Puudub Eestis kehtiv müügiluba või meil ei ole andmeid veel

Clopidogrel HCS

ATC Kood: B01AC04

Toimeaine: clopidogrel hydrochloride

Tootja: HCS bvba

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 6

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clopidogrel HCS 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 13 mg hüdrogeenitud riitsinusõli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosad ümmargused ja veidi kumerad õhukese polümeerikattega tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Aterotrombootiliste haigusjuhtude ärahoidmine

Klopidogreel on näidustatud:

• müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud

7 päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haigusega täiskasvanud

patsientidel.

• ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanud patsientidel:

- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne

stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt) kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega

(ASH), sealhulgas patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde võrktoru (koronaarstent)

perkutaanse koronaarse interventsiooni käigus.

- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral kombinatsioonis ASH-ga

farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi.

Aterotrombootiliste ja trombemboolsete haigusjuhtude ärahoidmine südamekodade virvenduse korral

Klopidogreel on näidustatud kombinatsioonis ASH-ga aterotrombootiliste ja trombemboolsete

haigusjuhtude, k.a insuldi ärahoidmiseks südamekodade virvendusega täiskasvanud patsientidel,

kellel on vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor, ravi K-vitamiini antagonistidega

(VKA) ei ole sobiv ja veritsusoht on madal.

Lisainformatsiooni palun vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

• Täiskasvanud ja eakad

Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena.

Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:

- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne

stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt): ravi klopidogreeliga alustatakse ühekordse

löökannusega 300 mg, seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kord ööpäevas (koos

atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75...325 mg ööpäevas ). Kuna ASH suuremad annused

suurendavad verejooksu riski, ei soovitata suuremaid ASH annuseid kui 100 mg. Ravi

optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal võiks soovitada

kuni 12 kuud kestvat ravi, maksimaalset toimet täheldati 3. kuul (vt lõik 5.1).

- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkt: klopidogreeli tuleb manustada

ühekordse ööpäevas annusena 75 mg, alustades 300 mg küllastusannusega

kombinatsioonis ASH-ga koos trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75 aasta

vanustel patsientidel peab alustama ravi klopidogreeliga ilma küllastusannuseta.

Kombinatsioonravi peab alustama nii ruttu kui võimalik pärast sümptomite teket ning

jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja ASH kombinatsioonravist saadavat kasu üle

neljanädalase kasutamise korral ei ole antud tingimustel uuritud (vt lõik 5.1).

Südamekodade virvendusega patsientidele tuleb klopidogreeli manustada ühekordse päevase

annusena 75 mg. Peab alustama ASH manustamist (75...100 mg ööpäevas) ja jätkama seda

kombinatsioonis klopidogreeliga (vt lõik 5.1).

Kui annus jääb vahele:

- ja tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab

patsient võtma annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;

- ja möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel

ajal ja ei tohi annust kahekordistada.

• Lapsed

Klopidogreeli ei soovitata kasutada lastel seoses efektiivsusega (vt lõik 5.1).

• Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on ravikogemus piiratud (vt lõik 4.4).

• Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on

ravikogemus piiratud.

Manustamisviis

Suukaudne.

Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 2 või 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Raske maksakahjustus.

• Äge patoloogiline verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooks ja hematoloogilised häired

Riski tõttu verejooksude ja hematoloogiliste kõrvaltoimete tekkeks tuleb määrata vererakkude arv

ja/või teha kõik muud vajalikud analüüsid otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki verejooksule

viitavad kliinilised sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate

ainetega tuleb klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade,

operatsioonide või muude patoloogiliste seisundite tõttu risk verejooksu tekkeks suurenenud ja

patsientide puhul, keda ravitakse ASH, hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või

mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA), sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki

verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud

verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast invasiivseid kardiaalseid protseduure

või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegne kasutamine suukaudsete antikoagulantidega ei ole soovitatav,

kuna see võib suurendada verejooksu intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane

toime ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.

Eenne iga kirurgilist protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist peavad patsiendid

informeerima arste ja hambaarste, et nada kasutavad klopidogreeli. Klopidogreel pikendab

veritsusaega, seda tuleb kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad verejooksule

kalduvad kahjustused (eriti seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (monoteraapiana või kombinatsioonis

ASH-ga) võib verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist

ebatavalistest verejooksudest (lokalisatsioon või kestvus) arstile teatama.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise

trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemisest, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda

iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste

nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab

kohest ravi, k.a plasmafereesi.

Omandatud hemofiilia

Klopidogreeli kasutamise järgselt on teatatud omandatud hemofiiliast. Aktiiveeritud osalise

tromboplastiini aja (ingl activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) tõendatud pikenemise

üksikjuhtudel kas koos veritsemisega või ilma tuleb kaaluda omandatud hemofiiliat. Omandatud

hemofiilia kinnitatud diagnoosiga patsientide ravi peavad korraldama ja neid ravima erialaspetsialistid

ning ravi klopidogreeliga tuleb lõpetada.

Hiljutine isheemiline insult

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei ole klopidogreeli soovitatav kasutada esimese 7 päeva jooksul

pärast ägedat isheemilist insulti.

Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub

klopidogreeli soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime

trombotsüütidele on nõrgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi

määramiseks.

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle

ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad eeldatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.

Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt või

mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri,

vt ka lõik 5.2).

Ristreaktiivne allergia

Patsientidel tuleb uurida varasemat ülitundlikkust teiste tienopüridiinide (nt tiklopidiin, prasugreel)

suhtes, kuna on teatatud tienopüridiinide ristreaktiivsest allergiast (vt lõik 4.8). Ravi ajal

klopidogreeliga tuleb hoolikalt jälgida ülitundlikkuse suhtes patsiente, kellel on varasemalt esinenud

ülitundlikkus teiste tienopüridiinide suhtes.

Neerukahjustus

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste

patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda

veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab hüdrogeenitud kastoorõli, mis võib tekitada maoärritust ja kõhulahtisust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid: klopidogreeli ja suukaudsete antikoagulantide samaaegne kasutamine ei

ole soovitatav, kuna see võib suurendada verejooksude tugevust (vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel,

manustatuna annuses 75 mg ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i

(international normalised ratio) pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel, suurendab

klopidogreeli ja varfariini koosmanustamine veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu

hemostaasile.

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid: klopidogreeli tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes

saavad samaaegselt glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoreid (vt. lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH): ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud

trombotsüütide agregatsiooni , küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile

kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda

ööpäevas ühe päeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist.

Võimalik on klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis

suurendab riski verejooksu tekkeks. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt

lõik 4.4). ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei muutnud klopidogreel hepariini

toimet koagulatsioonile ning klopidogreeli manustamisel ei olnud hepariini annust vaja muuta.

Hepariini samaaegne manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud

trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline

farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab riski verejooksu tekkeks. Seetõttu tuleb nende

samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid: ägeda müokardiinfarktiga patsientidel hinnati klopidogreeli, fibriinspetsiifiliste

või mitte-fibriinspetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust.

Kliiniliselt oluliste verejooksude esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste

ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).

MSPVA-d: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja

naprokseeni samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad

koostoime uuringud teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud risk seedetrakti

verejooksu tekkeks kaasneb kõigi MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA-dega, sh

Cox-2 inhibiitoritega manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Muu kaasuv ravi:

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle

ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad eeldatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.

Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt või

mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin,

fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin,

karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid (PPI):

Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise

vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% võrra (küllastusannuse korral) ja

40% võrra (säilitusraviannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses

39% (küllastusannus) ja 21% (säilitusraviannus). Esomeprasoolil on eeldatavalt samasugune

koostoime klopidogreeliga.

Nii jälgimis- kui ka kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle farmakokineetilise

(FK)/farmakodünaamilise (FD) kliinilise mõju kohta seoses suuremate kardiovaskulaarsete juhtudega.

Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või esomeprasooli samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).

Pantoprasooli ja lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses

saadavuses.

Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi

kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusraviannus).

Sellega seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need

tulemused näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.

Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite, nt H2 blokaatorite (välja arvatud tsimetidiin,

mis on CYP2C19 inhibiitor) või antatsiidide koostoime kohta klopidogreeli trombotsüütide

agregatsiooni vastase toimega.

Muud ravimid:

Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike

farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist

farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,

nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Samaaegne fenobarbitaali või östrogeeni

manustamine ei mõjutanud eriti klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.

Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja

tolbutamiidi võib ohutult manustada koos klopidogreeliga.

Peale ülalkirjeldatud spetsiaalsete koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste,

aterotrombootiliste haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete

alaseid uuringuid veel teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos

klopidogreeliga väga paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beetablokaatorid, AKE

inhibiitorid, kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad

ravimid, antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid,

mis ükski ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, on klopidogreeli

ettevaatuse mõttes parem raseduse ajal mitte kasutada.

Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid kahjustava toime kohta rasedusele,

embrüonaalsele/loote arengule, poegimisele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine

On teadmata, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel

eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi Clopidogrel HCS-ravi ajal rinnaga toitmist jätkata.

Fertiilsus

Klopidogreel ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreel ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime

ebaoluline.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 44 000 patsiendil, kes osalesid kliinilistes uuringutes,

kaasa arvatud enam kui 12 000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE

uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg/ööpäevas sõltumata

vanusest, soost ja rassist. Alljärgnevalt käsitletakse kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid, mida täheldati

CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ja ACTIVE-A-nimelistes uuringutes. Lisaks kogemusele

kliinilistest uuringutest on teatatud spontaansetest kõrvaltoimetest.

Kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt on kõige sagedasem kõrvaltoime verejooks, millest

teatati enamasti esimese ravikuu jooksul.

CAPRIE-uuringus oli mistahes verejooksu üldine esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga

ravitud patsientidel 9,3%. Tõsiste juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASH-ga sarnane.

CURE uuringus ei lisandunud suurte verejooksude arv 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist

klopidogreel pluss ASH rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne kirurgiat. Patsientidel,

kes jätkasid koronaarkirurgiani jäänud viie päeva jooksul ravi, esines verejookse klopidogreel pluss

ASH grupis 9,6%ja platseebo pluss ASH grupis 6,3%.

CLARITY uuringus suurenes verejooksude üldine esinemissagedus klopidogreel pluss ASH grupis

võrreldes platseebo pluss ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis

samaväärne. Lähteparameetrite ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide

alagruppides olid tulemused samalaadsed.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine

esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis.

ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis kõrgem kui

platseebo + ASH grupis (6,7% versus 4,3%). Suured verejooksud olid mõlemas grupis enamasti

ekstrakraniaalsed (5,3% klopidogreel + ASH grupis; 3,5% platseebo + ASH grupis), peamiselt

seedetraktis (3,5% vs 1,85%). Intrakraniaalseid verejookse oli klopidogreel + ASH grupis rohkem kui

platseebo + ASH grupis (vastavalt 1,4% versus 0,8%). Rühmadevaheline fataalsete verejooksude

esinemissagedus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (1,1% klopidogreel + ASH grupis ja 0,7%

platseebo + ASH grupis), samuti hemorraagilise insuldi esinemissagedus (vastavalt 0,8% ja 0,6%).

Kõrvaltoimete tabel

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas

tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) , teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi

klass

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv, teadmata

Vere ja Trombotsütopeenia, Neutropeenia, sh raske Trombootiline

Organsüsteemi

klass

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv, teadmata

lümfisüsteemi

häired

leukopeenia, eosinofiilia neutropeenia trombotsütopeeniline

purpur (TTP) (vt lõik

4.4), aplastiline aneemia,

pantsütopeenia,

agranulotsütoos, raske

trombotsütopeenia,

omandatud A hemofiilia,

granulotsütopeenia,

aneemia

Immuunsüsteemi

häired

Seerumtõbi,

anafülaktoidsed

reaktsioonid, ravimi

ristreaktiivne

ülitundlikkus

tienopüridiinide vahel (nt

tiklopidiin, prasugreel) (vt

lõik 4.4)*

Psühhiaatrilised

häired

Hallutsinatsioonid,

segasus

Närvisüsteemi

häired

Koljusisene verejooks

(mõnikord on teatatud

surmaga lõppenud

juhtudest), peavalu,

paresteesia, pearinglus

Maitsetundlikkuse häired

Silma

kahjustused

Verejooks silmast

(konjunktivaalne, silma,

reetina)

Kõrva ja

labürindi

kahjustused

Vertiigo

Vaskulaarsed

häired

Hematoom Tõsine hemorraagia,

operatsioonihaava

verejooks, vaskuliit,

hüpotensioon

Respiratoorsed,

rindkere ja

mediastiinumi

häired

Ninaverejooks

Hingamisteede verejooks

(hemoptüüs,

kopsuverejooks),

bronhospasm,

interstitsiaalne

pneumoniit, eosinofiilne

pneumoonia

Seedetrakti

häired

Seedetrakti

verejooks,

kõhulahtisus,

kõhuvalu,

düspepsia

Maohaavand ja

duodenaalhaavand,

gastriit, oksendamine,

iiveldus, kõhukinnisus,

meteorism

Retroperitoneaalne

verejooks

Letaalse lõppega

seedetrakti ja

retroperitoneaalne

verejooks, pankreatiit,

koliit (sealhulgas

haavandiline või

lümfotsütaarne koliit),

stomatiit

Maksa ja

sapiteede häired

Äge maksakahjustus,

hepatiit, kõrvalekalded

maksafunktsiooni

analüüsides

Naha ja

nahaaluskoe

kahjustused

Verevalumite

teke

Lööve, kihelus, naha

veritsemine (purpur)

Bulloosne dermatiit

(toksiline epidermaalne

nekrolüüs, Stevens-

Johnsoni sündroom,

multiformne erüteem),

angioödeem, ravimist

tingitud

ülitundlikkussündroom,

ravimist tingitud lööve

koos eosinofiilia ja

süsteemsete

sümptomitega (ingl

DRESS), erütematoosne

Organsüsteemi

klass

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv, teadmata

lööve, urtikaaria, ekseem,

lame lihhen

Lihas-skeleti,

sidekoe ja luu

kahjustused

Lihas-skeleti verejooks

(hemartroos), artriit,

artralgia, müalgia

Neerude ja

kuseteede häired

Hematuuria Glomerulonefriit,

kreatiniini tõus veres

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Süstekoha

verejooks

Palavik

Uuringud Veritsusaja pikenemine,

neutrofiilide arvu langus,

trombotsüütide arvu

langus

* Klopidogreeliga seotud teave, esinemissagedus „teadmata“.

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele

veritsustüsistustele. Verejooksude tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli

farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on vajalik koheselt pikenenud veritsusaega

korrigeerida, võib klopidogreeli toimet pöörata trombotsüütide infusiooni abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin; ATC-kood:

B01AC-04.

Toimemehhanism

Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.

Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne

metaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib

valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järgnevat

ADP vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide

agregatsiooni. Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli

lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses

trombotsüütide taastekke kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav

trombotsüütide agregatsioon on samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni

võimendumisega vabanenud ADP poolt.

Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit

moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude

ravimite poolt.

Farmakodünaamilised toimed

Korduvad annused 75 mg ööpäevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide

agregatsiooni pärssimise esimesest ööpäevas t alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis

tasakaalufaasi 3 ja 7 päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus ööpäevas e

annusega 75 mg vahemikus 40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed

väärtused taastusid üldiselt 5 päeva jooksul peale ravi katkestamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 5 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles

osales üle 88 000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY,

COMMIT ja ACTIVE-A uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna

koos ASH ja muulaadse standardraviga.

Hiljutine müokardi infarkt (MI), hiljutine insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus

CAPRIE uuringusse kaasati 19 185 patsienti, kellel aterotromboos oli väljendunud hiljutise

müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete

arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti saama klopidogreeli 75 mg ööpäevas või ASH-d

325 mg ööpäevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti enamikku patsiente

infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.

Võrreldes ASH-ga vähendas klopidogreel oluliselt uute isheemiliste tüsistuste esinemist

(kombineeritud tulemusnäitaja: müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel).

Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH

rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga

1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise

tüsistuse teke. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja

ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis

täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD

alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat

efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7

[p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis

klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%;

CI: -22,5...11,7 [p=0.639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli

efekt oli üle 75 aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega ≤75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas

suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

Äge koronaarsündroom

CURE-uuringusse kaasati 12 562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti

(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või

isheemia sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele

isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või

T väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes

said klopidogreeli (300 mg löökannusena, sellele järgnes 75 mg ööpäevas, N=6259) või platseebot

(N=6303), mõlemad grupid said ka ASH-d (75...325 mg üks kord ööpäevas ) ja muud standardravi.

Patsiente raviti kuni üks aasta. CURE-uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka

GPIIb/IIIa retseptorite antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne

hepariinravi ei mõjutanud märkimisväärselt verejooksude suhtelist taset klopidogreeli ja

platseeborühma vahel.

Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või

insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), 20%-line suhtelise riski

langus (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17%-line suhtelise riski langus

konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29% kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride

angioplastika (PTKA) ilma või koos stendiga ja 10% kui neil teostati koronaararterite šunteerimine

(KAŠ)). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, 22%-lise (CI:8,6 ,

33,4), 32%-lise (CI: 12,8 , 46,4), 4%-lise (CI:-26,9 , 26.7), 6%-lise (CI:-35,5 , 34,3) ja 14%-lise (CI: -

31,6 , 44,2) suhtelise riski langusega vastavalt 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12-kuul hinnatuna. Seega

üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid

verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4).

Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI:24,3%,

57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega.

Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne

isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%),

14%-line suhtelise riski langus (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus

peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%)

klopidogreeli rühmas ja 363 (5,8%) platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga

patsientide rehospitaliseerimise sagedusele.

Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita müokardiinfarkt, madal või kõrge risk,

diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses

esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17%

CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes

platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase

kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise

esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või

refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud

esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.

Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest

raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid, beetaadrenoblokaatorid,

AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest

(75...325 mg üks kord ööpäevas ) sõltumatult.

ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust

2 randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja

COMMIT.

CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli

möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli

(300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg ööpäevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat

kombinatsioonis ASH-ga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg ööpäevas),

fibrinolüütilise ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud

tulemusnäitaja oli infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm

või korduv MI enne koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli

esmane tulemusnäitaja surm või korduv müokardi infarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast

väljakirjutamist. Patsiendipopulatsioonis oli ≥65-aastaseid naisi 19,7% ja mehi 29,2%. Kokku 99,7%

patsientidest sai fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5%

hepariini, 78,7% beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.

Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis

esmase tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke

tõenäosuse vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24,.47%; p<0,001), peamiselt infarktiga

seotud arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni

ning fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.

2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate

sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST

elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati

klopidogreeli (75 mg ööpäevas, n=22961) või platseebot (n=22891), kombinatsioonis ASH-ga

(162 mg ööpäevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad

olid surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast.

Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja

fibrinolüütikume manustati 54,5% patsientidest.

Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja

reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002),

mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni

jooksul, sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.

Südamekodade virvendus

ACTIVE uuringuprogrammi eraldi uuringutesse ACTIVE-W ja ACTIVE-A kaasati südamekodade

virvendusega (AF) patsiente, kellel oli vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor.

Kaasamiskriteeriumite põhjal kaasasid arstid patsiente ACTIVE-W uuringusse, kui patsientidele oli

näidustatud ravi K-vitamiini antagonistiga (VKA, nt varfariin). ACTIVE-A uuringusse kaasati

patsiente, kes ei olnud võimelised saama ravi VKA-dega või ei soovinud seda.

ACTIVE-W uuring näitas, et hüübimisvastane ravi K-vitamiini antagonistidega oli efektiivsem kui

ravi klopidogreeli ja ASH-ga.

ACTIVE-A uuring (N=7554) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga

uuring, milles võrreldi klopidogreeli 75 mg ööpäevas + ASH (N=3772) ja platseebot + ASH

(N=3782). ASH soovitatav annus oli 75...100 mg ööpäevas. Patsiente raviti kuni 5 aastat.

ACTIVE programmi randomiseeriti patsiendid, kellel oli dokumenteeritud AF, st kas püsiv AF või

vähemalt 2 vahelduvat AF episoodi viimase 6 kuu jooksul, ja vähemalt üks järgnevatest

riskifaktoritest: vanus ≥75 a või vanus 55...74 a ja kaasuv diabeet, mis vajab medikamentoosset ravi

või dokumenteeritud varasem MI või dokumenteeritud varasem südame isheemiatõbi; ravitav

hüpertooniatõbi; eelnev insult, transitoorne ajuisheemiahoog (TIA) või embol suures vereringes

väljaspool kesknärvisüsteemi; vasaku vatsakese düsfunktsioon koos vasaku vatsakese

väljutusfraktsiooniga <45%; või dokumenteeritud perifeersete arterite ateroskleroos. Keskmine

CHADS2 skoor oli 2,0 (vahemik 0...6).

Peamised välistamiskriteeriumid olid dokumenteeritud haavandtõbi eelneva 6 kuu jooksul; eelnev

intratserebraalne hemorraagia; oluline trombotsütopeenia (trombotsüüte <50 x 109/l); klopidogreeli

või suukaudsete antikoagulantide vajadus; või talumatus ükskõik kumma toimeaine suhtes.

Seitsmekümne kolmel protsendil (73%) ACTIVE-A uuringusse kaasatud patsientidest ei olnud ravi

VKA-dega uuringuarsti hinnangul võimalik INR-monitooringu järgimise võimatuse, kukkumise ja

ajutrauma eelsoodumuse või spetsiifilise verejooksuohu tõttu; 26% patsientidest põhines arsti otsus

patsiendi soovimatusel VKA-d võtta.

41,8% patsiendipopulatsioonist olid naised. Keskmine vanus oli 71 aastat; 41,6% patsientidest oli

vanuses ≥75 aastat. Kokku 23,0% patsientidest sai raviks antiarütmikume, 52,1% beetablokaatoreid,

54,6% AKE-inhibiitoreid ja 25,4% statiine.

Esmase tulemusnäitajani (esmakordne insult, MI, kesknärvisüsteemiväline embol suures vereringes

või surm veresoonkonnaga seotud põhjustel) jõudis 832 patsienti (22,1%) klopidogreel + ASH rühmas

ja 924 patsienti (2,4%) platseebo + ASH rühmas, suhtelise riski vähenemine 11,1% (95% CI: 2,4%

kuni 19,1%; p=0,013), peamiselt insultide esinemissageduse suure languse tõttu. Insult tekkis 296

patsiendil (7,8%) klopidogreel + ASH rühmas ja 408 patsiendil (10,8%) platseebo + ASH rühmas

(suhtelise riski vähenemine 28,4%; 95% CI: 16,8% kuni 38,3%; p=0,00001).

Lapsed

Suureneva annusega uuringus 86 vastsündinu või imikuga vanuses kuni 24 kuud, kellel esines

tromboosi tekkerisk (PICOLO), hinnati klopidogreeli annuses 0,01; 0,1 ja 0,2 mg/kg vastsündinutel ja

imikutel ning ainult vastsündinutel annuses 0,15 mg/kg. 0,2 mg/kg annuse puhul saadi keskmiseks

inhibeerimise protsendiks 49,3% (5 μMADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon), mis oli

võrreldav klopidogreel 75 mg/kg täiskasvanutel.

Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmaga uuringus (CLARINET) osales 906 kaasasündinud

tsüanootilise südamerikkega last (vastsündinud ja imikud), kellel on palliatiivselt teostatud süsteemse

vereringe ja kopsuarteri vaheline šunt, ning kes said juhuvaliku alusel klopidogreeli 0,2 mg/kg

(n=467) või platseebot (n=439) koos kaasuva raviga kuni kirurgilise ravi teise staadiumini. Keskmine

aeg palliatiivse šunteerimise ja uuringuravimi esmase manustamise vahel oli 20 päeva. Ligikaudu

88% patsientidest said samaaegselt ASH (vahemikus 1...23 mg/kg/päevas). 120 päeva enne

tromboosinähtude teket ei olnud (89 (19,1%) klopidogreeli rühmas ja 90 (20,5%) platseebo rühmas)

(vt lõik 4.2) märkimisväärset erinevust surma, tromboosist tingitud šunteerimise või südamega seotud

juhtumi esmases liittulemusnäitajas. Klopidogreeli ja platseebo rühmas oli kõige sagedamini

täheldatud kõrvaltoimeks veritsemine; märkimisväärset erinevust veritsemise sageduses ei olnud.

Selle uuringu ohutuse pikaajalisel jälgimisel täheldati, et 26 patsiendil, kes said klopidogreeli

esimesest eluaastast kuni 18 kuuni, oli šunt alles. Sellel pikaajalisel jälgimisperioodil ei täheldatud

ohutusega seotud uusi nähte.

CLARNET ja PICOLO uuringus kasutati klopidogreeli lahust. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli

klopidogreeli lahuse imendumise määr täiskasvanutel sarnane ja peamise tsirkuleeriva (inaktiivne)

metaboliidi imendumine veidi kiirem võrreldes registreeritud tabletiga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat suukaudset manustamist annuses 75 mg

ööpäevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu

2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit

pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest

uriiniga.

Jaotumine

Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt

inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu

laias kontsentratsioonivahemikus.

Biotransformatsioon

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel

põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks

karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450

tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-oksoklopidogreeliks.

Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne

metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti

ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.

Aktiivse metaboliidi Cmax on pärast 300 mg küllastusannuse ühekordset manustamist 2 korda kõrgem

kui pärast 75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. Cmax saavutatakse ligikaudu

30...60 minutit pärast manustamist.

Eritumine

Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni

jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist

suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (inaktiivse)

metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.

Farmakogeneetika

Klopidogreeli aktiveerivad mitmed polümorfsed CYP450 ensüümid. CYP2C19 osaleb nii aktiivse

metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes. Klopidogreeli aktiivse metaboliidi

farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo trombotsüütide agregatsiooni

proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele.

CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3

alleelid on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik

metabolism seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud

alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt

määratletud mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku metaboliseerimisvõimega genotüüpide

publitseeritud esinemissagedused on 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On

olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19

metabolismigrupist – ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide

ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas

ning 600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni püsitasakaalu saavutamiseni.

Ülikiire, ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi süsteemses

saadavuses ja keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku

metabolismiga isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes

ulatusliku metabolismiga isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide

ravivastus puuduliku metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 μm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37%

(5. Päev), võrreldes IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5.Päev) ning

vahepealse metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5.Päev). Pärast manustamist annuses

600 mg/150 mg oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem

kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. Päev), mis

oli kõrgem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja

samaväärne teiste CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg.

Asjakohane annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga

uuringutes kindlaks tehtud.

Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi

kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga

isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide agregatsiooni

pärssimine (5 μm ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes

ulatusliku metabolismiga isikutega.

CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes

randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et

hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas

genotüpiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227;

TRITON-TIMI 38: n=1477; ACTIVE-A: n=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.

TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud

patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse või puuduliku metabolismiga isikutest, kõrgem südame15

veresoonkonna haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui

ulatusliku metabolismiga isikutel.

CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse

tõusu ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud

haigusjuhtude esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.

Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates

puuduliku metabolismi korral.

Patsientide erirühmad

Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.

Neerukahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg ööpäevas tõsise neeruhaigusega isikutele

(kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni

pärssimine nõrgem (25%) kui tervetel uuritavatel täheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane

sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli ööpäevas . Lisaks oli

kliiniline talutavus hea kõigil patsientidel.

Maksakahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg ööpäevas raske

maksakahjustusega patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni

pärssimine sarnane tervetel uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti

sarnane mõlemas rühmas.

Rass

CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja puudulik

metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist ja etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika).

Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi

kliinilist mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mittekliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.

Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel

kasutatav kliiniline annus (75 mg ööpäevas ) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide

mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis

osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste korral teatati rotil ja paavianil seedetrakti häiretest (gastriit, maoerosioonid ja/või

oksendamine).

Klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104 nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg

ööpäevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste kliiniline annus 75 mg ööpäevas ) ei

ilmnenud kantserogeenset toimet.

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei

ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel

ega küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel

järglaste arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt

märgistatud klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või selle metaboliidid erituvad

rinnapiima. Seetõttu ei saa välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

Tableti sisu:

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Krospovidoon (tüüp A)

Makrogool 6000

Hüdrogeenitud riitsinusõli

Polüvinüülalkohol

Tableti kate:

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Talk

Makrogool 3000

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC-alumiinium blistrid karbis, mis sisaldavad 28, 30, 50, 56, 84, 90 ja 100

õhukese polümeerikattega tabletti või perforeeritud üksikannustega blistrid karbis, mis sisaldavad

28x1, 28x1 (kalenderpakend), 30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 90x1 ja 100x1 õhukese polümeerikattega

tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

HCS bvba

H. Kennisstraat 53

B 2650 Edegem

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/10/651/001 Karbid 28 õhukese polümeerikattega tabletiga OPA/Al/PVC - Al blistrites

EU/1/10/651/002 Karbid 30 õhukese polümeerikattega tabletiga OPA/Al/PVC - Al blistrites

EU/1/10/651/003 Karbid 50 õhukese polümeerikattega tabletiga OPA/Al/PVC - Al blistrites

EU/1/10/651/004 Karbid 56 õhukese polümeerikattega tabletiga OPA/Al/PVC - Al blistrites

EU/1/10/651/005 Karbid 84 õhukese polümeerikattega tabletiga OPA/Al/PVC - Al blistrites

EU/1/10/651/006 Karbid 90 õhukese polümeerikattega tabletiga OPA/Al/PVC - Al blistrites

EU/1/10/651/007 Karbid 100 õhukese polümeerikattega tabletiga OPA/Al/PVC - Al blistrites

EU/1/10/651/008 Karbid 28x1 õhukese polümeerikattega tabletiga OPA/Al/PVC - Al