DuoTrav

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DuoTrav 40 mikrogrammi/ml + 5 mg/ml silmatilgad, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml lahust sisaldab 40 mikrogrammi travoprosti ja 5 mg timolooli (timoloolmaleaadina)

Abiaine(d): iga ml lahust sisaldab 10 mikrogrammi polükvaternium-1 (POLYQUAD), 5 mg

propüleenglükooli, 1 mg polüoksüetüleeniga hüdrogeenitud riitsinusõli 40 (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus (silmatilgad)

Selge värvitu lahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kõrgenenud silmasisese rõhu langetamine avatud nurgaga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooni

korral täiskasvanud patsientidel, kui haigus ei allu piisavalt ravile lokaalse beeta-adrenoblokaatori või

prostaglandiini analoogiga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel sh eakatel patsientidel

Annus on üks tilk DuoTravi haige(te) silma(de) konjunktiivikotti üks kord ööpäevas, kas hommikul

või õhtul. DuoTravi peab iga päev manustama samal ajal.

Kui üks annus jääb vahele, tuleb ravi alates järgmisest annusest jätkata plaanipäraselt. Annus ei tohi

olla suurem kui üks tilk ravimit haige(te)sse silma(desse) ööpäevas.

Spetsiifilised rühmad

Maksa- ja neerukahjustused

Maksa- ja neerukahjustustega patsientidel ei ole läbi viidud ühtegi DuoTravi või timolooli 5 mg/ml

silmatilkade kasutamise uuringut.

Travoprosti toimet on uuritud kerge kuni raske maksakahjustusega ja kerge kuni raske

neerukahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens <14 ml/min). Annuse muutmine nendel patsientidel

pole vajalik. Maksa- ja neerukahjustustega patsientidel ei ole tõenäoliselt vaja DuoTravi annuse

muutmist (vt lõik 5.2).

Lapsed ja noorukid

DuoTravi kasutamise ohutus ja efektiivsus ei ole alla 18-aastastel lastel ja noorukitel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Okulaarne.

Patsient peab eemaldama kaitsekile pudelilt vahetult enne esmakordset kasutamist. Et vältida tilguti

otsa ja lahuse saastumist, tuleb hoolikalt jälgida, et tilguti ots ei puudutaks silmalauge, sellega

piirnevaid alasid või teisi pindu.

Süsteemne imendumine väheneb, kui sulgeda nina-pisarakanal või kui sulgeda silmalaud 2 minutiks.

Selle tulemusel võivad väheneda süsteemsed kõrvaltoimed ja paraneda lokaalne toime.

Kui kasutatakse rohkem kui ühte silma tilgutatavat ravimit, peab kahe ravimi manustamise vahe olema

vähemalt 5 minutit (vt lõik 4.5).

Kui mõni teine glaukoomivastane ravim asendatakse DuoTraviga, tuleb teise ravimi kasutamine

lõpetada eelmisel päeval ja alustada ravi DuoTraviga järgmisest päevast.

Patsientidele peab ütlema, et DuoTravi tilgutamise ajaks tuleb kontaktläätsed silmast ära võtta ja need

võib uuesti paigaldada 15 minuti pärast.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või ravimi mõne teise koostisosa suhtes.

Ülitundlikkus teiste beetablokaatorite suhtes.

Reaktiivne hingamisteede haigus, sh bronhiaalastma või bronhiaalastma anamneesis, raske krooniline

obstruktiivne kopsuhaigus.

Siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse sündroom, sh sinuatriaalne blokaad, teise või kolmanda astme

atrioventrikulaarne blokaad ilma südamestimulaatorita. Väljendunud südamepuudulikkus,

kardiogeenne šokk.

Raske allergiline riniit ja sarvkesta düstroofiad.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Süsteemsed toimed

Sarnaselt teiste paikselt manustatavate oftalmoloogiliste ravimitega, imenduvad ka travoprost ja

timolool süsteemselt. Beetaadrenergilise komponendi timolooli tõttu võivad tekkida

südameveresoonkonnaga, kopsudega seotud ja muud kõrvaltoimed, mis on sarnased süsteemselt

kasutatavate beetaadrenergilist blokaadi põhjustavate ravimite korral esinevatega. Süsteemsete

kõrvaltoimete esinemissagedus on pärast lokaalset manustamist silma madalam kui süsteemse

manustamise korral. Süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõiku 4.2.

Südame häired

Südame-veresoonkonna haigustega (nt südame isheemiatõbi, Prinzmetali stenokardia ja

südamepuudulikkus) ja hüpotensiooniga patsiente, kes saavad ravi beeta-blokaatoritega, tuleb

hoolikalt jälgida ning kaaluda tuleb ravimi muutmise vajadust. Südame-veresoonkonna haigusi

põdevaid patsiente tuleb jälgida haiguse süvenemise ja kõrvaltoimete suhtes.

Esimese astme AV-blokaadiga patsientidele tohib beetablokaatoreid manustada vaid ettevaatusega,

kuna need avaldavad negatiivset mõju ülejuhte ajale.

Vaskulaarsed häired

Raskete perifeersete vereringehaigustega/häiretega (st Raynaud’ tõve rasked vormid või Raynaud’

sündroom) patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Respiratoorsed häired

Respiratoorseid reaktsioone, sh bronhospasmist tingitud surma on esinenud astmat põdevatel

patientidel pärast mõneoftalmoloogilise beetablokaatori manustamist..

DuoTravi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on kerge/mõõdukas krooniline obstruktiivne

kopsuhaigus (KOK), ja vaid juhul, kui ravist saadav võimalik kasu ületab võimalikud riskid.

Hüpoglükeemia/diabeet

Beetablokaatoreid tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on kalduvus spontaansele

hüpoglükeemiale, või labiilse diabeediga patsientidele, sestbeetablokaatorid võivad maskeerida ägeda

hüpoglükeemia sümptomeid.

Sarvkesta patoloogiad

Oftalmoloogilised beetablokaatorid võivad tekitada silmade kuivust. Sarvkesta haigust põdevatele

patsientidele tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

Soonkesta irdumine

Soonkesta irldumisest on teatatud seoses vesivedeliku supressioonraviga (nt timolool,

atseetasoolamiid) pärast filtreerivaid protseduure.

Muud beetablokaatorid

Kui timolooli manustatakse patsiendile, kes juba saab süsteemset ravi beetablokaatoriga, võib mõju

silmasisesele rõhule või süsteemse beetablokaatori toime olla tugevam. Nende patsientide ravivastet

tuleb hoolikalt jälgida. Kahe lokaalse beetablokeeriva aine kasutamine korraga pole soovitatav (vt lõik

4.5).

Anesteesia

Beetablokeerivad oftalmoloogilised preparaadid võivad blokeerida süsteemsete beetaagonistide, nt

adrenaliini toimet. Kui patsient saab timolooli, tuleb anestesioloogi sellest teavitada.

Beetablokaatorid võivad peita hüpertüreoidismi sümptomeid.

Kokkupuude nahaga

Prostaglandiinid ja prostaglandiini analoogid on bioloogiliselt aktiivsed ained, mis imenduvad läbi

naha. Rasedad või rasedaks jääda soovivad naised peavad rakendama vajalikke ettevaatusabinõusid, et

vältida pudeli sisuga kokkupuutumist. Juhul, kui pudeli sisu puutub kokku nahaga (mis on küll

ebatõenäoline), puhastage kokkupuutunud nahk kohe ja hoolikalt.

Anafülaktilised reaktsioonid

Beetablokaatorite manustamisel võivad patsiendid, kelle anamneesis on atoopia või raske

anafülaktiline reaktsioon erinevatele allergeenidele, reageerida korduvale kokkupuutele allergeenidega

tugevamini ja mitte reageerida anafülaksia puhul kasutatavale adrenaliini tavapärasele annusele.

Koostoimed

Timolool võib teiste ravimitega koos kasutades põhjustada koostoimeid (vt lõik 4.5).

Samal ajal ei soovitata kasutada kahte paikselt kasutatavat prostaglandiini.

Silm

Travoprost võib pikkamööda muuta silma värvi suurendades melanosoomide (pigmendi graanulite)

arvu melanotsüütides. Enne ravi määramist peab patsiente teavitama võimalikust silmavärvi püsivast

muutusest. Ühepoolne ravi võib põhjustada püsivat heterokroomiat. Pikaajaline mõju melanotsüütidele

ja sellest lähtuvad tagajärjed ei ole praegu teada. Iirise värvuse muutus tekib aeglaselt ja ei pruugi olla

märgatav kuude kuni aastate jooksul. Silma värvi muutust on eelkõige täheldatud segavärviliste,

näiteks sinakaspruunide, hallikaspruunide, kollakaspruunide ja rohekaspruunide iiristega patsientidel,

kuid ka pruunide silmadega patsientidel. Tavaliselt levib kahjustatud silma pupilli ümber olev pruun

pigmentatsioon kontsentriliselt perifeeria suunas, kuid pruunikaks võib muutuda ka kogu iiris või osa

sellest. Täiendavat iirise pruuni pigmendi hulga suurenemist ei ole pärast ravi katkestamist täheldatud.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes on travoprosti kasutamisega seoses kirjeldatud silmaümbruse ja/või

laugude naha tumenemist.

Travoprost võib ravitud silmas(des) esile kutsuda muutusi ripsmetes; neid muutusi leiti umbes pooltel

kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel ja nende hulka kuuluvad: ripsmete pikenemine,

paksenemine, tumenemine ja/või tihenemine. Ripsmetega toimuvate muutuste mehhanism ja sellega

kaasnevad võimalikud tagajärjed ei ole teada.

Ahvidel läbi viidud uuringutes on travoprost põhjustanud silmaava kerget suurenemist. Seda toimet

kliinilistes uuringutes ei esinenud ja seda käsitletakse liigispetsiifilisena.

DuoTravi kasutamise kogemus puudub silma põletikuliste seisundite, neovaskulaarsete seisundite,

suletud nurga, kitsa nurga või kaasasündinud glaukoomi korral. Piiratud on ravimi kasutamise

kogemus türeoidse oftalmopaatia puhul, pseudofaakilise avatud nurga glaukoomi ja pigment- või

pseudoeksfoliatiivse glaukoomi puhul.

DuoTravi kasutamisega soovitatakse olla ettevaatlik afaakilistel patsientidel, pseodofaakilistel

patsientidel, kellel on läätse tagakapsli rebend või patsientidel kõrgenenud riskiga kollatähni tursele.

Patsientidel, kellel teadaolevalt esineb risk iriidile/uveiidile, võib DuoTravi kasutada ettevaatusega.

Abiained

DuoTrav sisaldab propüleenglükooli, mis võib põhjustada nahaärritust.

DuoTrav sisaldab polüoksüetüleeniga hüdrogeenitud riitsinusõli 40, mis võib põhjustada nahaärritust.

Patsientidele peab ütlema, et DuoTravi tilgutamise ajaks tuleb kontaktläätsed silmast ära võtta ja need

võib uuesti paigaldada 15 minuti pärast.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi koostoime uuringuid ei ole travoprosti ega timolooliga tehtud.

Kui oftalmilisi beetablokaatorite lahuseid kasutatakse koos suukaudsete kaltsiumkanali blokaatoritega

beeta-adrenoblokeerivate ainetega , antiarütmikumidega (sh amiodaroon), digitaalise glükosiididega,

parasümpatomimeetikumidega, guanetidiiniga, on võimalus aditiivseks kõrvaltoimeks, mis seisneb

vererõhu languses ja/või väljendunud bradükardias.

Klonidiini kiirest ärajätmisest tingitud vererõhu tõus võib beetablokaatorite kasutamisel võimenduda.

Potentseeritud süsteemset beetablokeerivat toimet (nt südame löögisageduse aeglustumine,

pärssimine) on täheldatud kombineeritud ravi korral timolooli ja CYP2D6 inhibiitoritega (nt kinidiin,

fluoksetiin, paroksetiin).

Aeg-ajalt on täheldatud müdriaasi esinemist adrenaliini (epinefriini) ja oftalmiliste beetablokaatorite

kooskasutamisel

Beetablokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemilist toimet.

Beetablokaatorite kasutamine võib maskeerida hüpoglükeemia nähte ja sümptomeid (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / kontratseptsioon

DuoTravi ei tohi kasutada rasestuda võivatel naistel, v.a juhul, kui kasutatakse kontratseptiivseid

vahendeid (vt lõik 5.3).

Rasedus

Travoprostil on kahjulik farmakoloogiline toime rasedusele ja/või lootele/vastsündinule.

Timolooli kasutamise kohta rasedatel naistel pole piisavalt andmeid. Timolooli tohib raseduse ajal

kasutada vaid juhul, kui see on hädavajalik.

Epidemioloogilistes uuringutes ei ole beetablokaatorite suukaudsel manustamisel täheldatud loote

väärarengute esinemist, kuid esineb üsasisese kasvu peetuse risk. Lisaks on vastsündinutel täheldatud

beetablokaadi (nt bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui emale on

manustatud beetablokaatoreid kuni sünnitamiseni. Kui DuoTravi manustatakse kuni sünnituseni, tuleb

vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida.

DuoTravi ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhtudel, kui see on hädavajalik. Süsteemse

imendumise vähendamiseks vt lõiku 4.2.

ImetamineEi ole teada, kas travoprost eritub silmatilkadest inimese rinnapiima. Loomkatsed on

näidanud travoprosti ja tema metaboliitide eritumist rinnapiima. Beetablokaatorid erituvad rinnapiima.

Siiski ei ole tõenäoline, et silmatilkades sisalduva timolooli kogus oleks piisav, et rinnapiima

sattununa põhjustaksimikul beetablokaadi kliinilisi sümptomeid. Süsteemse imendumise

vähendamiseks vt lõiku 4.2.DuoTravi kasutamine rinnaga toitval emal ei ole soovitatav.

Fertiilsus

Andmed DuoTravi mõju kohta inimese viljakusele puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud travoprosti

ega timolooli mõju viljakusele enam kui 250-kordsetest inimese silma annustest suuremates annustes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nagu teistegi silma manustatavate ravimitega, võib pärast tilgutamist esineda ajutist nägemise

ähmastumist või teisi häireid, mis mõjutavad võimet juhtida liiklusvahendit ja töötada masinatega. Kui

nägemishäired ilmnevad pärast ravimi manustamist, peab patsient ootama selge nägemise

taastumiseni, enne kui alustab liiklusvahendi juhtimist või töötamist masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

938 patsienti hõlmavates kliinilistes uuringutes manustati DuoTravi (säilitusaineks

bensalkooniumkloriid) üks kord ööpäevas. Kõige sagedasem raviga seotud kõrvaltoime oli silma

hüpereemia (15,0%). Enamik silma hüpereemiaga patsiente (96%) ei katkestanud selle reaktsiooni

tõttu ravi.

Allpool toodud tabelis esitatud kõrvaltoimeid täheldati kliinilistes uuringutes või turustamisjärgsete

kogemuste käigus. Need on jaotatud organsüsteemide kaupa ning klassifitseeritakse järgnevalt: väga

sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni ≤1/100), harv

(≥1/10 000 kuni ≤1/1000), väga harv (≤1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete

alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud nende raskusastme kahanevas

järjestuses.

DuoTrav (säilitusaineks bensalkooniumkloriid)

Organsüsteem Esinemissagedus Kõrvaltoimed

Psühhiaatrilised häired

Sage närvilisus

Pole teada depressioon

Närvisüsteemi häired

Sage pearinglus, peavalu

Pole teada insult, sünkoop, paresteesiad

Silma kahjustused Väga sage silma ebamugavustunne, silma hüpereemia

Sage punktkeratiit, eeskambri põletik, valu silmas, fotofoobia,

silma turse, konjunktiivi hemorraagia, nägemisteravuse

langus, nägemishäired, nägemise hägustumine, kuiv

silm, silmade sügelus, konjunktiviit, suurenenud

pisaravool, silmalaugude punetus, blefariit, astenoopia,

ripsmete kasvamine

Aeg-ajalt kornea erosioon, keratiit, silmaallergia, konjunktiivi

ödeem, silmalaugude ödeem

Harva iriit

Pole teada maakula ödeem, silmalau allavaje, sarvkesta häired

Südamehäired Sage ebaregulaarne südamerütm, südame löögisageduse

vähenemine

Aeg-ajalt arütmia

Pole teada südamepuudulikkus, tahhükardia.

Vaskulaarsed häired Sage vererõhu tõus, vererõhu langus

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Sage

Aeg-ajalt

Pole teada

bronhospasm

düspnoe, köha, suu- ja neeluvalu, kurgu ärritus,

ebamugavustunne ninas, eritis nina-neelus.

astma

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus, aspartaadi

aminotransferaasi aktiivsuse tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage urtikaaria, naha hüperpigmentatsioon (periokulaarne)

Aeg-ajalt kontaktdermatiit

Harva alopeetsia

Pole teada lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage valu jäsemetes

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt kromatuuria

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Aeg-ajalt janu

Pole teada valu rinnus

DuoTravi (säilitusaineks polükvaternium-1) välja arendamiseks toimunud 3 kliinilises uuringus

osalesid kuni 12 kuu jooksul 372 patsienti/subjekti. Kõige sagedasem raviga seotud DuoTravi

(säilitusaineks polükvaternium-1) kõrvaltoime oli silma hüpereemia (11,8%), mis hõlmas nii silma kui

konjunktiivi. Enamus silma hüpereemiat kogenud patsiente (91%) ei katkestanud selle reaktsiooni

tõttu ravi.

Allpool toodud tabelis esitatud kõrvaltoimeid täheldati kliinilistes uuringutes.

DuoTrav (säilitusaineks polükvaternium-1)

Organsüsteem Esinemissagedus Kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt ülitundlikkus

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt peavalu

Silma kahjustused Sage Silma valu, ebamugavustunne silmas, kuiv silm,

silmade sügelus, silma punetus

Aeg-ajalt punktkeratiit, iriit, fotofoobia, nägemise

hägustumine, konjunktiviit, meibominiit, silmalau

servade ketendus, astenoopia, suurenenud

pisaravool, ripsmete kasvamine

Südamehäired Aeg-ajalt bradükardia

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt hüpotensioon

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt naha kahvatus, ebatavaline karvakasv

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Aeg-ajalt väsimus

Uuringud Aeg-ajalt südame löögisageduse vähenemine

Ühe toimeainega seoses on täheldatud kõrvaltoimed võivad tekkida ka DuoTravi kasutamisega.

Travoprost

Silma kahjustused uveiit, konjunktiivi kahjustus, konjunktiivi folliikulid, iirise hüperpigmentatsioon

Naha ja nahaaluskoe kahjustused naha eksfoliatsioon

Timolool

Nagu teisedki lokaalselt manustatavad oftalmilised ravimid, imendub ka timolool vereringesse. See

võib põhjustada süsteemselt manustatavate beetablokaatoritega sarnaseid kõrvaltoimeid. Loetletud

kõrvaltoimete hulgas on ka reaktsioonid, mida on täheldatud oftalmiliste beetablokaatorite

kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus on pärast lokaalset manustamist silma

madalam kui süsteemse manustamise korral. Süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõiku 4.2.

Immuunsüsteemi häired:Süsteemne allergiline reaktsioon, sh angioödeem, urtikaaria, lokaalne ja

generaliseerunud lööve, sügelus, anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Hüpoglükeemia

Psühhiaatrilised häired:Unetus, hirmuunenäod, mälukaotus.

Närvisüsteemi häired:

Ajuisheemia, myasthenia gravis’e nähtude ja sümptomite süvenemine

Silma kahjustused:

Silma ärrituse nähud ja sümptomid (nt põletustunne, kipitus, sügelus, pisaravool, punetus), soonkesta

irdumine pärast filtreerivat operatsiooni (vt lõik 4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel),

sarvkesta tundlikkuse langus, diploopia.

Südame häired: Valu rinnus, palpitatsioonid, tursed, kongestiivne südamepuudulikkus,

atrioventrikulaarne blokaad, südameseiskus.

Vaskulaarsed häired:

Raynaud’ fenomen, külmad käed ja jalad.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: Bronhospasm (valdavalt patsientidel, kellel on

eelsoodumus bronhospasmidele).

Seedetrakti häired:

Düsgeusia, iiveldus, düspepsia, diarröa, suukuivus, kõhuvalu, oksendamine.

Naha ja nahaaluskoe häired:

Psoriaasilaadne lööve või psoriaasi ägenemine.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Müalgia.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:

Seksuaalne düsfunktsioon, libiido langus.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:asteenia

4.9 Üleannustamine

Lokaalne üleannustamine travoprostiga või selle seostamine toksilisusega ei ole tõenäoline.

Süsteemse timolooli üleannustamise kõige sagedasemad sümptomid on bradükardia, hüpotensioon,

bronhospasm ja südamepuudulikkus.

DuoTravi üleannustamisel peab ravi olema sümptomaatiline ja toetav. Timolool on halvasti

dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Oftalmoloogilised ravimid, glaukoomivastased ravimid ja miootikumid.

ATC-kood: S01ED51

Toimemehhanism

DuoTrav sisaldab kahte toimeainet: travoprosti ja timoloolmaleaati. Ravimi need kaks komponenti

alandavad silmasisest rõhku üksteist täiendavate toimemehhanismidega ja kombineeritud toime

tähendab täiendavat silmasisese rõhu langust võrreldes mõlema ravimi eraldi kasutamisega.

Travoprost on prostaglandiin F2_ analoog, täielik agonist, mis on kõrge selektiivsusega ja suure

afiinsusega prostaglandiin FP retseptori suhtes ja langetab silmasisest rõhku, suurendades vesivedeliku

väljavoolu trabekulaarvõrgustiku ja uveoskleraalsete kanalite kaudu. Inimesel hakkab silmasisene rõhk

alanema umbes 2 tundi pärast ravimi manustamist ja maksimaalne toime saavutatakse 12 tunni

möödumisel. Silmasisese rõhu märkimisväärne alanemine enam kui 24 tunniks on saavutatav

ühekordse annusega.

Timolool on mitteselektiivne adrenergilise süsteemi blokaator, millel ei ole sisemist

sümpato-mimeetilist toimet, otsest müokardi tegevust alla suruvat ega membraane stabiliseerivat

toimet. Inimesel läbi viidud tonograafia ja fluorofotomeetriauuringute tulemused viitavad sellele, et

aine peamine toime on seotud vesivedeliku moodustumise vähendamisega ja vedeliku väljavoolu

vähese soodustamisega.

Sekundaarne farmakoloogia

Travoprost suurendas märkimisväärselt nägemisnärvi pea verevoolu pärast ravimi 7-päevast toopilist

silma manustamist küülikutele (1,4 mikrogrammi üks kord päevas).

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilised toimed

12 kuud kestnud avatud nurga glaukoomiga või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel (algne

keskmine silmasisene rõhk oli 25-27 mmHg) läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et

DuoTrav, manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasiserõhku 8-10 mmHg.

DuoTravi keskmine silmasisest rõhku langetava toime samaväärsus võrreldes latanoprostiga

50 mikrogrammi/ml + timolool 5 mg/ml leidis kinnitust iga külastuse igal ajahetkel.

3 kuu pikkuses avatud nurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel, kelle algne

keskmine silmasisene rõhk oli 27-30 mmHg, läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et

DuoTrav, manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasisest rõhku 9-12 mmHg

ja oli kuni 2 mmHg parem kui travoprost 40 mikrogrammi/ml annustatuna üks kord ööpäevas õhtuti ja

2 kuni 3 mmHg parem kui timolool 5 mg/ml annustatuna 2 korda päevas. Statistiliselt parem keskmise

silmasisese rõhu alandamine hommikul (8 a m-24 tundi pärast DuoTravi viimast annust) tuli uuringust

välja võrreldes travoprostiga kõikidel visiitidel kogu uuringu jooksul.

Kahes kolmekuulise avatud nurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel (algne

keskmine silmasisene rõhk oli 23-26 mmHg) läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et

DuoTravi kasutamisel üks kord ööpäevas hommikuti on silmasisese rõhu keskmine langus 7-9 mmHg.

Keskmine silmasisese rõhu väärtuste vähenemine ei olnud halvem, kuigi oli arvuliselt väiksem,

võrreldes väärtustega, mis saadi samaaegse raviga travoprostiga annuses 40 mikrogrammi/ml üks kord

ööpäevas õhtuti ja timolooliga 5 mg/ml kasutamisel üks kord ööpäevas hommikuti.

6-nädalases kontrollitud kliinilises uuringus avatud nurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese

rõhuga patsientidel, kelle algne keskmine silmasisene rõhk oli 24-26 mmHg, DuoTravi (säilitusaineks

polükvaternium-1) kasutamisel üks kord ööpäevas hommikuti oli silmasisese rõhu keskmine langus

8 mmHg ja seega samaväärne DuoTravi (säilitusaineks bensalkooniumkloriid) toimega.

Uuringutesse kaasamise kriteeriumid olid uuringutes läbivalt samad, erinev oli silmasisese rõhu

kriteerium ja allumine eelnevale silmasisese rõhu ravile. DuoTravi kliiniline arendamine hõlmab nii

eelneva ravita kui ka ravi saanud patsiente. Ebapiisav allumine monoteraapiale ei olnud uuringusse

kaasamise kriteeriumiks.

Olemasolevate andmete põhjal võib oletada, et õhtune ravimi manustamine võib omada mõningaid

eeliseid keskmise silmasisese rõhu langetamisel. Hommikust vs õhtust annustamist soovitades tuleb

kaaluda mugavamat varianti patsiendile ja ravi skeemi tõenäolist järgitavust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Travoprost ja timolool imenduvad läbi sarvkesta. Travoprost on ester, ravimi eelvorm, mis sarvkestas

kiiresti hüdrolüüsitakse, mistõttu vabaneb vaba hape. 5 päeva kestnud DuoTravi PQ kasutamise järel

üks kord ööpäevas tervetel katsealustel (N=22), ei olnud travoprosti vaba hape enamiku uuritavate

(94,4%) plasmaproovides kvantitatiivselt määratav ning üldiselt ei olnud üks tund pärast annustamist

määratav. Mõõdetavad kontsentratsioonid (analüüsi kvantifitseerimise piir oli _ 0,01 ng/ml) jäid

vahemikku 0,01 kuni 0,03 ng/ml. Keskmine timolooli stabiilse faasi Cmax oli 1,34 ng/ml ja Tmax

saavutati DuoTravi manustamisel üks kord ööpäevas umbes 0,69 tunni pärast.

Jaotumine:

Travoprosti vaba hape on loomadel vesivedelikus mõõdetav paari esimese tunni jooksul ja inimese

plasmas vaid ühe tunni jooksul pärast DuoTravi manustamist silma. Timolooli on pärast timolooli

manustamist silma võimalik vesivedelikus määrata; ka plasmas on timolool määratav kuni 12 tundi

pärast DuoTravi tilgutamist silma.

Biotransformatsioon

Travoprosti ja aktiivse vaba happe peamine elimineerimine toimub metabolismi teel. Süsteemne

metabolism toimib paralleelselt endogeense prostaglandiin F2α, mida iseloomustab 13-14 topeltsideme

redutseerimine, 15-hüdroksüüli oksüdatsioon ja ahela ülemise poole β-oksidatiivi lõhustamine.

Timolool metaboliseerub kahte teed pidi. Ühel juhul toodab tiadiasoolringist etanoolamiini külgahela

ja teise lõpptulemus on morfoliinlämmastiku etanoolne külgahel ning teine sarnane karbonüülrühmaga

lämmastiku külge seotud külgahel. Timolooli plasma t1/2 on 4 tundi pärast DuoTravi manustamist

silma.

Eliminatsioon

Travoprosti vaba hape ja tema metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Vähem kui 2% silma

manustatud travoprosti annusest on uriinis vaba happena määratav. Timolool ja tema metaboliidid

erituvad peamiselt neerude kaudu. Umbes 20% timolooli annusest eritub uriini muutumatul kujul,

ülejäänud metaboliitidena.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ahvidel leiti, et DuoTravi manustamine kaks korda ööpäevas põhjustab silmaava laienemist ja

prostanoidide silma manustamise järgselt täheldatule sarnast iirise pigmentatsiooni suurenemist.

DuoTrav, säilitusaineks polükvaternium-1, põhjustas minimaalset toksilisust silma pinnal võrreldes

bensalkooniumkloriidi sisaldavate silmatilkadega ja seda nii kultiveeritud inimsilma sarvkesta

rakkudel kui ka küüliku silmas paiksel manustamisel.

Travoprost

Travoprosti paiksel kasutamisel ahvide paremas silmas kontsentratsioonides kuni 0,012% kaks korda

ööpäevas ühe aasta vältel süsteemse toksilisuse nähte ei tekkinud.

Travoprosti süsteemsel kasutamisel esinevat võimalikku reproduktsioonitoksilisust on uuritud rottidel,

hiirtel ja küülikutel. Tulemused on seotud aine agonistliku toimega FP retseptorile emakas, mille tõttu

tekivad varased embrüosurmad, implantatsioonijärgsed kaotused ja toksilised toimed lootele.

Travoprosti süsteemne manustamine tiinetele rottidele tiinuse organogeneesi faasis enam kui

200 korda kliinilisest annusest suuremas koguses põhjustas väärarendite esinemissageduse

suurenemist. Tiinete rottide amnionivedelikus ja loote kudedes tuvastati pärast 3H-travoprosti

manustamist vähesel määral radioaktiivset aktiivsust. Paljunemisvõime ja arengu uuringutes on

rottidel ja hiirtel (plasmakontsentratsioonidel vastavalt 180 pg/ml ja 30 pg/ml) näidatud toimet loote

surmade olulisele sagenemisele, kui ravimit manustati kliiniliselt kasutatavast annusest 1,2-6 korda

suuremas annuses (kuni 25 pg/ml).

Timolool

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised

uuringud ei ole näidanud timolooli kahjulikku toimet inimesele. Timolooliga läbi viidud

reproduktsioonitoksilisuse uuringutes kirjeldati rottidel loote ossifikatsiooniprotsesside hilinemist,

kuid seejuures puudusid häired sünnijärgses arengus (7000 korda suurema annuse juures kui

kliiniliselt kasutatav annus), ja loodete kadumise suurenemist küülikutel (14000 korda suurema annuse

juures kui kliiniliselt kasutatav annus).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polükvaternium-1

Mannitool (E421)

Propüleenglükool (E1520)

Polüoksüetüleeniga hüdrogeenitud riitsinusõli kastoorõli 40 (HCO-40)

Boorhape

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid ja/või vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks)

Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Toode visata ära 4 nädalat pärast esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tilgutiga ja keeratava korgiga 2,5 ml ovaalne pudel; kõik pakitud polüpropüleeni.

Pakendid, mis sisaldavad 1, 3 või 6 pudelit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Alcon Laboratories (UK) Ltd.

Boundary Way,

Hemel Hempstead,

Herts HP2 7UD

Ühendkuningriik.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/338/001-3

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase läbivaatamise kuupäev: 24/04/06

Viimase uuendamise kuupäev: 07/10/10

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel