Dorzolamidetimolol teva - silmatilgad, lahus (5mg +20mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: S01ED80

Toimeaine: timolool +dorsolamiid

Tootja: Teva Pharma B.V.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dorzolamide/Timolol Teva, 20 mg/5 mg/ml silmatilgad, lahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 20 mg dorsolamiidi dorsolamiidvesinikkloriidina (22,26 mg) ja 5 mg timolooli timoloolmaleaadina (6,83 mg).

INN: Dorzolamidum, timololum

Teadaolevat toimet omav abiaine

1 ml sisaldab 0,075 mg bensalkooniumkloriidi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus.

Värvitu, selge, viskoosne ilma nähtavate osakesteta lahus, mille pH on vahemikus 5,2...5,7 ja osmolaalsus on 242...323 mosmol/kg.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Kõrgenenud silmasisese rõhu ravi avatudnurga glaukoomi või pseudoeksfoliatiivse glaukoomiga patsientidel, kui monoteraapia lokaalse beetablokaatoriga ei ole olnud piisav.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annuseks on üks tilk dorsolamiidi/timolooli haige(te)sse silma(desse) (konjunktivaalkotti) kaks korda ööpäevas.

Kasutades dorsolamiidi/timolooli koos mõne teise lokaalselt manustatava silmaravimiga, peab nende manustamise vahe olema vähemalt 10 minutit.

Patsiendile tuleb selgitada, et ta peseks käsi enne ravimi kasutamist ning väldiks ravimipudeli otsa kokkupuudet silma või selle ümbrusega.

Patsiendile tuleb selgitada ka, et silmalahuste ebaõigel käsitsemisel võib see saastuda levinud bakteritega, mis teadaolevalt põhjustavad silmapõletikke. Saastunud silmalahuste kasutamine võib põhjustada tõsist silmakahjustust ja sellele järgnevat nägemise kaotust.

Manustamisviis

1.Enne ravimi esmakordset kasutamist veenduge, et pudeli kaelal olev turvariba on terve.

2.Pudeli avamiseks keerake kork lahti.

3.Kallutage pea taha ja tõmmake alalaug kergelt allapoole nii, et moodustuks tasku alalau ja silma vahele.

4.Keerake pudel tagurpidi ja vajutage kergelt pudeli külgedele, kuni üks tilk ravimit läheb silma nagu arsti poolt määratud. Ärge puudutage tilgutiotsikuga silma ega silmalaugu.

5.Korrake punkte 3 ja 4 ka teise silma puhul, kui arst on teid nii juhendanud.

6.Keerake kork tihedalt pudeli peale nii, et see puutuks pudeliga kindlalt kokku.

7.Pudeli otsik on disainitud selliselt, et pudelist väljuks eelnevalt mõõdetud suurusega tilk; seetõttu ärge suurendage pudeli otsiku ava.

Pisarakanali kinnisurumine või silmalaugude sulgemine 2 minutiks vähendab süsteemset imendumist. See võimaldab vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ja tugevdada lokaalset toimet.

Lapsed

Ravimi efektiivsus lastel pole tõestatud.

Ravimi ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. (Informatsioon ravimi ohutuse kohta lastel vanuses ≥2 ja <6 eluaasta vt lõik 5.1).

4.3Vastunäidustused

-ülitundlikkus ühe või mõlema toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;

-äge hingamisteede haigus, sh bronhiaalastma või varem põetud bronhiaalastma või raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;

-siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse sündroom, sinuatriaalne blokaad, II või III astme atrioventrikulaarne blokaad, mille kontrollimiseks ei ole paigaldatud südamestimulaatorit, kliiniliselt väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk;

-raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <30 ml/min) või hüperkloreemiline atsidoos.

Ülaltoodu põhineb ravimi üksikute komponentide omadustel ja ei ole spetsiifiline sellele kombinatsioonile.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kardiovaskulaarsed/respiratoorsed reaktsioonid

Sarnaselt teistele lokaalselt manustatavatele silmaravimitele imenduvad toimeained ka süsteemselt. Beeta-adrenergilise timolool-komponendi tõttu võivad lokaalsel manustamisel tekkida sama tüüpi kardiovaskulaarsed, kopsude ja muud kõrvaltoimed nagu süsteemsete beeta-adrenoblokaatorite puhul. Pärast lokaalset manustamist silma esineb süsteemseid kõrvaltoimeid vähem kui süsteemsel kasutamisel. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Südame häired

Südamehaigusega (sh südame pärgarterite tõve, Prinzmetali stenokardia ja südamepuudulikkusega) patsientidel tuleb kriitiliselt hinnata hüpotensiivset ravi beetablokaatoritega ning kaaluda ravi teiste toimeainetega. Kardiovaskulaarse haigusega patsiente tuleb jälgida haiguse halvenemise sümptomite ja kõrvaltoimete suhtes.

Negatiivse toime tõttu juhteajale tohib beetablokaatoreid I astme südameblokaadiga patsientidele manustada ainult ettevaatusega.

Vaskulaarsed häired

Raskete perifeersete vereringehäiretega patsiente tuleb ravida ettevaatusega (nt Raynaud’ tõve või Raynaud’ sündroomi rasked vormid).

Respiratoorsed häired

Mõnede beetablokeeriva toimega silmaravimite manustamise järgselt on teatatud respiratoorsetest reaktsioonidest, sh bronhospasmi tagajärjel esinenud surmajuhtumitest astmahaigetel.

Kerge/keskmise raskusega kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel tohib dorsolamiidi/timolooli kasutada ettevaatusega ja ainult juhul, kui võimalik kasu kaalub üles võimaliku riski.

Maksakahjustus

Dorsolamiidi/timolooli ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud, mistõttu seda tuleb neil patsientidel kasutada ettevaatusega.

Immunoloogia ja ülitundlikkus

Sarnaselt teistele lokaalselt manustatavatele silmaravimitele võib see ravimpreparaat imenduda süsteemselt. Dorsolamiid sisaldab sulfoonamiidrühma, mida leidub ka sulfoonamiidides. Lokaalsel manustamisel võivad seetõttu esineda sama tüüpi kõrvaltoimed nagu sulfoonamiidide süsteemsel manustamisel, sh rasked reaktsioonid, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermolüüs. Kui ilmnevad tõsised kõrvaltoimed või ülitundlikkusreaktsioonid, tuleb ravimi kasutamine lõpetada.

Dorsolamiidi/timolooli kasutamisel on täheldatud dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilkade puhul kirjeldatud lokaalsete kõrvaltoimete teket. Selliste reaktsioonide esinemisel tuleks kaaluda dorsolamiidi/timolooli ravi katkestamist.

Anafülaktilised reaktsioonid

Patsiendid, kellel on esinenud atoopiat või rasket anafülaktilist reaktsiooni erinevate allergeenide suhtes, võivad beetablokaatorite kasutamise ajal olla tundlikumad nende allergeenidega korduva kokkupuute suhtes ja võivad halvasti reageerida tavalistele adrenaliini annustele, mida kasutatakse anafülaktiliste reaktsioonide raviks.

Ravimite koostoimed

Järgmiste ravimite samaaegne kasutamine pole soovitatav:

-dorsolamiid ja suukaudsed karboanhüdraasi inhibiitorid.

-lokaalsed beeta-adrenoblokaatorid.

Kahe paikse beeta-adrenoblokaatori kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Toime silmasisesele rõhule või süsteemsete beetablokaatorite teadaolevad kõrvaltoimed võivad tugevneda, kui timolooli manustatakse patsientidele, kes juba saavad süsteemset beetablokaatorit. Nende patsientide puhul tuleb hoolikalt jälgida ravivastust.

Ravi katkestamine

Sarnaselt süsteemsetele beetablokaatoritele, tuleb ravi katkestamise vajadusel timolooli sisaldavaid silmaravimeid südame isheemiatõvega patsientidel jätta ära järk–järgult.

Beetablokaatorite lisatoimed Hüpoglükeemia/diabeet

Patsientidele, kellel esineb spontaanset hüpoglükeemiat või kellel on labiilne diabeet, tohib beetablokaatoreid manustada ettevaatusega, sest beetablokaatorite toime võib varjata ägeda hüpoglükeemia nähtusid ja sümptomeid.

Beetablokaatorite toime võib varjata ka hüpertüreoosi nähtusid. Beetablokaatorite järsk ärajätmine võib põhjustada sümptomite halvenemist.

Ravi beetablokaatoritega võib ägestada myasthenia gravis’e sümptomeid.

Karboanhüdraasi inhibiitorite lisatoimed

Ravi suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitoritega on seostatud neerukivitõve tekkega happe– leelistasakaalu häirumise tagajärjel, seda eelkõige patsientidel, kellel on anamneesis neerukivide esinemine. Kuigi dorsolamiidi/timolooli kasutamise ajal ei ole täheldatud happe–leelistasakaalu häireid, on harvadel juhtudel teatatud neerukivitõve tekkest. Kuna dorsolamiid/timolool sisaldab lokaalselt manustatavat karboanhüdraasi inhibiitorit, mis imendub süsteemselt, võib varasemas anamneesis neerukivitõbe põdenud patsientidel olla dorsolamiidi/timolooli kasutamise ajal suurem risk neerukivitõve tekkeks.

Sarvkesta haigused

Sarvkesta krooniliste defektidega ja/või intraokulaarse operatsiooni läbiteinud patsientidel on dorsolamiidi kasutamisel teatatud sarvkesta tursest ja sarvkesta pöördumatu dekompensatsiooni tekkest. Lokaalselt manustatavat dorsolamiidi tuleb nendel patsientidel kasutada ettevaatusega.

Oftalmilised beetablokaatorid võivad põhjustada silmade kuivust. Sarvkesta haigustega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Muud

Ägeda suletudnurga glaukoomi ravi nõuab lisaks silmasisese rõhu langetamisele ka terapeutilist sekkumist. Dorsolamiidi/timolooli ei ole uuritud ägeda suletudnurga glaukoomi ravis.

Endoteeli rakkude madala lugemiga ja/või olemasolevate krooniliste sarvkesta defektidega patsientidel on suurenenud risk sarvkesta turse tekkeks. Nendele patsientidele tuleb dorsolamiidi/timolooli välja kirjutada ettevaatusega.

Soonkesta irdumine

On teatatud soonkesta irdumisest filtratsiooniprotseduuride järgselt seoses vesivedeliku produktsiooni pärssivate ravimite (nt timolool, atsetasoolamiid) manustamisega.

Sarnaselt teiste glaukoomivastaste ravimite kasutamisele on osadel patsientidel pikaajalise ravi korral timoloolmaleaadi silmapreparaatidega teatatud ravimi toime nõrgenemisest. Siiski ei ole kliinilistes uuringutes, kus 164 patsienti kasutas ravimit vähemalt kolm aastat, täheldatud olulisi erinevusi silmasisese rõhu keskmiste näitajate osas pärast algset stabiliseerumist.

Kirurgiline anesteesia

Beetablokeeriva toimega oftalmoloogilised preparaadid võivad blokeerida süsteemse beeta-agonisti nt adrenaliini toime. Anestesioloogi tuleb teavitada, kui patsient kasutab dorsolamiidi/timolooli.

Kontaktläätsede kasutamine

Dorzolamide/Timolol Teva sisaldab säilitusainena bensalkooniumkloriidi, mis võib põhjustada silmaärritust. Eemaldage kontaktläätsed enne ravimi silma tilgutamist ja oodake enne tagasipanekut vähemalt 15 minutit. Bensalkooniumkloriid muudab pehmete kontaktläätsede värvust.

Lapsed

Vt lõik 5.1.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Dorsolamiidi/timolooliga ei ole spetsiifilisi ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud.

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud kõrvaltoimeid, kui dorsolamiidi/timolooli kasutati koos järgmiste süsteemsete ravimitega: AKE inhibiitorid, kaltsiumikanalite blokaatorid, diureetikumid, mittesteroidsed põletikuvastased ained k.a. atsetüülsalitsüülhape, ja hormoonid (nt östrogeen, insuliin, türoksiin).

Siiski esineb võimalus, et beetablokeeriva toimega silmaravimite manustamisel koos suukaudsete kaltsiumikanalite blokaatorite, beetaadrenoblokaatorite, antiarütmikumide (sh amiodaroon), südameglükosiidide, parasümpatomimeetikumide ja guanetidiiniga, narkootiliste ainete ja monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega võib esineda aditiivset toimet, mille tagajärjel võivad tekkida hüpotensioon ja/või väljendunud bradükardia.

CYP2D6 inhibiitorite (nt kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) ja timolooli kombineerimisel on kirjeldatud süsteemse beetablokaadi tugevnemist (nt südame löögisageduse aeglustumine, depressioon).

Beetablokeeriva toimega silmaravimi ja adrenaliini (epinefriin) kooskasutamisel on aeg–ajalt teatatud müdriaasi tekkest.

Beetablokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemilist toimet.

Suukaudsete beetaadrenoblokaatorite manustamisel võib klonidiinravi lõpetamisele järgneda tagasilöögiefektina tekkinud hüpertensiooni süvenemine.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dorsolamiidi/timolooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt adekvaatseid andmeid. Dorsolamiidi/timolooli ei tohi raseduse ajal kasutada ilma absoluutse vajaduseta. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Dorsolamiid

Ravimi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt kliinilisi andmeid. Küülikutel põhjustas dorsolamiid emasloomale toksilistes annustes teratogeenset toimet (vt lõik 5.3).

Timolool

Epidemioloogilistes uuringutes ei ole ilmnenud väärarenguid põhjustavat toimet, kuid beetablokaatorite suukaudsel manustamisel ilmnes intrauteriinse kasvupeetuse risk. Lisaks täheldati vastsündinutel beetablokaatoritest tingitud sümptomeid ja nähtusid (nt bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui beetablokaatoreid oli manustatud enne sünnitust. Kui dorsolamiidi/timolooli manustatakse kuni sünnituseni, tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida.

Imetamine

Ei ole teada, kas dorsolamiid eritub rinnapiima. Lakteerivatel rottidel vähendas dorsolamiidi manustamine järglaste kaaluiivet. Beetablokaatorid erituvad rinnapiima. Silmatilkade koostisse raviannustes kuuluva timolooli kogus on tõenäoliselt ebapiisav, et jõuda rinnapiima sel määral, et see põhjustaks imikul beetablokaadi kliinilisi sümptomeid. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Dorsolamiidi/timolooli ravi ajal ei soovitata last rinnaga toita.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Võimalikud kõrvaltoimed (nt nägemise ähmastumine) võivad mõnedel patsientidel mõjutada autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet.

4.8Kõrvaltoimed

Dorsolamiidi/timolooli kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas varem teadaolevate dorsolamiidvesinikkloriidi ja/või timoloolmaleaadi kõrvaltoimetega. Sarnaselt teistele lokaalselt manustatavatele silmaravimitele imendub ka timolool süsteemsesse vereringesse. See võib põhjustada samasuguseid kõrvaltoimeid nagu on täheldatud süsteemsete beetablokaatorite puhul. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus on pärast lokaalset silma manustamist väiksem kui süsteemse manustamise korral. Loetletud kõrvaltoimete hulka kuuluvad ka need, mida on täheldatud beetablokeeriva toimega silmaravimite klassi puhul.

Kliinilistes uuringutes raviti dorsolamiidi/timolooliga 1035 patsienti. Ligikaudu 2,4% kõikidest haigetest katkestas ravi lokaalsete kõrvaltoimete tõttu silmas. Ligikaudu 1,2% kõikidest patsientidest katkestas ravi lokaalsete, ilmselt allergiliste või ülitundlikkusreaktsioonide tõttu silmas (näiteks silmalau põletik ja konjunktiviit).

Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgselt on dorsolamiidi/timolooli või ühe selles sisalduva toimeainega seoses teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg–ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Immuunsüsteemi häired

Dorsolamiid/timolool

Harv: süsteemsete allergiliste reaktsioonide nähud ja sümptomid, sh angioödeem, urtikaaria, kihelus, lööve, anafülaksia

Timoloolmaleaadi silmalahus

Harv: allergiliste reaktsioonide nähud ja sümptomid, sh angioödeem, urtikaaria, lokaliseerunud ja generaliseerunud lööve, anafülaksia

Teadmata: kihelus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Teadmata: hüpoglükeemia

Psühhiaatrilised häired

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Aeg-ajalt: depressioon*

Harv: unetus*, hirmu-unenäod*, mälukaotus

Närvisüsteemi häired

Dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilgad, lahus

Sage: peavalu*

Harv: pearinglus*, paresteesia*

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Sage: peavalu*

Aeg–ajalt: pearinglus*, sünkoop*

Harv: paresteesia*, myasthenia gravis’e nähtude ja sümptomite ägenemine, libiido langus*, peaajuveresoonte haigused*, peaaju isheemia

Silma kahjustused

Dorsolamiid/timolool

Väga sage: kipitus- ja torkimistunne

Sage: konjunktiviit, ähmane nägemine, sarvkesta erosioon, silma sügelemine, pisaravool

Dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilgad, lahus

Sage: silmalaupõletik*, silmalauärritus* Aeg–ajalt: iridotsükliit*

Harv: ärritus, sh punetus*, valu*, koorikute teke silmalaugudele*, mööduv müoopia (mis möödus ravi katkestamisel), sarvkesta turse*, okulaarne hüpotoonia*, soonkesta irdumine (filtratsioonkirurgia järgselt)*

Teadmata: võõrkeha tunne silmas

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Sage: silmaärrituse sümptomid, sh blefariit*, keratiit*, sarvkesta tundlikkuse vähenemine ja silmade kuivus*

Aeg–ajalt: nägemishäired, sh refraktiivsed muutused (osadel juhtudel seoses miootikumide ärajätmisega)*

Harv: lauvaje, kahelinägemine, soonkesta irdumine filtratsioonkirurgia järgselt (vt lõik 4.4)* Teadmata: sügelemine, pisaravool, punetus, hägune nägemine, sarvkesta erosioon

Kõrva ja labürindi kahjustused

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Harv: tinnitus*

Südame häired

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Aeg–ajalt: bradükardia*

Harv: valu rindkeres *, südamepekslemine*, tursed*, arütmia*, südame paispuudulikkus*, südameseiskus*, südame blokaad

Teadmata: südamepuudulikkus, atrioventrikulaarne blokaad

Vaskulaarsed häired

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Harv: hüpotensioon*, klaudikatsioon, Raynaud’ sündroom *, külmad käed ja jalad*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Dorsolamiid/timolool

Sage: sinusiit

Harv: hingeldus, hingamispuudulikkus, nohu, harva bronhospasm

Dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilgad, lahus

Harv: ninaverejooks*

Teadmata: düspnoe

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Aeg–ajalt: düspnoe*

Harv: bronhospasm (põhiliselt olemasoleva bronhospastilise haigusega patsientidel)*, hingamispuudulikkus, köha*

Seedetrakti häired

Dorsolamiid/timolool

Väga sage: düsgeusia

Dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilgad, lahus

Sage: iiveldus*

Harv: kurguärritus, suukuivus*

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Aeg–ajalt: iiveldus*, düspepsia*

Harv: kõhulahtisus, suukuivus*

Teadmata: düsgeuusia, kõhuvalu, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Dorsolamiid/timolool

Harv: kontaktdermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs

Dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilgad, lahus

Harv: lööve*

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Harv: alopeetsia*, psoriaasilaadne nahalööve või psoriaasi ägenemine* Teadmata: nahalööve*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Harv: süsteemne erütematoosne luupus

Teadmata: lihasvalu

Neerude ja kuseteede häired

Dorsolamiid/timolool

Aeg–ajalt: neerukivitõbi

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Harv: Peyronie tõbi*, libiido langus

Teadmata: seksuaalfunktsiooni häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Dorsolamiidvesinikkloriidi silmatilgad, lahus

Sage: asteenia/väsimus*

Timoloolmaleaadi silmatilgad, lahus

Aeg–ajalt: asteenia/väsimus*

*Neid kõrvaltoimeid kirjeldati ka dorsolamiid/timolooli kasutamisel turuletulekujärgselt.

Uuringud

Kliinilistes uuringutes ei seostatud dorsolamiidi/timolooli manustamist kliiniliselt oluliste elektrolüütide tasakaaluhäirete tekkega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Puuduvad andmed juhusliku või tahtliku dorsolamiidi/timolooli suukaudse manustamisega seotud üleannustamise kohta inimestel.

Sümptomid

On teatatud tahtmatust timoloolmaleaadi silmalahuse üleannustamisest, mille tulemusena ilmnesid beetaadrenoblokaatoritele omased süsteemsed nähud nagu pearinglus, peavalu, hingeldus, bradükardia, bronhospasm ja südameseiskus. Dorsolamiidi üleannustamise korral kõige sagedamini esinevateks oodatavateks sümptomiteks on elektrolüütide tasakaalu häired, atsidoosi teke ja võimalikud kesknärvisüsteemi nähud.

Inimese poolt dorsolamiidvesinikkloriidi tahtliku või tahtmatu üleannustamise kohta on saadaval ainult piiratud andmed. Suukaudse manustamise järgselt on teatatud somnolentsusest. Lokaalse manustamisega seoses on teatatud järgmistest sümptomitest: iiveldus, pearinglus, peavalu, väsimus, ebatavalised unenäod ja düsfaagia.

Ravi

Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Jälgida tuleb seerumi elektrolüütide (eriti kaalium) ja vere pH väärtusi. Uuringud on näidanud, et timolool ei ole kergesti dialüüsitav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid - beetablokaatorid, ATC–kood: S01ED80

Toimemehhanism

Dorzolamide/Timolol Teva koosneb kahest toimeainest – dorsolamiidvesinikkloriidist ja timoloolmaleaadist. Mõlemad toimeained langetavad kõrgenenud silmasisest rõhku vesivedeliku sekretsiooni vähendamise teel, tehes seda erinevate mehhanismide teel.

Dorsolamiidvesinikkloriid on tugev karboanhüdraas-II-inhibiitor. Karboanhüdraasi inhibeerimise tulemusena silma ripsjätketes väheneb vesivedeliku produktsioon, eeldatavalt aeglustub bikarbonaatioonide moodustumine, millele järgneb naatriumi ja vedeliku transpordi vähenemine. Timoloolmaleaat on mitteselektiivne beetaadrenoblokaator. Timoloolmaleaadi silmasisest rõhku alandava toime täpne mehhanism ei ole käesolevaks hetkeks täiesti selge, kuigi üks uuring fluorestsiiniga ja tonograafilised uuringud viitavad sellele, et peamine toime võib olla seotud vesivedeliku produktsiooni vähendamisega. Osades uuringutes on aga täheldatud ka vesivedeliku äravoolu kerget paranemist. Nende kahe aine kombinatsioonil on aditiivne toime silmasisese rõhu langetamisel, võrreldes mõlema preparaadi eraldi manustamisega.

Pärast lokaalset manustamist langetab dorsolamiid/timolool kõrgenenud silmasisest rõhku, olenemata sellest, kas see on seotud glaukoomiga või mitte. Silmasisese rõhu tõus on nägemisnärvi kahjustuse ja glaukoomist põhjustatud vaatevälja kaotuse patogeneesis peamine riskifaktor. Dorsolamiid/timolool langetab silmasisest rõhku, omamata miootikumidele sarnaseid kõrvaltoimeid nagu hämaras nägemise häired, akommodatsioonispasm ja pupilli ahenemine.

Farmakodünaamilised toimed Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kuni 15 kuud kestnud kliinilistes uuringutes võrreldi kaks korda ööpäevas (hommikul ja õhtul enne magamaheitmist) manustatud dorsolamiidi/timolooli silmasisest rõhku langetavat toimet 0,5% timolooliga ja 2,0% dorsolamiidiga (manustatuna eraldi või kombinatsioonis) glaukoomi või silmasisese hüpertensiooniga patsientidel, kellel nende ravimite koosmanustamine oli näidustatud. Uuring hõlmas nii ravimata patsiente kui ka timolooli monoteraapiaga rahuldavat ravitulemust mittesaanud patsiente. Enamik patsientidest sai enne kliinilisse uuringusse kaasamist monoteraapiat lokaalse beetaadrenoblokaatoriga. Kombineeritud andmete analüüsil ilmnes, et kaks korda ööpäevas manustatud dorsolamiidil/timoloolil on suurem silmasisest rõhku langetav toime kui monoteraapiana kasutatud 2%-l dorsolamiidil manustatuna kolm korda ööpäevas või 0,5%-l timoloolil manustatuna kaks korda ööpäevas. Kaks korda ööpäevas manustatud dorsolamiidi/timolooli silmasisest rõhku langetav toime on võrdväärne dorsolamiidi ja timolooli samaaegse manustamisega kaks korda ööpäevas. Dorsolamiidi/timolooli silmasisest rõhku langetavat toimet manustamisel kaks korda ööpäevas hinnati päeva erinevatel aegadel. Toime ei muutunud ka pikaajalise raviga.

Lapsed

Läbi on viidud 3-kuuline kontrollitud uuring, mille esmane eesmärk oli dokumenteerida dorsolamiidvesinikkloriidi 2% silmalahuse ohutus alla 6 aasta vanustel lastel. Selle uuringu avatud faasis manustati dorsolamiidi/timolooli 30 patsiendile vanuses alla 6 ja ≥2 eluaasta, kellel ei olnud dorsolamiidi või timolooli monoteraapiaga saavutatud silmasisese rõhu piisavat langust. Ravimi efektiivsust nendel patsientidel ei ole tõestatud. Selles väikeses patsientide grupis oli kaks korda ööpäevas manustatud dorsolamiid/timolool üldiselt hästi talutav; 19 patsienti osales raviperioodis kuni lõpuni ja 11 patsienti katkestas ravi operatsiooni, ravi muutuse või muude põhjuste tõttu.

5.2Farmakokineetilised omadused

Dorsolamiidvesinikkloriid

Erinevalt suu kaudu manustatavatest karboanhüdraasi inhibiitoritest võimaldab dorsolamiidvesinikkloriidi lokaalne manustamine avaldada toimet otse silmas ja seda suhteliselt väikeste annuste juures ja seega ka väiksema süsteemse eksponeeritusega. Kliinilistes uuringutes langes silmasisene rõhk ilma suukaudsetele karboanhüdraasi inhibiitoritele omaste happe– leelistasakaalu häirete ja elektrolüütide tasakaalu muutusteta.

Lokaalsel manustamisel imendub dorsolamiid süsteemselt. Et hinnata võimalikku süsteemset karboanhüdraasi inhibeerimist lokaalse manustamise järgselt, mõõdeti toimeaine ja metaboliidi kontsentratsioone erütrotsüütides ja plasmas ning karboanhüdraasi inhibeerimist erütrotsüütides. Kuna

dorsolamiid seondub selektiivselt karboanhüdraas-II’ga (KA-II), siis pikaajalisel kasutamisel kumuleerub ta erütrotsüütidesse, samal ajal kui plasmas on dorsolamiid sedastatav äärmiselt väikeses kontsentratsioonis. Lähteravim moodustab ainsa metaboliidi– N–desetüüli, mis inhibeerib KA–II vähemal määral kui lähteravim, kuid inhibeerib ka vähemaktiivset isoensüümi karboanhüdraas-I (KA– I). Metaboliit kuhjub samuti erütrotsüütidesse, kus ta seondub põhiliselt KA–I’ga. Dorsolamiid seondub mõõdukalt plasmavalkudega (ligikaudu 33%). Dorsolamiid eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga; metaboliit eritub samuti uriiniga. Pärast ravimi manustamise lõpetamist elimineerub dorsolamiid erütrotsüütidest mittelineaarselt; algselt langeb toimeaine kontsentratsioon järsult, millele järgneb aeglasem eliminatsiooni faas poolväärtusajaga ligikaudu neli kuud.

Kui dorsolamiidi anti suukaudselt, et jäljendada maksimaalset süsteemset ekspositsiooni pärast pikaajalist lokaalset manustamist, saabus püsikontsentratsioon 13 nädala jooksul. Stabiilses faasis ei leidunud plasmas praktiliselt üldse vabal kujul toimeainet ega tema metaboliiti; KA inhibeerimine punalibledes oli väiksem kui oleks seda vaja neerufunktsiooni või hingamishäirete tekkeks. Sarnaseid farmakokineetilisi omadusi täheldati ka pärast dorsolamiidvesinikkloriidi pikaajalist lokaalset manustamist. Mõnel neerufunktsiooni häirega eakamal patsiendil (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) leiti punalibledes metaboliidi kõrgemaid kontsentratsioone, kuid sellega ei seostatud märkimisväärset karboanhüdraasi inhibeerimist ega ka kliiniliselt oluliste süsteemsete kõrvaltoimete teket.

Timoloolmaleaat

Kliinilises uuringus määrati toimeaine kontsentratsiooni plasmas kuuel patsiendil pärast 0,5% timoloolmaleaadi silmatilkade manustamist kaks korda ööpäevas. Keskmine plasmakontsentratsioon pärast hommikust manustamist oli 0,46 nanogrammi/ml ja pärast õhtust manustamist 0,35 nanogrammi/ml.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Ravimi üksikute toimeainete okulaarne ja süsteemne ohutusprofiil on hästi tõestatud.

Dorsolamiid

Küülikutel oli emasloomale toksiliste dorsolamiidi annuste manustamine seotud metaboolse atsidoosi ja lülikehade väärarengute tekkega.

Timolool

Loomkatsetes ei ole ilmnenud teratogeenset toimet.

Loomkatsetes ei esinenud silmas lokaalseid kõrvaltoimeid dorsolamiidvesinikkloriidi ning timoloolmaleaadi silmalahuse monoteraapia ega dorsolamiidvesinikkloriidi ja timoloolmaleaadi koosmanustamise korral. In vivo ja in vitro uuringud mõlema toimeainega ei ole viidanud mutageensele toimele. Seetõttu puudub dorsolamiidi/timolooli raviannuste manustamisel märkimisväärne risk inimese ohutusele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Hüdroksüetüültselluloos

Mannitool

Naatriumtsitraatdihüdraat

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Bensalkooniumkloriid

Süstevesi

6.2Sobimatus

E kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast esmakordset avamist: maksimaalselt 28 päeva.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Dorzolamide/Timolol Teva on täidetud mahuni 5 ml ja on valges LDPE pudelis, mis on varustatud valge LDPE tilgutiga ning suletud kollase HDPE ohutusribaga korgiga.

Pakendi suurused:

1 × 5 ml (üks 5 ml pudel)

2 × 5 ml (kaks 5 ml pudelit)

3 × 5 ml (kolm 5 ml pudelit)

6 × 5 ml (kuus 5 ml pudelit)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.05.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 13.09.2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2017