Duloxetine alembic - gastroresistentne kõvakapsel (30mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Duloxetine Alembic, 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 30 mg duloksetiini (vesinikkloriidina).

INN. Duloxetinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks kapsel sisaldab 23,5 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel.

Läbipaistmatu sinine/läbipaistmatu valge kõva želatiinkapsel, suurus „3” (pikkus 15,80 mm), mille kapslikehal on rohelise tindiga märgistus „157” ja kapslikaanel rohelise tindiga märgistus „A” ning mis on täidetud valget kuni valkjat värvi pelletitega.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Depressioon.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu.

Generaliseerunud ärevushäire.

Duloksetiin on näidustatud täiskasvanutele.

Lisainformatsiooni saamiseks vt lõik 5.1.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Depressioon

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohast hinnatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas; maksimaalne uuritud annus oli 120 mg ööpäevas. Siiski puuduvad kliinilised tõendid selle kohta, et patsiendid, kes ei saavuta ravivastust esialgse soovitatava annusega, võivad saada kasu annuse suurendamisest.

Ravivastus ilmneb üldjuhul 2...4 ravinädala järel.

Pärast antidepressiivse toime saavutamist soovitatakse retsidiivide profülaktikaks jätkata ravi mitme kuu jooksul. Patsientidel, kellel on saavutatud ravivastus duloksetiiniga ja kellel on anamneesis korduvaid depressiooni episoode, võib kaaluda edasist pikaajalist ravi annusega 60...120 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire

Generaliseerunud ärevushäirega patsientidel on soovitatav algannus 30 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Ebapiisava ravivastusega patsientidel tuleb annust suurendada kuni 60 mg-ni ööpäevas, mis on tavapärane säilitusannus enamikul patsientidest.

Kaasuva depressiooniga patsientidel on algannus ja säilitusannus 60 mg üks kord ööpäevas (vt annustamissoovitusi eespool).

Efektiivseteks on osutunud annused kuni 120 mg ööpäevas, mille ohutust on hinnatud kliinilistes uuringutes. Patsientidel, kelle ravivastus annusele 60 mg on ebapiisav, tuleb kaaluda annuse suurendamist kuni 90 mg või 120 mg-ni. Annuse suurendamine peab põhinema kliinilisel ravivastusel ja taluvusel.

Pärast ravivastuse saavutamist soovitatakse retsidiivide profülaktikaks jätkata ravi mitme kuu jooksul.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu

Algannus ja soovitatav säilitusannus on 60 mg üks kord ööpäevas, koos toiduga või ilma. Kliinilistes uuringutes on ohutuse seisukohast hinnatud võrdseteks osadeks jagatud annuseid, mis on suuremad kui 60 mg üks kord ööpäevas; maksimaalne uuritud annus oli 120 mg ööpäevas. Duloksetiini kontsentratsioon plasmas on indiviidide lõikes suuresti varieeruv (vt lõik 5.2). Seega võib annusega 60 mg mittepiisava ravivastuse saanud patsientidel olla kasu annuse suurendamisest.

Ravitoimet tuleb hinnata 2 kuu möödumisel. Ebapiisava ravivastusega patsientidel ei ole ravitoime lisandumine sel ajal enam tõenäoline.

Ravist saadavat kasu tuleb regulaarselt hinnata (vähemalt iga kolme kuu tagant) (vt lõik 5.1).

Patsientide erirühmad

Lapsed

Ohutuse ja efektiivsusega seoses ei soovitata duloksetiini kasutada depressiooni raviks lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Duloksetiini ohutus ja efektiivsus generaliseerunud ärevushäire ravis lastel vanuses 7...17 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Duloksetiini ohutust ja efektiivsust diabeetilise perifeerse neuropaatilise valu ravis ei ole uuritud. Andmed puuduvad.

Eakad

Ainult vanuse põhjal ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski, nagu kõigi ravimite kasutamisel, peab eakate ravimisel olema ettevaatlik, eriti duloksetiini kasutamisel annuses 120 mg ööpäevas depressiooni või generaliseerunud ärevushäire ravis, mille kohta on andmeid piiratud hulgal (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Duloksetiini ei tohi kasutada patsientidel, kes põevad maksafunktsiooni kahjustust põhjustavat maksahaigust (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...80 ml/min) ei ole vaja annust kohandada. Duloksetiini ei tohi kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, vt lõik 4.3).

Ravi lõpetamine

Ravi järsku lõpetamist tuleb vältida. Duloksetiinravi lõpetamisel tuleb ärajätunähtude riski vähendamiseks vähendada annust järk-järgult, ühe- kuni kahenädalase perioodi jooksul (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui annuse vähendamise ajal või pärast ravi lõppu ilmnevad talumatud sümptomid, võib

kaaluda eelnevalt määratud annuse võtmise jätkamist. Hiljem võib arst jätkata annuse vähendamist, kuid see peab toimuma aeglasemas tempos.

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Duloksetiini samaaegne kasutamine mitteselektiivsete, pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-dega) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Maksafunktsiooni kahjustust põhjustav maksahaigus (vt lõik 5.2).

Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis fluvoksamiini, tsiprofloksatsiini ega enoksatsiiniga (st tugevate CYP1A2 inhibiitoritega), sest see kombinatsioon põhjustab duloksetiini plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõik 4.5).

Raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.4).

Duloksetiinravi alustamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on ravile allumatu hüpertensioon, millega võib kaasneda hüpertensiivse kriisi tekkerisk (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mania ja krambihood

Duloksetiini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientidel, kellel on anamneesis mania või bipolaarse häire diagnoos ja/või krambihood.

Müdriaas

Seoses duloksetiiniga on täheldatud müdriaasi esinemist, mistõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini määramisel patsientidele, kellel esineb silmasisese rõhu tõus või kellel on risk ägeda suletudnurga glaukoomi tekkeks.

Vererõhk ja südame löögisagedus

Mõnedel patsientidel on duloksetiini seostatud vererõhu tõusu ja kliiniliselt olulist hüpertensiooni tekkega. See võib olla tingitud duloksetiini noradrenerigilisest toimest. Duloksetiini puhul on teatatud hüpertensiivse kriisi juhtudest, seda eriti hüpertensiooniga patsientidel. Seetõttu soovitatakse patsientidel, kellel on diagnoositud hüpertensioon ja/või mõni muu südamehaigus, regulaarselt jälgida vererõhku, eriti esimese ravikuu jooksul. Duloksetiini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientidel, kelle seisund võib halveneda südame löögisageduse kiirenemise või vererõhu tõusu tõttu. Ettevaatlik peab olema ka juhul, kui duloksetiini kasutatakse koos ravimitega, mis võivad mõjutada selle metabolismi (vt lõik 4.5). Patsientidel, kelle vererõhk on duloksetiini kasutamise ajal püsivalt kõrgenenud, tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi järkjärgulist lõpetamist (vt lõik 4.8). Ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel ei tohi duloksetiinravi alustada (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustus

Raske neerufunktsiooni kahjustusega, hemodialüüsravi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) tõuseb duloksetiini plasmakontsentratsioon. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.3. Teavet kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.2.

Serotoniinisündroom

Sarnaselt teiste serotonergiliste ainetega võib ka duloksetiinravi ajal tekkida potentsiaalselt eluohtlik seisund nimetusega serotoniinisündroom, seda eriti samaaegse ravi korral teiste serotonergiliste ainetega (sh SSRI-d, SNRI-d, tritsüklilised antidepressandid või triptaanid), serotoniini metabolismi

mõjutavate ainetega (nt MAOI-d) või antipsühhootikumide või teiste dopamiini antagonistidega, mis võivad mõjutada serotonergilisi neurotransmitterite süsteeme (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomiga võivad kaasneda muutused vaimses seisundis (sh erutus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, kõikuv vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetraktinähud (nt iiveldus, oksendamine, diarröa).

Kui samaaegne ravi duloksetiini ja teiste serotonergiliste ainetega, mis võivad mõjutada serotoniini ja/või dopaminergilisi neurotransmitterite süsteeme, on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti eriti ravi algul ja annuse suurendamisel hoolikalt jälgida.

Naistepuna

Duloksetiini ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide samaaegsel kasutamisel võib kõrvaltoimeid esineda sagedamini.

Suitsiid

Depressioon ja generaliseerunud ärevushäire. Depressiooni seostatakse suitsidaalsete mõtete, enesekahjustamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhud) riski suurenemisega. See risk püsib kuni sümptomite olulise remissioonini. Kuna esimeste ravinädalate jooksul ei pruugi paranemist esineda, tuleb patsiente kuni paranemisnähtude ilmnemiseni eriti hoolikalt jälgida. Lähtuvalt üldlevinud kliinilistest kogemustest võib suitsiidirisk suureneda paranemise varases staadiumis.

Suitsiidiga seotud juhtude suurenenud risk võib olla seotud ka teiste psüühikahäiretega, mille raviks kasutatakse duloksetiini. Lisaks võivad need haigusseisundid esineda samaaegselt depressiooniga. Seetõttu tuleb teiste psüühikahäiretega patsientide ravimisel rakendada samu ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsientide ravimisel.

Patsientidel, kellel on anamneesis suitsidaalseid episoode või kelle suitsiidimõtted avalduvad enne ravi alustamist eriti olulisel määral, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või suitsidaalseks käitumiseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressantidega läbiviidud platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga.

Duloksetiinravi ajal või vahetult pärast ravi katkestamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.8).

Ravikuuriga peab kaasnema patsientide, eriti kõrge riskiga patsientide hoolikas järelevalve, seda eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise, suitsiidimõtete / suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel juhtudel koheselt arsti poole.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu. Nagu ka teiste samalaadse farmakoloogilise toimega ravimite (antidepressantide) puhul on duloksetiinravi ajal või vahetult pärast ravi katkestamist teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise üksikjuhtudest. Depressiooni korral esineva suitsidaalsuse riskifaktorite kohta vt eespoolt. Arstid peavad julgustama patsiente viivitamatult teavitama mis tahes murettekitavatest mõtetest või tunnetest.

Kasutamine lastel ja alla 18-aastatel noorukitel

Duloksetiini ei tohi kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite ravimisel. Kliinilistes uuringutes esines antidepressantidega ravitud lastel ja noorukitel platseeborühmaga võrreldes rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatsed ja suitsiidimõtted) ja vaenulikkust (peamiselt vägivaldsus, vastanduv käitumine ja viha). Kui kliiniline seisund siiski nõuab ravi alustamist, tuleb patsienti suitsidaalse käitumise sümptomite tekke osas hoolikalt jälgida (vt lõik 5.1). Lisaks ei ole küllaldaselt ohutusalast teavet ravimi pikaajalise mõju kohta laste ja noorukite kasvamisele, küpsemisele ja kognitiivsele ning käitumuslikule arengule (vt lõik 4.8).

Hemorraagia

Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d) ja serotoniini/noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-d), sh duloksetiiniga, on esinenud veritsushäireid nagu ekhümoose, purpurat ja veritsus seedetraktis. Antikoagulante ja/või trombotsüütide funktsiooni mõjustavaid ravimeid (nt MSPVA-d või atsetüülsalitsüülhape) kasutavate ja veritsustele kalduvate patsientide puhul soovitatakse olla eriti ettevaatlik.

Hüponatreemia

Duloksetiini manustamisel on teatatud hüponatreemia tekkest, sh juhud, kus seerumi naatriumisisaldus on langenud alla 110 mmol/l. Hüponatreemia võib olla põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomist (SIADH). Suurem osa hüponatreemia juhtudest esines eakatel, seda eriti juhul, kui patsiendi hiljutises anamneesis esines vedeliku tasakaaluhäireid või kui patsiendil oli haigusseisundist tingitud kalduvus vedeliku tasakaaluhäirete tekkeks. Ettevaatlik peab olema hüponatreemia suurenenud riskiga patsientide, nt eakate, tsirroosi põdevate või dehüdreeritud patsientide või diureetikumidega ravitavate patsientide puhul.

Ravi lõpetamine

Ravi lõpetamisel võib sageli esineda ärajätunähtusid, seda eriti järsul lõpetamisel (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes esines ravi järsul katkestamisel kõrvaltoimeid ligikaudu 45% duloksetiiniga ravitud patsientidest ja 23% platseeboravi saanud patsientidest. SSRI-de ja SNRI-de puhul täheldatud ärajätunähtude tekkerisk võib sõltuda mitmetest faktorist, sh ravi kestus ja annus ning annuse vähendamise kiirus. Kõige sagedamini teatatud reaktsioonid on loetletud lõigus 4.8. Üldiselt on need sümptomid kerged või mõõdukad, kuid mõnel patsiendil võivad need siiski kujuneda raskeks. Tavaliselt esinevad need esimestel päevadel pärast ravi katkestamist; väga harva on teatatud sellistest sümptomitest patsientidel, kes on tahtmatult annuse vahele jätnud. Üldiselt mööduvad need sümptomid iseenesest, tavaliselt 2 nädala jooksul, kuid mõnedel patsientidel võivad need kesta kauem (2...3 kuud või enam). Seetõttu on vajalik ravi katkestamisel duloksetiini annust vähendada järk-järgult, vähemalt 2 nädala jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2).

Eakad

Duloksetiini kasutamise kohta depressiooni ja generaliseerunud ärevushäirega eakatel patsientidel annuses 120 mg ööpäevas on andmeid piiratud hulgal. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik eakate ravimisel maksimaalse annusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Akatiisia / psühhomotoorne rahutus

Duloksetiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivne ebamugavus või häiriv rahutus ning vajadus liikuda, millega kaasneb sageli võimetus rahulikult istuda või seista. Seda võib kõige tõenäolisemalt esineda paari esimese ravinädala jooksul. Patsientidel, kellel tekivad sellised sümptomid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Duloksetiini sisaldavad ravimpreparaadid

Duloksetiini turustatakse erinevate kaubanimedega ja erinevatel näidustustel (diabeetilise neuropaatilise valu, depressiooni, generaliseerunud ärevushäire ja stressinkontinentsi ravi). Nende ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Hepatiit / maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

Duloksetiinravi ajal on täheldatud maksakahjustuste juhte, sh tõsist maksaensüümide aktiivsuse suurenemist (> 10 korda üle normi ülempiiri), hepatiiti ja ikterust (vt lõik 4.8). Enamik neist ilmnes esimeste ravikuude jooksul. Maksakahjustused olid domineerivalt hepatotsellulaarsed. Duloksetiini kasutamisel patsientidel, keda ravitakse teiste maksakahjustust põhjustavate ravimitega, tuleb olla ettevaatlik.

Sahharoos

Duloxetine Alembic sisaldab sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi- galaktoosi imendumishäire või sahharoosi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d). Duloksetiini ei tohi kasutada kombinatsioonis mitteselektiivsete pöördumatu toimega monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega (MAOI-d) ning vähemalt 14 päeva pärast MAOI-ravi lõppu, kuna esineb serotoniinisündroomi oht. Vastavalt duloksetiini poolväärtusajale ei tohi MAOI-ravi alustada varem kui vähemalt 5 päeva pärast duloksetiinravi lõppu (vt lõik 4.3).

Duloksetiini ei soovitata kasutada koos selektiivsete pöörduva toimega MAOI-dega, nt moklobemiidiga (vt lõik 4.4). Antibiootikum linesoliid on pöörduva toimega mitte-selektiivne MAOI ning seda ei tohi kasutada duloksetiinravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4).

1. CYP1A2 inhibiitorid. Kuna CYP1A2 osaleb duloksetiini metabolismis, põhjustab duloksetiini kasutamine kombinatsioonis tugevate CYP1A2 inhibiitoritega tõenäoliselt duloksetiini plasmakontsentratsiooni tõusu. Tugev CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin (100 mg üks kord ööpäevas) vähendas duloksetiini plasmakliirensit ligikaudu 77% võrra ja suurendas AUC0-T 6-kordselt. Seetõttu ei tohi duloksetiini manustada koos tugevate CYP1A2 inhibiitoritega nagu fluvoksamiin (vt lõik 4.3).

Kesknärvisüsteemi ravimid. Peale selles lõigus kirjeldatud juhtude ei ole duloksetiini ja teiste KNS-le toimivate ravimite koosmanustamisest tulenevaid ohte süstemaatiliselt hinnatud. Seega soovitatakse olla eriti ettevaatlik duloksetiini manustamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite või ainete, sh alkoholiga, ning sedatiivsete ravimpreparaatidega (nt bensodiasepiinid, morfinomimeetikumid, antipsühhootikumid, fenobarbitaal, sedatiivse toimega antihistamiinid).

Serotonergilised ained. Harvadel juhtudel on samaaegselt SSRI-sid/SNRI-sid ja serotonergilisi aineid kasutavatel patsientidel täheldatud serotoniinisündroomi. Duloksetiini manustamisel koos serotonergiliste ainetega nagu SSRI-d, SNRI-d, tritsükliliste antidepressantidega nagu klomipramiin või amitriptülliin, MAOI-dega nagu moklobemiid või linesoliid, naistepunaga (Hypericum perforatum) või triptaanide, tramadooli, petidiini ja trüptofaaniga soovitatakse olla eriti ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Duloksetiini mõju teistele ravimitele

CYP1A2 vahendusel metaboliseeritavad ravimid. Duloksetiini samaaegne manustamine (60 mg kaks korda ööpäevas) ei mõjutanud oluliselt CYP1A2 substraadi teofülliini farmakokineetikat.

CYP2D6 vahendusel metaboliseeritavad ravimid. Duloksetiin on mõõdukas CYP2D6 inhibiitor. Duloksetiini manustamisel annuses 60 mg kaks korda päevas koos CYP2D6 substraadi desipramiini ühekordse annusega suurenes desipramiini kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) kolmekordselt. Duloksetiini manustamine (40 mg kaks korda ööpäevas) samaaegselt tolterodiiniga (2 mg kaks korda ööpäevas) suurendab tolterodiini tasakaalukontsentratsiooni AUC-d 71% võrra, kuid ei mõjuta selle aktiivse 5-hüdroksüül-metaboliidi farmakokineetikat, mistõttu annuse kohandamine ei ole soovitatav. Ettevaatlik tuleb olla duloksetiini koosmanustamisel peamiselt CYP2D6 vahendusel metaboliseeritavate ravimitega (risperidoon, tritsüklilised antidepressandid [TTA-d] nagu nortriptüliin, amitriptüliin ja imipramiin), seda eriti juhul, kui need on kitsa terapeutilise indeksiga (nagu flekainiid, propafenoon ja metoprolool).

Suukaudsed kontratseptiivid ja teised steroidid. In vitro uuringud on näidanud, et duloksetiin ei indutseeri CYP3A katalüütilist aktiivsust. Spetsiifilisi in vivo ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Antikoagulandid ja antitrombootilised ained. Farmakodünaamilisest koostoimest tingitud võimaliku verejooksuohu tõttu tuleb olla ettevaatlik duloksetiini kombineerimisel suukaudsete antikoagulantide või antitrombootiliste ainetega. Lisaks sellele on varfariinravi saavatel patsientidel, kellele manustati samaaegselt duloksetiini, teatatud INR väärtuste tõusust. Sellegipoolest ei põhjustanud duloksetiini ja varfariini koosmanustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes, osana tervetel vabatahtlikel läbiviidud farmakoloogilisest uuringust, algväärtusega võrreldes kliiniliselt olulist muutusi INR väärtustes ega muutusi R- või S-varfariini farmakokineetikas.

Teiste ravimite mõju duloksetiinile

1. Antatsiidid ja H2 antagonistid. Duloksetiini suukaudne manustamine annuses 40 mg koos alumiiniumi ja magneesiumi sisaldavate antatsiidide või famotidiiniga ei avaldanud olulist mõju duloksetiini imendumise kiirusele ega ulatusele.

CYP1A2 indutseerijad. Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid on näidanud, et suitsetajatel on duloksetiini plasmakontsentratsioon peaaegu 50% võrra väiksem kui mittesuitsetajatel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Duloksetiinil puudus toime isasloomade fertiilsusele ning toimeid emasloomadele täheldati ainult emasloomadele toksilistes annustes.

Rasedus

Duloksetiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele duloksetiini süsteemse ekspositsiooni (AUC) puhul, mis on väiksem kui maksimaalne kliiniline ekspositsioon (vt lõik 5.3).

Võimalik risk inimestele ei ole teada.

Epidemioloogilised andmed on näidanud, et SSRI-ide kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilises staadiumis, võib suurendada vastsündinu püsiva pulmonaalse hüpertensiooni (persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN) tekkeriski. Kuigi ühtki kliinilist uuringut SNRI-ravi seosest PPHN-iga ei ole läbi viidud, ei saa duloksetiini puhul seda riski välistada, kuna arvestada tuleb sarnase toimemehhanismiga (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine).

Sarnaselt teiste serotonergiliste ravimitega, võib ka duloksetiin põhjustada vastsündinul ärajätunähte, kui ema on kasutanud ravimit veidi aega enne sünnitust. Duloksetiini ärajätunähtude hulka võivad kuuluda hüpotoonia, treemor, närvilisus, toitumisraskused, respiratoorne distress ja krambid. Enamik juhtudest on ilmnenud sündimisel või mõne päeva jooksul pärast sündi.

Duloksetiini tohib raseduse ajal kasutada ainult sel juhul, kui loodetav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele. Naistele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti, kui nad on rasestunud või kavatsevad ravi ajal rasestuda.

Imetamine

Uuringus, kus osales 6 lakteerivat patsienti, kes oma lapsi ei imetanud, leiti, et duloksetiin eritub väga väheses koguses rinnapiima. Arvatav päevane annus imikule (mg/kg) on 0,14% ema annusest (vt lõik 5.2). Kuna duloksetiini ohutus imikutele ei ole teada, ei soovitata duloksetiini imetamise ajal kasutada.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Duloksetiini kasutamisega võivad kaasneda sedatsioon ja pearinglus. Patsiente tuleb hoiatada, et kui nad tunnevad sedatsiooni või pearinglust, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi nagu autojuhtimine ja masinate käsitsemine.

Kõrvaltoimed

a.Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed duloksetiinravi ajal olid iiveldus, peavalu, suukuivus, unisus ja pearinglus. Suurem osa sagedastest kõrvaltoimetest olid aga kerged kuni mõõdukad, algasid üldjuhul ravi algfaasis ning taandusid enamasti ka vaatamata ravi jätkumisele.

b.Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis 1 on loetletud duloksetiinravi saanud depressiooni, generaliseerunud ärevushäire ja diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel esinenud kõrvaltoimed, mida täheldati spontaanse raporteerimise ja platseebokontrolliga kliiniliste uuringute käigus (kuhu oli kaasatud 9454 patsienti, kellest 5703 said duloksetiinravi ja 3751 platseebot).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Esinemissagedused: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud sageduse vähenemise järjekorras.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Pärast ravi lõpetamist on teatatud ka krampide ja tinnituse juhtudest.

Ortostaatilise hüpotensiooni ja sünkoobi juhtudest on teatatud peamiselt ravi alguses. Vt lõik 4.4.

Vaenulikkuse ja viha esinemise juhtudest on teatatud kohe ravi alguses või pärast ravi lõpetamist. Duloksetiinravi ajal või peatselt pärast ravi katkestamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.4).

Eeldatav kõrvaltoimete esinemissagedus on saadud turuletulekujärgsetest ohutusjärelevalve raportitest; platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ei ole neid kõrvaltoimeid täheldatud.

Platseebost statistiliselt oluliselt mitte erinev. Kukkumised on sagedasemad eakatel (≥ 65-aastased).

Eeldatav esinemissagedus tugineb kõigi kliiniliste uuringute andmetel.

c.Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Duloksetiinravi katkestamine (eriti järsk) võib põhjustada ärajätunähtude teket. Pearinglus, tundlikkuse häired (sh paresteesia või elektrišoki sarnane tunne, eriti peas), unehäired (sh unetus ja ärevad unenäod), väsimus, unisus, erutus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, lihasvalu, ärrituvus, kõhulahtisus, liighigistamine ja vertiigo on kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed.

SSRI-de ja SNRI-de puhul on need kõrvaltoimed üldiselt kerged kuni mõõdukad ja mööduvad, kuid mõnedel patsientidel võivad need siiski olla rasked ja/või kesta kauem. Seetõttu on vajalik ravi katkestamisel duloksetiini annust vähendada järk-järgult (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Duloksetiini kolme kliinilise uuringu 12 nädalat kestnud akuutses faasis ilmnes duloksetiinravi saavatel diabeetilise neuropaatilise valuga patsientidel väike, kuid statistiliselt oluline söögieelse veresuhkru tõus. HbA1c näitajad olid nii duloksetiin- kui platseeboravi saanud patsientidel stabiilsed. Nende uuringute jätku-faasis, mis kestis kuni 52 nädalat, esines HbA1c taseme tõusu nii duloksetiini kui ka tavaravirühmades, kuid duloksetiini ravirühmas oli keskmine tõus 0,3% suurem. Duloksetiiniga ravitud patsientidel esines ka vähest söögieelse veresuhkru tõusu ja üldkolesterooli tõusu, samas kui tavaravirühmas teostatud laboratoorsed testid näitasid vähest langust.

Südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervallis duloksetiin- ja platseeboravi saanud patsientide võrdluses erinevust ei olnud. QT, PR, QRS või QTcB intervallide osas ei täheldatud mingit

kliiniliselt olulist erinevust duloksetiin- ja platseeboravi saanud patsientide vahel.

d.Lapsed

Kliinilistes uuringutes raviti duloksetiiniga kokku 509 depressiooni diagnoosiga ja 241 generaliseerunud ärevushäire diagnoosiga last vanuses 7...17 aastat. Üldiselt sarnanes laste ja noorukite duloksetiini kõrvaltoimete profiil täiskasvanutel täheldatuga.

Kliinilistes uuringutes algselt duloksetiini rühma randomiseeritud 467 lapsel langes kehakaal 10. nädalaks 0,1 kg võrreldes kehakaalu keskmise 0,9 kg tõusuga platseeborühmas osalenud 353 lapsel. Keskmiselt esines patsientidel järgneva, üle nelja kuni kuue kuu kestnud ravi jooksul tendents paranemisele oodatava kehakaalu algväärtuse protsentiili suunas, mis põhines vanuse ja sooga sobitatud eakaaslaste populatsiooni andmetel.

Kuni 9 kuud kestnud uuringutes täheldati duloksetiiniga ravitud lastel üldise pikkuse protsentiili vähenemist 1% (2% vähenemine lastel (7...11-aastased) ja 0,3% suurenemine noorukitel (12...17-aastased)) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise juhtudest on teatatud 5400 mg duloksetiini kasutamisel eraldi või kombinatsioonis teiste ravimitega. Esinenud on ka surmajuhtumeid, peamiselt on tegemist olnud teiste ravimitega segatud üleannustamise juhtudega, kuid ka duloksetiini kasutamisel eraldi, ligikaudu 1000 mg annuse puhul. Üleannustamise nähtude ja sümptomite hulka (kas ainult duloksetiini kasutamisel või kombinatsioonis teiste ravimitega) kuuluvad muu hulgas unisus, kooma, serotoniinisündroom, krambid, oksendamine ja tahhükardia.

Spetsiifilist antidooti duloksetiinile ei ole teada, kuid serotoniinisündroomi välja kujunemisel tuleb alustada vastavat ravi (nt tsüproheptadiini abil ja/või temperatuuri kontrolliga). Tuleb tagada vabad hingamisteed. Soovitatakse jälgida südame seisundit ja teisi elulisi funktsioone ning rakendada sobivaid sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Vahetult pärast ravimi sissevõtmist või sümptomitega patsientidel võib näidustatud olla maoloputus. Imendumise vähendamiseks võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Kuna duloksetiinil on suur jaotusruumala, ei pruugi diureesi forsseerimisest, hemoperfusioonist ja verevahetusest tõenäoliselt abi olla.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antidepressandid ATC-kood: N06AX21.

Toimemehhanism

Duloksetiin on kombineeritud serotoniini (5-HT) ja noradrenaliini (NA) tagasihaarde inhibiitor. See inhibeerib vähesel määral dopamiini tagasihaaret ning omab mitteolulist afiinsust histaminergiliste, dopaminergiliste, kolinergiliste ja adrenergiliste retseptorite suhtes. Duloksetiin suurendab loomadel annusest sõltuvalt serotoniini ja noradrenaliini ekstratsellulaarset sisaldust erinevates aju piirkondades.

Farmakodünaamilised toimed

Duloksetiin normaliseeris valuläve mitmetes neuropaatilise ja põletikulise valu prekliinilistes mudelites ja vähendas reaktsiooni valule püsiva valu mudelis. Duloksetiini valu pärssiv toime tuleneb usutavasti valu pärssivate alanevate juhteteede stimuleerimisest kesknärvisüsteemis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Depressioon. Duloksetiini uuriti kliinilises programmis, mis hõlmas 3158 patsienti (ekspositsiooni kestus 1285 patsiendiaastat), kes vastasid depressiooni DSM-IV kriteeriumidele. Duloksetiini soovitusliku annuse (60 mg üks kord ööpäevas) efektiivsus leidis tõestust kõigis kolmes, depressiooni põdevate ambulatoorsete täiskasvanud patsientidega läbi viidud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga ja fikseeritud annusega akuutses uuringus. Üldiselt on duloksetiini ööpäevase annusevahemiku 60...120 mg efektiivsus tõestatud depressiooni põdevate ambulatoorsete täiskasvanud patsientidega läbi viidud seitsmest randomiseeritud topeltpimedast platseebokontrolliga ja fikseeritud annuse akuutsest uuringust kokku viies uuringus.

Duloksetiinil ilmnes statistiliselt oluline paremus võrreldes platseeboga, mõõdetuna 17-punktilise Hamiltoni depressiooni hindamise skaala (Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) üldskoori (hõlmates nii depressiooni emotsionaalseid kui somaatilisi sümptomeid) paranemise alusel. Platseeboga võrreldes olid duloksetiinil ka statistiliselt oluliselt kõrgemad ravivastuse ja remissiooni määrad. Ainult väikesel osal kesksetesse kliinilistesse uuringutesse lülitatud patsientidest esines depressioon (uuringu alguses HAM-D ≥ 25).

Retsidiivide profülaktika avatud uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus 12-nädalasele akuutsele duloksetiinravile annuses 60 mg üks kord ööpäevas, saama järgmise 6 kuu jooksul kas duloksetiini annuses 60 mg või platseebot. Esmase tulemusnäitaja osas, milleks oli depressiooni retsidiivide profülaktika mõõdetuna retsidiivini kulunud aja järgi, ilmnes üks kord ööpäevas manustatud 60...120 mg duloksetiinil statistiliselt oluline paremus võrreldes platseeboga (p=0,004). Retsidiivide esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda järelkontrolli jooksul oli duloksetiini ja platseebo rühmas vastavalt 17% ja 29%.

52 nädalat kestnud platseebokontrolliga topeltpimeravi jooksul oli duloksetiiniga ravitud korduva depressiooniga patsientidel oluliselt pikem sümptomitevaba periood (p ≤ 0,001) võrreldes platseebot saanud patsientidega. Kõik patsiendid olid eelnevalt saavutanud avatud faasis ravivastuse duloksetiinile (28...34 nädala jooksul) annuses 60...120 mg ööpäevas. 52-nädalase platseebokontrolliga topeltpimeravi faasi jooksul taastekkisid depressiooni sümptomid 14,4% duloksetiiniga ravitud ja 33,1% platseebot saanud patsientidest (p ≤ 0,001).

Eakatele depressiivsetele patsientidele (≥ 65-aastased) üks kord ööpäevas manustatava 60 mg duloksetiini efektiivsust vaadeldi spetsiifiliselt uuringus, kus duloksetiiniga ravitud patsientidel täheldati võrreldes platseeboga statistiliselt olulist erinevust HAMD-17 skoori vähenemisel. Eakatel patsientidel oli üks kord ööpäevas manustatud 60 mg duloksetiini talutavus võrreldav noorematel täiskasvanutel täheldatuga. Siiski, kliinilised andmed maksimaalse annuse (120 mg ööpäevas) kasutamise kohta eakatel patsientidel on piiratud ning seetõttu on soovitav selle populatsiooni ravimisel olla ettevaatlik.

Generaliseerunud ärevushäire. Kõigis viies generaliseerunud ärevushäirega täiskasvanud patsientidel läbiviidud uuringus, mille hulka kuulusid neli randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga akuutravi uuringut ja retsidiivide profülaktika uuring, leidis tõestust duloksetiini statistiliselt oluline paremus võrreldes platseeboga.

Duloksetiiniga ilmnes statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes, mõõdetuna Hamiltoni ärevusskaala (Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) üldskoori paranemise ja Sheehani häirituseskaala (Sheehan Disability Scale, SDS) üldise funktsionaalse kahjustuse skoori alusel. Platseeboga võrreldes olid duloksetiinil ka kõrgemad ravivastuse ja remissiooni määrad. Duloksetiini efektiivsusnäitajad HAM-A üldskoori paranemise osas olid võrreldavad venlafaksiiniga.

Retsidiivide profülaktika avatud uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines ravivastus 6-kuulisele duloksetiini akuutravile, saama järgmise 6 kuu jooksul kas duloksetiini või platseebot. Retsidiivini kulunud aja põhjal ilmnes, et duloksetiin annuses 60...120 mg üks kord ööpäevas omas statistiliselt oluliselt paremat tulemust (p ≤ 0,001) retsidiivi profülaktika osas kui platseebo. Retsidiivide esinemissagedus 6-kuulise topeltpimeda järelkontrolli perioodi jooksul oli duloksetiini puhul 14% ja platseebo rühmas 42%.

Üks kord ööpäevas manustatavate 30...120 mg duloksetiini annuste (paindlik annustamine) efektiivsust hinnati eakatel (> 65-aastased) generaliseerunud ärevushäirega patsientidel uuringus, kus ilmnes duloksetiiniga ravitud patsientide HAM-A üldskoori statistiliselt olulist paranemine võrreldes platseeboga. Üks kord ööpäevas manustatavate 30...120 mg duloksetiini annuste efektiivsus eakatel generaliseerunud ärevushäirega patsientidel oli sarnane nooremate täiskasvanud patsientidega läbiviidud uuringutes täheldatuga. Siiski, kliinilised andmed maksimaalse annuse (120 mg ööpäevas) kasutamise kohta eakatel patsientidel on piiratud ning seetõttu on soovitav selle annuse kasutamisel eakate ravimisel olla ettevaatlik.

Diabeetiline perifeerne neuropaatiline valu. Duloksetiini efektiivsust diabeetilise neuropaatilise valu ravis uuriti kahes randomiseeritud 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga fikseeritud annusega kliinilises uuringus, milles osalesid täiskasvanud (vanuses 22...88 aastat), kelle diabeetiline neuropaatiline valu oli kestnud vähemalt 6 kuud. Patsiendid, kes vastasid depressiooni diagnostilistele kriteeriumidele, arvati nendest uuringutest välja. Esmane tulemusnäitaja oli 24-tunnise tavalise valu keskmine näitaja nädalas, mille jaoks koguti andmeid patsientide igapäevaselt täidetava päevikutest ning lähtuti 11-punktilisest Likert’i skaalast.

Mõlemas uuringus vähendas duloksetiin annuses 60 mg üks kord ööpäevas ja 60 mg kaks korda ööpäevas oluliselt valu võrreldes platseeboga. Mõnel patsiendil oli toime märgatav esimesel ravinädalal. Kahe aktiivse ravirühma vahel ei täheldatud olulist erinevust keskmises paranemises. Duloksetiinravi saanud patsientidest teatas valu vähenemisest 30% võrra ligikaudu 65%; platseeborühmas oli vastav näitaja 40%. Valu vähenemisest vähemalt 50% võrra teatasid vastavalt 50% ja 26% patsientidest. Kliinilise ravivastuse määra (50%-line või suurem valu leevendumine) analüüsiti selle järgi, kas patsient koges ravi jooksul unisust. Patsientidel, kellel ei ilmnenud unisust, täheldati kliinilist ravivastust 47%-l duloksetiini saanud patsientidest ja 27%-l platseebot saanud patsientidest. Kliinilise ravivastuse määrad duloksetiini saanud patsientidel, kellel ilmnes unisus, oli 60% ja platseebot saanud patsientidel oli see 30%. Patsiendid, kes 60 ravipäeva järel ei täheldanud 30% suurust valu vähenemist, ei oleks seda tõenäoliselt kogenud ka ravi jätkumisel.

Avatud pikaajalises kontrollrühmata uuringus püsis valu vähenemine, mida mõõdeti muutuse järgi valuküsimustiku (Brief Pain Inventory, BPI) 24-tunni keskmise valu skaalal, järgneva 6 kuu jooksul patsientidel, kes reageerisid esialgsele 8-nädalasele duloksetiinravile annuses 60 mg üks kord ööpäevas.

Lapsed

Duloksetiini ei ole uuritud alla 7-aastastel patsientidel. 800 depressiooni põdeva patsiendiga vanuses 7...17 aastat (vt lõik 4.2) viidi läbi kaks randomiseeritud topeltpimedat paralleelset kliinilist uuringut. Need kaks uuringut hõlmasid platseeborühma ja võrdlusravimi (fluoksetiin) kontrollrühmaga 10 nädalast akuutravi, millele järgnes 6 kuud kestnud jätkuravi. Võrreldes muutust algväärtusest kuni lõpptulemuseni laste depressiooniskaala (CDRS-R, Children´s Depression Rating Scale-Revised) koguskoorides, ei leitud platseeboga võrreldes statistilist erinevust duloksetiini (30...120 mg) ega ka võrdlusravimi (fluoksetiin 20...40 mg) rühmas. Võrreldes fluoksetiini saavate patsientidega, esines kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamist sagedamini duloksetiini võtvatel patsientidel ning seda peamiselt iivelduse tõttu. 10-nädalase akuutravi perioodil teatati suitsidaalsest käitumistest (duloksetiiniga 0/333 [0%], fluoksetiiniga 2/225 [0,9%], platseeboga 1/220 [0,5%]). Kogu 36 uuringunädala jooksul, 333-st algselt duloksetiinile randomiseeritud patsiendist 6-l ja 225-st algselt fluoksetiinile randomiseeritud patsiendist 3-l esines suitsidaalset käitumist (ekspositsiooni osas kohandatud esinemisjuhud olid duloksetiini puhul 0,039 juhtu ja fluoksetiini puhul 0,026 juhtu patsiendiaasta kohta). Lisaks esines ühel platseebolt duloksetiinile üle viidud patsiendil duloksetiini võtmise ajal suitsidaalset käitumist.

272 generaliseerunud ärevushäirega patsiendil vanuses 7...17 aastat viidi läbi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring. Uuring hõlmas 10-nädalast platseebokontrolliga akuutravifaasi, millele järgnes 18 kuud kestnud jätkuravi periood. Selles uuringus kasutati paindlikku annustamisskeemi, mis võimaldas annuse aeglasemat suurendamist 30 mg-lt üks kord ööpäevas kuni suuremate annusteni (kuni 120 mg üks kord ööpäevas). 10-nädalase ravi järel ilmnes duloksetiinravi

saanutel statistiliselt olulisel suuremat generaliseerunud ärevushäire sümptomite paranemist mõõdetuna generaliseerunud ärevushäirete PARS tõsiduse skaalal (keskmine erinevus duloksetiini ja platseebo vahel oli 2,7 punkti [95% usaldusvahemik 1,3...4,0]). Toime püsimist ei ole hinnatud. 10-nädalase akuutravi faasi ajal kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamises duloksetiini ja platseeborühma vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud. Pärast akuutravi faasi platseeborühmast duloksetiini rühma üleviimist esines kahel patsiendil jätkuravi faasi ajal seoses duloksetiini võtmisega suitsidaalset käitumist. Üldise kasu/riski suhte kokkuvõte on selles vanuserühmas veel tegemata (vt ka lõigud 4.2 ja 4.8).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama duloksetiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta depressiooni, diabeetilise neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäire ravis. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2.

Farmakokineetilised omadused

Duloksetiini manustatakse üksiku enantiomeerina. Duloksetiin metaboliseeritakse suurel määral oksüdatiivsete ensüümide (CYP1A2 ja polümorfne CYP2D6) vahendusel, millele järgneb konjugatsioon. Duloksetiini farmakokineetikale on omane suur individuaalne varieeruvus (tavaliselt 50...60%), mis oleneb osaliselt soost, vanusest, suitsetamisest/mittesuitsetamisest ja CYP2D6 metaboliseerimisvõimest.

Imendumine. Duloksetiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ning CMAX saabub 6 tundi pärast manustamist. Duloksetiini absoluutne suukaudne biosaadavus on 32...80% (keskmiselt 50%). Toit pikendab maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aega 6 tunnilt 10 tunnini ning vähendab vähesel määral imendumise ulatust (ligikaudu 11%). Need muutused ei oma kliinilist tähendust.

Jaotumine. Duloksetiin seondub ligikaudu 96% ulatuses inimese plasmavalkudega. Duloksetiin seondub nii albumiini kui alfa-1 happelise glükovalguga. Neeru- või maksafunktsiooni kahjustus ei mõjuta seonduvust valkudega.

Biotransformatsioon. Duloksetiin metaboliseerub ulatuslikult ning metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Nii tsütokroom P450-2D6 kui 1A2 katalüüsivad kahe peamise metaboliidi 4-hüdroksüduloksetiini glükuroniidkonjugaadi ja 5-hüdroksü, 6-metoksüduloksetiini sulfaatkonjugaadi moodustumist. Vastavalt in vitro uuringutele peetakse duloksetiini tsirkuleerivaid metaboliite farmakoloogiliselt inaktiivseteks. Duloksetiini farmakokineetikat patsientidel, kellel CYP2D6 aktiivsus on vähene, ei ole spetsiifiliselt uuritud. Piiratud andmed viitavad sellele, et duloksetiini sisaldus plasmas on neil patsientidel kõrgem.

Eritumine. Duloksetiini eritumise poolväärtusaeg jääb vahemikku 8...17 tundi (keskmiselt 12 tundi). Pärast veenisisest manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 22...46 l/h (keskmiselt 36 l/h). Pärast suukaudset manustamist on duloksetiini plasmakliirens vahemikus 33...261 l/h (keskmiselt 101 l/h).

Patsientide erirühmad

Sugu. Meeste ja naiste farmakokineetika on erinev (naistel on plasmakliirens ligikaudu 50% aeglasem). Kuna kliirensi määr meestel ja naistel osaliselt kattub, ei õigusta soopõhised farmakokineetilised erinevused annuse vähendamist naistel.

Vanus. Nooremate ja eakate (≥ 65-aastaste) naiste farmakokineetikas on täheldatud erinevusi (eakatel AUC ligikaudu 25% võrra suurem ja poolväärtusaeg ligikaudu 25% võrra pikem), kuid need erinevused ei ole sedavõrd suured, et õigustada annuse kohandamist. Üldine soovitus on olla eakate ravimisel ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus. Neeruhaiguse lõppjärgus (End stage renal disease, ESRD) dialüüsravi saavatel patsientidel olid duloksetiini CMAX ja AUC väärtused 2 korda suuremad kui tervetel osalejatel. Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on duloksetiini farmakokineetikat puudutavaid andmeid vähe.

Maksafunktsiooni kahjustus. Mõõdukalt raske maksahaigus (Child Pugh B klass) mõjutas duloksetiini farmakokineetikat. Mõõdukalt rasket maksahaigust põdevatel patsientidel oli duloksetiini plasmakliirens 79% väiksem, terminaalne poolväärtusaeg 2,3 korda pikem ja AUC 3,7 korda suurem kui tervetel osalejatel. Kerge või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole duloksetiini ja selle metaboliitide farmakokineetikat uuritud.

Rinnaga toitvad emad. Duloksetiini olemust uuriti 6 imetaval emal, kellel oli sünnitamisest möödunud vähemalt 12 nädalat. Duloksetiin on rinnapiimas tuvastatav ja püsikontsentratsioon rinnapiimas on umbes üks neljandik plasmasisaldusest. 40 mg kaks korda ööpäevas manustamisel on duloksetiini kogus rinnapiimas ligikaudu 7 mikrogrammi/ööpäevas. Imetamine ei mõjutanud duloksetiini farmakokineetikat.

Prekliinilised ohutusandmed

1. Lapsed. 7...17-aastastel depressiooniga lastel tugineti duloksetiini farmakokineetika iseloomustamisel raviskeemile 20...120 mg üks kord ööpäevas (suukaudselt), mida hinnati 3 uuringu andmetel põhineva populatsiooni mudelanalüüsi abil. Lastel oli mudeli järgi ennustatud duloksetiini tasakaalukontsentratsioon plasmas enamasti samas kontsentratsioonivahemikus, mida täheldati täiskasvanutel.

Rottidel läbi viidud standardsete testide seerias puudus duloksetiinil genotoksiline toime, samuti ei olnud ravim kartsinogeenne. Siiski tuvastati rottide kartsinogeensuse uuringus loomade maksas mitme tuumaga rakke, kusjuures muid histopatoloogilisi muutusi ei avastatud. Selle tekkemehhanism ja kliiniline asjakohasus on teadmata. Emashiirtel, kes said duloksetiini 2 aasta jooksul, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissagedus, mida täheldati ainult suurte annuste (144 mg/kg/ööpäevas) korral, kuid see tulenes arvatavasti maksa mikrosomaalse ensüümi induktsioonist. Hiirtelt saadud andmete asjakohasus seoses inimestega on teadmata. Emasrottidel, kellele manustati duloksetiini (45 mg/kg/ööpäevas) enne paaritumisperioodi ja selle ajal ning tiinuse varajasel perioodil, täheldati toidutarbimise ja kehakaalu vähenemist, innaaja katkemist, elussündide indeksi ja järglaste elulemuse langust ning järglaste kasvupeetust, kusjuures süsteemne ekspositsioon ei olnud hinnanguliselt suurem kui maksimaalne kliiniline ekspositsioon (AUC). Küülikutega läbi viidud embrüotoksilisuse uuringus täheldati maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist (AUC) madalama ekspositsiooni korral kardiovaskulaarsete ja skeleti väärarendite suurenenud esinemissagedust. Ühes teises uuringus, milles testiti duloksetiini (teise soolana) suuremat annust, ei tuvastatud mingeid väärarendeid. Rottidega läbiviidud prenataalse/postnataalse toksilisuse uuringutes kutsus duloksetiin järglastel esile ebasoodsaid toimeid käitumisele ekspositsiooni juures, mis jäi allapoole maksimaalset kliinilist ekspositsiooni (AUC).

Uuringud noorte rottidega näitasid mööduvat toimet neurokäitumisele, samuti vähenes oluliselt kehakaal ja toidu tarbimine; annuse juures 45 mg/kg/ööpäevas esines maksa ensüümide induktsiooni ja hepatotsellulaarset vakuolatsiooni. Noortel rottidel täheldatud duloksetiini üldine toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanud rottide omaga. Kõrvaltoimeteta annuseks määrati 20 mg/kg/ööpäevas.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Hüpromelloos

Hüpromelloosftalaat

Sahharoos

Suhkrugraanulid

Talk

Trietüültsitraat

Kapsli kest Želatiin

Indigokarmiin (E132) Titaandioksiid (E171) Roheline toiduvärv

Roheline toiduvärv sisaldab (TekPrint SW-4020 roheline värv): Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172) Propüleenglükool

Šellak

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

36 kuud.

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid 7, 10 ja 14 kapsliga (7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 kapslit karbis). Blister - alumiiniumfoolium ja külmstantsitud blisterfoolium.

Blistrid 7, 10 ja 14 kapsliga (7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 kapslit karbis). Blister - alumiiniumfoolium ja läbipaistev PVC/Aclar kile.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Alembic Pharmaceuticals Europe Ltd

Palazzo Pietro Stiges, 103, Strait Street, Valletta VLT 1436,

Malta

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

03.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2016