Cinacalcet teva - õhukese polümeerikattega tablett (90mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cinacalcet Teva, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Cinacalcet Teva, 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Cinacalcet Teva, 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 30 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina). Üks tablett sisaldab 60 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina). Üks tablett sisaldab 90 mg tsinakaltseeti (vesinikkloriidina).

INN. Cinacalcetum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

30 mg tabletid: heleroheline kuni roheline ovaalse kujuga tablett (10 mm x 6 mm); tableti ühel küljel on pimetrükk „C30“ ja teine külg on sile.

60 mg tabletid: heleroheline kuni roheline ovaalse kujuga tablett (13 mm x 8 mm); tableti ühel küljel on pimetrükk „C60“ ja teine külg on sile.

90 mg tabletid: heleroheline kuni roheline ovaalse kujuga tablett (15 mm x 9 mm); tableti ühel küljel on pimetrükk „C90“ ja teine külg on sile.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Sekundaarse hüperparatüreoidismi ravi terminaalse neerupuudulikkusega dialüüsravi saavatel patsientidel.

Tsinakaltseeti võib kasutada osana raviskeemist, millesse võivad asjakohaselt (vt lõik 5.1) kuuluda fosfaate siduvad preparaadid ja/või D-vitamiini steroolid.

Hüperkaltseemia vähendamine patsientidel, kellel on:

-kõrvalkilpnäärme kartsinoom;

-primaarne hüperparatüreoidism ning seerumi kaltsiumisisalduse alusel (määratud vastavas ravijuhendis) oleks näidustatud paratüreoidektoomia, kuid paratüreoidektoomia ei ole teostatav või on vastunäidustatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Sekundaarne hüperparatüreoidism

Täiskasvanud ja eakad (> 65-aastased)

Soovitatav algannus täiskasvanutele on 30 mg üks kord ööpäevas. Cinacalcet Teva annust peab tiitrima iga 2…4 nädala järel kuni maksimaalse annuseni 180 mg üks kord ööpäevas, saavutamaks dialüüsipatsientidel parathormooni (PTH) näitaja sihtväärtust 150…300 pikogrammi/ml (15,9…31,8 pikomol/l) intaktse PTH (iPTH) analüüsil. PTH taset tuleb mõõta vähemalt 12 tundi pärast Cinacalcet Teva annust. Peab lähtuma kehtivatest ravijuhenditest.

PTH väärtust tuleb mõõta 1…4 nädalat pärast Cinacalcet Teva ravi alustamist või annuse kohandamist. Säilitusravi ajal peab PTH väärtust mõõtma ligikaudu iga 1…3 kuu järel. PTH jälgimiseks võib kasutada nii intaktse PTH (iPTH) kui ka bio-intaktse PTH (biPTH) mõõtmist; ravi Cinacalcet Teva’ga ei mõjuta iPTH ja biPTH suhet.

Cinacalcet Teva annuse tiitrimisel peab seerumi kaltsiumisisaldust mõõtma tihti ja mitte hiljem kui

1 nädala jooksul pärast ravi alustamist või annuse kohandamist. Pärast säilitusannuse saavutamist peab seerumi kaltsiumisisaldust mõõtma ligikaudu üks kord kuus. Seerumi kaltsiumisisalduse langedes alla normväärtuse peab rakendama asjakohaseid meetmeid, sealhulgas kohandama kaasuvat ravi (vt

lõik 4.4).

Lapsed

Cinacalcet Teva ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel seoses ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumisega (vt lõik 4.4).

Kõrvalkilpnäärme kartsinoom ja primaarne hüperparatüreoidism

Täiskasvanud ja eakad (> 65-aastased)

Cinacalcet Teva soovitatav algannus täiskasvanutele on 30 mg kaks korda ööpäevas. Cinacalcet Teva annust peab tiitrima 2…4-nädalaste vahedega vastavalt järgnevusskeemile 30 mg kaks korda ööpäevas, 60 mg kaks korda ööpäevas, 90 mg kaks korda ööpäevas ja 90 mg kolm või neli korda ööpäevas, lähtuvalt vajadusest vähendada seerumi kaltsiumisisaldust normväärtuse ülemise piirini või alla selle. Kliinilistes uuringutes oli maksimaalne annus 90 mg neli korda ööpäevas.

1 nädala jooksul pärast Cinacalcet Teva manustamise algust või annuse muutmist peab mõõtma seerumi kaltsiumisisaldust. Pärast säilitusannuse saavutamist peab seerumi kaltsiumisisaldust mõõtma iga 2…3 kuu järel. Pärast Cinacalcet Teva maksimaalse annuse saavutamist tiitrimisel peab seerumi kaltsiumisisaldust perioodiliselt kontrollima. Kui kliiniliselt oluline seerumi kaltsiumisisalduse langus ei ole püsiv, peab kaaluma Cinacalcet Teva manustamise lõpetamist (vt lõik 5.1).

Lapsed

Cinacalcet Teva ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel seoses ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumisega (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Algannust ei ole vaja muuta, kuid mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientide ravimisel Cinacalcet Teva’ga peab olema ettevaatlik ning annuse tiitrimisel ja ravi jätkudes peab ravi hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne. Cinacalcet Teva’t on soovitatav võtta koos toiduga või vahetult pärast söömist, sest uuringud on näidanud, et tsinakaltseedi biosaadavus suureneb võtmisel koos toiduga (vt lõik 5.2). Tabletid peab alla neelama tervelt, neid ei tohi poolitada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seerumi kaltsiumisisaldus

Cinacalcet Teva ravi ei tohi alustada patsientidel, kelle seerumi kaltsiumisisaldus (korrigeerituna albumiinile) on normväärtuse madalamast piirist väiksem.

Tsinakaltseediga ravitud täiskasvanud patsientidel ja lastel on teatatud hüpokaltseemiaga seotud eluohtlikest juhtudest ja surmajuhtudest. Hüpokaltseemia ilmingute hulka kuuluvad paresteesiad, müalgiad, tõmblused, tetaania ja krambid. Seerumi kaltsiumisisalduse langus võib pikendada ka QT- intervalli, mis võib põhjustada ventrikulaarset arütmiat sekundaarselt hüpokaltseemiale. Tsinakaltseediga ravitud patsientidel on teatatud QT-intervalli pikenemise ja ventrikulaarse arütmia juhtudest (vt lõik 4.8). Kui patsiendil on teisi QT-intervalli pikenemise riskitegureid nagu teadaolev kaasasündinud pika QT-intervalli sündroom või kaasuv ravi teadaolevalt QT-intervalli pikenemist põhjustavate ravimitega, on soovitav olla ettevaatlik.

Tsinakaltseet langetab seerumi kaltsiumisisaldust, mistõttu peab patsiente hoolega jälgima hüpokaltseemia tekke suhtes (vt lõik 4.2). Seerumi kaltsiumisisaldust tuleb mõõta 1 nädala jooksul pärast Cinacalcet Teva’ga ravi alustamist või annuse kohandamist. Kui ravis on jõutud kindla säilitusannuseni, tuleb seerumi kaltsiumisisaldust mõõta ligikaudu üks kord kuus.

Kui seerumi kaltsiumisisaldus langeb alla 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) ja/või tekivad hüpokaltseemia sümptomid, on soovitatavad järgnevad meetmed:

Ligikaudu 30%-l kroonilise neeruhaigusega dialüüsravil olevatest patsientidest, kellele manustati tsinakaltseeti, oli seerumi kaltsiumisisaldus vähemalt ühel korral alla 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Tsinakaltseet ei ole näidustatud dialüüsravi mittesaavatele kroonilise neeruhaigusega patsientidele. Uuringud on näidanud, et dialüüsravi mittesaavatel patsientidel on tsinakaltseediga ravimisel suurenenud risk hüpokaltseemia tekkeks (seerumi kaltsiumisisaldus < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) võrreldes dialüüsravi saavate kroonilise neeruhaigusega patsientidega, mis võib olla tingitud madalamast kaltsiumi lähtetasemest ja/või neerude jääkfunktsioonist.

Krambid

Kliinilistes uuringutes täheldati krampe 1,4%-l tsinakaltseediga ravitud patsientidest ja 0,7%-l platseebot saanud patsientidest. Kuigi krampide esinemissageduses täheldatud erinevuse põhjus ei ole selge, suurendab krambivalmidust seerumi kaltsiumisisalduse märkimisväärne langus.

Hüpotensioon ja/või südamepuudulikkuse halvenemine

Turuletulekujärgse ohutusjärelevalve käigus on teatatud hüpotensiooni ja/või südamepuudulikkuse süvenemise idiosünkraatilistest üksikjuhtudest kahjustatud südamefunktsiooniga patsientidel, mille põhjuslikku seost tsinakaltseediga ei saa täielikult välistada ja mille teket võib vahendada seerumi

kaltsiumisisalduse langus. Kliiniliste uuringute andmed näitasid hüpotensiooni teket 7%-l tsinakaltseediga ravitud patsientidest ja 12%-l platseebot saanud patsientidest, südamepuudulikkus tekkis 2%-l tsinakaltseeti või platseebot saanud patsientidest.

Üldine teave

Kui PTH taset hoitakse püsivalt allpool ligikaudu 1,5-kordset normväärtuse ülapiiri iPTH laboratoorse näidu alusel, võib tekkida adünaamiline luuhaigus. Kui Cinacalcet Teva’ga ravitavate patsientide PTH tase seerumis langeb allapoole soovitatavat sihtväärtust, peab Cinacalcet Teva ja/või D-vitamiini steroolide annust vähendama või ravi lõpetama.

Testosteroonitasemed

Terminaalse neerupuudulikkusega (end-stage renal disease, ESRD) patsientide testosteroonitasemed on tihti allpool normaalset vahemikku. Dialüüsravi saavate ESRD patsientidega teostatud kliinilises uuringus langes pärast 6. ravikuud tsinakaltseediga ravitud patsientide vaba testosterooni taseme mediaanväärtus 31,3% võrra ja platseeboravi saanutel 16,3% võrra. Selle uuringu avatud jätku- uuringus ei esinenud tsinakaltseediga ravitud patsientidel vaba ja kogu testosterooni kontsentratsioonide edasist langust 3 aasta jooksul. Seerumi testosteroonisisalduse languse kliiniline tähendus on teadmata.

Maksakahjustus

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega (Child-Pugh klassifikatsioon) patsientidel võib tsinakaltseedi sisaldus vereplasmas olla 2…4 korda kõrgem, mistõttu nende patsientide ravimisel Cinacalcet Teva’ga peab olema ettevaatlik ja ravi hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju tsinakaltseedile

Tsinakaltseet metaboliseerub osaliselt ensüüm CYP3A4 abil. Manustamine koos CYP3A4 tugeva inhibiitori ketokonasooli annustega 200 mg kaks korda ööpäevas põhjustas tsinakaltseedi kontsentratsiooni ligikaudu 2-kordset suurenemist. Kui Cinacalcet Teva’ga ravitaval patsiendil alustatakse või lõpetatakse samaaegne ravi selle ensüümi tugevatoimelise inhibiitoriga (nt ketokonasool, itrakonasool, telitromütsiin, vorikonasool, ritonaviir) või indutseerijaga (nt rifampitsiin), võib osutuda vajalikuks Cinacalcet Teva annuse kohandamine (vt lõik 4.4).

In vitro uuringute andmed on näidanud, et tsinakaltseet metaboliseerub osaliselt ensüüm CYP1A2 kaudu. Suitsetamine indutseerib CYP1A2; tsinakaltseedi kliirens oli suitsetajatel 36%…38% kiirem kui mittesuitsetajatel. CYP1A2 inhibiitorite (nt fluvoksamiin, tsiprofloksatsiin) mõju tsinakaltseedi kontsentratsioonile vereplasmas ei ole uuritud. Kui patsient hakkab suitsetama või loobub suitsetamisest või kui samal ajal alustatakse või lõpetatakse ravi tugevatoimeliste CYP1A2 inhibiitoritega, võib osutuda vajalikuks annust kohandada.

Kaltsiumkarbonaat: manustamine koos kaltsiumkarbonaadiga (ühekordne annus 1500 mg) ei mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat.

Sevelameer: manustamine koos sevelameeriga (2400 mg kolm korda ööpäevas) ei mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat.

Pantoprasool: manustamine koos pantoprasooliga (80 mg üks kord ööpäevas) ei mõjutanud tsinakaltseedi farmakokineetikat.

Tsinakaltseedi mõju teistele ravimitele

Ensüüm P450 2D6 (CYP2D6) kaudu metaboliseeruvad ravimid: tsinakaltseet on CYP2D6 tugevatoimeline inhibiitor. Individuaalset annuse tiitrimist vajavate kitsa terapeutilise vahemikuga peamiselt CYP2D6 abil metaboliseeruvate ravimite (nt flekainiid, propafenoon, metoprolool, desipramiin, nortriptüliin, klomipramiin) samaaegsel manustamisel tsinakaltseediga võib olla vajalik nende annuseid kohandada (vt lõik 4.4).

Desipramiin: tsinakaltseet, manustatuna 90 mg üks kord ööpäevas samaaegselt 50 mg desipramiiniga (tritsükliline antidepressant, mis metaboliseerub peamiselt CYP2D6 vahendusel), suurendas väljendunud CYP2D6 metabolismiga isikutel desipramiini ekspositsiooni 3,6 korda (90% usaldusvahemik 3,0; 4,4).

Varfariin: tsinakaltseedi korduvad suukaudselt manustatud annused ei mõjutanud varfariini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (protrombiini aja ja VII hüübimisfaktori mõõtmiste alusel).

Tsinakaltseedi mõju puudumine R-ja S-varfariini farmakokineetikale ning autoinduktsiooni puudumine korduvmanustamisel näitab, et tsinakaltseet ei indutseeri inimesel CYP3A4, CYP1A2 ja CYP2C9.

Midasolaam: tsinakaltseedi (90 mg) manustamine koos suukaudse midasolaamiga (2 mg), mis on CYP3A4 ja CYP3A5 substraadiks, ei mõjuta midasolaami farmakokineetikat. Nende andmete alusel võib arvata, et tsinakaltseet ei mõjuta nende ravimiklasside farmakokineetikat, mida metaboliseeritakse CYP3A4 ja CYP3A5 kaudu, nagu teatud immunosupressandid, sealhulgas tsüklosporiin ja takroliimus.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kliinilisi andmeid tsinakaltseedi manustamise kohta rasedatele ei ole. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku mõju rasedusele, sünnitusele või postnataalsele arengule. Katsetes tiinete rottide ja küülikutega ei täheldatud embrüo- ega fetotoksilisust, välja arvatud rottidel loote kehakaalu vähenemine seoses toksilisusega emasloomale (vt lõik 5.3). Cinacalcet Teva’t võib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikku ohtu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas tsinakaltseet eritub inimese rinnapiima. Tsinakaltseet eritub lakteerivate rottide piima kõrge piima/vereplasma suhtega. Pärast hoolikat kasu ja ohu hindamist peab otsustama, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi Cinacalcet Teva’ga.

Fertiilsus

Tsinakaltseedi mõju kohta fertiilsusele ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsetes puudus mõju fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Teatud kõrvaltoimed võivad siiski mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

a)Ohutusprofiili kokkuvõte

Sekundaarne hüperparatüreoidism, kõrvalkilpnäärme kartsinoom ja primaarne hüperparatüreoidism Olemasolevate andmete põhjal patsientide kohta, kellele manustati tsinakaltseeti platseebokontrolliga ja kontrollrühmata uuringutes, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks iiveldus ja oksendamine. Iiveldus ja oksendamine olid enamikul patsientidest raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja mööduvad. Peamisteks kõrvaltoimeteks, mille tõttu ravi katkestati, olid iiveldus ja oksendamine.

b)Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed, mis põhjuslikkuse parima tõenduspõhise hindamise alusel on vähemalt potentsiaalselt seotud tsinakaltseediga platseebokontrolliga ja kontrollrühmata uuringutes, on loetletud allpool

järgneva jaotusega: väga sage (≥ 1/10); sage(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Kõrvaltoimete esinemissagedused kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on järgmised:

*vt lõik c

c)Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkusreaktsioonid

Tsinakaltseedi turuletulekujärgse kasutamise käigus on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, sh angioödeemi ja urtikaariat. Olemasolevate andmete alusel ei saa hinnata üksikute eelisterminite, sh angioödeemi ja urtikaaria esinemissagedust.

Hüpotensioon ja/või südamepuudulikkuse süvenemine

Turuletulekujärgse ohutusseire käigus on südamefunktsiooni kahjustusega patsientidel, keda raviti tsinakaltseediga, teatatud hüpotensiooni ja/või südamepuudulikkuse süvenemise idiosünkraatilistest juhtudest, mille esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel hinnata.

QT-intervalli pikenemine ja ventrikulaarne arütmia sekundaarselt hüpokaltseemiale

Tsinakaltseedi turuletulekujärgse kasutamise käigus on sekundaarselt hüpokaltseemiale täheldatud QT-intervalli pikenemist ja ventrikulaarset arütmiat, mille esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel hinnata (vt lõik 4.4).

d)Lapsed

Cinacalcet Teva ei ole näidustatud kasutamiseks lastel. Tsinakaltseedi ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Laste kliinilises uuringus teatati ühe raske hüpokaltseemiaga patsiendi surmast (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Dialüüsravi saavatele patsientidele on ohutult manustatud annuseid, mida suurendati kuni 300 mg-ni üks kord ööpäevas.

Tsinakaltseedi üleannustamine võib põhjustada hüpokaltseemiat. Üleannustamise korral peab patsiente jälgima hüpokaltseemia nähtude ja sümptomite tekke suhtes ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Hemodialüüs ei ole üleannustamise ravis efektiivne, sest tsinakaltseet seondub suurel määral valkudega.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kaltsiumi homöostaas, kõrvalkilpnäärme talitlust pärssivad ained, ATC- kood: H05BX01.

Toimemehhanism

Kõrvalkilpnäärme peamiste rakkude pinnal asuvad kaltsiumtundlikud retseptorid on PTH sekretsiooni põhiregulaatoriks. Tsinakaltseet on kaltsimimeetiline aine, mis langetab otseselt PTH taset, vähendades kaltsiumtundlike retseptorite tundlikkust ekstratsellulaarse kaltsiumi suhtes. PTH taseme langusega kaasneb kaltsiumi kontsentratsiooni langus seerumis.

PTH taseme langus on korrelatsioonis tsinakaltseedi kontsentratsiooniga.

Pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist jääb kaltsiumi kontsentratsioon seerumis konstantseks kogu manustamisintervalli jooksul.

Sekundaarne hüperparatüreoidism

Dialüüsravi saavate ESRD patsientidega (n=1136), kellel oli ravimata sekundaarne HPT, teostati topeltpimemeetodil kolm 6-kuulist platseebokontrolliga uuringut. Demograafilised ja lähteseisundi näitajad olid representatiivsed sekundaarse HPT-ga dialüüsravisaavate patsientide populatsiooni suhtes. iPTH kontsentratsiooni keskmine lähteväärtus 3 uuringu kohta oli tsinakaltseedi rühmas

733 pikogrammi/ml (77,8 pikomol/l) ja platseeborühmas 683 pikogrammi/ml (72,4 pikomol/l). 66%-le patsientidest manustati uuringu alustamisel D-vitamiini steroole ja > 90%-le manustati fosfaate siduvaid preparaate. Võrreldes standardravi saanud platseeborühmaga täheldati tsinakaltseedi rühmas iPTH, seerumi kaltsium-fosfor produkti (Ca x P), kaltsiumi ja fosfori kontsentratsiooni märkimisväärset vähenemist ja tulemused olid sarnased kõigis 3 uuringus. Kõigis kolmes uuringus saavutati esmane tulemusnäitaja (patsientide osakaal, kelle iPTH ≤ 250 pikogrammi/ml

(≤ 26,5 pikomol/l)) tsinakaltseedi rühmas 41%, 46% ja 35% patsientidest, võrreldes platseeborühma patsientidega (vastavalt 4%, 7%, ja 6% patsientidest). Ligikaudu 60%-l tsinakaltseediga ravitud patsientidest saavutati iPTH taseme langus ≥ 30% ja see efekt oli sarnane kogu iPTH lähteväärtuste spektri ulatuses. Ca x P, kaltsiumi ja fosfori kontsentratsioonide keskmine vähenemine oli vastavalt 14%, 7% ja 8%.

iPTH ja Ca x P kontsentratsioonide vähenemine oli püsiv 12-kuulise ravi vältel. Tsinakaltseet langetas iPTH, Ca x P,kaltsiumi ja fosfori taset sõltumata nende lähteväärtusest, dialüüsimeetodist (peritoneaal- või hemodialüüs), dialüüsi kestusest ja sellest, kas D-vitamiini steroole manustati või ei.

PTH kontsentratsiooni langus oli seotud luu ainevahetuse markerite kontsentratsiooni mitteolulise langusega (luuspetsiifiline alkaalne fosfataas, N-telopeptiid, luukoe uuenemine ja luufibroos). 6…12- kuuliste uuringute ühendatud andmete post-hoc analüüsis oli Kaplan-Meieri meetodil hinnanguliselt tsinakaltseedi rühmas oluliselt vähem luumurde ja paratüreoidektoomiat kui kontrollrühmas.

Uuringud dialüüsravi mittesaavate kroonilise neeruhaigusega ja sekundaarse HPT-ga patsientidega näitasid, et tsinakaltseet langetas PTH taset samal määral kui dialüüsravi saavatel terminaalse neerupuudulikkusega ja sekundaarse HPT-ga patsientidel. Predialüütilise neerupuudulikkusega patsientide ravi efektiivsus, ohutus, optimaalsed annused ja ravieesmärgid on siiski kindlaks tegemata. Nimetatud uuringud näitavad, et tsinakaltseediga ravitud dialüüsravi mittesaavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel on suurem risk hüpokaltseemia tekkeks kui dialüüsravi saavatel terminaalse neeruhaigusega patsientidel, mis võib olla tingitud madalamast kaltsiumi lähtetasemest ja/või neerude jääkfunktsioonist.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) oli randomiseeritud topeltpimemeetodil kliiniline uuring, milles hinnati võrdlevalt tsinakaltseetvesinikkloriidi ja platseebot mistahes põhjusel suremuse ja südame-veresoonkonna haigusjuhtude riski vähendamisel 3883-l sekundaarse HPT-ga, dialüüsravi saaval kroonilise neeruhaigusega patsiendil. Uuring ei saavutanud esmast eesmärki – näidata mistahes põhjusel suremuse või südame-veresoonkonna haigusjuhtude (sh müokardi infarkt, hospitaliseerimine stenokardia, südamepuudulikkuse või perifeerse veresoonkonna haiguse tõttu) tekkeriski vähenemist (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Teiseses analüüsis, pärast lähteparameetrite kohandamist, oli esmase liittulemusnäitaja riskide suhe HR 0,88; 95%CI: 0,79; 0,97.

Kõrvalkilpnäärme kartsinoom ja primaarne hüperparatüreoidism

Ühes uuringus manustati tsinakaltseeti 3 aasta jooksul (keskmiselt 328 päeva kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga patsientidele ja keskmiselt 347 päeva primaarse HPT-ga patsientidele) 46 patsiendile (29 kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga ning 17 primaarse HPT ja raske hüperkaltseemiaga patsienti, kellel paratüreoidektoomia ebaõnnestus või oli vastunäidustatud). Tsinakaltseeti manustati annusevahemikus 30 mg kaks korda ööpäevas kuni 90 mg neli korda ööpäevas. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kaltsiumi kontsentratsiooni langus seerumis ≥ 1mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga patsientidel langes seerumi keskmine kaltsiumisisaldus tasemelt 14,1 mg/dl (3,5 mmol/l) tasemele 12,4 mg/dl (3,1 mmol/l), primaarse HPT-ga patsientidel langes seerumi kaltsiumisisaldus tasemelt 12,7 mg/dl (3,2 mmol/l) tasemele 10,4 mg/dl (2,6 mmol/l). 18-l kõrvalkilpnäärme kartsinoomiga patsiendil 29-st (62%) ja 15-l primaarse HPT-ga uuritaval 17-st (88%) saavutati seerumi kaltsiumisisalduse langus ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

28-nädalane platseebokontrolliga uuring hõlmas 67 primaarse HPT-ga patsienti, kes vastasid paratüreoidektoomia kriteeriumitele kaltsiumi korrigeeritud üldkontsentratsiooni alusel seerumis (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ja ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), kuid kelle puhul ei olnud

paratüreoidektoomia võimalik. Ravi tsinakaltseediga alustati annusega 30 mg kaks korda ööpäevas ja tiitriti annuseni, mis võimaldas hoida kaltsiumi korrigeeritud üldkontsentratsiooni seerumis normväärtuste piires. Märkimisväärselt suuremal osal tsinakaltseediga ravitud patsientidel saavutati kaltsiumi keskmine korrigeeritud üldkontsentratsioon seerumis ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) ja kaltsiumi keskmine korrigeeritud üldkontsentratsioon seerumis langes lähteväärtusest ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) võrreldes platseebot saanud patsientidega (vastavalt 75,8% versus 0% ja 84,8% versus 5,9%).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast tsinakaltseedi suukaudset manustamist saabub tsinakaltseedi maksimaalne kontsentratsioon

vereplasmas ligikaudu 2…6 tunniga. Uuringutevaheliste võrdluste põhjal on tsinakaltseedi absoluutne biosaadavus tühja kõhuga isikutel hinnanguliselt ligikaudu 20%…25%. Toiduga koos võetuna suureneb tsinakaltseedi biosaadavus ligikaudu 50%…80%. Tsinakaltseedi kontsentratsioon vereplasmas suureneb sõltumata toidu rasvasisaldusest.

Üle 200 mg annuste korral oli imendumine küllastuv, tõenäoliselt halva lahustumise tõttu.

Jaotumine

Jaotusruumala on suur (ligikaudu 1000 liitrit), mis viitab ulatuslikule jaotumisele. Ligikaudu 97% tsinakaltseedist seondub vereplasma valkudega ning jaotumine erütrotsüütidesse on minimaalne.

Pärast imendumist langeb tsinakaltseedi kontsentratsioon bifaasiliselt, algse poolväärtusajaga ligikaudu 6 tundi ja lõpliku poolväärtusajaga 30...40 tundi.Tsinakaltseedi püsitasakaal saavutatakse 7 päeva jooksul minimaalse akumulatsiooniga. Tsinakaltseedi farmakokineetika ajaga ei muutu.

Biotransformatsioon

Tsinakaltseet metaboliseerub mitmete ensüümide vahendusel, peamiselt CYP3A4 ja CYP1A2 (CYP1A2 osalus on kliiniliselt kirjeldamata). Peamised tsirkuleerivad metaboliidid on inaktiivsed.

In vitro andmete põhjal on tsinakaltseet CYP2D6 tugev inhibiitor, kuid ei inhibeeri kliiniliste kontsentratsioonide korral teisi CYP ensüüme, sealhulgas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4, ning ei indutseeri CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4.

Eritumine

Pärast radioisotoobiga märgistatud 75 mg annuse manustamist tervetele vabatahtlikele metaboliseerus tsinakaltseet kiiresti oksüdatsiooni teel, millele järgnes konjugatsioon. Radioaktiivsuse peamine eliminatsioonitee oli metaboliitide renaalne eritumine. Ligikaudu 80% annusest eritus uriiniga ja 15% roojaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 30…180 mg üks kord ööpäevas suurenevad tsinakaltseedi AUC ja CMAX peaaegu lineaarselt.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Varsti pärast annustamist hakkab PTH langema, kuni saavutab madalseisu ligikaudu 2...6 tundi pärast manustamist, korrelatsioonis tsinakaltseedi CMAX-iga. Seejärel, kuivõrd tsinakaltseedi tase hakkab langema, tõuseb PTH tase kuni 12 tundi pärast manustamist, misjärel PTH supressioon jääb ligikaudu konstantseks kuni ühekordse ööpäevase manustamisintervalli lõpuni. Tsinakaltseedi kliinilistes uuringutes mõõdeti PTH taset manustamisintervalli lõpus.

Eakad: vanusega seotud kliiniliselt olulisi erinevusi tsinakaltseedi farmakokineetikas ei ole.

Neerukahjustus: tsinakaltseedi farmakokineetika kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega, samuti hemodialüüsravi või peritoneaaldialüüsravi saavatel patsientidel on võrreldav tervete vabatahtlike omaga.

Maksakahjustus: kerge maksakahjustus ei mõjutanud märkimisväärselt tsinakaltseedi farmakokineetikat. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega oli mõõduka raskusastmega maksakahjustusega isikutel tsinakaltseedi AUC ligikaudu 2 korda kõrgem ja raske maksakahjustusega isikutel ligikaudu 4 korda kõrgem. Tsinakaltseedi keskmine poolväärtusaeg pikenes mõõduka raskusastmega maksakahjustusega patsientidel 33% võrra ja raske maksakahjustusega patsientidel 70% võrra. Maksafunktsiooni langus ei mõjuta tsinakaltseedi seondumist valkudega. Kuna annuse tiitrimine on individuaalne vastavalt ohutus- ja efektiivsusparameetritele, ei ole annuse muutmine maksakahjustuse korral vajalik (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Sugu: tsinakaltseedi kliirens võib naistel olla madalam kui meestel. Kuna annuse tiitrimine on individuaalne, ei ole annuse muutmine patsiendi soo alusel vajalik.

Lapsed: tsinakaltseedi farmakokineetikat uuriti 12-l kroonilise neeruhaigusega dialüüsravi saaval lapsel (vanuses 6...17 eluaastat) ühekordselt suukaudselt manustatava 15 mg annuse näitel. AUC ja CMAX keskmised väärtused (23,5 nanogrammi*h/ml (vahemikus 7,22...77,2 nanogrammi*h/ml) ja 7,26 nanogrammi/ml (vahemikus 1,80...17,4 nanogrammi/ml)) moodustasid ligikaudu 30% AUC ja CMAX keskmistest väärtustest ainsas uuringus tervete täikasvanutega, kellele manustati ühekordselt annus 30 mg (vastavalt 33,6 nanogrammi*h/ml (vahemikus 4,75...66,9 nanogrammi*h/ml) ja

5,42 nanogrammi*h/ml (vahemikus 1,41...12,7 nanogrammi*h/ml)). Kuna lastelt saadud andmed on ebapiisavad, siis ei saa välistada tsinakaltseedi samaväärse annuse suuremat süsteemset saadavust väiksema kehakaaluga/noorematel lastel, võrreldes suurema kehakaaluga/vanemate lastega. Korduva manustamise farmakokineetikat ei ole lastel uuritud.

Suitsetamine: tsinakaltseedi kliirens on suitsetajatel kõrgem kui mittesuitsetajatel tõenäoliselt CYP1A2 vahendusel toimuva metabolismi induktsiooni tõttu. Kui patsient loobub suitsetamisest või hakkab suitsetama, võib tsinakaltseedi kontsentratsioon vereplasmas muutuda ning vajalikuks võib osutuda annuse muutmine.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Tsinakaltseet ei olnud teratogeenne küülikutele annuses, mis AUC põhjal moodustas 0,4-kordse inimese annuse sekundaarse HPT korral (180 mg ööpäevas). Mitte-teratogeenne annus rottidele oli AUC põhjal 4,4-kordne inimese maksimaalne annus sekundaarse HPT korral. Inimese annust 180 g ööpäevas 4-kordselt ületanud annused ei mõjutanud emas- ega isasloomade viljakust (maksimaalset kliinilist annust 360 mg ööpäevas saava väikese patsiendipopulatsiooni puhul on ohutuspiiriks ligikaudu pool ülaltoodust).

Suurima annuse korral ilmnes tiinetel rottidel vähene kehakaalu langus ja söömise vähenemine. Rottidel täheldati loote kaalu langust annuste korral, mis põhjustasid emasloomal hüpokaltseemiat. Tsinakaltseet läbis küülikutel platsentaarbarjääri.

Tsinakaltseedil ei ilmnenud genotoksilist või kartsinogeenset potentsiaali. Toksikoloogilistes uuringutes kindlaks tehtud ohutusvahemik on väike loommudelites täheldatud annust piirava hüpokaltseemia tõttu. Toksikoloogilistes ja kartsinogeneesi uuringutes närilistele korduvate annuste manustamisel täheldati katarakti ja läätse hägunemise teket, kuid seda ei täheldatud koerte ja ahvide puhul ega kliinilistes uuringutes, mille käigus jälgiti katarakti teket. Teadaolevalt tekib närilistel katarakt hüpokaltseemia tagajärjel.

In vitro uuringutes olid serotoniini transporteri ja KATP kanalite IC50 väärtused vastavalt 7 ja 12 korda kõrgemad kaltsiumitundliku retseptori EC50 väärtusest samades eksperimentaalsetes tingimustes. Kliiniline tähendus ei ole teada, kuid tsinakaltseedi potentsiaalset mõju teisestele sihtmärkidele ei saa välistada.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Eelželatiniseeritud (maisi)tärklis

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon (tüüp B)

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid:

Karp PVC/ACLAR/PVC-alumiinium blisterpakendiga, milles on 14, 14x1, 28, 28x1, 30, 30x1, 84, 84x1 tabletti.

Karp PVC/ACLAR/PVdC/PVC-alumiinium blisterpakendiga, milles on 14, 14x1, 28, 28x1, 30, 30x1, 84, 84x1 tabletti.

Pudelid:

Valged kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudelid lapsekindla polüpropüleenist keeratava korgiga, millel on isoleertihend.

Valged kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudelid lapsekindla polüpropüleenist keeratava korgiga, millel on isoleertihend. Pudelis on valge HDPE ränigeelist kuivatusaine pakike.

Igas pudelis on 30 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

Haarlem, 2031 GA

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Cinacalcet Teva, 30 mg: 903216

Cinacalcet Teva, 60 mg: 903316

Cinacalcet Teva, 90 mg: 903416

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.03.2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2016