Convulex - süstelahus/infusioonilahuse kontsentraat (100mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Convulex, 100 mg/ml süstelahus/infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 ml süstelahuse ampull sisaldab 500 mg naatriumvalproaati (vastab 433,9 mg valproehappele).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus/infusioonilahuse kontsentraat

Läbipaistev, värvitu või helekollane lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Epileptiliste hoogude ravi, kui suukaudne ravi valproehappega ei ole ajutiselt võimalik.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Tütarlapsed, naissoost noorukid ning rasestumisvõimelised ja rasedad naised

Ravi Convulex’iga tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia ravis. Ravi tohib alustada ainult juhul, kui muu ravi on ebaefektiivne või ei ole talutav (vt lõigud 4.4 ja 4.6) ja kasu/riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates. Convulex’i peab eelistatult määrama monoravina ja väikseimas efektiivses annuses, võimalusel toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormina, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas. Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks.

Päevane annus tuleb valida ja kohandada individuaalselt, vastavalt vanusele, kehakaalule ja individuaalsele tundlikkusele valproaadi suhtes. Eesmärgiks tuleks seada, eriti raseduse ajal, küllaldane kontroll krambihoogude üle väikseima võimaliku annuse abil.

Kuna päevase annuse suuruse, seerumikontsentratsiooni ja terapeutilise toime vahel puudub terapeutilisest seisukohast oluline seos, tuleb optimaalne annus määratleda kliinilise vastusreaktsiooni alusel. Kui ei saavutata küllaldast kontrolli krambihoogude üle või kui on kahtlus kõrvaltoimete tekkele, võiks mõelda lisaks kliinilisele jälgimisele ka valproaadi plasmakontsentratsiooni määramisele. Terapeutiline vahemik on ligikaudu 40…100 mg/l (300...700 µmol/l).

Üldjuhul kehtivad järgmised annustamissoovitused:

Aeglase intravenoosse manustamise korral on soovitatav annus 5...10 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta. Täiskasvanud patsientidel vastab see ligikaudu 500 mg naatriumvalproaadile ehk 1 ampullile 65 kg kaaluva patsiendi kohta.

Manustamise korral infusioonina on soovitatav annus 0,5...1 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta tunnis.

Kasutamine patsientidel, kes juba saavad suukaudset ravi valproehappega:

Suukaudselt manustamiselt i/v manustamisele üle minnes võib seda teha annuste suhtega 1:1, Convulex süstelahus tuleb manustada 12 tundi pärast viimast suukaudset manustamist kas ühekordse süstena või infusioonina.

Olukordades, kus on kiiresti vaja saavutada ja säilitada kõrgeid plasmakontsentratsioone, on soovitatav järgmine taktika: 15 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta manustada 5 minuti jooksul intravenoosse süstena. 30 minutit hiljem alustada infusiooniga kiirusel 1 mg/kg/h pidevalt monitoorides kuni saavutatakse plasmakontsentratsiooniks umbes 75µg/ml. Et ravi vastaks individuaalsetele vajadustele, tuleb annust kohandada vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile. Korduvate süstete või Convulexi püsiinfusiooni korral ei tohi ületada naatriumvalproaadi maksimaalset ööpäevast annust 2500 mg.

Lastel ja üle 2 kuu vanustel imikutel võib jätkata senise suukaudse annuse manustamist (mis on tavaliselt vahemikus 20...30 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta päevas. Veenisisese süste või infusiooni manustamiskiirus on tavaliselt ligikaudu 0,8...1,35 mg/kg/h.

Üldjuhul on ööpäevased annused järgmised:

• täiskasvanutel ja eakatel patsientidel: 20 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta
• noorukitel: 25 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta
• lastel: 30 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta

Infusioonikiirus:

1 ampulli (=500 mg naatriumvalproaati) lahustamise korral 500 ml infusioonilahuses, on infusiooni kiirus 1 ml infusioonilahust kehakaalu kg kohta tunnis.

Valproehapet sisaldava ravimi kombineerimisel teiste epilepsiavastaste ravimitega, tuleb senini kasutatud epilepsiavastase ravimi annust koheselt vähendada, eriti kui tegemist on fenobarbitaaliga. Kui eelmise ravimi manustamine tuleb lõpetada, tuleb seda teha astmeliselt.

Teiste epilepsiavastaste ravimite ensüüme indutseeriv toime on pöörduv, mistõttu tuleb 4...6 nädalat pärast vastavat tüüpi epilepsiavastase ravimi manustamise lõppu kontrollida valproehappe kontsentratsiooni seerumis ja vastavalt sellele vähendada vajadusel ööpäevast annust. Valproehappe kontsentratsioon seerumis (määratuna peale esimese päevase annuse manustamist) ei tohi ületada 100 µg/ml.

Neerupuudulikkuse ja hüpoproteineemia korral tuleb arvestada vaba valproehappe kontsentratsiooni tõusuga seerumis, ja vajadusel peab annust vähendama.

Manustamise viis ja kestus: Intravenoosne manustamine.

Convulex süstelahust tuleb veeni süstida aeglaselt (üle 3...5 minuti) või manustada infusioonina (püsi- või korduvate infusioonidena).

Koekahjustuse ohu tõttu tuleks vältida ravimi sattumist arterisse või veeni ümbrusesse (vt lõik 5.3: Lokaalne talutavus)

Kasutada tohib ainult selget ja värvitut või kuni kergelt kollakat lahust. Sobivus infusioonilahustega vt lõik 6.6.

Teiste ravimite samaaegse intravenosse manustamise korral tuleb Convulex süstelahust manustada teise veenitee kaudu.

Convulex süstelahuse manustamiselt tuleb suukaudsele manustamisele üle minna niipea kui patsiendi seisund lubab. Reeglina alustatakse suukaudset manustamist 12 tundi pärast infusiooni lõppu.

Üldjuhul on epilepsiavastane ravi pikaajaline. Ravi alustamisel, ravi kestuse määramisel ning ravi lõpetamisel valproehapet sisaldavate ravimitega peab neuroloog või lasteneuroloogia spetsialist lähtuma individuaalsest olukorrast. Tavaliselt tuleb annuse vähendamine ja ravi lõpetamine kõne alla kui patsiendil ei ole krambihoogusid esinenud vähemalt 2...3 aastat.

Ravi lõpetamisel tuleb annust järk-järgult väga ettevaatlikult vähendada ühe kuni kahe aasta jooksul, sellel ajavahemikul ei tohi EEG leid halveneda.

Lastel annust vähendades võib arvestada vanusest tingitud suurema annuse vajadusega kehakaalu kg kohta.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Raske maksahaigus patsiendi enese või lähisugulaste anamneesis, eriti ravimist tingitud. Manifestne raske maksa või pankrease talitlushäire.

Surmaga lõppenud maksatalitluse häired õdedel-vendadel, kes said ravi valproehappega. Hepaatiline porfüüria.

Verehüübivuse häired. Neerutalitluse häire. Insuliinsõltuv diabeet.

Valproaat on vastunäidustatud patsientidele, kellele on mitokondriaalne häire, mida põhjustab mutatsioon rakutuuma geenis, mis kodeerib mitokondriaalset ensüümi polümeraas γ (POLG), st Alpers-Huttenlocheri sündroomiga patsientidele, ning POLG puudulikkuse kahtlusega lastele, kes on nooremad kui 2 aastat (vt lõik 4.4).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tütarlapsed/naissoost noorukid/rasestumisvõimelised naised/rasedus.

Convulex‘i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, rasestumisvõimeliste naiste ja rasedate raviks, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad, seoses selle kõrge teratogeensuspotentsiaali ja arenguhäirete tekkeohu tõttu vastsündinutel, kes üsasiseselt puutusid kokku valproaadiga. Kasu ja riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates, puberteedieas ja kiireloomuliselt, kui rasestumisvõimeline naine, kes saab ravi Convulex‘iga, planeerib rasedust või rasestub.

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ja neid tuleb teavitada ohtudest, mis on seotud Convulex‘i kasutamisega raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Arst peab tagama, et patsient saab kõikehõlmavat teavet ohtude kohta koos asjakohaste teabematerjalidega, nagu patsiendi teabevoldik, mis aitab kaasa ohtude mõistmisele.

Arst peab olema veendunud, et patsient mõistab järgnevat:

•rasedusaegse kokkupuutega seotud riskide, eriti teratogeensusohu ja arenguhäirete tekkeohu, olemus ja suurus;

•vajadus kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit;

•vajadus ravi regulaarselt hinnata;

•vajadus otsekohe arstiga nõu pidada arvatava rasestumise või raseduse kahtluse korral.

Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist (vt lõik 4.6).

Ravi valproaadiga võib jätkata ainult pärast kasu ja riski suhte taashindamist arsti poolt, kellel on kogemusi epilepsia häire ravis.

Naatriumvalproaati tuleb ettevaatusega manustada järgmistel juhtudel:

• väikelapsed, kes vajavad ravi mitme epilepsiavastase ravimiga,
• lapsed ja noorukid kaasuva hulgipatoloogia ja raskete krambivormide korral,
• luuüdi kahjustus,
• kaasasündinud ensüümidefektid,
• hüpoproteineemia,
• süsteemne erütematoosne luupus,

Rasedus. Valproehapet soovitatakse kasutada raseduse ajal ainult tõsise vajaduse korral või juhul kui on tekkinud resistentsus teiste ravivõimaluste suhtes, kuna valproehappel on täheldatud potentsiaalset teratogeenset toimet lootele. Raseduse ajal epilepsia ravi jätkamisel tuleks kaaluda võimalikku kasu ja riski suhet.

Epilepsiaga fertiilses eas naistele peab olema tagatud adekvaatne nõustamine ja informatsioon rasedusega seotud riskidest (vt 4.6).

Erihoiatused

Maksa- ja pankrease kahjustus

Harvadel juhtudel on kirjeldatud rasket maksa ja väga harvadel juhtudel pankrease kahjustust. Mõlemad seisundid võivad lõppeda surmaga. Fataalse lõppe oht on suurem hepatiidi ja pankreatiidi koosesinemisel.

Ohustatud on alla 15-aastased lapsed, eriti aga imikud ja alla 3-aastased väikelapsed raskekujuliste krambiseisundite esinemise korral. Eriliselt suur on risk kombineeritud ravi korral mitme erineva epilepsiavastase preparaadiga või ajukahjustuse, vaimse mahajäämuse ja/või kaasasündinud metaboolsete häirete kaasumise korral. Sellele patsientide rühmale tuleb valproehapet manustada erilise ettevaatusega ja monoteraapiana. Kogemused on näidanud, et nende häirete esinemissagedus väheneb oluliselt vanuse suurenedes (märkimisväärselt peale 10.eluaastat).Valdaval osal juhtudest kirjeldati maksakahjustust esimese 6 ravikuu jooksul, eriti 2. ja 12. ravinädala vahel ning peamiselt teiste epilepsiavastaste ravimitega koosmanustamisel.

Raskele või eluohtlikule maksakahjustusele võivad eelneda mittespetsiifilised sümptomid nagu krambihoogude taastekkimine või nende muutumine sagedasemaks või raskekujulisemaks, füüsilise jõudluse langus, isukadu, harjumuspärasest toidust keeldumine, vastumeelsus valproaadi suhtes, oksendamine, ülakõhuvalu, ebatavaliselt sage hematoomide teke või ninaverejooksude esinemine, tursed kindlates kehapiirkondades või generaliseerunud tursed, uimasus. Patsiente (eriti aga imikuid ja väikelapsi) tuleb nimetatud sümptomite tekke osas tähelepanelikult jälgida

Maksakahjustuse varaseks avastamiseks rakendatavad meetmed:

Enne ravi alustamist tuleb registreerida põhjalik patsiendi isiklik ja perekonnaanamnees, ning läbi viia igakülgne kliiniline läbivaatus, erilist tähelepanu pöörata metaboolsetele, maksa ja pankrease ning hüübimishäiretele. Laboratoorsetest analüüsidest tuleb enne raviga alustamist, samuti lastel 1, 3, 5, 7 ja 9 nädalat peale ravi algust ning edaspidi iga 4 nädala tagant, kuni ravikuur on kestnud 6 kuud, määrata maksafunktsiooninäitajad (S-GOT, S-GPT, gamma-GT, bilirubiin, üldvalk), hüübimisnäitajad (protrombiini aeg, osaline tromboplastiini aeg, fibrinogeen), kliiniline vereanalüüs (sh trombotsüütide arv), lipaas, -amülaasα seerumis ja veresuhkur.

Noorukitel (alates 15. eluaastast) ning täiskasvanutel tuleb ravi esimesel poolaastal hinnata kliinilisi ja laboratoorseid näitajaid enne ravi alustamist ning seejärel iga kuu aja tagant. Patsientidel, kellel kliiniline sümptomaatika ei ole avaldunud, kuid laboratoorsed näitajad on 4. ravinädala lõpuks normist kõrgemad, tuleb näitajaid vähemalt iga 2 nädala tagant kontrollida 3 korral ning edaspidi kord kuus kuni ravi on kestnud 6 kuud.

Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kellel esineb palavik. Lapsevanemaid ja teisi patsientide eest hoolitsevaid isikuid tuleb teavitada võimalikest maksakahjustuse sümptomitest, nad peaksid ka aktiivselt jälgimisprotsessis osalema ning neid tuleb instrueerida, et nad ebatavaliste sümptomite ilmnemisel koheselt raviarsti informeeriksid.

Kui 12-kuulise ravikuuri jooksul ei ole normist kõrvalekaldeid ilmnenud, piisab edaspidi 2...3 meditsiinilisest läbivaatusest aastas.

Järgmistel juhtudel tuleb ravikuur viivitamatult katkestada:

seletamatu jõudluse langus, maksa- või pankrease kahjustusele viitavad kliinilised sümptomid või suurenenud kalduvus veritsustele, enam kui 2- kuni 3-kordne transaminaaside aktiivsuse suurenemine isegi ilma kliinilise sümptomaatikata (ensüümide induktsiooni võimalusele seoses kaasuva raviga tuleb samuti mõelda), kerge (1½...2-kordne) transaminaaside aktiivsuse suurenemine, millega kaasub äge gripi sümptomaatika koos palavikuga, oluline hüübimisnäitajate muutus (fibrinogeeni ja hüübimisfaktorite vähenemine).

Kui on kahtlus raske maksafunktsiooni häire tekkele, siis tuleks ettevaatusabinõuna igaks juhuks lõpetada ka teiste preparaatide manustamine, mis võivad sama metaboolse mustri tõttu põhjustada sarnaseid kõrvaltoimeid (nt salitsülaadid). Üksikjuhtudel võib kliiniline leid sellest olenemata süveneda.

Muud hoiatused:

Ravi ajal valproehapet sisaldavate preparaatidega võib lämmastiku kontsentratsioon seerumis suureneda (hüperammoneemia). Apaatia, somnolentsuse, oksendamise või hüpotensiooni tekkides või krambihoogude sageduse suurenedes tuleb määrata lämmastiku ja valproehappe kontsentratsioonid seerumis ja vajadusel ravimi annust vähendada.

Uureatsükli ensüümidefitsiidi kahtlusel tuleb enne ravi alustamist valproaadiga hüperammoneemia vältimiseks patsienti põhjalikult uurida kõigi metaboolsete kõrvalekallete suhtes.

Tuleb arvestada, et nagu teiste epilepsiavastaste preparaatidegagi, võib ravi alguses valproehappega esineda mööduvat transaminaaside aktiivsuse tõusu ilma kliinilise sümptomaatikata.

Harvadel juhtudel võib esineda kerget, enamasti mööduva iseloomuga iiveldust, millele mõnikord võib lisanduda oksendamine ja isutus, ja mis tavaliselt möödub ilma ravita või peale annuse vähendamist.

Kui ilmnevad kõrvaltoimed, mis ei sõltu annuse suurusest, siis tuleb Convulex süstelahuse kasutamine lõpetada.

Enne kirurgilisi protseduure ja spontaansete verejooksude või veritsuste korral tuleb kontrollida vere hüübimisnäitajaid.

K-vitamiini antagonistide samaaegsel manustamisel soovitatakse sagedasti kontrollida protrombiini aega.

Hoolikalt tuleb jälgida patsiente, kellel on anamneesis luuüdikahjustus.

Karbapeneeme sisaldavad ained: valproehappe/naatriumvalproaadi ja karbapeneemi sisaldavate ainete samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine

Antiepileptilisi ravimeid erinevate näidustuste puhul kasutanud patsientidel on teatatud enesetapumõtetest ja suitsidaalsest käitumisest. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta- analüüs näitas, et et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk vähesel määral suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise nähtude osas ja vajadusel rakendada sobivat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest pöörduda enesetapumõtete või suitsidaalse käitumise ilmnemisel arsti poole.

Teadaoleva mitokondriaalse haiguse või selle kahtlusega patsiendid

Valproaat võib vallandada või süvendada kaasuva, mitokondriaalse DNA või rakutuuma POLG-geeni mutatsioonist tingitud mitokondriaalse haiguse kliinilisi nähte. Valproaadist tingitud ägedast

maksapuudulikkusest ning maksakahjustusega seotud surmajuhtudest on teatatud sagedamini just patsientidel, kellel on kaasasündinud neurometaboolne sündroom, mida põhjustab muteerunud geen, mis kodeerib mitokondriaalset ensüümi polümeraas γ (POLG), nt Alpers-Huttenlocheri sündroom. POLG puudulikusega seotud häireid peab kahtlustama patsientidel, kellel on POLG häire perekondlik anamnees või POLG häire sümptomid, sealhulgas, kuid mitte ainult, entsefalopaatia, refraktaarne epilepsia (fokaalne, müoklooniline), epileptiline staatus haiguse avaldumisel, arengupeetus, psühhomotoorne taandareng, aksonaalne sensomotoorne neuropaatia, müopaatia, tserebellaarne ataksia, oftalmopleeia või raske migreen oksipitaalauraga. POLG mutatsiooni tuleb uurida vastavalt kehtivale kliinilisele praktikale selliste häirete diagnoosimiseks (vt lõik 4.3).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Convulex süstelahuse kombineerimisel teiste antikonvulsantidega, eriti epilepsiavastase ravi alguses, soovitatakse monitoorida ravimite plasmakontsentratsioone, et kohandada epilepsiavastaste ravimite annust vastavalt vajadusele.

Teiste ainete toime naatriumvalproaadile:

Ensüüme indutseeriavad epilepsiavastased ravimid, nagu fenobarbitaal, fenütoiin ja karbamasepiin, kiirendavad valproehappe eliminatsiooni, mis viib selle plasmakontsentratsiooni langusele ja seega toime vähenemisele.

Felbamaat põhjustab annusest sõltuvat lineaarset (18%) vaba valproehappe kontsentratsiooni tõusu seerumis.

Meflokiin kiirendab valproehappe metabolismi ja sellel on krampe soodustav toime. Samaegsel manustamisel võib see vallandada epileptilise hoo.

Tsimetidiini ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel võib valproehappe plasmakontsentratsioon suureneda seoses metabolismi inhibeerimisega maksas.

Samaaegne fluoksetiini manustamine võib samuti viia valproehappe kontsentratsiooni tõusule seerumis, kuigi on teateid ka selle langusest.

Convulex süstelahuse ja karbapeneemi sisaldavate ainete koosmanustamisel väheneb valproehappe sisaldus vereseerumis 60...100% kahe päeva jooksul. Tulenevalt vähenemise kiirest algusest ja ulatusest, ei ole valproehappega stabiliseeritud patsientidel karbapeneemi sisaldavate ainete samaaegne kasutamine kohane ning seetõttu tuleb sellest hoiduda (vt lõik 4.4).

Ained, mis seonduvad tugevalt plasmavalkudega, näiteks atsetüülsalitsüülhape, võivad naatriumvalproaadi selle sidumiskohtadelt välja tõrjuda ja seeläbi suurendada valproehappe vaba fraktsiooni kontsentratsiooni plasmas. Seepärast tuleks vältida naatriumvalproaadi ja antipüreetilistes/analgeetilistes annustes atsetüülsalitsüülhappe koosmanustamist, eriti imikutel ja väikelastel.

Naatriumvalproaadi toime teistele ainetele:

Naatriumvalproaadist tingitud fenobarbitaali kontsentratsiooni suurenemine on olulise kliinilise tähendusega, kuna selle tagajärjeks võib olla, eriti lastel, sedatsiooni süvenemine. Nimetatud juhul tuleb fenobarbitaali ja primidooni annust vähendada (primidoon metaboliseerub osaliselt fenobarbitaaliks). Ravi kombineerimisel on soovitatav hoolikas jälgimine, eriti esimese 15 päeva vältel.

Kui senisele ravile fenütoiiniga lisada valproehapet sisaldav preparaat, või kui nende annust suurendada, võib vaba fenütoiini (aktiivse, valkudega sidumata fraktsiooni) kontsentratsioon suureneda, samas kui kogu fenütoiini sisaldus seerumis jääb muutumatuks. Sellest tulenevalt võib kõrvaltoimete (eriti ajukahjustuse) tekkimise oht suureneda (vt ka "Kõrvaltoimed"). Karbamasepiini ja valproaadi kombineerimise korral on kirjeldatud võimalikku valproaadist tingitud karbamasepiini toksilisuse süvenemist. Seetõttu on vajalik kliiniline monitoorimine, eriti ravi alustamisel, ning vajadusel annuste korrigeerimine.

Naatriumvalproaat põhjustab lamotrigiini kliirensi aeglustumist ning pikendab oluliselt selle poolväärtusaega. Vajadusel tuleb lamotrigiini annust korrigeerida. Arvatakse et lamotrigiini ja valproehapet sisaldavate ravimite kombineerimisel suureneb nahareaktsioonide tekke oht, kuna üksikutel juhtudel on kombineeritud ravi korral, eriti esimese 6 ravikuu jooksul kirjeldatud raskete

nahareaktsioonide ilmnemist, mis on taandunud peale ravi katkestamist, või muidu adekvaatse sümptomaatilise raviga.

Valproehape võib felbamaadi kontsentratsiooni seerumis suurendada ligi 50%.

Valproaat võib bensodiasepiinide, barbituraatide, neuroleptikumide või MAO inhibiitoritega kombineerimisel nende ravimite KNS-i pärssivat toimet süvendada. Nimetatud ravimitega kombineerimisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida ning vajadusel annuseid vastavalt vajadusele korrigeerida.

Samuti võib see mõjustada teiste ainete, näiteks kodeiini, metabolismi ja seondumist plasmavalkudega.

Valproehape suurendab tõenäoliselt zidovudiini plasmakontsentratsiooni, selle tagajärjel võib zidovudiini toksilisus suureneda.

Naatriumvalproaadi ja antikoagulantide või atsetüülsalitsüülhappe koosmanustamine võib suurendada kalduvust veritsustele. Seepärast peab nende ravimite kombineerimisel regulaarselt kontrollima hüübimisnäitajaid.

Muud koostoimed:

Valproehape metaboliseeritakse osaliselt ketokehadeks, mistõttu tuleb diabeediga patsientidel ketoatsidoosi kahtluse korral arvestada ka valepositiivse tulemuse võimalusega ketokehade eritumise laborianalüüsis.

Valproaat ei indutseeri ensüüme, mistõttu ei vähene selle toimel ka hormonaalsete kontratseptiivide toime.

Ei saa välistada, et potentsiaalselt hepatotoksilised ravimid, samuti alkohol, võivad süvendada valproehappe toksilisi toimeid maksale.

Rasedus ja imetamine

Rasedus

Convulex’i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, rasestumisvõimeliste naiste ja rasedate raviks, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad. Ravi ajal peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist.

Valproaadiga seotud oht rasedusele

Valproaat nii monoravimina kui mitmikravi osana on seotud raseduspatoloogiate tekkega. Olemasolevad andmed viitavad, et kaasasündinud väärarendite risk valproaadi kasutamisel mitmikravi osana on suurem kui monoravi korral.

Kaasasündinud väärarendid

Metaanalüüsi (hõlmab nii patsiendiregistreid kui ka kohordiuuringuid) andmed näitavad, et kaasasündinud väärarendiga on 10,73% raseduse ajal valproaadi monoravi saanud epilepsiahaigete naiste lastest (95% usaldusvahemik: 8,16...13,29). See ületab suurte väärarendite tekke tõenäosust üldpopulatsioonis, kus see on ligikaudu 2%..3%. Risk sõltub annusest, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha.

Olemasolevad andmed näitavad väiksemate ja suuremate väärarendite tekkesageduse tõusu. Kõige sagedasemad väärarendid on neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe, kraniostenoos, südame, neerude ja kuse-suguorganite defektid, käte-jalgade defektid (k.a kodarluu kahepoolne aplaasia) ja erinevate organsüsteemide mitmed anomaaliad.

Arenguhäired

Andmed näitavad, et üsasisene valproaadiga kokkupuude võib lastel põhjustada kõrvaltoimeid vaimses ja kehalises arengus. Risk on ilmselt annusest sõltuv, kuid annusepiiri, millest väiksemate

annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha. Täpne riski gestatsiooniperiood ei ole teada ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada.

Uuringud on näidanud varase arengu aeglustumist, nt hilinenud kõne ja kõndimise algust, langenud intellektuaalset võimekust, kesist kõneoskust (rääkimine ja arusaamine) ning mäluhäireid 30%...40%-l eelkooliealistest lastest, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga.

Kooliealistel lastel (6-aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, oli intelligentsuskvoot (IQ) keskmiselt 7...10 punkti madalam, kui teiste epilepsiaravimitega kokku puutunud lastel. Ehkki kaasuvate tegurite mõju ei saa välistada, on tõendeid, et valproaadiga kokku puutunud laste intellektikahjustuse risk võib olla ema IQ-st sõltumatu.

Pikaajaliste tulemuste kohta on vähe andmeid.

Olemasolevad andmed näitavad, et võrreldes uuringu üldpopulatsiooniga on valproaadiga kokku puutunud lastel suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu kolmekordne) ja lapseea autismi (ligikaudu viiekordne) tekkeks.

Piiratud hulgal andmed viitavad, et looteeas valproaadiga kokku puutunud lastel võib olla suurem tõenäosus aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks.

Tütarlapsed, naissoost noorukid ja rasestumisvõimelised naised (vt ülal ja lõik 4.4)

Kui naine planeerib rasedust

•Lapseootel naise rasedusaegsed toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos hüpoksiaga võivad olla eriti eluohtlikud rasedale ja lootele.

•Rasestuda kavatsevatel või rasedatel naistel tuleb uuesti hinnata valproaadiga ravimise vajadust.

•Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist.

Ravi valproaadiga ei tohi katkestada enne kui epilepsia ravis kogenud arst on hinnanud valproaadiga ravi kasu/riski suhet patsiendile. Kui kasu/riski suhte hoolika hinnangu alusel jätkatakse raseduse ajal ravi valproaadiga, on soovitatav:

• Kasutada väikseimat efektiivset annust ja jagada valproaadi ööpäevane annus mitmeks väikseks annuseks, mida manustatakse päeva jooksul. Teiste ravimvormide asemel tuleb eelistada toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas.
• Foolhappe täiendav manustamine enne rasestumist võib vähendada neuraaltoru defektide riski nagu kõikide raseduste puhul. Olemasolevad tõendid ei näita, et see hoiab ära sünnidefektid ja väärarendid, mis on tingitud kokkupuutest valproaadiga.
• Rakendada spetsiaalset prenataalset monitooringut võimalike neuraaltoru defektide või teiste väärarendite kindlakstegemiseks.

Risk vastsündinule

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on väga harva teatatud hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on ka afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K

vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse langusest fenobarbitaali ja ensüümindutseerijate mõjul. Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset vereplasmas, hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse kolmandal trimestril, on teatatud hüpoglükeemiajuhtudest:
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on teatatud hüpotüreoosijuhtudest.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, toonuse häired, treemor, krambid ja toitumishäired).

Imetamine

Valproaat eritub rinnapiima kontsentratsioonis mis moodustab 1%...10% kontsentratsioonist ema vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnaga toidetavatel vastsündinutel ja imikutel on täheldatud hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8).

Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi Convulex’iga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Valproaadiga ravitavatel naistel on teatatud amenorröast, hulgitsüstilistest munasarjadest ja testosteroonitaseme tõusust (vt lõik 4.8). Valproaat võib kahjustada ka meeste viljakust (vt lõik 4.8). Teatised viitavad, et fertiilsushäired on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravi algul naatriumvalproaadiga, suuremate annuste kasutamise korral ja/või kasutamisel kombinatsioonis kesknärvisüsteemi mõjutavate ravimitega, võivad KNS-ga seotud toimed, nagu unisus või segasus mõjutada reaktsioonikiirust sellisel määral, et olemasolevast haigusest sõltumata võib patsiendil kahaneda aktiivse liiklemise või masinate käsitsemise võime. Koos samaaegse alkoholitarbimisega võivad need toimed isegi süveneda.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on klassifitseeritud järgnevalt:

Väga sage (≥1/10), Sage (≥1/100 kuni <1/10), Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), Väga harv (<1/10 000).

Uuringud

Sageli võib ilmneda isoleeritud ja mõõdukas hüperammoneemia ilma maksanäitajate muutusteta või kliiniliselt avaldumata kujul, mis ei vaja ravi katkestamist.

Endokriinsüsteemi häired

Üksikud teated on testosteroonisisalduse suurenemisest ning polütsüstiliste munasarjade esinemisest. On teatatud ka amenorröa ilmnemisest ning menstruaaltsükli häiretest.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: hüponatreemia,

Harv: hüperammoneemia (vt lõik 4.4), rasvumine.

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt annusest sõltuvalt kaalutõus või -langus, isu suurenemine või isutus, maitsetundlikkuse väärastumine. Harva süljeerituse suurenemine, kõhulahtisus, oksendamine, luksumine. Harvadel

juhtudel esinesid seedetrakti vaevused nagu iiveldus ja kõhuvalu mõne päeva jooksul, eriti ravi alguses, aga nende tõttu ei olnud ravi katkestamine vajalik.

Maksa ja sapiteede häired

Harva on ilmnenud annusest mittesõltuvaid raskeid (mõnikord letaalselt lõppenud) maksafunktsiooni häireid. Maksakahjustuse tekke oht on märkimisväärselt suurem lastel, eriti epilepsiavastase multiteraapia korral (vt ka "Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel").

Ravi ajal tuleb patsiente jälgida allpool toodud, võimalike maksa- või pankreasekahjustuse sümptomite osas:

antiepileptilise toime vähenemine, mis väljendub epileptiliste hoogude taastekkimise või sagenemisena; püsiva iseloomuga sellised sümptomid nagu nõrkus, apaatia, isupuudus, unisus, iiveldus ja korduv oksendamine või ebaselge kõhuvalu, tursete teke üle keha või kindlatesse kehapiirkondadesse, teadvuse häired segasusseisundiga, rahutus ja motoorsed häired.

On teateid üksikutest pankrease kahjustuse juhtudest, millele eelnesid ülalkirjeldatutele sarnased sümptomid ja mis mõnikord lõppesid surmaga.

Imikuid ja väikelapsi tuleb nende sümptomite suhtes väga hoolikalt jälgida. Kui kirjeldatutele sarnased sümptomid püsivad või need esinevad raskel kujul, tuleb läbi viia põhjalik läbivaatus ning teostada vastavad laboratoorsed analüüsid.

Närvisüsteemi häired

Üksikjuhtudel on ilmnenud peavalud, unisus, uimasus, treemor ja paresteesiad. Harvadel juhtudel on kirjeldatud spastilisust ja ataksiat, ärrituvust, hüperaktiivsust, hallutsinatsioone ja tinnitust. On teateid ka pöörduvast ja pöördumatust kuulmise kadumisest, aga selle põhjuslikku seost valproehapet sisaldavate ravimitega ei ole leitud.

Harva on tekkinud ka segasus ja stuupor, mis võivad osaliselt olla seotud krambihoogude sagenemisega ning mille tagajärjel võib tekkida entsefalopaatia. Nimetatud nähtusid on rohkem kirjeldatud naatriumvalproaadi annuse järsu suurendamise korral ja kombineeritud epilepsiavastase ravi juhtudel (eriti koos fenobarbitaaliga), ja tavaliselt on need olnud pöörduvad annuse vähendamise või ravi katkestamise korral.

Pikaajalise kombineeritud ravi korral valproehapet sisaldavate preparaatide ja teiste antiepileptiliste ravimitega, eriti fenütoiiniga, võivad tekkida ajukahjustuse (entsefalopaatia) sümptomid: krambihoogude sagenemine, apaatsus, stuupor, müasteenia, (lihashüpotoonia), motoorsed häired (korealaadne düskineesia) ja rasked üld-EEG muutused.

Üksikjuhtudel on kirjeldatud ravi katkestamise korral pöörduvat dementsust koos ajuatroofiaga. Valproehappe manustamise foonil on kirjeldatud ka pöörduva Parkinsoni sündroomi esinemist.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harva on esinenud verejooksusid. Aeg-ajalt on ilmnenud trombotsütopeenia (eriti lastel) või leukopeenia, mis lahenevad ilma ravi muutmata, ja mis on valproehappe manustamise lõpetamise korral alati täiesti pöörduva iseloomuga. Üksikjuhtudel võib luuüdi funktsiooni häirumine põhjustada lümfopeeniat, neutropeeniat, pantsütopeeniat või aneemiat.

Naatriumvalproaat võib vähendada fibrinogeeni ja/või VIII hüübimisfaktori kontsentratsiooni ning inhibeerida trombotsüütide agregatsiooni sekundaarset faasi, põhjustades seeläbi veritsusaja pikenemist.

Üksikutel juhtudel on teatatud ka fibrinogeeni kontsentratsiooni langusest, mis on peamiselt kliiniliste sümptomiteta ja eelistatult ilmnenud suurte annuste kasutamise korral.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Küünte ja küünelooži kahjustused (sage).

Aeg-ajalt lokaalsed süstekoha reaktsioonid, mööduv juuste väljalangemine ja harva süstekoha põletik ning perifeersed tursed.

Tahtmatu intraarteriaalse või veeniümbruse koesse manustamise korral võib tagajärjeks olla koekahjustus.

Üksikutel juhtudel on valproehapet sisaldavate ravimite kasutamise tagajärjel tekkinud nahareaktsioone (erythema multiforme) ja immunoloogiliste kaitsemehhanismide muutusi (vaskuliit, erütematoosne luupus). On teatatud allergilistest reaktsioonidest. Peale nende on üksikutel

erandjuhtudel teatatud raskete nahareaktsioonide tekkest (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, Lyell'i sündroom).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjutused

Naatriumvalproaadiga pikaajalist ravi saanud patsientidel on täheldatud luu mineraalse tiheduse vähenemist, osteopeeniat, osteoporoosi ja luumurde. Toimemehhanism, millega naatriumvalproaat luu ainevahetust mõjutab, ei ole kindlaks tehtud.

Neerude ja kuseteede häired

Lastel on harva esinenud enureesi Kirjanduses on üksikuid viiteid Fancon'i sündroomi tekke kohta (metaboolne atsidoos, fosfatuuria, aminoatsiduuria, glükosuuria), mis on pöörduv pärast ravi katkestamist valproaadiga, aga selle põhjused ei ole veel selged.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Süstekohal on aeg-ajalt esinenud paikseid reaktsioone ja harva põletikke. Harva on täheldatud mittespetsiifilist valu.

Aeg-ajalt on mõni minut pärast Convulex süstelahuse manustamist tekkinud mõne minuti jooksul mööduv iiveldus- ja uimasushoog.

Reproduktiivse süsteemi ja manustamiskoha reaktsioonid

Üksikjuhtudel on esinenud mitmiktsüste munasarjades.

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired

Kaasasündinud väärarendid ja arenguhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Intoksikatsiooni hindamisel tuleb arvestada ka hulgimürgistuse võimalusega mitmete ravimite sissevõtmise tagajärjel (nt suitsiidi eesmärgil).

Naatriumvalproaat on terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures (vahemikus 40...100 µg/ml) suhteliselt vähe toksiline. Valproehappe seerumikontsentratsioonide korral üle 100 µg/ml on lastel ja täiskasvanutel väga harvadel juhtudel esinenud ägedaid mürgistusi. Kirjanduses on üksikuid viiteid ägeda või kroonilise üleannustamise kohta, mis on lõppenud surmaga.

a) Üleannustamise sümptomid:

Tüüpilised sümptomid on segasusseisund, sedatsioon (mis võib mõnikord progresseeruda koomani), müasteenia, hüpo- või arefleksia. Üksikutel juhtudel on esinenud hüpotensiooni, mioosi, kardiovaskulaarseid ja respiratoorseid häireid, ajuturset, intrakraniaalse rõhu tõusu, metaboolset atsidoosi ning hüpernatreemiat.

Kõrged seerumikontsentratsioonid põhjustavad lastel ja täiskasvanutel neuroloogilisi häireid nagu krambihoogude sagenemine või käitumishäired.

b) Üleannustamise ravi:

Spetsiifilist antidooti ei teata. Seepärast peab ravi koosnema üldistest, toimeaine väljutamist organismist soodustavatest ning elutähtsaid funktsioone toetavatest meetmetest.

Suukaudse intoksikatsiooni ravis on näidustatud oksendamise esilekutsumine (30 minuti jooksul) või maoloputus (kuni 10...12 tundi peale manustamist), samuti aktiveeritud söe manustamine ning jälgimine intensiivravi tingimustes.

Abi võib olla ka hemodialüüsist ning diureesi forsseerimisest. Peritoneaaldialüüs tundub olevat vähem efektiivne. Aktiivsöe hematogeense perfusiooni ja täieliku plasmavahetuse või -ülekande kohta on kogemusi ebapiisavalt. Soovitatav on (eriti lastel) kerge või mõõduka raskusastmega intoksikatsiooni

korral rakendada intensiivravi ilma spetsiifiliste detoksikatsioonimeetmeteta, jälgides samal ajal siiski ravimi plasmakontsentratsioone. Mõningatel juhtudel on teadvuse hägustumise vastu edukalt kasutatud naloksooni.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: epilepsiavastased ained, rasvhappe derivaadid

ATC-kood: N03AG01

Valproehape on epilepsiavastane aine, mis oma struktuurilt ei sarnane ühelegi teisele krambivastasele ainele. Valproehappel on inimesele krambivastane toime. Oletatakse, et valproehape toimib GABA- vahendatud inhibitsiooni potentseerimise kaudu tänu GABA metabolismi presünaptilisele mõjutamisele ja/või otsese postsünaptilise mõju avaldamise kaudu närvirakkude ioonkanalitele. Valproehape on vees halvasti lahustuv (1:800), aga naatriumisooladega seotult lahustub vees hästi (1:0,4).

Farmakokineetilised omadused

Intravenoossel manustamisel saavutatakse seerumi püsikontsentratsioon mõne minuti jooksul ning see on säilitatav kogu infusiooni jooksul.

Plasmakontsentratsiooni keskmine terapeutiline vahemik on 40...100 µg/ml.

100 µg/ml ja kõrgematel kontsentratsioonidel peab arvestama kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemise või isegi intoksikatsiooni sümptomite tekkimise võimalusega.

Valproehappe kontsentratsioon liikvoris on umbes 10% plasmakontsentratsioonist. Jaotusruumala sõltub vanusest, tavaliselt on see vahemikus 0,13...0,23 l/kg, noorematel isikutel 0,13...0,19 l/kg.

Umbes 90...95% valproehappest seondub plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Valkudega seondumise võime väheneb suuremate annuste korral. Plasmavalkudega seondumine on madalam vanemaealistel ja neeru- või maksakahjustusega patsientidel. Ühes uuringus täheldati olulise neerukahjustusega patsientidel vaba toimeaine sisalduse suurenemist (8,5 kuni enam kui 20%). Hüpoproteineemia korral võib kogu valproehappe kontsentratsioon - nii vaba kui valkudega seondunud fraktsiooni sisaldus - püsida suurel määral muutumatuna, aga see võib ka väheneda seoses vaba fraktsiooni metabolismi kiirenemisega.

Metabolism, eliminatsioon

Biotransformatsioon toimub glükuroniseerimise, samuti ß, ω (oomega) ja ω -1 (oomega-1) oksüdatsiooni teel. Umbes 20% manustatud annusest ilmub uriini glükuroniidestrina. Kindlaks on tehtud üle 20 metaboliidi, neist oomega-oksüdatsioonist pärinevaid peetakse hepatotoksilisteks. Alla 5% manustatud valproehappe annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Peamine metaboliit on 3-ketovalproehape, mis moodustab umbes 20...40% uuriini jõudnud annusest. Sellel metaboliidil on näidatud antikonvulsiivse toime olemasolu hiirtele, kuid inimestel ei ole seda toimet veel täielikult välja selgitatud.

Plasmakliirens, poolväärtusaeg plasmas

Uuringus saadi epilepsiaga patsientidel plasmakliirensiks 12,7 ml/min ja tervetel katseisikutel 5...10 ml/min, kliirens tõuseb samaaegsel ensüüme indutseerivate epilepsiavastaste ravimite manustamisel.

Monoteraapia korral on plasma poolväärtusaeg enamasti 12...16 tundi ja püsib muutumatuna ka pikaajalise ravi korral.

Valproehappe kombineerimisel teiste ravimitega (nt primidoon, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin), väheneb selle poolväärtusaeg 4 kuni 9 tunnini sõltuvalt ensüümide indutseerituse astmest. Vastsündinutel ja alla 18 kuu vanustel väikelastel on poolväärtusaeg plasmas 10 kuni 67

tundi. Pikimaid poolväärtusaegu täheldati vahetult peale sündi, alates 2. elukuust muutusid need lähedasteks täiskasvanute väärtustele.

Poolväärtusaeg pikeneb maksahaiguste korral. Üleannustamise korral on täheldatud poolväärtusaegasid kestusega kuni 30 tundi.

Raseduse kolmandal trimestril suureneb jaotusruumala ja maksa- ning neerukliirens kiirenevad, mistõttu plasmakontsentratsioonid võivad langeda vaatamata sellele, et annused jäävad samaks. Peale selle võib plasmavalkudega seondumine raseduse ajal muutuda, mille tagajärjel võib valproehappe vaba (terapeutiliselt aktiivse) fraktsiooni kontsentratsioon plasmas suureneda.

Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus:

1. Ägeda toksilisuse uuringutes erinevatel loomaliikidel saadi naatriumvalproaadi DL50 väärtusteks intravenoosse manustamise korral 750...950 mg/kg kehakaalu kohta ja suukaudse manustamise järgselt 1200...1600 mg kehakaalu kg kohta.
2. Need andmed näitavad, et hiirtel ja rottidel on naatriumvalproaadi äge toksilisus intravenoosse manustamise korral veidi rohkem väljendunud kui suukaudsel manustamisel. DL50 hiirtel ja rottidel on umbes 40 korda suurem kui soovitatav terapeutiline päevane annus inimestel (40 mg/kg kehakaalu kohta).

Krooniline toksilisus:

4 nädalat kestnud toksilisuse uuringus, kus urukoertele manustati naatriumvalproaati intravenoosselt, annuses 50 mg/kg kehakaalu kohta (jagatuna 2 annuseks, kumbki 25 mg/kg kehakaalu kohta) päevas, ei ilmnenud mürgistusnähtusid.

Kroonilise toksilisuse uuringutes esines rottidel annuste korral üle 250 mg/kg ja koertel annuste korral üle 90 mg/kg testiste atroofiat, canalis deferens'i degeneratsiooni ning spermatogeneesi häireid, samuti muutusi kopsudes ja eesnäärmes.

Mutageenne ja tumorigeenne toime:

Mutageensuse uuringud bakteritel, samuti hiirtel ja rottidel andsid negatiivseid tulemusi. Pikaajalised uuringud viidi läbi hiirtel ja rottidel. Väga suurte annuste korral suurenes isastel rottidel nahaaluste fibrosarkoomide esinemissagedus.

Reproduktsioonitoksilisus:

Raseduse esimesel trimestril ja teise trimestri alguses valproehappe manustamise ning neuraaltoru defektide (nt spina bifida, meningomyelocele) ja teiste keskjoone anomaaliate (hypospadia pisslastel, skeleti- ja südameanomaaliad) tekke riski suurenemise vahel esineb põhjuslik seos. Sarnased väärarendid on samasuguse esinemissagedusega ilmnenud ka teiste epilepsiavastaste ravimite kasutamisel. Bilateraalne kodarluu aplaasia tundub olevat valproehapet sisaldavate ravimite harvaesinev, aga toimeainespetsiifiline toksiline toime. Valproehappe kasutamist raseduse ajal on seostatud ka selliste anomaaliate esinemissageduse suurenemisega nagu näo düsmorfia, mis mõnikord on seotud vaimse mahajäämusega ning ka sõrmede ja varvaste, sealhulgas küünte anomaaliatega.

HI-viiruse replikatsioon

Üksikutes in vitro uuringutes on naatriumvalproaadil ilmnenud HI-viiruste replikatsiooni stimuleeriv toime. Nimetatud in vitro toime ei ole olnud väga väljendunud ning see sõltus kasutatavast eksperimentaalsest mudelist ja/või individuaalsetest rakureaktsioonidest valproaadile. Igal juhul tuleb nende leidudega arvestada, kui hinnatakse viiruste hulga analüüsi tulemusi naatriumvalproaadiga ravitavatel HIV-positiivsetel patsientidel.

Lokaalne taluvus:

Naatriumvalproaadi süstelahuse veenisisesel manustamisel küülikutele oli see peale pärast ühekordset manustamist suhteliselt hästi talutav. Korduval manustamisel 50 mg/kg kehakaalu kohta päevas ühte ja samasse kõrvaveeni põhjustas turset, veeni tromboosi ja nekroosi. Koertel ei esinenud kliinilisi talumatuse nähtusid annuse korral 20 mg/kg kehakaalu kohta päevas manustatuna 5 päeva jooksul. Manustamine veeniümbruse kudedesse põhjustas küülikutel erüteemi, turset ja nekroosi.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatdodekahüdraat, naatriumhüdroksiid, süstevesi

Sobimatus

Teiste ravimite samaaegse intravenosse manustamise korral tuleb Convulex süstelahust manustada eraldi veenitee kaudu, kuna ei saa välistada ravimite omavahelist sobimatust.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 20°C...25°C.

Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/ lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ampulli (värvitu klaas, klaasi tüüp I), igaüks 5 ml.

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Infusioonilahuse valmistamiseks võib tarvitada järgmisi lahuseid:

• isotooniline naatriumkloriidi lahus,
• 5% glükoosilahus,
• Ringerlaktaadilahus.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

A-8502 Lannach

Austria

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

06.2006/10.06.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2016