Duplecor - õhukese polümeerikattega tablett (20mg +10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Duplecor, 10 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Duplecor, 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Duplecor, 20 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Duplecor, 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Duplecor 10 mg/5 mg:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiin-L-lüsiinina) ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Duplecor 10 mg/10 mg:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiin-L-lüsiinina) ja 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Duplecor 20 mg/5 mg:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiin-L-lüsiinina) ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Duplecor 20 mg/10 mg:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiin-L-lüsiinina) ja 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

INN. Atorvastatinum, amlodipinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Duplecor 10 mg/5 mg: valged, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid diameetriga ligikaudu 9,0 mm. Ühel küljel on märgistus “CE3”, teine külg on märgistuseta.

Duplecor 10 mg/10 mg: valged, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid diameetriga ligikaudu 9,0 mm. Ühel küljel on märgistus “CE5”, teine külg on märgistuseta.

Duplecor 20 mg/5 mg: on valged, piklikud, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid diameetriga ligikaudu 15,5 x 8,0 mm. Ühel küljel on märgistus “CE4”, teine külg on märgistuseta.

Duplecor 20 mg/10 mg: on valged, piklikud, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid diameetriga ligikaudu 15,5 x 8,0 mm. Ühel küljel on märgistus“CE6”, teine külg on märgistuseta.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni (kroonilise stabiilse südame isheemiatõvega või ilma ja/või Printzmetal´i stenokardiaga) ravi täiskasvanud patsientidel, kellel atorvastatiini ja amlodipiini samade annuste samaaegne manustamine tagab piisava vererõhu languse ja kellel kaasneb üks järgnevatest seisunditest:

Annustamine ja manustamisviis

• primaarne hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile).
• homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia.
• kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamise vajadus täiendava ravina teiste riskitegurite korrigeerimiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on hinnanguliselt suur risk esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkeks (vt lõik 5.1).

Duplecor ei ole soovitatav ravi alustamiseks. Duplecor´i annus tuleb kindlaks määrata üksikkomponentide tiitrimisega, võttes aluseks amlodipiini ja atorvastatiini annustamise ning manustamisviisi.

Juhul kui seoses toimeainete kombinatsiooniga on vajalik annuse kohandamine mis tahes põhjusel (nt hiljuti diagnoositud kaasuv haigus, koostoime vms), tuleb patsiendid annuse tiitrimiseks üle viia monoteraapiale ning alustada kombinatsioonravi vastavalt vajadusele, kui ravi kohandatud annusega on stabiilne.

Annustamine

Annuste tiitrimise tulemusel on soovituslik annus üks Duplecor 10 mg/5 mg tablett, üks Duplecor

10 mg/10 mg tablett, üks Duplecor 20 mg/5 mg tablett või üks Duplecor 20 mg/10 mg tablett ööpäevas. Maksimaalne ööpäevane annus on üks Duplecor 20 mg/10 mg tablett päevas.

Eakad

1. Efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on soovitatavate annuste kasutamisel sarnane nagu üldpopulatsioonis täheldatud. Amlodipiini annuse suurendamine peab toimuma ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Duplecor´i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Atorvastatiin on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Amlodipiini korral ei ole kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele annustamissoovitusi kindlaks määratud, seetõttu tuleb annuse valimisel olla ettevaatlik ja alustada annustamisvahemiku väiksema annusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Optimaalse alg- ja säilitusannuse leidmiseks maksakahjustusega patsientide jaoks tuleb sobiv individuaalne annus leida atorvastatiini ja amlodipiini eraldi tiitrimise teel.

1. Amlodipiini farmakokineetikat raske maksakahjustuse korral ei ole uuritud. Ravi amlodipiiniga tuleb raske maksakahjustusega patsientidel alustada väikseima annusega ja annust suurendada aeglaselt.

Neerukahjustus

Amlodipiini kontsentratsiooni muutus plasmas ei ole seotud neerukahjustuse raskusastmega ja neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 4.4).

Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Manustamisviis

Duplecor´i võib võtta ükskõik millal päeva jooksul (kuid eelistatult iga päev samal kellaajal) ja sõltumata söögiaegadest.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeainete või mõne dihüdropüridiini derivaadi või statiinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske hüpotensioon.
• Šokk (sealhulgas kardiogeenne šokk).
• Südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt aordi raske stenoos).
• Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti.
• Äge maksahaigus või ebaselge põhjusega püsiv seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine, mis ületab 3 korda normi ülemise piiri (vt lõik 4.4).
• Rasedus, rinnaga toitmine ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Hüpertensiivne kriis

Amlodipiini ohutust ja efektiivsust hüpertensiivse kriisi ajal ei ole kindlaks tehtud.

Südamepuudulikkus

Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV klass) patsientidel oli kopsuturse esinemissagedus suurem amlodipiinravi rühmas võrreldes platseeborühmaga (vt lõik 5.1). Südame paispuudulikkusega patsientidel tuleb kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiini, kasutada ettevaatusega, sest need võivad suurendada tulevaste kardiovaskulaarsete tüsistuste ja suremuse riski.

Mõju maksale

Enne ravi alustamist atorvastatiiniga ja seejärel perioodiliselt ravi käigus tuleb teostada maksafunktsiooni analüüsid. Patsientidel, kellel tekivad Duplecor-ravi ajal mis tahes maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb teostada maksafunktsiooni analüüsid. Transaminaaside sisalduse suurenemise korral tuleb patsiente jälgida kuni vastavate analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside (ALT või AST) sisalduse suurenemine rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri püsib, on soovitatav Duplecor’i annust vähendada või ravi lõpetada (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni häirega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused tõusnud; soovituslikke annuseid pole kindlaks määratud. Seetõttu tuleb amlodipiini kasutamist alustada annustamisvahemiku madalamas osas ja tuleb olla ettevaatlik nii ravi alustamisel, kui ka annuse suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik aeglane annuse tiitrimine ja hoolikas jälgimine.

Duplecor´i tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel [Stroke Prevention by Aggressive

Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)]

Insuldi alatüüpide post-hoc analüüsis ilma südame koronaarhaiguseta patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA), esines platseeboga võrreldes hemorraagilist insulti rohkem neil patsientidel, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne infarkt. Varasema hemorraagilise insuldi või lakunaarse infarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski ja kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda võimalikku riski hemorraagilise insuldi tekkeks (vt lõik 5.1).

Eakad

Eakatel peab annuse suurendamine toimuma ettevaatlikult (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed

Duplecor’i ei soovitata lastel kasutada.

3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju laste kasvule ja seksuaalsele küpsemisele (vt lõik 4.8).

Neerupuudulikkus

Amlodipiini võib nendele patsientidele manustada tavalistes annustes. Amlodipiini kontsentratsiooni muutus plasmas ei ole seotud neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Toimed skeletilihastele

Harvadel juhtudel võib atorvastatiin nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid avaldada toimet skeletilihastele ja põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võib progresseeruda rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustab kreatiniinkinaasi (CK) taseme oluline tõus (>10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad viia neerupuudulikkuseni.

Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, mis püsivad ka pärast statiinravi lõpetamist.

Enne ravi

Duplecor´i tuleb määrata ettevaatusega patsientidele, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkeks. Järgmistes olukordades tuleb enne statiinravi alustamist mõõta CK taset:

• Neerukahjustus.
• Hüpotüreoidism.
• Pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis.
• Varem esinenud lihastoksilisus statiin või fibraatraviga.
• Varem esinenud maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi.
• Eakatel patsientidel (vanus > 70 aasta) tuleb sellise mõõtmise vajalikkust kaaluda vastavalt teiste rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolule.
• Situatsioonid, kus võib esineda plasmakontsentratsioonide tõusu, näiteks ravimite koostoimed (vt lõik 4.5) ja patsientide erirühmad, sealhulgas geneetilised alarühmad (vt lõik 5.2).

Sellistes olukordades tuleb kaaluda ravist saadava potentsiaalse kasu ja võimalike riskide vahekorda ning soovitatav on kliiniline jälgimine.

Kui CK tasemed on ravieelselt oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine

Kreatiinkinaasi (CK) ei tohiks määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb CK sisalduse tõenäoline suurenemine, sest see muudab tulemuse interpreteerimise keeruliseks. Kui CK tasemed on ravieelselt oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb 5...7 päeva jooksul taset uuesti määrata, et kinnitada saadud tulemusi.

Ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid otsekohe, kui neil tekib lihasvalu, krambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
• Kui need sümptomid tekivad ravi ajal Duplecor´iga, tuleb määrata CK tasemed. Kui leitakse, et need tasemed on oluliselt tõusnud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid taanduvad ja CK tasemed normaliseeruvad, võib kaaluda Duplecor´i taasmanustamist väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
• Ravi atorvastatiiniga tuleb lõpetada, kui ilmneb CK tasemete kliiniliselt märkimisväärne tõus (> 10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega

Rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb, kui atorvastatiini manustatakse samaaegselt koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, sealhulgas ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Risk müopaatia tekkeks võib suureneda

ka gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, botsepreviiri, erütromütsiini, niatsiini, esetimiibi, telapreviiri või tipranaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni samaaegsel kasutamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Juhtudel, kui nende ravimite koosmanustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid saavad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendavaid ravimeid, soovitatakse atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks, tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist ja soovitatav on nende patsientide asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Duplecor´i ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega või 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist fusidiinhappega. Patsientidel, kellel peetakse ravi fusidiinhappega hädavajalikuks, tuleb kaaluda statiinravi katkestamist fusidiinhappe ravi ajaks. Patsientidel, kes on saanud fusidiinhappe ja atorvastatiini kombinatsiooni on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned fataalsed juhud) (vt lõik 4.5). Patsienti tuleb nõustada, et selliste sümptomite ilmnemisel, nagu lihasnõrkus, valu või hellus, tuleb otsekohe pöörduda arsti poole. Statiinraviga võib alustada uuesti 7 päeva pärast viimase fusidiinhappe annuse manustamist. Erandjuhtudel, kui on vajalik pikaajaline ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Duplecor´i ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda juhtumipõhiselt ja pideva meditsiinilise järelvalve all.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Mõnede statiinide kasutamisel on üksikjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Avalduvate nähtude hulka võivad kuuluda düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Kui kahtlustatakse, et patsiendil on tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb statiinravi lõpetada.

Suhkurtõbi

Amlodipiini ja atorvastatiini kombinatsiooni kasutamist suhkurtõvega patsientidel ei ole uuritud, mistõttu tuleb selle populatsiooni patsiente ravida ettevaatusega.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

1. Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinid kui ravimklass tõstavad vere glükoosisisaldust ning võivad mõningatel kõrge suhkurtõve riskiga patsientidel kutsuda esile ravi vajava hüperglükeemia. Samas kaalub selle riski üles statiinide kasutamisest saadav vaskulaarsete riskide vähenemine, mistõttu see ei tohiks olla statiinravi katkestamise põhjuseks. Riskiga patsiente (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6…6,9 mmol/l, KMI >30 kg/m2 kohta, triglütseriidide tõusnud tase, hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt, vastavalt riiklikele juhistele.

Ravimite koostoime uuringus tervetel uuritavatel põhjustas 80 mg atorvastatiini ja 10 mg amlodipiini koosmanustamine atorvastatiini AUC 18%-lise suurenemise. Mitmete amlodipiini 10 mg annuste koosmanustamine 80 mg atorvastatiiniga ei põhjustanud atorvastatiini püsikontsentratsiooni farmakokineetiliste näitajate olulisi muutusi. Atorvastatiini ja amlodipiini kombinatsiooniga ei ole läbi viidud ravimite koostoime uuringuid teiste ravimitega, kuid allpool on kirjeldatud uuringuid, mida on tehtud eraldi amlodipiini ja atorvastaniiniga.

Koostoimed amlodipiiniga

Teiste ravimite mõju amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid

Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, seenevastased asoolid, makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada olulist amlodipiini ekspositsiooni suurenemist, mistõttu suureneb risk hüpotensiooni tekkeks. Nende farmakokineetiliste variatsioonide kliiniline väljendus võib olla tugevam eakatel patsientidel. Seega võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

Klaritromütsiin on CYP3A4 inhibiitor. Patsientidel, kes kasutavad klaritromütsiini koos amlodipiiniga, esineb suurenenud hüpotensiooni risk. Kui amlodipiini võetakse koos klaritromütsiiniga, on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida.

CYP3A4 indutseerijad

Samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Amlodipiini manustamine koos greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitatav, kuna mõnedel patsientidel võib biosaadavus suureneda põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Dantroleen (infusioon)

Loomadel on surmaga lõppevat vatsakeste fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarset kollapsit täheldatud seoses hüperkaleemiaga pärast verapamiili ning intravenoosse dantroleeni manustamist. Hüperkaleemia riski tõttu soovitatakse vältida kaltsiumikanalite blokaatorite (nagu amlodipiin) samaaegset manustamist patsientidele, kellel on soodumus pahaloomulise hüpertermia tekkeks ja pahaloomulise hüpertermia ravi korral.

Amlodipiini mõju teistele ravimitele

Amlodipiini vererõhku langetav toime liitub teiste antihüpertensiivsete omadustega ravimite vererõhku langetava toimega.

Takroliimus

Amlodipiiniga koosmanustamisel on risk takroliimuse taseme suurenemiseks veres, kuigi selle koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täielikult teada. Et vältida takroliimuse mürgistust, peab takroliimusega ravitavatel patsientidel, kellele manustatakse ka amlodipiini, jälgima takroliimuse taset veres ning vajadusel takroliimuse annust kohandama.

Imetajate rapamütsiini märklaua (mTOR) inhibiitorid

mTOR inhibiitorid, nagu siroliimus, temsiroliimus ja everoliimus on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A inhibiitor. Samaaegsel kasutamisel mTOR-i inhibiitoritega võib amlodipiin suurendada mTOR inhibiitorite kontsentratsiooni.

Tsüklosporiin

Koostoimeuuringuid tsüklosporiini ja amlodipiiniga ei ole tervetel vabatahtlikel või muudel populatsioonidel läbi viidud, välja arvatud siirdatud neeruga patsientidel, kelle puhul täheldati tsüklosporiini kontsentratsiooni suurenemist (keskmine 0%...40%). Siirdatud neeruga amlodipiini saaval patsiendil tuleb kaaluda tsüklosporiini taseme jälgimist ning vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

Simvastatiin

10 mg amlodipiini ja 80 mg simvastatiini annuste mitmekordne koosmanustamine põhjustas simvastatiini ekspositsiooni 77% suurenemise, võrreldes simvastatiini üksinda manustamisega. Amlodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Kliinilistes koostoime uuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat.

Koostoimed atorvastatiiniga

Samal ajal manustatavate ravimpreparaatide mõju atorvastatiinile

Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroom P4503A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on substraadiks transportvalkudele (nt hepatotsüütidesse haaramise transporter OATP1B1). Samaaegne CYP3A4 või

transportvalke inhibeerivate ravimite manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni tõusu ja suurendada müopaatia tekkimise ohtu. Risk võib suureneda ka atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste müopaatiat tekitada võivate ravimitega, nagu fibriinhappe derivaadid ja esetimiib (vt lõik 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid

On näidatud, et tugevate CYP3A4 inhibiitorite kasutamine võib põhjustada atorvastatiini kontsentratsioonide märkimisväärset suurenemist (vt tabel 1 ja täpsemat teavet allpool). Võimaluse korral tuleb vältida koosmanustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, sealhulgas ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Juhtudel, kus ei saa vältida nende ravimite koosmanustamist atorvastatiiniga, tuleb kaaluda atorvastatiini alg- ja maksimumannuste vähendamist ning soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad suurendada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel kombinatsioonis statiinidega on täheldatud suurenenud ohtu müopaatia tekkeks. Amiodarooni või verapamiili toimet atorvastatiinile hindavaid koostoime uuringuid ei ole läbi viidud. On teada, et nii amiodaroon kui ka verapamiil inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja koosmanustamine atorvastatiiniga võib põhjustada suurenenud ekspositsiooni atorvastatiinile. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini maksimumannuse vähendamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitatav pärast inhibiitori kasutamise algust ja pärast selle annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad

Atorvastatiini samaaegne manustamine koos tsütokroom P4503A indutseerijatega (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) võib viia atorvastatiini plasmakontsentratsiooni varieeruva vähenemiseni. Rifampitsiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P4503A indutseerimine ja hepatotsüütidesse haaramise transporteri OATP1B1 inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini mõju atorvastatiini kontsentratsioonile hepatotsüütides ei ole siiski teada ja kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb ravi efektiivsust patsiendil hoolikalt jälgida.

Transportvalkude inhibiitorid

Transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad suurendada atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni (vt tabel 1). Hepatotsüütidesse haaramise transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini kontsentratsioonidele hepatotsüütides ei ole teada. Kui samaaegne manustamine on vältimatu, on soovitatav annust vähendada ja ravi efektiivsust patsiendil jälgida (vt tabel 1).

Gemfibrosiil/fibriinhappe derivaadid

Fibraatide monoteraapia on vahetevahel seotud lihashäiretega, sealhulgas rabdomüolüüsiga. Atorvastatiini ja fibriinhappe derivaatide samaaegne kasutamine võib suurendada nende häirete tekkimise ohtu. Kui samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on ravitulemuse saavutamiseks vajalik ja patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib

Esetimiibi monoteraapia on seotud lihashäiretega, sealhulgas rabdomüolüüsiga. Seetõttu võib atorvastatiini ja esetimiibi samaaegne kasutamine suurendada nende häirete tekkimise ohtu. Soovitatav on patsientide vastav kliiniline jälgimine.

Kolestipool

Kui kolestipooli manustati samaaegselt koos atorvastatiiniga, olid atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid madalamad (atorvastatiini kontsentratsiooni suhtarv: 0,74). Siiski, toime lipiididele oli atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel tugevam, kui kummalgi ravimil eraldi võetuna.

Fusidiinhape

Süsteemse fusidiinhappe manustamisel koos statiinidega võib suureneda müopaatia, sh rabdomüolüüsi, risk. Selle koostoime mehhanism (kas farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemat) on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned fataalsed juhud).

Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb fusidiinhappe ravi ajaks atorvastatiini manustamine katkestada. Vt ka lõik 4.4.

Kolhitsiin

Kuigi koostoime uuringuid atorvastatiini ja amlodipiiniga ei ole teostatud, on atorvastatiini ja kolhitsiini koosmanustamisel teatatud müopaatia juhtudest, mistõttu tuleb atorvastatiini määramisel koos kolhitsiiniga rakendada ettevaatust.

Atorvastatiini mõju samal ajal manustatavatele ravimitele

Digoksiin

Mitmete digoksiiniannuste ja 10 mg atorvastatiini koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon veidi suurenes. Digoksiini võtvaid patsiente tuleb vastavalt jälgida.

Suukaudsed kontratseptiivid

Atorvastatiini kooskasutamine suukaudse rasestumisvastase preparaadiga suurendas noretindrooni ja etünüülöstradiooli plasmakontsentratsioone.

Varfariin

Pikaajalist varfariinravi saavate patsientidega tehtud kliinilises uuringus põhjustas ööpäevas 80 mg atorvastatiini manustamine koos varfariiniga manustamise esimesel neljal päeval protrombiiniaja vähest lühenemist ligikaudu 1,7 sekundi võrra, mis normaliseerus atorvastatiinravi 15 päeva jooksul. Ehkki kliiniliselt olulistest hüübimisvastastest koostoimetest on teatatud väga harva, tuleb kumariin- antikoagulantidega ravitavatel patsientidel määrata protrombiiniaeg enne ravi algust atorvastatiiniga ja piisava sagedusega ravi alguses, et välistada oluliste muutuste tekkimist protrombiiniajas. Pärast püsiva protrombiiniaja dokumenteerimist võib protrombiiniaegu edaspidi jälgida ajavahemike tagant, mida soovitatakse tavaliselt kumariin-antikoagulantidega ravitavale patsientidele. Kui atorvastatiini annust muudetakse või ravi katkestatakse, tuleb sama protseduur uuesti läbi teha. Atorvastatiinravi ei ole seostatud verejooksudega ega protrombiiniaja muutustega patsientidel, kes ei kasuta antikoagulante.

Tabel 1: Samaaegselt manustatavate ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

& Esindab ravide suhtarvu (samaaegselt manustatav ravim pluss atorvastatiin versus atorvastatiin monoteraapiana).

# Kliinilist olulisust vt lõikudest 4.4 ja 4.5.

* Sisaldab üht või rohkemat ühendit, mis inhibeerivad CYP3A4 ja võivad suurendada CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. 240-milliliitrise klaasitäie greipfruudimahla manustamine põhjustas samuti aktiivse orto-hüdroksü-metaboliidi AUC vähenemist 20,4% võrra. Greipfruudimahla suured kogused (5 päeva jooksul üle 1,2 liitri päevas) suurendasid atorvastatiini AUC 2,5 korda ja aktiivsete (atorvastatiin ja metaboliidid) HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite AUC 1,3 korda.

** Suhtarv, mis põhineb üksikul näitel 8…16 h jooksul pärast manustamist.

Tabel 2. Atorvastatiini mõju samaaegselt manustatavate ravimite farmakokineetikale

& Esindab ravide suhtarvu (samaaegselt manustatav ravim pluss atorvastatiin versus atorvastatiin monoteraapiana).

* Atorvastatiini ja fenasooni annuste korduval koosmanustamisel oli fenasooni kliirensile vähene või mittetuvastatav mõju.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Duplecor on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõik 4.3).

Rasedus

Atorvastatiini ja amlodipiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud.

Loomuuringutes täheldati suurtes annustes amlodipiini reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ohutus rasedatel naistel ei ole tõestatud. Kontrollitud kliinilisi uuringuid atorvastatiiniga ei ole rasedatel naistel läbi viidud. Harvadel juhtudel on kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid pärast emakasisest ekspositsiooni HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Ema ravimine atorvastatiiniga võib vähendada kolesterooli biosünteesi eelühendiks oleva mevalonaadi sisaldust lootes. Ateroskleroos on krooniline protsess ja lipiidide taset langetavate ravimite kasutamise rasedusaegsel tavapärasel katkestamisel peaks olema vähene mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seonduvatele pikaajalistele riskidele.

Neil põhjustel ei tohi atorvastatiini kasutada naistel, kes on rasedad, püüavad rasestuda või kahtlustavad, et on rasedad. Ravi atorvastatiiniga tuleb peatada raseduse lõpuni või kuni on kindaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine

Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Ei ole teada, kas atorvastatiin ja nende metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Rottidel on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid plasmas ja piimas sarnased (vt lõik 5.3).

Tõsiste kõrvaltoimete tekkeohu tõttu ei tohi Duplecor´i võtvad naised oma lapsi rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil mõju isas- ega emasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

Mõnedel kaltsiumikanalite blokaatoritega ravitud patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peades. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku toime kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes uuringus rottidel leiti kõrvaltoimeid isasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi mõju kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Amlodipiin võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui amlodipiini võtval patsiendil tekib pearinglus, peavalu, kurnatus või iiveldus, võib nende reaktsioonivõime halveneda. Soovitatav on ettevaatus, eriti ravi alguses.

Atorvastatiin mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Eraldi atorvastatiini ja amlodipiini kasutamisel ilmnenud kõrvaltoimed võivad olla potentsiaalseteks kõrvaltoimeteks Duplecor´iga.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks amlodipiin-ravi ajal on uimasus, pearinglus, peavalu, palpitatsioonid, nahaõhetus, kõhuvalu, iiveldus, pahkluu turse, turse ja väsimus.

Atorvastatiini platseebokontrolliga kliiniliste uuringute andmebaasis olevatest keskmiselt 53 nädalat ravitud 16 066 patsiendist (8755 atorvastatiiniga vs 7311 platseeboga) katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu 5,2% atorvastatiiniga ravitud patsientidest ja 4,0% platseeboga ravitud patsientidest.

Järgnevas tabelis on esitatud atorvastatiini ja amlodipiini kõrvaltoimete profiil, mis põhineb kliinilistest uuringutest saadud andmetel ja turuletulekujärgsel kogemusel.

Kõrvaltoimed on esitatud hinnangulise esinemissageduse alusel vastavalt järgmisele konventsioonile: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

• **Nagu teiste H MGCoA reduktaasi inhibitorite puhul, on ka atorvastatiini saavatel patsientidel teatatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemisest. Need muutused olid tavaliselt kerged, mööduvad ega nõudnud ravi katkestamist. Kliiniliselt olulist seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist (> 3 korda üle normi ülemise piiri) esines 0,8% atorvastatiiniga ravitud patsientidest. Need suurenemised olid annusest sõltuvad ja pöörduvad kõigil patsientidel.
• ***2,5% atorvastatiiniga ravitud patsientidest esines seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri, sarnaselt teistele HMGCoA redukataasi inhibiitoritele kliinilistes uuringutes. Taseme tõusu rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

****Enamasti koos kolestaasiga.

Lapsed

Atorvastatiinravi saanud lastel vanuses10...17 aastat oli kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane platseeboga ravitud patsientide omaga. Kõige levinumad kõrvaltoimed mõlemas rühmas olid infektsioonid, sõltumata põhjusliku seose hinnangust. 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsemise ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu

mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju kasvule ja seksuaalsele küpsemisele. Ohutuse ja talutavuse profiil lastel oli sarnane täiskasvanute teadaolevale atorvastatiini ohutusprofiilile. Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 520 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 121 patsienti, kes olid vanuses 6...9 aastat ja 392 patsienti vanuses 10...17 aastat. Olemasolevate andmete alusel olid laste ja täiskasvanute kõrvaltoimete esinemissagedused, tüübid ja raskusastmed sarnased.

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud mõnede statiinidega:

• Seksuaalfunktsiooni häired;
• Depressioon;
• Erandlikel juhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);
• Diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m, triglütseriidide tõusnud tase, anamneesis hüpertensioon).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise juhtumitest teatatud ei ole.

Amlodipiin

Tahtliku üleannustamise kogemused inimestel on piiratud.

Sümptomid:

Olemasolevatest andmetest nähtub, et rohke üleannustamine võib põhjustada ulatuslikku perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalikku reflektoorset tahhükardiat. Teatatud on märkimisväärse ja arvatavasti pikaaegse süsteemse hüpotensiooni juhtumitest, mis ulatuvad surmaga lõppeva šokini.

Ravi:

Amlodipiini üleannustamisel tekkinud kliiniliselt olulise hüpotensiooni korral on vajalik aktiivne südame-veresoonkonda toetav ravi, sealhulgas südame- ja kopsufunktsiooni sage jälgimine, jäsemete ülestõstmine ja ringleva veremahu ning uriinierituse jälgimine.

Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib kasu olla vasokonstriktoritest, eeldusel, et selleks ei ole mingeid vastunäidustusi. Intravenoosne kaltsiumglükonaat võib aidata pöörata kaltsiumkanalite blokeerimise tagajärgi.

Mõnedel juhtudel võib kasu olla maoloputusest. Tervetel katseisikutel on näidatud, et aktiivsöe manustamine kuni 2 tundi pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendab amlodipiini imendumise kiirust.

Kuna amlodipiin on suures ulatuses plasmavalkudega seonduv, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

Atorvastatiin

Atorvastatiini üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Tuleb teostada maksafunktsiooni analüüse ja jälgida CK taset seerumis. Kuna atorvastatiin seondub suures ulatuses plasmaproteiinidega, ei ole oodata, et hemodialüüs võiks oluliselt kiirendada atorvastatiini kliirensit.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid, teised HMG-CoA- reduktaasi inhibiitorite kombinatsioonid (atorvastatiin ja amlodipiin), ATC-kood: C10BX03

Atorvastatiin

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3- hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas inkorporeeritakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiini (VLDL) koosseisu ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiin (LDL) tekib VLDL-st ja kataboliseeritakse peamiselt LDL suhtes kõrge afiinsusega retseptori (LDL-retseptor) poolt.

Atorvastatiin alandab plasma kolesterooli ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendab maksas hepatotsüütide pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i sidumise ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiin suurendab märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsust, millele lisandub soodne toime tsirkuleerivate LDL-partiklite kvaliteedile. Atorvastatiin on efektiivne LDL-kolesterooli vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (30%...46%), LDL- kolesterooli (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidide (14%...33%) kontsentratsiooni ning samal ajal põhjustab HDL-kolesterooli ja apolipoproteiin A1 kontsentratsioonide erinevat suurenemist.

Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sealhulgas insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Mitmekeskuselises, 8 nädalat kestnud ravimi tasuta kasutamise avatud uuringus, millel oli vabatahtlik varieeruva pikkusega pikendatud faas, osales 335 patsienti, kellest 89-l tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C keskmiselt ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annustes kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos

Uuringus „Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering“ (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise toimet 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise toimet 40 mg pravastatiiniga koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse ultraheliuuringuga (IVUS). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Mediaalne protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli -0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C sisaldus keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C sisaldus keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ±26) (p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka üldkolesterooli (TC) keskmist taset

34,1% võrra (pravastatiin: -18,4%, p<0,0001), keskmist triglütseriidide (TG) taset 20% võrra (pravastatiin: -6,8%, p <0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% võrra (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p=statistiliselt mitteoluline erinevus). Atorvastatiinirühmas esines keskmine C-reaktiivse valgu (CRP) 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiinirühmas (p<0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Kahe ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Intensiivse lipiidide langetamise toimet olulistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende visualiseeritud tulemuste kliiniline tähtsus kardiovaskulaarsete sündmuste primaarses ja sekundaarses ennetamises teada.

Äge koronaarsündroom

MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086-l ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q- saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi 80 mg atorvastatiiniga ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardiisheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud eraldi võttes statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mida on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardia ravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt 3 järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥55, suitsetamine, diabeet, südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC:HDL-C >6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõigil uuringusse kaasatud patsientidel ei olnud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse sündmuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas päevas 10 mg atorvastatiini (n= 5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine.

Põhineb 3,3-aastase jälgimisaja jooksul esinenud tüsistuste esinemismäärade erinevusel. CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs 212 juhtu, p=0,17 ja 74 vs 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid seda ei suudetud kindlaks teha naistel, mis võis olla tingitud tüsistuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naissoost patsientidel (38 vs 30 ja 17 vs 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt patsientidel, keda raviti amlodipiiniga [HR 0,47 (0,32…0,69), p=0,00008], kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga [HR 0,83 (0,59…1,17), p=0,287].

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud anamneesis kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C oli ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Kõikidel patsientidel oli vähemalt üks järgmistest riskifaktoritest: hüpertensioon, samaaegne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria. Patsiente raviti kas atorvastatiiniga 10 mg ööpäevas (n=1428) või platseeboga (n=1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Põhineb mediaalse 3,9-aastase jälgimisaja jooksul esinenud tüsistuste ligikaudsete esinemismäärade erinevusel.

AMI = äge müokardiinfarkt; CABG = koronaararteri šuntsiirik; CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt; PTCA = perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Puudusid tõendid patsiendi soo, vanuse või algse LDL-C taseme mõjust ravi toimele. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs 61 surmajuhtumit atorvastatiinirühmas, p=0,0592).

Korduv insult

Uuringus Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) hinnati atorvastatiini 80 mg ööpäevas või platseebo toimet insuldile 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA) ja kellel ei olnud anamneesis südame isheemiatõve (CHD). 60% patsientidest olid mehed, vanuses 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli keskmiselt 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Ravi ajal atorvastatiiniga oli keskmine LDL-kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ja ravi ajal platseeboga 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediaalne uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekke riski esmase tulemusnäitajana 15% võrra (HR 0,85; 95% CI, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% CI, 0,71…0,99; p=0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et 80 mg atorvastatiini manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

Risk hemorraagilise insuldi tekkeks suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini vs 2/48 platseebo korral; HR 4,06; 95% CI, 0,84…19,57) ja risk isheemilise insuldi tekkeks oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs 2/48 platseebo puhul; HR 1,64; 95% CI, 0,27…9,82).

Risk hemorraagilise insuldi tekkeks suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne infarkt (20/708 atorvastatiini vs 4/701 platseebo korral; HR 4,99; 95% CI, 1,71…14,61), kuid samas vähenes neil patsientidel ka risk isheemilise insuldi tekkeks (79/708 atorvastatiini vs 102/701 platseebo korral; HR 0,76; 95% CI, 0,57…1,02). On võimalik, et üldine risk insuldi tekkeks oli suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne infarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli eelnevalt esinenud hemorraagiline insult, oli atorvastatiini korral üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo korral 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne infarkt, oli atorvastatiini korral üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo korral 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6-17- eluaastat

8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6...17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6...12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10...17 aastat Tanneri staadiumiga ≥2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C-d <3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C jaTC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Teises avatud, ühe rühmaga uuringus said 271 mees- ja naissoost heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga last vanuses 6...15 aastat atorvastatiini kuni kolm aastat. Uuringusse kaasati kinnitatud heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed, kelle LDL-C algväärtus oli ≥ 4 mmol/L (ligikaudu 152 mg/dl). Uuringus osales 139 Tanneri 1. staadiumiga last (üldine vanusevahemik 6...10 aastat). Alla 10-aastastele lastele manustati atorvastatiini algannus 5 mg närimistablett üks kord ööpäevas. Üle 10-aastastele lastele manustati atorvastatiini algannus 10 mg üks kord ööpäevas. Kõikidel lastel võidi tiitrida annust suuremaks, et saavutada ravitulemus <3,35 mmol/L LDL-C. Keskmine annus 6...9 aastastel lastel oli 19,6 mg ja keskmine annus üle 10-aastastel lastel oli 23,9 mg.

Keskmine (+/- SD) LDL-C algväärtus oli 6,12 (1,26) mmol/l, mis oli ligikaudu 233 (48) mg/dl. Lõpptulemused on toodud allpool tabelis.

Andmetes ei ilmnenud ravimi toimet ühelegi kasvu ja arengu parameetrile (need olid pikkus, kehakaal, KMI, Tanneri arenguskaala, uurija hinnang üldisele küpsemisele ja arengule) heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel, kes said atorvastatiini ravi 3-aastase uuringu ajal. Uuringu ajal ei täheldatud visiitidel ravimi toimet pikkusele, kehakaalule ega KMI-le (vanuse ja soo järgi).

Atorvastatiini lipiide langetav toime teismelistel heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poistel ja tüdrukutel (mmol/l)

TC= üldkolesterool; LDL-C = madala tihedusega kolesterool-C; HDL-C = suure tihedusega kolesterool-C; TG = triglütseriidid; Apo B = apolipoproteiin B; “Kuu 36/ET” sisaldab visiitide andmeid isikikute kohta, kes lõpetasid uuringus osalemise enne 36 kuud ning isikute kohta, kes osalesid 36 kuud; “*”= Kuu 30 - selle parameetri algväärtus oli 207; “**”= Selle parameetri algväärtus N oli 270; “***” = Kuu 36/ET - selle parameetri algväärtus oli 243; “#”=g/l Apo B

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10...17 aastat

Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10...17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-C tase oli >3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81...6,26 mmol/l) atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93...9,96 mmol/l) platseeborühmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10...18 aastat näitas, et atorvastatiin (n=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p<0,05) võrreldes kolestipooliga (n=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini päevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel vanuses 0...6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0...18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamisel (vt lõik 4.2).

Amlodipiin

Amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kaltsiumiioonide sissevoolu inhibiitor (aeglase kanali blokaator või kaltsiumiioonide antagonist) ja pärsib kaltsiumiioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Amlodipiini antihüpertensiivne toime tuleneb selle otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastele. Täpset mehhanismi, mille abil amlodipiin stenokardiat leevendab, veel ei teata, kuid amlodipiin vähendab üldist isheemilist koormust kahe allpool esitatud toime kaudu.

• Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole, vähendades seega üldist perifeerset resistentsust (järelkoormust), mille vastu süda töötab. Et südamerütm jääb stabiilseks, vähendab see südame koormuse langus müokardi energiatarbimist ja hapnikuvajadust.
• Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja arterioolide laiendamist nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte laienemine

suurendab müokardi hapnikuga varustatust koronaararterite spasmiga patsientidel (Prinzmetali või variant stenokardia).

Annustamine üks kord ööpäevas vähendab kogu 24-tunnise perioodi vältel hüpertensiooniga patsientidel kliiniliselt oluliselt vererõhku nii lamavas kui ka seisvas asendis. Toime aeglase saabumise tõttu ei põhjusta amlodipiini manustamine ägedat hüpotensiooni.

Amlodipiini manustamine üks kord ööpäevas suurendab stenokardiaga patsientidel üleüldise füüsilise koormustaluvuse kestust, lükkab edasi stenokardiliste valude ja 1 mm ST-segmendi depressioonide teket ning vähendab nii stenokardiahoogude sagedust kui ka glütserüültrinitraadi tablettide kasutamist. Amlodipiin ei ole seotud soovimatute metaboolsete toimetega ega lipiidide plasmasisalduse muutustega ning sobib kasutamiseks astma-, diabeedi- ning podagrahaigetel.

Südame pärgarteritõbi (CAD)

Amlodipiini efektiivsust kliiniliste tüsistuste vältimisel koronaararterite haigusega (coronary artery disease, CAD) patsientidel on hinnatud sõltumatus mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus 1997 patsiendil; Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Neist patsientidest, 663 raviti amlodipiiniga annuses 5…10 mg, 673 patsienti raviti enalapriiliga annuses 10...20 mg ja 655 patsienti raviti platseeboga lisaks tavaravile statiinide, beetablokaatorite, diureetikumide ja aspiriiniga 2 aasta jooksul. Järgnevas tabelis on toodud efektiivsuse võtmetulemused. Need tulemused viitavad sellele, et amlodipiinravi oli seotud väiksema arvu hospitaliseerimistega stenokardia ja revaskulariseerimisprotseduuride tõttu CAD-iga patsientidel.

Oluliste kliiniliste tulemuste esinemissagedus uuringus CAMELOT

Lühendid: CHF, südame paispuudulikkus; CI, usaldusintervall; MI, müokardiinfarkt; TIA, transitoorne isheemiline atakk.

Südamepuudulikkus: hemodünaamika uuringud ja koormustaluvusel põhinevad kontrollitud kliinilised uuringud NYHA II...IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel on näidanud, et amlodipiin ei põhjustanud kliinilise seisundi halvenemist, mida mõõdeti füüsilise koormustaluvuse, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ja kliinilise sümptomatoloogia alusel.

Platseebokontrollitud uuring (PRAISE), mis oli kavandatud selleks, et uurida patsiente, kellel esines NYHA III ja IV klassi südamepuudulikkus ning kellele manustati digoksiini, diureetikume ja AKE inhibiitoreid, näitas, et amlodipiin ei suurendanud südamepuudulikkusega patsientidel suremuse ega kombineeritud suremuse ja haigestumisriski.

Amlodipiini kasutamise pikaaegses platseebokontrolliga jätkuuuringus (PRAISE-2) NYHA III ja IV klassi kuuluvatel südamepuudulikkusega patsientidel, kellel puudusid isheemiatõvele viitavad kliinilised sümptomid või objektiivsete uuringute leid ning kes said raviks AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumide stabiilseid annuseid, ei mõjutanud amlodipiin üldist kardiovaskulaarset suremust. Samas populatsioonis oli amlodipiin seotud kopsuturse esinemissageduse suurenemisega.

Südameinfarkti vältimise uuring (ALLHAT): Uuemate medikamentoossete raviviiside võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – antihüpertensiivse ja lipiide langetava raviga südameinfarkti vältimise uuring): amlodipiin 2,5...10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriil 10...40 mg ööpäevas (AKE inhibiitor) esimese rea ravimina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5...25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral. Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiivset patsienti vanuses 55 aastat ja rohkem ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Patsientidel oli vähemalt üks CHD lisariskitegur, mille hulka kuuluvad: eelnev müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südameveresoonkonna haigus (kokku 51,5%), II tüüpi diabeet (36,1%), HDL-C

< 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine uuringu alguses (21,9%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli kombineeritud fataalne CHD või mittefataalne müokardiinfarkt. Esmane tulemusnäitaja ei erinenud oluliselt amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi puhul (RR: 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p = 0,65). Teisestest tulemusnäitajatest oli südamepuudulikkuse esinemine tulemusnäitaja (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) oluliselt suurem amlodipiinirühmas võrreldes kloortalidoonirühmaga (10,2% vs. 7,7%; RR: 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p < 0,001). Siiski ei erinenud kõigil põhjustel suremus amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel oluliselt (RR: 0,96; 95% CI: 0,89-1,02; p = 0,20).

Lapsed

Kasutamine lastel (6-aastased ja vanemad)

Amlodipiini 2,5 mg ja 5,0 mg annuse võrdlev uuring platseeboga, milles osales peamiselt sekundaarse hüpertensiooniga 268 last vanuses 6...17 aastat, näitas, et mõlemad annused langetasid süstoolset vererõhku oluliselt rohkem kui platseebo. Erinevus kahe amlodipiini annuse vahel ei olnud statistiliselt oluline.

Amlodipiini pikaaegset mõju kasvule, puberteedile ja üldisele arengule ei ole uuritud. Amlodipiinravi pikaaegne efektiivsus lapseeas kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamisel hilisemas täiskasvanueas ei ole tõestatud.

Farmakokineetilised omadused

Atorvastatiin

Imendumine:

Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti; maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (CMAX) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine:

Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon:

Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need ühendid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine:

Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt sapiga. Siiski, tõenäoliselt ei läbi ravim märkimisväärset enterohepaatilist retsirkulatsiooni. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide tõttu ligikaudu 20...30 tundi.

Patsientide erigrupid

Eakad:

Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel suuremad kui noortel täiskasvanutel, samas kui toime lipiidele oli võrreldav toimega nooremate patsientide populatisoonidele.

Lapsed:

Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C-ga ≥4 mmol/l lapsi (vanuses 6...17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (n=15) ja Tanneri staadiumiga ≥2 (n=24) vastavalt atorvastatiini 5 või10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu:

Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest. (Naised: ligikaudu 20% kõrgem CMAX ja ligikaudu 10% väiksem AUC) Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ega põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele.

Neerukahjustus:

Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Maksakahjustus:

Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh’ B) on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt suurenenud (CMAX ligikaudu 16 korda ja AUC ligikaudu 11 korda).

SLCO1B1 polümorfism:

Kõikide HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sealhulgas atorvastatiini hepatotsüütidesse haaramine on seotud OATP1B1 transporteriga. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on atorvastatiini ekspositsiooni suurenemise oht, mis võib põhjustada rabdomüolüüsi riski suurenemist (vt lõik 4.4). OATP1B1 transporterit kodeeriva geeni polümorfism (SLCO1B1 c.521CC) on seotud 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui ilma selle genotüübi variandita isikutel (c.521TT). Nendel patsientidel on võimalik ka atorvastatiini geneetiliselt vähenenud hepatotsüütidesse haaramine. Selle võimalikud tagajärjed ravimi efektiivsusele ei ole teada.

Amlodipiin

Imendumine:

Terapeutiliste annuste suukaudsel manustamisel imendub amlodipiin hästi, saavutades maksimaalse plasmakontsentratsiooni 6...12 tunniga pärast annustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Amlodipiini biosaadavust toit ei mõjuta.

Jaotumine:

Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% tsirkuleerivast amlodipiinist on seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon/eritumine:

Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 35...50 tundi ning see on kooskõlas ühekordse annustamisega ööpäevas. Amlodipiin metaboliseeritakse suurel määral maksas inaktiivseteks metaboliitideks. Uriiniga eritub 10% amlodipiini muutumatul kujul ning 60% metaboliitidena.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus:

Amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele on väga piiratud kliinilised andmed. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud, mille tulemuseks on pikem poolväärtusaeg ja AUC suurenemine ligikaudu 40...60% .

Eakad:

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg on eakatel ja noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel kaldub amlodipiini kliirens olema vähenenud, mistõttu suureneb nii AUC kui ka eliminatsiooni poolväärtusaeg. AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja suurenemine südame paispuudulikkusega patsientidel olid uuritud vanuserühma jaoks ootuspärased.

Lapsed:

74-l hüpertensiooniga lapsel vanuses 1 kuni 17 aastat (34 patsienti vanuses 6...12 aastat ja 28 patsienti vanuses 13...17 aastat) viidi läbi populatsiooni farmakokineetiline uuring amlodipiini annustega vahemikus 1,25 mg kuni 20 mg üks või kaks korda ööpäevas. Lastel vanuses 6...12 aastat ja noorukitel vanuses 13...17 aastat oli tüüpiline kliirens suukaudse manustamise järel (CL/F) vastavalt 22,5 l/h ja 27,4 l/h poistel ning vastavalt 16,4 l/h ja 21,3 l/h tüdrukutel. Isikute vahel täheldati ravimi ekspositsiooni osas suuri erinevusi. Andmed alla 6-aastaste laste kohta on piiratud.

Prekliinilised ohutusandmed

Atorvastatiin

Neljas in vitro testis ja ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurtes annustes (6...11 korda suurem kui inimestel suurima soovitusliku annuse korral saavutatav )H0–24AUC hiirtele manustamisel tekitas see isasloomadel hepatotsellulaarset adenoomi ja emasloomadel hepatotsellulaarset kartsinoomi. Loomkatsetest saadud andmete põhjal võivad HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei mõjutanud atorvastatiin fertiilsust ega olnud teratogeenne, kuid emasloomale toksilistes annustes täheldati rottidel ja küülikutel lootetoksilisust. Roti järeltulijate areng hilines ja postnataalne elulemus langes, kui emasloomadele manustati suurtes annustes atorvastatiini. Rottidel on tõendeid platsenta läbimisest. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid plasmas ja piimas sarnased. Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimesel rinnapiima.

Amlodipiin

Reproduktiivtoksilisus

Rottide ja hiirtega läbiviidud reproduktsiooniuuringutes ilmnesid inimestele soovitatavast maksimaalsest annusest ligikaudu 50 korda suuremate annuste korral (mg/kg skaalal) poegimise edasilükkumine, sünnitustegevuse pikenemine ja järglaste elulemuse vähenemine.

Viljakushäired

1. Amlodipiiniga ravitud rottidel (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritumist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta) ei täheldatud toimet viljakusele. Teises uuringus, mille käigus isaseid rotte raviti amlodipiinbesilaadiga 30 päeva jooksul annuses, mis oli võrreldav inimeste annusega mg/kg alusel, leiti folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni vähenemist plasmas, samuti sperma tiheduse ning küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arvu vähenemist.

Kartsinogeensus, mutageensus

1. Kahe aasta vältel amlodipiiniga (kalkuleeritud kontsentratsioonid vastavad päevaannustele 0,5; 1,25 ja 2 mg/kg ööpäevas) ravitud hiirtel ja rottidel ei ilmnenud mingisuguseid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele lubatavale kliinilisele annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud suurima annusega.

Mutageensusuuringud ei näidanud ravimist tingitud toimet ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* Lähtub patsiendi kaalust 50 kg.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kaltsiumkarbonaat,

Mikrokristalliline tselluloos,

Eelželatineeritud maisitärklis,

Naatriumkroskarmelloos,

Kaltsiumoksiid,

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A),

Hüdroksüpropüültselluloos,

Polüsorbaat 80,

Veevaba kolloidne ränidioksiid,

Magneesiumstearaat.

Tableti kate:

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol,

Titaandioksiid (E171),

Makrogool 4000,

Talk.

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

30 ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti on valges läbipaistmatus PA/Al/PVC//Al blistris ja karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. 1103 Budapest, Gyömrői út 19-21. Ungari

MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg/5 mg: 740211

10 mg/10 mg: 740311

20 mg/5 mg: 740511

20 mg/10 mg: 740411

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.05.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.06.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2018

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Eesti Ravimiameti kodulehel.