Clarithromycin aurobindo - tabl 500mg n7; n12; n14; n21 - Ravimi omaduste kokkuvõte

Klaritromütsiini õhukese polümeerikattega tablette ei soovitata kasutada alla 12-aastastel lastel, kelle kehakaal on alla 30 kg. 6 kuu kuni 12 aasta vanustel lastel on kliinilised uuringud läbi viidud klaritromütsiini laste raviks mõeldud suspensiooniga. Seetõttu peaksid alla 12-aastased lapsed kasutama klaritromütsiini suspensiooni.

Üle 30 kg kehakaaluga lastele kehtivad täiskasvanutele mõeldud annused.

Annustamine neerukahjustuse korral.

Neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada poole võrra (s.t 250 mg üks kord ööpäevas või raskete infektsioonide korral 250mg kaks korda ööpäevas). Nende patsientide puhul ei tohi ravi kesta üle 14 päeva.

Maksakahjustusega patsiendid.

Maksakahjustusega patsientide puhul tuleb klaritromütsiini manustamisel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

H. pylori eradikatsioon peptilise haavandi korral

H. pylori eradikatsiooniks peaks antibiootikumide valimisel arvestama konkreetse patsiendi ravimitaluvust ja see peab toimuma vastavalt riiklikele, piirkondlikele ja kohalikele resistentsusmustritele ja ravijuhistele.

Tavaliselt manustatakse klaritromütsiini koos teise antibiootikumi ja prootonpumba inhibiitoriga ühe nädala jooksul.

Ravi võib korrata, kui patsient on endiselt H. pylori-positiivne

Ravi kestus

Klaritromütsiini õhukese polümeerikattega tablettidega ravi kestus sõltub infektsiooni tüübist ja raskusastmest ning selle peab määrama arst.

•Tavaline ravi kestus on 7 kuni 14 päeva.

•Ravi tuleb jätkata vähemalt 2 päeva pärast sümptomite taandumist.

•Streptococcus pyogenese (A-grupi beetahemolüütiline streptokokk) infektsioonide puhul peab ravi kestus olema vähemalt 10 päeva.

•Kombineeritud ravi H. pylori infektsiooni eradikatsiooniks peab kestma 7 päeva.

Manustamisviis

Tablett tuleb neelata alla tervelt piisava hulga vedelikuga (nt klaasi veega).

Klaritromütsiini õhukese polümeerikattega tablette võib manustada toidust sõltumatult.

4.3Vastunäidustused

Klaritromütsiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb ülitundlikkus klaritromütsiini, teiste makroliidide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (loetletud punktis 6.1).

Klaritromütsiini manustamine koos mõne järgmise toimeainega on vastunäidustatud: astemisool, tsisapriid, pimosiid ja terfenadiin, kuna see võib põhjustada QT-intervalli pikenemist ja südame rütmihäireid, sh ventrikulaarset tahhükardiat, vatsakeste fibrillatsiooni ja torsade de pointes’i (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine tikagreloori või renolasiiniga on vastunäidustatud.

Klaritromütsiini ja regotamiini või dihüdroergotamiini koosmanustamine on vastunäidustatud, sest selle tulemusel võib tekkida ergotamiinimürgistus.

Klaritromütsiini ei tohi manustada patsientidele, kellel on esinenud QT-intervalli pikenemist või südame ventrikulaarseid rütmihäireid, sh torsade de pointes (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Klaritromütsiini ei tohi kasutada koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega (statiinid), mis metaboliseeritakse suurel määral CYP3A4 poolt (lovastatiin või simvastatiin), kuna esineb müopaatia, sh rabdomüolüüsi suurenenud tekkerisk (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiini ei tohi manustada hüpokaleemiaga patsientidele (QT-intervalli pikenemise oht).

Klaritromütsiini ei tohi kasutada raske maksapuudulikkusega patsientidel, kellel on kaasnev neerukahjustus.

Nagu ka teisi CYP3A4 inhibiitoreid, ei tohi klaritromütsiini kasutada patsientidel, kes võtavad kolhitsiini.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arst ei tohi klaritromütsiini määrata rasedatele, ilma kasu ja riske hoolikalt kaalumata, eriti esimese kolme raseduskuu jooksul (vt lõik 4.6).

Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on raske neerupuudulikkus (vt lõik 4.2)..

Klaritromütsiin eritub peamiselt maksa kaudu. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik antibiootikumi manustamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele. Samuti tuleb olla ettevaatlik klaritromütsiini manustamisel mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidele.

Teatatud on surmaga lõppenud maksapuudulikkust (vt lõik 4.8). Mõnel patsiendil võis olla eelnevalt maksahaigus või nad võisid võtta muid hepatotoksilisi ravimeid. Patsiente tuleb teavitada, et nad lõpetaksid ravi ja pöörduksid arsti poole, kui tekivad maksahaiguse sümptomid nagu anoreksia, kollasus, tume uriin, sügelus või valulikkus kõhus.

Peaaegu kõigi antibiootikumide (sh makroliidid) puhul on teatatud pseudomembranoosset koliiti, mille raskusaste võib olla kergest kuni eluohtlikuni. Peaaegu kõigi antibiootikumide (sh klaritromütsiin) kasutamisel on teatatud Clostridium difficile põhjustatud kõhulahtisust (CDAD), mille raskusaste võib olla kergest kõhulahtisusest kuni eluohtliku koliidini. Ravi antibakteriaalsete ainetega muudab käärsoole normaalset mikrofloorat, mis võib viia C. difficile ülekasvuni. Kõigil patsientidel, kellel esineb pärast antibiootikumide kasutamist kõhulahtisus, tuleb arvestada võimaliku CDAD-iga. Vajalik on hoolikas meditsiiniline anamnees, sest CDAD tekkest on teatatud isegi rohkem kui kaks kuud pärast antibakteriaalsete ravimite manustamist. Seetõttu tuleb kaaluda klaritromütsiinravi lõpetamist vaatamata ravinäidustusele. Tuleb teha mikrobioloogilised uuringud ja alustada sobivat ravi. Peristaltikat pärssivaid ravimeid tuleks vältida.

Turuletulekujärgselt on klaritromütsiini ja kolhitsiini kooskasutamisel teatatud kolhitsiini toksilisest toimest, eriti vanemaealistel patsientidel, mõned neist juhtudest esinesid neerupuudulikkusega patsientidel. On teatatud mõne sellise patsiendi surmast (vt lõik 4.5). Klaritromütsiini ja kolhitsiinide koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Klaritromütsiini ja triasolobensodiasepiinide (nt triasolaami ja midasolaami) koosmanustamisel on soovitatav ettevaatus (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiini manustamisel koos teiste ototoksiliste ravimitega, eriti aminoglükosiididega on soovitatav ettevaatus. Ravi ajal ja pärast ravi tuleb kontrollida vestibulaarfunktsiooni ja kuulmist. QT-intervalli pikenemise ohu tõttu tuleb klaritromütsiini kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on koronaararteri haigus, raske südamepuudulikkus, hüpomagneseemia või bradükardia (<50 löögi minutis), või manustamisel koos teiste ravimitega, mis pikendavad QT intervalli (vt lõik 4.5). Klaritromütsiini ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kaasasündinud või dokumenteeritud omandatud QT-intervalli pikenemine või ventrikulaarse arütmia (vt lõik 4.3).

Kopsupõletik: Arvestades Streptococcus pneumoniae suurenevat resistentsust makroliidide suhtes, on klaritromütsiini määramisel olmetekkese pneumoonia raviks vajalik määrata tundlikkus. Haiglatekkese pneumoonia korral tuleb klaritromütsiini kasutada koos sobivate antibiootikumidega.

Naha ja pehmete kudedekerge kuni mõõduka raskusega infektsioonid: Neid infektsioone põhjustavad kõige sagedamini Staphylococcus aureus ja Streptococcus pyogenes, millest mõlemad võivad olla makroliidide suhtes resistentsed. Seetõttu on oluline määrata tundlikkus. Kui beetalaktaam- antibiootikumi ei saa kasutada (nt allergia), võib esmavaliku preparaatideks olla muu antibiootikum, nt klindamütsiin. Praegu peetakse makroliide oluliseks vaid mõnede naha ja pehmete kudede infektsioonide puhul nt Corynebacterium minutissimum`i põhjustatud infektsioonid (erütrasm), acne vulgaris ja erüsiipelas ning juhtudel, kus penitsilliiniravi kasutada ei saa.

Raskete ägedate ülitundlikkusreaktsioonide, nt anafülaksia, Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi puhul tuleb ravi klaritromütsiiniga kohe lõpetada ja alustada kiiresti sobivat ravi.

Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega, kui seda manustatakse koos tsütokroom CYP3A4 ensüümi indutseerivate ravimitega (vt lõik 4.5).

HMG-CoARreduktaasi inhibiitorid (statiinid). Klaritromütsiini kasutamine koos lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Klaritromütsiini määramisel koos teiste statiinidega tuleb olla ettevaatlik. Klaritromütsiini ja statiine võtvate patsientide puhul on teatatud rabdomüolüüsist. Tuleb jälgida, kas patsientidel esineb müopaatia märke ja sümptomeid. Olukordades, kus klaritromütsiini ja statiini kooskasutamist ei saa vältida, on soovitatav määrata statiin vähimas võimalikus annuses. Kaaluda võib CYP3A metabolismist (nt fluvastatiin) mittesõltuva statiini kasutamist.

Suukaudsed hüpoglükeemilised ained / insuliin. Klaritromütsiini ja suukaudsete hüpoglükeemiliste toimeainete (nt sulfonüüluuread) ja/või insuliini kooskasutamisel võib tekkida oluline hüpoglükeemia. Soovitatav on hoolikalt jälgida glükoosisisaldust.

Suukaudsed antikoagulandid. Klaritromütsiini ja varfariini koosmanustamisel esineb risk rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) ja protrombiini aja väärtuse oluliseks suurenemiseks ja tõsiseks verejooksuks (vt lõik 4.5). INR-i ja protrombiini aega tuleb sageli kontrollida, kui patsiendid saavad samaaegselt klaritromütsiini ja suukaudseid antikoagulante.

Ravimresistentsete organismide puhul võib H. pylori infektsiooni ravimiseks välja valida mistahes mikroobivastase ravimi (nt klaritromütsiin) kasutamise.

Nagu ka teiste antibiootikumide puhul, võib pikaajaline kasutamine põhjustada mittetundlike bakterite ja seente suurenenud koloniseerumise. Kui tekib superinfektsioon, tuleb rakendada sobivat ravi.

Samuti tuleb pöörata tähelepanu ka võimalikule ristuvale resistentsusele klaritromütsiini ja teiste makroliidide vahel, nagu linkomütsiin ja klindamütsiin.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Järgmiste ravimite kasuta on rangelt vastunäidustatud võimalike raskete ravimi koostoimete tõttu.

Tsisapriid, pimosiid, astemisool ja terfenadiin

Klaritromütsiini ja tsisapriidi samaaegselt saavatel patsientidel on teatatud tsisapriidi taseme tõusust. See võib põhjustada QT intervalli pikenemist ja südame rütmihäireid, sh ventrikulaarset tahhükardiat, vatsakeste fibrillatsiooni ja torsade de pointes’i. Sarnaseid toimeid on täheldatud patsientidel, kes võtavad samaaegselt klaritromütsiini ja pimosiidi (vt lõik 4.3).

On teatatud, et makroliidid muudavad terfenadiini metabolismi, mille tagajärjel suureneb terfenadiini tase, mida on aeg-ajalt seostatud südame arütmiaga, nt QT-intervalli pikenemise, ventrikulaarse tahhükardia, ventrikulaarse fibrillatsiooni ja torsade de pointes’iga (vt punkti 4.3). Ühes uuringus 14 terve vabatahtlikuga suurendas klaritromütsiini ja terfenadiini koosmanustamine terfenadiini happelise metaboliidi seerumi taset kaks kuni kolm korda ja pikendas QT-intervalli, mis ei põhjustanud kliiniliselt märgatavat toimet. Sarnast mõju on täheldatud astemisooli ja teiste makroliidide koosmanustamisel.

Ergotamiin/dihüdroergotamiin

Turuletulekujärgsed teated näitavad, et klaritromütsiini koosmanustamine ergotamiini või dihüdroergotamiiniga on seotud ägeda ergotamiini toksilisusega, mida iseloomustavad vasospasm ja isheemia jäsemetes ning teistes kudedes, sh kesknärvisüsteemis. Klaritromütsiini ja nende ravimite samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid)

Klaritromütsiini samaaegne kasutamine lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), kuna CYP3A4 metaboliseerib tugevalt neid statiine ja samaaegne kasutamine klaritromütsiiniga suurendab nende plasmakontsentratsiooni, mis suurendab müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkeriski. Patsientide puhul, kes võtavad klaritromütsiini üheaegselt nende statiinidega, on teatatud rabdomüolüüsist. Kui ravi klaritromütsiiniga pole võimalik vältida, tuleb ravi ajaks peatada lovastatiini või simvastatiini ravi.

Klaritromütsiini määramisel koos statiinidega tuleb olla ettevaatlik. Olukordades, kus klaritromütsiini ja statiinide üheaegset kasutamist ei saa vältida, on soovitatav määrata statiin vähimas võimalikus annuses. Kaaluda võib CYP3A metabolismist sõltumatu statiini (nt fluvastatiini) kasutamist. Tuleb jälgida, kas patsientidel esineb müopaatia märke ja sümptomeid.

Teiste ravimite toime klaritromütsiinile

CYP3A-d aktiveerivad ravimid (nt rifampitsiin, fenütoiin, karabamasepiin, fenobarbitaal, naistepuna) võivad klaritromütsiini metabolismi indutseerida. Tagajärjeks võib olla klaritromütsiini subterapeutiline sisaldus, mis viib toime nõrgenemiseni. Lisaks võib osutuda vajalikuks CYP3A indutseerija taseme jälgimine plasmas, kuna see võib olla suurenenud klaritromütsiini inhibeeriva toime tõttu CYP3A4 suhtes (vt ka manustatava CYP3A4 kohta vastavat tooteinfot). Rifabutiini ja klaritromütsiini üheaegse manustamise tagajärjel rifabutiini kontsentratsioon vereplasmas suurenes ja klaritromütsiini kontsentratsioon vähenes, suurendades uveiidi tekkeriski.

Järgmised ravimid mõjutavad teadaolevalt või arvatavasti tsirkuleeriva klaritromütsiini kontsentratsioone; vajalik võib olla klaritromütsiini annuse kohandamine või alternatiivse ravi kaalumine.

Efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin

Tugevad tsütokroom P450 metabolismi süsteemi indutseerijad, nagu efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin võivad kiirendada klaritromütsiini metabolismi ja seega vähendada klaritromütsiini sisaldust plasmas, samas suurendades 14-OH-klaritromütsiini, samuti mikrobioloogiliselt aktiivse metaboliidi taset. Kuna klaritromütsiini ja 14-OH-klaritromütsiini mikrobioloogiline aktiivsus on erinevate bakterite suhtes erinev, võib oodatav ravitoime klaritromütsiini ja ensüümiindutseerijate koosmanustamisel nõrgeneda.

Etraviriin

Etraviriin vähendas klaritromütsiini mõju; kuid aktiivse metaboliidi 14-OH-klaritromütsiini kontsentratsioon suurened. Kuna 14-OH-klaritromütsiini toime on Mycobacterium aviumi kompleksi (MAC) suhtes nõrgem, võib see muuta üldist toimet selle patogeeni suhtes; seetõttu tuleks MAC ravi korral kaaluda alternatiive klaritromütsiinile.

Flukonasool

200 mg flukonasooli üks kord ööpäevas samaaegne manustamine 500 mg klaritromütsiiniga kaks korda ööpäevas 21 tervele vabatahtlikule viis klaritromütsiini keskmise minimaalse tasakaalukontsentratsiooni (CMIN) ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) suurenemiseni vastavalt 33% ja 18% võrra. Samaaegne flukonasooli manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt aktiivse metaboliidi 14(R)-OH-klaritromütsiini tasakaalukontsentratsioone. Klaritromütsiini annuse kohandamine ei ole vajalik.

Ritonaviir

Farmakokineetiline uuring näitas, et samaaegne 200 mg ritonaviiri iga 8 tunni järel ja 500 mg klaritromütsiini iga 12 tunni järel manustamine põhjustas klaritromütsiini metabolismi märkimisväärse inhibeerimise. Samaaegsel manustamisel ritonaviiriga suurenes klaritromütsiini CMAX 31%, CMIN suurenes 182% ja AUC suurenes 77%. Täheldati 14-OH-klaritromütsiini moodustumise olulist täielikku inhibeerimist. Klaritromütsiini laia terapeutilise vahemiku tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annuse vähendamine vajalik. Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb siiski arvestada järgmiste annuste kohandamistega: patsientidel, kellel CLCR on 30 kuni 60 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 50%; patsientidel, kellel CLCR <30 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 75%; klaritromütsiini annuseid, mis ületavad 1 g ööpäevas ei tohi koos ritonaviiriga manustada.

Sarnaselt tuleks annuseid kohandada neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise võimendina teiste HIV-proteaasi inhibiitoritega, sh atasanaviir ja sakvinaviir (vt lõiku allpool, Kahesuunalised ravimite koostoimed).

Klaritromütsiini mõju teistele ravimitele

CYP3A-põhised koostoimed

Teadaolevalt CYP3A inhibeeriva klaritromütsiini samaaegne manustamine koos ravimiga, mis peamiselt metaboliseeritakse CYP3A vahendusel, võib põhjustada ravimi kontsentratsioonide suurenemisi, mis võivad tugevdada või pikendada samaaegselt kasutatava ravimi ravi- ja kõrvaltoimeid. Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad ravi teiste ravimitega, mis on teadaolevalt CYP3A ensüümi substraadid, eeskätt juhul kui CYP3A substraadil on kitsas ohutusvahemik (nt karbamasepiin) ja/või substraati metaboliseeritakse suurel määral selle ensüümi poolt.

Patsientidel, kes saavad samaaegselt klaritromütsiini, võib kaaluda annuse kohandamist ja võimalusel tuleb hoolikalt jälgida peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeritavate ravimite kontsentratsioone seerumis.

Järgmised ravimid või ravimirühmad metaboliseeritakse teadaolevalt või arvatavalt sama CYP3A isoensüümi vahendusel: alprasolaam, astemisool, karbamasepiin, tsilostasool, tsisapriid, tsüklosporiin, disopüramiid, ergot-alkaloidid, lovastatiin, metüülprednisoloon, midasolaam, omeprasool, suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, vt lõik 4.4), pimosiid, kinidiin, rifabutiin, sildenafiil, simvastatiin, siroliimus, takroliimus, terfenadiin, triasolaam ja vinblastiin. Ravimid, mis toimivad sarnase mehhanismiga tsütokroom P450 süsteemi teiste isoensüümide vahendusel, on fenütoiin, teofülliin ja valproaat.

Antiarütmikumid

On turustamisjärgseid teateid torsades de pointes’i tekkimisest klaritromütsiini samaaegsel kasutamisel koos kinidiini või disopüramiidiga. Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel koos nende ravimitega tuleb elektrokardiogrammil jälgida QT-intervalli pikenemist. Samuti tuleb klaritromütsiinravi ajal jälgida kinidiini ja disopüramiidi kontsentratsioone seerumis.

On turuletulekujärgseid teateid hüpoglükeemia tekkimisest klaritromütsiini ja disopüramiidi samaaegsel manustamisel. Seetõttu tuleb klaritromütsiini ja disopüramiidi üheaegsel manustamisel vere glükoosisisaldust jälgida.

Suukaudsed hüpoglükeemilised ained / insuliin

Teatud hüpoglükeemiliste ravimite (nt nategliniid ja repagliniid) puhul võib kaasneda CYP3A ensüümi inhibeerimine klaritromütsiini poolt ja see võib samaaegsel kasutamisel põhjustada hüpoglükeemiat. Soovitatav on glükoosisisalduse hoolikas jälgimine.

Omeprasool

Tervetele täiskasvanutele anti klaritromütsiini (500 mg iga 8 tunni järel) kombinatsioonis omeprasooliga (40 mg ööpäevas). Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel suurenesid omeprasooli plasma tasakaalukontsentratsioonid (CMAX, AUC0-24 ja t1/2 suurenesid vastavalt 30%, 89% ja 34%). Mao pH 24 tunni keskmine väärtus oli 5,2, kui omeprasooli manustati üksi ja 5,7, kui omeprasooli manustati koos klaritromütsiiniga.

Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil

Kõik need fosfodiesteraasi inhibiitorid metaboliseeritakse vähemalt osaliselt CYP3A vahendusel ja klaritromütsiini samaaegne manustamine võib CYP3A inhibeerida. Klaritromütsiini manustamine koos sildenafiili, tadalafiili või vardenafiiliga võib tõenäoliselt põhjustada fosfodiesteraasi inhibiitori suurenenud ekspositsiooni. Sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiili annuste vähendamist peaks kaaluma, kui neid ravimeid manustatakse koos klaritromütsiiniga.

Teofülliin, karbamasepiin

Kliiniliste uuringute tulemused näitavad mõõdukat, ent statistiliselt olulist (p≤0,05) tsirkuleeriva teofülliini või karbamasepiini taseme tõusu, kui üht neist ravimitest manustatakse koos klaritromütsiiniga. Vajadusel tuleb kaaluda annuse vähendamist.

Tolterodiin

Tolterodiini esmane metabolismi rada on tsütokroom P450 2D6 isovormi (CYP2D6) kaudu. Siiski on CYP2D6-vabas populatsiooni alamrühmas identifitseeritud metabolismi rada CYP3A kaudu. Selles populatsiooni alamrühmas põhjustab CYP3A inhibeerimine märgatavalt kõrgemaid tolterodiini kontsentratsioone seerumis. CYP3A inhibiitorite, nt klaritromütsiini olemasolul võib CYP2D6 aeglaselt metaboliseerival populatsioonil osutuda vajalikuks tolterodiini annust vähendada.

Triasolobensodiasepiinid (nt alprasolaam, midasolaam, triasolaam)

Kui midasolaami manustatakse koos klaritromütsiini tablettidega (500 mg kaks korda ööpäevas) suurenes midasolaami AUC 2,7 korda pärast midasolaami intravenoosset manustamist ja 7 korda pärast suukaudset manustamist. Suukaudse midasolaami ja klaritromütsiini koosmanustamist peab vältima. Kui intravenoosset midasolaami manustatakse koos klaritromütsiiniga, tuleb patsienti annuse kohandamise võimaldamiseks hoolikalt jälgida. Samu ettevaatusabinõusid tuleb rakendada ka teistele bensodiasepiinidele, mida metaboliseeritakse CYP3A vahendusel, sh triasolaam ja alprasolaam.

Bensodiasepiinide korral, mille eliminatsioon ei sõltu CYP3A-st (temasepaam, nitrasepaam, lorasepaam), ei ole kliiniliselt olulised koostoimed klaritromütsiiniga tõenäolised.

Klaritromütsiini ja triasolaami samaaegsel kasutamisel on esinenud turuletulekujärgseid teateid ravimite koostoimetest ja toimetest kesknärvisüsteemile (KNS) (nt somnolentsus ja segasus). Soovitatav on patsiente KNS-i farmakoloogiliste toimete suhtes jälgida.

Teised koostoimed

Aminoglükosiidid

Ettevaatlik tuleb olla klaritromütsiini koosmanustamisel teiste ototoksiliste ravimitega, eriti aminoglükosiididega. Vt punkti 4.4

Kolhitsiin

Kolhitsiin on CYP3A ja väljavoolu transportija P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerivad klaritromütsiin ja teised makroliidid CYP3A-d ja Pgp-d. Klaritromütsiini ja kolhitsiini koosmanustamisel võib Pgp ja/või CYP3A inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia kolhitsiini suurenenud eksponeerituseni. Patsiente tuleb kolhitsiini toksilise toime kliiniliste sümptomite suhtes jälgida (vt lõik 4.4).

Digoksiin

Digoksiin on väljavoolu transportija P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerib klaritromütsiin Pgp-d. Kui klaritromütsiini manustatakse koos digoksiiniga, võib Pgp inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia digoksiini ekspositsiooni suurenemiseni. Turuletulekujärgse järelevalve käigus on samuti teatatud suurenenud digoksiini kontsentratsioonidest seerumis samaaegselt klaritromütsiini ja digoksiini saavatel patsientidel. Mõnedel patsientidel on avaldunud digoksiini toksilisuse kliinilised nähud, sh potentsiaalselt surmaga lõppevad arütmiad. Kui patsiendid saavad samaaegselt digoksiini ja klaritromütsiini, peab jälgima digoksiini kontsentratsioone seerumis.

Zidovudiin

Klaritromütsiini tablettide ja zidovudiini samaaegne suukaudne manustamine HIV-infitseeritud täiskasvanud patsientidele võib põhjustada zidovudiini tasakaalukontsentratsioonide vähenemist. Kuna klaritromütsiin ilmselt takistab samaaegselt manustatud suukaudse zidovudiini imendumist, saab seda koostoimet tõenäoliselt vältida, kui klaritromütsiini ja zidovudiini annuseid võetakse 4-tunnise intervalliga. See koostoime ei näi ilmnevat HIV-infitseeritud lastel, kes võtavad klaritromütsiini suspensiooni koos zidovudiiniga või dideoksüinosiiniga. See koostoime pole tõenäoliselt probleemiks, kui klaritromütsiini manustatakse intravenoosselt.

Fenütoiin ja valproaat

On esinenud spontaanseid või avaldatud teateid koostoimetest CYP3A inhibiitorite, sh klaritromütsiini ja ravimite vahel, mis teadaolevalt ei metaboliseeru CYP3A kaudu (nt fenütoiin ja valproaat). Nende ravimite puhul on soovitatav määrata nende seerumi taset, kui neid manustatakse samaaegselt klaritromütsiiniga. Teatatud on suurenenud kontsentratsioonidest.

Kahesuunalised ravimite koostoimed

Atasanaviir

Klaritromütsiin ja atasanaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, ning esineb tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) ja atasanaviiri (400 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamise tagajärjel suurenes 2-kordselt klaritromütsiini ekspositsioon ja 14-OH-klaritromütsiini ekspositsioon vähenes 70%, koos atasanaviiri AUC suurenemisega 28% Klaritromütsiini laia terapeutilise vahemiku tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annuse vähendamine vajalik. Mõõduka neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 30 kuni 60 ml/min) peab klaritromütsiini annust vähendama 50% võrra. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens <30 ml/min peab klaritromütsiini annust vähendama 75% võrra, kasutades sobivat klaritromütsiini ravimvormi.

Suuremaid klaritromütsiini annuseid kui 1000 mg ööpäevas ei tohi koos proteaasi inhibiitoritega manustada.

Kaltsiumikanali blokaatorid

Klaritromütsiini ja CYP3A kaudu metaboliseeritavate kaltsiumikanalite blokaatorite (nt verapamiil, amlodipiin, diltiaseem) samaaegsel manustamisel soovitatakse olla ettevaatlik vererõhu alanemise ohu tõttu. Klaritromütsiini ja kaltsiumikanalite blokaatorite kontsentratsioon plasmas võib koostoime tõttu suureneda. Klaritromütsiini ja verapamiili koos manustavatel patsientidel on täheldatud madalat vererõhku, bradüarütmiat ja laktatsidoosi.

Itrakonasool

Klaritromütsiin ja itrakonasool on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, mis viib kahesuunalisele ravimite koostoimele. Klaritromütsiin võib suurendada itrakonasooli taset plasmas, samas kui itrakonasool võib suurendada klaritromütsiini taset plasmas. Itrakonasooli ja klaritromütsiini samaaegselt võtvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida tugevnenud või pikenenud farmakoloogilise toime nähtude või sümptomite suhtes.

Sakvinaviir

Klaritromütsiin ja sakvinaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, ning esineb tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) ja sakvinaviiri (pehmed želatiinkapslid, 1200 mg kolm korda ööpäevas) üheaegne manustamine 12 tervele vabatahtlikule põhjustas vastavalt 177% ja 187% kõrgemad tasakaaluseisundi kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja maksimaalse kontsentratsiooni (CMAX) väärtused kui sakvinaviiri manustamisel üksinda. Klaritromütsiini AUC ja CMAX väärtused olid ligikaudu 40% kõrgemad kui klaritromütsiini manustamisel üksinda. Kahe ravimi koosmanustamisel piiratud aja jooksul uuritud annustes/ravimvormides ei ole annuse kohandamine vajalik. Vaatlusandmed ravimite koostoimete uuringutest, kus kasutati pehme želatiinkapsli ravimvormi, ei pruugi olla ülekantavad sakvinaviiri kasutamisest tulenevatele toimetele, kasutades kõva želatiinkapsli ravimvormi. Vaatlusandmed ainult sakvinaviiriga teostatud ravimite koostoimete uuringutest ei pruugi olla ülekantavad kõrvaltoimetele, mida on täheldatud sakvinaviir-/ritonaviirravi korral. Kui sakvinaviiri manustatakse koos ritonaviiriga, peab arvestama ritonaviiri võimaliku toimega klaritromütsiinile.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Klaritromütsiini kasutamise ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Uuringutest hiirtel, rottidel, küülikutel ja ahvidel saadud mitmesuguste andmete põhjal ei saa välistada võimalust kõrvaltoimete tekkeks embrüofetaalsele arengule. Seetõttu ei ole kasutamine raseduse ajal soovitatav ilma kasu ja riski hoolika kaalumiseta.

Rinnaga toitmine

Klaritromütsiini ohutus rinnaga toitmise ajal ei ole tõestatud. Klaritromütsiin eritub rinnapiima.

Fertiilsus

Klaritromütsiini mõju kohta inimese viljakusele andmed puuduvad. Rottide puhul ei näita olemasolevad piiratud andmed mingisugust mõju viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad andmed klaritromütsiini mõju kohta sõidukijuhtimisele või masinate kasutamisele. Nende tegevuste puhul tuleb arvestada võimalike kõrvaltoimete tekkega, nagu pearinglus, peapööritus, segasus ja desorienteeritus.

4.8Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad ja levinuimad klaritromütsiiniraviga kaasnevad kõrvaltoimed nii täiskasvanutel kui ka lastel on kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja maitsemeele muutused. Need kõrvaltoimed on tavaliselt kerged ja kooskõlas makroliidantibiootikumide teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8 alalõik b).

Kliiniliste uuringute jooksul puudusid olulised erinevused seedetrakti nende kõrvaltoimete esinemissageduses sõltumata sellest, kas patsiendirühmas esines mükobakteriaalset infektsiooni või mitte.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul klaritromütsiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide, suukaudse suspensiooni graanulite, süstelahuse pulbri, toimeainet aeglustatult vabastavate tablettide ja toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettidega.

Kõrvaltoimed, mille põhjuslikku seost klaritromütsiiniga peeti vähemalt võimalikuks, on esitatud vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (kõrvaltoimed,

millest on teatatud turuletulekujärgselt; esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras, kui raskusastet on võimalik hinnata.

1 Kõrvaltoimetest on teatatud ainult süstelahuse pulbri puhul

Kõrvaltoimetest on teatatud ainult toimeainet aeglustatult vabastavate tablettide puhul 3 Kõrvaltoimetest on teatatud ainult suukaudse suspensiooni graanulite puhul Kõrvaltoimetest on teatatud ainult toimeainet kiiresti vabastavate tablettide puhul

, 7, 9, 10, Vt lõik a) Vt lõik c)

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Klaristomütsiini intravenoosse vormi puhul võib esineda süstekoha flebiit, süstekoha valulikkus, veresoone punkteerimiskoha valu ja süstekoha põletik.

Mõnede rabdomüolüüsi teadete korral oli klaritromütsiini manustatud koos statiinide, fibraatide, kolhitsiini või allopurinooliga (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Turuletulekujärgselt on klaritromütsiini ja kolhitsiini kooskasutamisel teatatud kolhitsiini toksilisest toimest, eriti eakatel ja/või neerupuudulikkusega patsientidel. Mõned juhud lõppesid surmaga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Klaritromütsiini ja triasolaami üheaegsel kasutamisel on esinenud turustamisjärgseid teateid ravimite koostoimetest ja toimetest kesknärvisüsteemile (KNS) (nt somnolentsus ja segasus). Soovitatav on patsiente KNS-i farmakoloogiliste toimete suhtes jälgida (vt lõik 4.5).

Harva on teatatud klaritromütsiini toimeainet aeglustatult vabastavatest tablettidest patsiendi väljaheites, millest paljud on ilmnenud patsientidel, kellel on lühenenud gastrointestinaalse transiitajaga anatoomilised (sh ileostoom või kolostoom) või funktsionaalsed seedetrakti haigused. Mitmel juhul on tableti jäägid ilmnenud kõhulahtisuse ajal. Patsientidel, kellel on tableti jääke väljaheites ning kelle tervislik seisund ei parane, soovitatakse üle minna klaritromütsiini teisele ravimvormile (nt suspensioon) või teisele.

Erirühmad: kõrvaltoimed immunosupressiooniga patsientidel (vt lõik e)

d. Lapsed

Kuuekuustel kuni 12-aastastel lastel on kliinilistes uuringutes kasutatud lastele mõeldud klaritromütsiini suspensiooni. Seetõttu tohib alla 12-aastastel lastel kasutada lastele mõeldud klaritromütsiini suspensiooni. Andmed, mis soovitaksid alla 18-aastaste laste annuse skeemis kasutada klaritromütsiini intravenoosset ravimvormi, on puudulikud.

Lastel on kõrvaltoimete oodatav esinemissagedus, tüüp ja raskus samasugused, mis täiskasvanutel.

e. Muud erigrupid

Immunosupressiooniga patsiendid

AIDS-iga ja teiste immunosupressiooni vormidega patsientide mükobakteriaalsete infektsioonide ravimisel suurte annuste klaritromütsiiniga pika aja jooksul oli tihti raske eristada kõrvaltoimeid, mis võisid olla tingitud klaritromütsiini manustamisest, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) haiguse tunnustest või samaaegsest haigestumisest.

Täiskasvanud patsientidel, keda raviti klaritromütsiini ööpäevase koguannusega 1000 mg ja 2000 mg, olid kõige sagedasemad teatatud kõrvaltoimed: iiveldus, oksendamine, maitsetundlikkuse muutused, kõhuvalu, kõhulahtisus, lööve, kõhupuhitus, peavalu, kõhukinnisus, kuulmishäired, ASAT ja ALAT tõus. Vähese sagedusega esines lisaks düspnoed, kuulmishäireid ja suukuivust. Need juhud olid võrreldavad patsientide puhul, keda raviti 1000 mg ja 2000 mg-ga, kuid need olid üldjuhul ligikaudu 3...4 korda sagedasemad patsientidel, kes said iga päev 4000 mg klaritromütsiini.

Nendel langenud immuunsusega patsientidel hinnati laboritulemusi spetsiaalse testiga, analüüsides neid väärtusi väljaspool tõsise kõrvalekalde taset (st äärmiselt kõrge või madal piir). Nende kriteeriumide alusel esinesid ligikaudu 2...3% neist patsientidest, kes said 1000 mg või 2000 mg klaritromütsiini ööpäevas, tõsise kõrvalekaldega tõusnud ASAT ja ALAT väärtused ja ebanormaalselt madalad leukotsüütide ja trombotsüütide väärtused. Väiksemal osal patsientidest oli tõusnud ka vere uurea tase. Patsientide puhul, kes said iga päev 4000 mg, täheldati veidi sagedamini kõrvalekaldeid kõigi parameetrite kohta v.a valgelibled.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Mürgistuse sümptomid.

Klaritromütsiini suurte koguste sissevõtmine on enamasti põhjustanud seedetrakti häireid. Üks patsient, kelle anamneesis esines bipolaarne meeleoluhäire, võttis sisse 8 g klaritromütsiini, mille tulemusel tekkisid vaimsed häired, paranoiline käitumine, hüpokaleemia ja hüpokseemia.

Mürgistuse ravi

Üleannustamisest tingitud sümptomite raviks tuleks teha maoloputus ja rakendada üldist toetavat ravi. Nagu ka teiste makroliidide puhul, ei mõjuta hemodialüüs või peritoneaaldialüüs piisavalt klaritromütsiini kontsentratsiooni vereseerumis.

Üleannustamise korral tuleb klaritromütsiin IV (süstelahuse pulber) kasutamine katkestada ja rakendada kõiki muid sobivaid toetavaid meetmeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Makroliidid

ATC kood: J01FA09

Toimemehhanism

Klaritromütsiin on erütromütsiin A poolsünteetiline derivaat. Tema antibakteriaalne toime põhineb seondumisel tundlike bakterite 50s ribosomaalsete alaühikutega ning valgusünteesi inhibeerimisel. Klaritromütsiin mõjub väga efektiivselt erinevatele aeroobsetele ja anaeroobsetele grampositiivsetele ja gramnegatiivsetele mikroorganismidele. Üldiselt on klaritromütsiini minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) kaks korda madalam kui erütromütsiinil.

Klaritromütsiini esmasel maksapassaažil tekkiv metaboliit 14-(R)-OH-klaritromütsiin on samuti antibakteriaalse aktiivsusega. Selle metaboliidi MIC on enamike mikroorganismide suhtes sama suur või 2 korda suurem kui põhiühendi oma, kuid H. influenzae suhtes on 14-hüdroksümetaboliit 2 korda aktiivsem.

PK/PD suhe

Klaritromütsiin jaotub kergesti organismi kudedes ja vedelikes. Tänu kõrgele kudede läbivusele on rakusisene kontsentratsioon kõrgem kui seerumi kontsentratsioon. Peamisi farmakodünaamilisi parameetreid makroliidide aktiivsuse prognoosimiseks pole kindlaks tehtud. Aeg üle MIC (T / MIC) on klaritromütsiini tõhususe parim määraja. Kuna klaritromütsiini kontsentratsioon kopsukoes ja epiteelkoe vedelikus ületab plasma kontsentratsiooni, on plasma kontsentratsioonil põhinevad parameetrid ebapiisavad reaktsiooni prognoosimiseks hingamisteede infektsioonide korral.

Resistentsuse mehhanismid

Makroliidantibiootikumide vastased resistentsusmehhanismid hõlmavad antibiootikumi sihtkoha muutmist või põhinevad antibiootikumi muutmisel ja/või aktiivsel väljavoolul. Resistentsuse väljakujunemist võivad vahendada kromosoomid või plasmiidid, selle võib tekitada või see võib juba olemas olla. Makroliidresistentsed bakterid tekitavad ensüüme, mille tulemuseks on adeniini jääkide metülatsioon ribosoomi RNA-s ja seejärel ribosoomi külge kinnituva antibiootikumi inhibeerimine. Makroliidresistentsed organismid on üldjuhul ristresistentsed linkosamiidide ja streptogramiin B suhtes, mis põhineb ribosoomi kinnitumiskoha metülatsioonil. Klaritromütsiin liigitub samuti selle ensüümi tugevate indutseerijate hulka. Lisaks on makroliididel bakteriostaatiline toime, kuna nad inhibeerivad ribosoomide peptidüültransferaasi. Klaritromütsiini, erütromütsiini ja atsitromütsiini vahel on olemas täielik ristresistentsus. Metitsilliinresistentsed stafülokokid ja penitsilliinresistentne Streptococcus pneumoniae on resistentsed makroliidide suhtes nagu klaritromütsiin.

Tundlikkuse piirid

Euroopa Antimikroobse Tundlikkuse Testimise Komitee (EUCAST) poolt on kindlaks määratud järgmised klaritromütsiini tundlikkuse piirid, mis eraldavad tundlikke organisme resistentsetest. (27.04.2010 (v 1.1)).

ALiikidest sõltumatud tundlikkuse piirid on määratud peamiselt PK/PD andmete põhjal ja need ei sõltu konkreetsete liikide MIC jaotusest. Need on mõeldud kasutamiseks ainult tabelis või jaluses nimetamata liikide puhul. Kuid farmakodünaamilised andmed makroliidi, linkosamiinide ja streptogramiinide liikidest sõltumatute tundlikkuse piiride arvutamiseks pole tugevad, seega IE.

BErütromütsiini saab kasutada loetletud bakterite tundlikkuse määramiseks teiste makroliidide suhtes (atsitromüsiin, klaritromütsiin ja roksitromütsiin).

CKlaritromütsiini kasutatakse H. pylori eradikatsiooniks (metsikut tüüpi isolaatide MIC ≤0.25 mg/l).

DSeos H. influenzae makroliidi MIC-de ja kliinilise tulemuse vahel on nõrk. Seetõttu on makroliidide ja seotud antibiootikumide tundlikkuse piirid seatud nii, et metsikut tüüpi H. influenzae kategooriaks on määratud keskmine.

Klaritromütsiini kasutatakse H. pylori eradikatsiooniks; minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) on ≤0,25 µg/ml, mille on kehtestanud tundlikkuse piirina Kliiniliste ja Laboratoorsete Standardite Instituut (CLSI).

Tundlikkus

Omandatud resistentsuse levik võib valitud liikide puhul geograafiliselt ja ajaliselt erineda ning soovitav on kohalik teave resistentsuse kohta, eriti tugevate infektsioonide ravimisel. Vajaduse korral tuleks küsida ekspertide nõu, kui resistentsuse kohalik levik on selline, et toimeaine kasulikkus vähemalt teatud infektsioonitüüpide puhul on küsitav.

Üldiselt tundlikud liigid

Aeroobsed, grampositiivsed mikroorganismid

Streptococcuse grupp F

Corynebacterium diptheriae

Aeroobsed, gramnegatiivsed mikroorganismid

Bordetella pertusis

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Legionella spp.

Anaeroobsed mikroorganismid

Clostridiumi alamliik, muu kui C. difficile

Muud mikroorganismid

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Clamydophila pneumoniae

Clamydophilapsitacci

Mycobacteriumi alamliik

Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib olla probleem#

Aeroobsed, grampositiivsed mikroorganismid

Streptococcuse grupid A*, C, G

Streptococcuse grupp B

Streptococcus viridans

Enterococcuse alamliik+

Staphylococcus aureus, metitsilliinitundlik ja metitsilliinresistentne+

Streptococcus pneumoniae*+

Staphylococcus epidermidis+

Aeroobsed, gramnegatiivsed mikroorganismid

Haemophilus influenzae$

Helicobacter pylori

Anaeroobsed mikroorganismid

Bacteroidesi alamliik

Peptococcus/Peptostreptococcuse alamliik

Loomult resistentsed mikroorganismid

Aeroobsed, gramnegatiivsed mikroorganismid

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter

Enterobacteriacea

Anaeroobsed mikroorganismid

Fusobacteriumi alamliik

Muud mikroorganismid

Mycobacterium tuberculosis

# ≥ 10% resistentsus vähemalt ühes Euroopa Liidu riigis

* Liigid, mille vastast toimet on näidatud kliinilistes uuringutes (kui on tundlikud)

+ Tähistab liike, mille puhul vähemalt ühes ELi piirkonnas/riigis/regioonis on täheldatud tugevat resistentsust (s.t üle 50%).

§ Makroliidide ja seotud antibiootikumide tundlikkuse piirid on seatud nii, et metsikut tüüpi H. influenzae kategooriaks on määratud keskmine.

Muu teave

Streptococcus pneumoniae ja Streptococcuse alamliikide tundlikkust ja resistentsust klaritromütsiinile saab prognoosida erütromütsiintesti abil.

Suurem osa kontrollitud randomiseeritud kliiniliste uuringute tulemustest näitab, et 500 mg klaritromütsiini manustamine kaks korda päevas koos teise antibiootikumi (nt amoksitsilliini või metronidasooli ja nt omeprasooliga) 7 päeva jooksul (sobival tasemel) suurendas 80% võrra H. pylori eradikatsiooni määra mao- kaksteistsõrmikuhaavandiga patsientidel. Vastavalt ootustele oli metronidasoolresistentsete H. pylori isolaatidega patsientidel oluliselt madalam eradikatsiooni määr. Seega tuleb H. pylori eradikatsiooniks sobiva kombineeritud ravi valikul arvestada kohalikku teavet resistentsuse ja kohalike ravijuhiste kohta. Lisaks tuleb uue ravirežiimi määramisel püsiva infektsiooniga patsientidele võtta arvesse potentsiaalset sekundaarse resistentsuse kujunemist (primaarsete tundlike tüvedega patsientidel) antimikroobse toimeaine suhtes.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Klaritromütsiin imendub seedetraktis kiiresti ja tõhusalt – peamiselt peensooles – kuid läbib pärast suukaudset manustamist ulatusliku esmatasandi metabolismi. 250 mg suuruse klaritromütsiini tableti absoluutne biosaadavus on u. 50%. Toit aeglustab veidi imendumist, kuid ei mõjuta biosaadavuse ulatust. Seetõttu võib klaritromütsiini tablette anda toidust sõltumatult. Keemilise struktuuri tõttu (6- O-metüülerütromütsiin) on klaritromütsiin maohappes lagunemise suhtes küllaltki resistentne. Pärast 250 mg suukaudset manustamist oli täiskasvanutel klaritromütsiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1–2 µg/ml. Pärast 500 mg klaritromütsiini manustamist kaks korda päevas oli maksimaalne kontsentratsioon plasmas 2,8 µg/ml. Pärast 250 mg klaritromütsiini manustamist kaks korda päevas saavutab mikrobioloogiliselt aktiivne 14-hüdroksümetaboliit maksimaalse plasma kontsentratsiooni 0,6 µg/ml. Püsiv olek saavutatakse 2 päeva jooksul.

Jaotumine

Klaritromütsiin imendub hästi erinevatesse organitesse, hinnanguline jaotusmaht on 200...400 l. Klaritromütsiini kontsentratsioon teatud kudedes on mitu korda kõrgem kui tsirkuleeriva ravimi tase. Suurenenud taset on täheldatud mandlites ja kopsukoes. Klaritromütsiin tungib ka mao limaskesta.

Klaritromütsiin seondub raviannuses kasutamisel ligikaudu. 70% ulatuses plasmavalkudega.

Bioloogiline muundumine ja eliminatsioon

Klaritromütsiin metaboliseeritakse maksas kiiresti ja ulatuslikult. Metabolism maksas hõlmab P450 tsütokroomi süsteemi. Kirjeldatud on kolme metaboliiti: N-demetüülklaritromütsiin,

dekladinosüülklaritromütsiin ja 14-hüdroksüklaritromütsiin. Klaritromütsiini farmakokineerika on mittelineaarne maksa metabolismi küllastatuse tõttu suurte annuste korral. Elimineerimise poolestusaeg suurenes 2...4 tunnist pärast 250 mg klaritromütsiini manustamist kaks korda päevas 5 tunnini pärast 500 mg klaritromütsiini manustamist kaks korda päevas. Aktiivse 14- hüdroksümetaboliidi poolestusaeg on 5 ja 6 tunni vahel pärast 250 mg klaritromütsiini manustamist kaks korda päevas.

Ligikaudu 20...40% klaritromütsiinist eritub muutumatu toimeainena uriini. See osakaal suureneb annuse suurendamisel. Veel 10...15% eritub uriini kaudu 14-hüdroksümetaboliidina. Ülejäänu eritub rooja kaudu. Neerupuudulikkus suurendab klaritromütsiini taset plasmas, kui annust ei vähendata. Plasmakliirens kokku on hinnanguliselt 700 ml/min (11,7 ml/s) ja neerukliirens ligikaudu 170 ml/min (2,8 ml/s).

Erirühmad

Neerukahjustus. Neerupuudulikkuse korral suureneb klaritromütsiini kontsentratsioon plasmas ja aktiivse metaboliidi tase plasmas.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

4 nädala pikkuse uuringu käigus loomadel leiti klaritromütsiini toksilisuse seos ravi annuse ja kestusega. Kõigi liikide puhul täheldati esimesi toksilisuse märke maksas, kus koerte ja ahvide puhul oli esimese 14 päeva jooksul näha haiguskoldeid. Selle toksilisusega seotud süsteemsed kokkupuutetasandid pole üksikasjalikult teada, kuid toksilised annused olid inimestele soovitatud raviannustest selgelt suuremad. Muud koed, mida ravim mõjutas, olid magu, harknääre ja muud lümfikoed, samuti neerud. Raviannuste sarnaste annuste juures esines silma sidekesta injektsiooni ja lakrimatsiooni ainult koertel. Annuse juures 400 mg/kg/päevas tekkis mõnel koeral ja ahvil sarvkesta läbipaistmatus ja/või ödeem.

Klaritromütsiini in vitro- ja in vivo-uuringutes ei leitud mutageenseid mõjusid.

Reproduktsiooni toksilisuse uuringutes ilmnes, et klaritromütsiini manustamisel kahekordse kliinilise annuse ulatuses küülikule (i.v.) ja kümnekordse kliinilise annuse manustamisel ahvile (p.o.) suurenes iseeneslike abortide arv. Need annused olid seotud rasedusaegse toksilisusega. Rottidega läbi viidud uuringus ei tuvastatud toksilist ega väärarenguid põhjustavat mõju lootele. Rottidel, kellele manustati annuseid 150 mg/kg, täheldati kardiovaskulaarseid anomaaliaid. Hiirtel esines 70-kordse raviannuse manustamisel erineva (3–30%) sagedusega sagedusega suulaelõhesid

Klaritromütsiini on leitud loomade piimast.

3 päeva vanustel hiirtel ja rottidel olid LD50 väärtused umbes poole väiksemad kui täiskasvanud loomadel. Noortel loomadel ilmnesid täiskasvanud loomadega sarnased toksilisuse profiilid, kuigi mõnes uuringus täheldati vastsündinud rottide suuremat nefrotoksilisust. Noortel loomadel täheldati ka mõningast erütrotsüütide, vereliistakute ja leukotsüütide vähenemist.

Klaritromütsiini kantserogeensust pole kontrollitud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos veevaba kolloidne ränidioksiid magneesiumstearaat povidoon (K-30)

Tableti kate: hüpromelloos propüleenglükool titaandioksiid (E 171) hüdroksüpropüültselluloos vanilliin

sorbiinhape

kollane raudoksiid (E 172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Clarithromycin Aurobindo 500 mg tabletid on läbipaistvas PVC /PVdC/alumiiniumist blisterpakendis: 7, 12, 14 ja 21 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõiki pakendisuurusi ei pruugi müügil olla.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26.05.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud mais 2014.