriseostumatafraktsiooniosakaal.

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused peale 600/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis teise trimestri, kolmanda trimestri ja sünnitusjärgsel ajal

Totaalse darunaviiri

Raseduse teine

Raseduse kolmas

Sünnitusjärgne aeg

farmakokineetika

trimester (n=11)A

trimester (n=11)

(6...12 nädalat) (n=11)

(keskmine

 

 

 

±standardhälve)

 

 

 

CMAX,ng/ml

4601±1125

5111±1517

6499±2411

AUCH,ng.h/ml

38950±10010

43700±16400

55300±27020

CMIN,ng/mlB

1980±839,9

2498±1193

2711±2268

An=10AUC

BväljajäetudCMIN väärtusallaLLOQ,n=10referentsiks

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused peale 800/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis teise trimestri, kolmanda trimestri ja sünnitusjärgsel ajal

Totaalse darunaviiri

Raseduse teine

Raseduse kolmas

Sünnitusjärgne aeg

farmakokineetika

trimester (n=16)

trimester (n=14)

(6...12 nädalat) (n=15)

(keskmine

 

 

 

±standardhälve)

 

 

 

 

 

CMAX,ng/ml

±1551

±1243

7445±1674

AUCH,ng.h/ml

61303±16232

60439±14052

94529±28572

CMIN,ng/mlA

±509

±609

1572±1108

An=12sünnitusjärgselajal,n=15teisestrimestrisjan=14kolmandastrimestris

Naistel,kessaiddarunaviiri/ritonaviiri600/100mgkakskordaööpäevasraseduseteisetrimestriajal, olidkeskmisedisikutevahelisedtotaalsedarunaviiriCMAX,AUCH jaCMIN väärtusedvastavalt28%, 24%ja17%madalamadkuisünnitusjärgselajal.Rasedusekolmandatrimestriajalolidtotaalse

darunaviiriCMAX,AUCH jaCMIN väärtusedvastavalt19%ja17%madalamadja2%kõrgemad kui sünnitusjärgselajal.

Naistel,kessaiddarunaviiri/ritonaviiri800/100mgüks kordööpäevasraseduseteisetrimestriajal, olidkeskmisedisikutevahelisedtotaalsedarunaviiriCMAX,AUCH jaCMIN väärtusedvastavalt34%, 34%ja32%madalamadkuisünnitusjärgselajal.Rasedusekolmandatrimestriajalolidtotaalse darunaviiriCMAX,AUCH jaCMIN väärtusedvastavalt31%,35%ja50%madalamadkuisünnitusjärgsel ajal.

Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuseloomkatsedainultdarunaviirigaonläbiviidudhiirtel,rottideljakoertelning darunaviirijaritonaviirikombinatsioonigarottideljakoertel.

Korduvtoksilisuseuuringutesrottideljakoertelilmnesidainultdarunaviirravipiiratudtoimed. Närilistelolidpõhilisedsihtorganidvereloomesüsteem,verehüübimissüsteem,maksjakilpnääre. Täheldatierütrotsüütidegaseotudnäitajatevarieeruvat,entpiiratudlangustkoosaktiveeritud partsiaalsetromboplastiiniajapikenemisega.

Muutusitäheldatimaksas(hepatotsüütidehüpertroofia,vakuolisatsioon,maksaensüümidetõus)ja kilpnäärmes(follikulaarnehüpertroofia).Võrreldesainultdarunaviirimanustamisega,ilmnes darunaviirijaritonaviirikombineerimiselrottidepuhulvähenemõjutugevnemineerütrotsüütidega seotudnäitajatele,maksalejakilpnäärmeleningkõhunäärmesaarekestefibroosile(ainultisastel rottidel).Koerteltehtitähtsamadtoksilisuseleiudvõipõhilisedsihtorganidkindlaksekspositsioonide puhul,misolidsamaväärsedkliiniliseekspositsioonigasoovitatudannusekasutamisel.

Rottidelläbiviiduduuringusvähenesidemasloomadeltoksilisusetõttukollaskehajamunaraku pesastumistearv.Muusmõtteseitäheldatudtoimetpaaritumiselevõiviljakuseledarunaviiriannuste kuni1000mg/kg/ööpäevasjaekspositsioonidepuhul,misolimadalamad(AUC–0,5korda)kui kliiniliseltsoovitatavaannusekasutamiselinimestel.Samadeannusetasemetenieiolnuderaldi manustatuddarunaviirteratogeennerottideljaküülikutelegahiirtel,kuiviimasedsaiddarunaviiri kombinatsioonisritonaviiriga.Ekspositsioonidolidmadalamadkuisoovitatudkliiniliseannuse kasutamiselinimestel.Pre-japostnataalsearenguuuringusrottidelpõhjustasdarunaviirkoos ritonaviirigavõiilmajärglastekehakaalukasvumööduvataeglustumistlaktatsiooniajalningkerget hilinemistsilmadejakõrvadeavanemiseajas.Darunaviirikombineerimiselritonaviirigavähenes poegadearv,kellelesinesšokireaktsioon15.laktatsioonipäeval,ningpoegadearv,kesjäidellu laktatsioonijooksul.Needtoimedvõivadollasekundaarsedpoegadeekspositsioonistoimeaineleläbi emapiimaja/võiemasloomadetoksilisusele.Võõrutusjärgseidfunktsiooneeimõjutanuddarunaviir üksindaegakombinatsioonisritonaviiriga.Juveniilseterottidepuhul,kellelemanustatidarunaviiri ravimiannuseidkuni23.-26.päevani,täheldatisuurematsuremustkooskrampidegamõnedel isenditel.Ravimikontsentratsioonplasmas,maksasjaajusolioluliseltkõrgem5.- 11.elupäeval võrreldessarnaseidannuseidmg/kg kohtasaanudtäiskasvanudrottidega.Peale23.elupäevaoli kontsentratsioonsarnanetäiskasvanudrottidega.Kõrgenenudkontsentratsioonoliilmseltosaliselt põhjustatudravimitmetaboliseerivateensüümideebaküpsusestnoortelloomadel.Ravigaseotud suremusteitäheldatudjuveniilsetelrottideldarunaviiriühekordseannusega1000mg/kg26.päeval võikorduvateannustega500mg/kg23.-50.päeval,kusjuureskontsentratsioonjatoksilisust iseloomustavadnäitajadolidsarnasedvõrreldestäiskasvanudrottidega.

Kunainimesehematoentsefaalbarjäärijamaksaensüümidearenemisekiirusonebaselge,eitohi darunaviirikoosväikeseannuseritonaviirigakasutadalastelvanusesalla3aastat.

Darunaviirikartsinogeensetpotentsiaalihinnatisuukaudselsundmanustamiselhiirtelejarottidele kuni104nädalajooksul.Hiirtelemanustatipäevaannused150,450ja1000mg/kg ningrottidele50, 150ja500mg/kg.Mõlemaliigiisas-jaemasloomadeltäheldatiannusegaseotudhepatotsellulaarse adenoomijakartsinoomideesinemissagedusetõusu.Isastelrottidelmärgitikilpnäärmefollikulaarset adenoomi.Ühegiteiseheavõihalvaloomulisekasvajaesinemissagedusestatistiliseltolulisttõusu darunaviirimanustaminehiirtelvõirottideleipõhjustanud.Närilisteltäheldatudhepatotsellulaarsed jakilpnäärmetuumoridarvatakseinimesejaoksolevatvaidpiiratudasjakohasusega.Korduv darunaviirimanustaminerottidelepõhjustasneilmaksamikrosomaalseteensüümideinduktsioonija kiirendastüreoidhormoonieliminatsiooni,muutesrotid,kuidmitteinimese,vastuvõtlikuks kilpnäärmekasvajatele.Suurematetestitudannustekorralolidarunaviirisüsteemneekspositsioon (põhinedesAUC-le)inimeselsoovitatudterapeutilisteannustekasutamiseltäheldatugavõrreldes 0,4...0,7-kordne(hiirtel)ja0,7...1-kordne(rottidel).

Darunaviiri2-aastasemanustamisejärgseltekspositsioonil,misvõrdusinimese ekspositsioonigavõioliallaselle,täheldatineerudemuutusihiirtel(nefroosi)jarottidel (kroonilistprogresseeruvatnefropaatiat).

Darunaviireiolnudmutageenneegagenotoksilineseeriasin vitro jain vivo testides,kaasa arvatudAmes’ipöördmutatsioonitestisjainvitrokromosoomideaberratsioonitestisinimese lümfotsüütidesningmikrotuumadetestishiirtel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tabletisisu

Mikrokristallilinetselluloos(E460)

Krospovidoon(tüüpA)(E1202)

Veevabakolloidneräni(E551)

Magneesiumstearaat(E470b)

Tabletikate

Darunavir Sandoz 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polü(vinüülalkohol)(E1203)

Titaandioksiid(E171)

Makrogool(3350)(E1521)

Talk(E553b)

PäikeseloojangukollaneFCF(E110)

Darunavir Sandoz 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Polü(vinüülalkohol)(E1203)

Titaandioksiid(E171)

Makrogool(3350)(E1521)

Talk(E553b)

Punaneraudoksiid(E172)

.Sobimatus

Eikohaldata.

.Kõlblikkusaeg

Blisterpakend:2aastat

Pudelid:30kuud

Pärastpudeliesmastavamist:6kuud,kuisäilitataksetemperatuurilkuni25°C.

Säilitamise eritingimused

Seeravimpreparaateivajasäilitamiseleritingimusi.

Pudel:Säilitamistingimusipärastravimpreparaadiesmastavamistvtlõik6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

  • Suuretihedusegapolüetüleenist(HDPE)pudelid,misonsuletudpolüpropüleenist(PP)lastekindla korgiga
  • AlumiiniumPVC/PE/PVDCperforeeritudblisterpakendid

Pakendisuurus:

Pudelpakendid400mg:60,120(2x60)õhukesepolümeerikattegatabletti

Pudelpakendid800mg:30,60(2x30),90(3x30),120(4x30),240(8x30)õhukesepolümeerikattega tabletti

Perforeeritudblisterpakendid400mg:10,30,60,90,120õhukesepolümeerikattegatabletti

Perforeeritudblisterpakendidüksikannusega400mg: 60x1õhukesepolümeerikattegatabletti

Perforeeritudblisterpakendid800mg:10,30,60,90,120õhukesepolümeerikattegatabletti

Perforeeritudblisterpakendidüksikannusega800mg: 30x1õhukesepolümeerikattegatabletti

Kõikpakendisuurusedeipruugiollamüügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõudedpuuduvad.

Kasutamataravimpreparaatvõijäätmematerjaltulebhävitadavastavaltkohalikelenõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

SandozPharmaceuticalsd.d.

Verovskova57

SI-1000Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

400mg:935217

800mg:935417

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloaesmaseväljastamisekuupäev:04.04.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill2017