Colobreathe

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Colobreathe 1 662 500 RÜ inhalatsioonipulber kõvakapslites.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 1 662 500 RÜ, mis vastab ligikaudu 125 mg naatriumkolistiinmetaadile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber kõvakapslis (inhalatsioonipulber).

Kõvad, läbipaistvad želatiinkapslid, milles on peen valge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Colobreathe on näidustatud Pseudomonas aeruginosa’st põhjustatud krooniliste kopsuinfektsioonide raviks tsüstilise fibroosiga patsientidel, kes on vähemalt 6-aastased (vt lõik 5.1).

Arvestada tuleb ametlikke antibiootikumide kasutamise ravijuhiseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Esimene annus tuleb anda meditsiinilise järelevalve all.

Colobreathe-i tõhusust on tõestatud 24-nädalases uuringus. Ravi võib jätkata seni, kuni arsti hinnangu kohaselt on patsiendil ravist kliiniliselt kasu.

Täiskasvanud

Üks kapsel sisse hingata kaks korda päevas.

Annustamisintervall peab olema võimalikult lähedane 12 tunnile.

Lapsed

Lapsed vanuses 6 aastat ja vanemad

Lastele vanuses 6 aastat ja vanematele kehtivad samad soovitatavad annused nagu täiskasvanutele.

Lapsed vanuses alla 6 aasta

Colobreathe-i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Neerupuudulikkus

Annuse kohandamist ei peeta vajalikuks (vt lõik 5.2).

Maksapuudulikkus

Annuse kohandamist ei peeta vajalikuks (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Ainult inhaleerimiseks.

Colobreathe-i kapsleid kasutatakse ainult pulbriinhalaatoriga Turbospin. 

Kui samaaegselt kasutatakse teisi ravimeid või raviviise, tuleb need järjestada nagu allpool loetletud.

Sissehingatavad bronhodilataatorid

Rindkere füsioteraapia

Muu sissehingatav ravimpreparaat

Colobreathe

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, kolistiinsulfaadi või polümüksiin B suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bronhospasm ja köhimine

Sissehingamisel võib esineda bronhospasm või köha. Jätkuval kasutamisel tavaliselt need kaovad või nende esinemissagedus väheneb. Neid reaktsioone võib vähendada sobiliku beeta2-agonistide manustamisega enne või pärast kolistiinmetaadi kuivpulbri inhalatsiooni. Kui bronhospasm või köha püsib, tuleks kaaluda ravi katkestamist.

Hemoptüüs

Hemoptüüs on tsüstilise fibroosi tüsistus ja esineb sagedamini täiskasvanutel. Colobreathe-i tohib kliiniliselt olulise hemoptüüsiga patsientidel kasutada või kasutamist jätkata vaid juhul, kui ravist saadav kasu kaalub üles edasiste verejooksude tekkeriski.

Respiratoorne ägenemine

Respiratoorse ägenemise korral tuleb kaaluda täiendavat intravenoosset või suukaudset antibakteriaalset ravi.

Oraalne seente põhjustatud superinfektsioon

Pärast iga Colobreathe-i inhalatsiooni tuleb suud veega loputada. Loputusvett ei tohi alla neelata. Loputamine võib vähendada raviaegse suuõõne seeninfektsiooni tekkeriski ning võib ka vähendada naatriumkolistiinmetaadi ebameeldivat maitset.

Nefrotoksilisus/neurotoksilisus

Colobreathe-i inhalatsiooni järel esineb kolistiinmetaadi mõningat transpulmonaalset imendumist (vt lõik 5.2). Colobreathe-i ei tohi manustada patsientidele, kes saavad samaaegselt parenteraalset või nebuliseeritavat ravi naatriumkolistiinmetaadiga kuna sellise ravi mõju plasmakontsentratsioonidele on ettearvamatu ja nefrotoksilisuse või neurotoksilisuse risk võib suureneda.

Vältida tuleb naatriumkolistiinmetaadi samaaegset kasutamist koos potentsiaalselt nefrotoksiliste või neurotoksiliste ainetega, näiteks mitte-depolariseerivate lihasrelaksantidega (vt lõik 4.5).

Muud

Raskekujulise müasteeniaga patsientidel tuleb Colobreathe-i kasutada erilise ettevaatusega potentsiaalse ravimist tingitud neuromuskulaarse blokaadi tõttu.

Naatriumkolistiinmetaadi kasutamisel porfüüriaga patsientidel tuleb olla eriti ettevaatlik.

Tõhusust ja ohutust on hinnatud kontrollitud uuringutes kuni 24-nädala vältel. Colobreathe-i on hinnatud ainult patsientidel, kelle FEV1 väärtused on vahemikus 25% kuni 75% eeldatavast ja kel ei esine uuringu alguses akuutse ägenemise märke (vt lõik 5.1).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Colobreathe-i samaaegse kasutamise kohta koos teiste inhaleeritavate antibakteriaalsete ainetega kogemus puudub. 

Vältida tuleb naatriumkolistiinmetaadi kuivpulbri samaaegset kasutamist koos nebuliseeritava või süsteemselt manustatava kolistiinmetaadiga, kuna esineb võimalik kõrvaltoime plasmakontsentratsioonide tõusu näol (vt lõik 4.4).

In vivo koostoimeid ei ole uuritud.

Naatriumkolistiinmetaati ja kolistiini on uuritud in vitro, et määrata kindlaks toimeid tsütokroom P450 (CYP) ensüümide ekspressioonile, selleks kasutati värskeid inimese hepatotsüütide primaarkultuure. Naatriumkolistiinmetaat või kolistiin ei suurendanud testitavate ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ja 3A4/5) aktiivsust.

Neuromuskulaarselt blokeerivate ravimpreparaatide kasutamist naatriumkolistiinmetaati saavatel patsientidel tuleb vältida. Selliste ravimite hulka kuuluvad kuraaretaolised ained nagu atrakuurium ja pankuroonium.

Vältida tuleb samaaegset naatriumkolistiinmetaadi kasutamist koos potentsiaalselt neurotoksiliste ja/või nefrotoksiliste ravimpreparaatidega, näiteks aminoglükosiidsed antibiootikumid.

Naatriumkolistiinmetaadi samaaegset kasutamist koos makroliidsete antibiootikumidega nagu asitromütsiin ja klaritromütsiin või fluorokinoloonidega nagu norfloksatsiin ja tsiprofloksatsiin tuleb myasthenia gravis’ga patsientidel läbi viia ettevaatusega (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Inhaleeritava naatriumkolistiinmetaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Parenteraalse manustamisega loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ühe annuse intravenoosse manustamisega uuringutes rasedatel läbis naatriumkolistiinmetaat platsentabarjääri ning seega esineb raseduse ajal manustades toksilisuse võimalus lootele. Naatriumkolistiinmetaati võib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne ravist saadav kasu emale kaalub üles võimaliku riski lootele.

Imetamine

Imendunud naatriumkolistiinmetaat võib erituda rinnapiima. Rinnaga toitmise katkestamisel või ravi katkestamisel/jätkamisel naatriumkolistiinmetaadiga tuleb arvesse võtta imetamise kasu lapsele ja kolistiinmetaatravi kasu naisele.

Fertiilsus

Naatriumkolistiinmetaadil ei esine märkimisväärseid toimeid isaste ja emaste rottide ja hiirte fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Arvestades aga naatriumkolistiinmetaadi ohutusprofiili, võib esineda neurotoksilisust ning sellega seonduvalt pearinglust, segasust ja nägemishäireid. Sellistel juhtudel tuleb patsiente hoiatada, et nad ei tohiks autoga sõita ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Colobreathe-i ohutust on hinnatud 237 uuringus osalejal (225 tsüstilise fibroosiga patsienti ja 12 tervet vabatahtlikku). Neist 187 patsienti, vanuses üle 6 aasta, said 24-nädalases III faasi võrdlevas uuringus ühe Colobreathe-i kapsli kaks korda päevas. Kokku oli uuringus 32 patsienti vanuses 6-12 aastat, 41 patsienti vanuses 13-17 aastat ja 114 patsienti vanuses 18 aastat või enam. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, väljendatuna osakaaluna kõikidest Colobreathe-i saanud 

patsientide arvust, olid: ebameeldivad maitsed (62%), köha (59,4%), ärritus kurgus (43,9%), düspnoe (16,6%) ja düsfoonia (10,7%). Inhalatsioon võib esile kutsuda köha või bronhospasmi, mida saab vähendada inhaleeritavate beeta2-agonistide eelraviga.

Nebuliseeritava naatriumkolistiinmetaadi kasutamisel on esinenud kurguvalu, seega võib seda esineda ka Colobreathe-i kasutamisel. See võib olla seotud Candida albicans’i infektsiooni või ülitundlikkusega. Ülitundlikkusele võib viidata ka nahalööbe esinemine. Sel juhul tuleb ravi katkestada.

Kõrvaltoimed tabuleeritud kujul

24-nädalases kliinilises uuringus leiti kõigi vanuserühmade hulgas alltoodud kõrvaltoimeid.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi klass	Väga sage		Sage		Aeg-ajalt
Immuunsüsteemi häired			Ülitundlikkus ravimile
Ainevahetus- ja toitumishäired			Kaalu kõikumine, vähenenud isu
Psühhiaatrilised häired			Ärevus
Närvisüsteemi häired		Tasakaaluhäired, peavalu		Krambid, unisus
Kõrva ja labürindi kahjustused		Kohin kõrvus		Kuulmekäigu ummistus
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired	Düspnoe, köha, düsfoonia, ärritus kurgus		Veriröga, bronhospasm, astma, vilistav hingamine, ebamugavustunne rindkeres, alumiste hingamisteede infektsioon, produktiivne köha, räginad kopsus		Valu rindkeres, düspnoe ägenemine, farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks, mädane röga, anomaalsed rindkere helid, suurenenud sekretsioon ülemistest hingamisteedest,
Seedetrakti häired	Maitsetundlikkuse häire		Oksendamine, iiveldus,		kõhulahtisus, hambavalu, suurenenud süljeeritus, kõhupuhitus
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused			Liigesevalu
Neerude ja kuseteede häired			Proteinuuria
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid		Palavik, asteenia, väsimus		Janu
Uuringud			Vähenenud forsseeritud ekspiratoorne maht
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused			Raviviga

 

24-nädalases kliinilises uuringus, kus Colobreathe-i manustati täiskasvanutele ja 6-17 aastastele lastele kaks korda päevas, olid lastel esinevad kõrvaltoimed sarnased üldpopulatsioonil esinevate kõrvaltoimetega. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, väljendatuna osakaaluna Colobreathe-i saanud patsientide arvust, olid: köha (55%), ebameeldivad maitsed (51%), ärritus kurgus (34%), düspnoe (10%) ja düsfoonia (10%).

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta Colobreathe-i kasutamisel kogemused seni puuduvad. Üleannustamine võib siiski põhjustada kõrgemaid plasma kontsentratsioone.

Inhalatsiooni järel on üleannustamine ebatõenäoline, kuid seda on esinenud süsteemse manustamise järel. Intravenoosse üleannustamise tavapärased sümptomid on tasakaaluhäire, paresteesia ja pearinglus. Samuti võib tekkida neuromuskulaarne blokaad, mille tagajärjel tekib lihasnõrkus, apnoe ja võimalik hingamise seiskumine. Üleannustamise tagajärjel võib tekkida ka äge neerupuudulikkus, mis väljendub vähenenud uriini hulgas ja suurenenud seerumi uurea ja kreatiniini sisalduses.

Spetsiaalne antidoot puudub, ravi on toetav. Võib üritada naatriumkolistiinmetaadi eliminatsioonikiiruse tõstmist, näiteks mannitool-diureesiga, pikema hemodialüüsiga või peritoneaaldialüüsiga, kuid nende tõhusus on teadmata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, muud antibakteriaalsed ained

ATC-kood: ei ole veel omistatud

Toimemehhanism

Naatriumkolistiinmetaat on tsükliline polüpeptiidne antibakteriaalne aine, mis on valmistatud Bacillus polymyxa var. colistinus’st ja kuulub polümüksiinide rühma. Polümüksiinid toimivad rakumembraani lagundamise kaudu, põhjustades bakterite hukkumise. Polümüksiinid on selektiivsed hüdrofoobse välismembraaniga gram-negatiivsete bakterite suhtes.

Resistentsus

Resistentseid baktereid iseloomustavad modifitseeritud lipopolüsahhariidide fosfaatgrupid, mis on asendatud etanoolamiini või aminoarabinoosiga. Loomulikult resistentsetel gram-negatiivsetel bakteritel, näiteks Proteus mirabilis’l ja Burkholderia cepacia’l on lipiidsed fosfaadid täielikult asendunud etanoolamiini või aminoarabinoosiga.

Ristresistentsus

Naatriumkolistiinmetaadi ja polümüksiin B vaheline ristresistentsus on tõenäoline. Kuna polümüksiinide toimemehhanism on teistest antibakteriaalsetest ainetest erinev, ei mõjuta resistentsus kolistiini ja polümüksiini vastu ülalkirjeldatud mehhanismi kaudu eeldatavasti resistentsust teiste ravimklasside suhtes.

Naatriumkolistiinmetaadi epidemioloogiline läviväärtus Pseudomonas aeruginosa jaoks, mis eristab metsiktüüpi populatsiooni omandatud resistentsusega tüvedest, on 4 mg/l.

Kliiniline efektiivsus

III faasi kliiniline uuring oli randomiseeritud, avatud, võrdlusravimiga uuring, milles võrreldi 1 662 500 RÜ naatriumkolistiinmetaadi inhalatsioonipulbri ja 300 mg/5 ml tobramütsiini nebuliseeritava inhalatsioonilahuse efektiivsust 380 uuringus osalejal, kellel oli tsüstiline fibroos tüsistunud dokumenteeritud Pseudomonas aeruginosa poolt põhjustatud kroonilise hingamisteede 7

 

infektsiooniga. Uuringus osalejad olid vanemad kui 6-aastased ning neil oli FEV1 25–75% eeldatavast. Kõik uuringus osalejad said enne randomiseerimist vähemalt kaks ravikuuri nebuliseeritava tobramütsiiniga. Uuringus osalejad randomiseeriti kas kaks korda päevas ühe 1 662 500 RÜ kapsli saavasse naatriumkolistiinmetaadi rühma või kaks korda päevas 300 mg tobramütsiini saavasse ravirühma. Kui patsiendid said samaaegset parenteraalset antibakteriaalset ravi, siis seda ravi ei katkestatud.

Efektiivsust mõõdeti kui FEV1% muutus algtasemest 24-nädalase raviperioodi järel.

Ravikavatsusliku populatsiooni tulemused peamiste tulemusnäitajate osas on toodud järgnevalt.

FEV1% muutus algtasemest 24. nädalal (ravikavatsuslik populatsioon)* Patsiendi rühm	Colobreathe (Keskmine)	Tobramütsiin (Keskmine)	Kohandatud ravi erinevus**	95% usaldusvahemik**
Kõik patsiendid (kasutati LOCF-i)	-0,90 (n = 183)	0,35 (n = 190)	-0,97	-2,74, 0,86
Ravi lõpetanud patsiendid	0,39 (n = 153)	0,78 (n = 171)	-0,29	-2,21, 1,71

 

Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada tsüstilise fibroosiga patsientide uuringute tulemused Colobreathe-iga ühes või mitmes Pseudomonas aeruginosa hingamisteede infektsiooni / kolonisatsiooniga laste vanuserühmades (vt lõik 4.2 kasutamine kastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ravim võib süsteemselt imenduda ka inhalatsiooni kaudu manustamisel. Kuivpulbri süsteemse imendumise määr ei ole teada, aga see võib olla sama suur nagu nebulisaatoriga manustades. Manustamisel nebulisaatoriga on kirjeldatud erinevat imendumist, mis võib sõltuda aerosooli osakeste suurusest, nebulisaatorsüsteemist ja kopsude seisundist. Varasemates uuringutes tervete vabatahtlikega ja erinevate infektsioonidega patsientidega on nebuliseeritavate lahuste puhul leitud seerumitasemeid nullist kuni potentsiaalselt terapeutilise kontsentratsioonini 4 mg/l või enam.

Mõningates parenteraalse manustamise uuringutes on leitud Cmax väärtusi kuni 23,6 mg/l.

Tervel inimesel ei esine märgatavat kolistiinmetaadi imendumist seedetraktist.

Jaotumine

Valkudega seondumise määr on madal. Polümüksiinid kontsentreeruvad maksa, neeru, ajju, südamesse ja lihastesse. Ühes uuringus tsüstilise fibroosiga patsientidega oli püsikontsentratsiooni korral jaotusruumala 0,09 l/kg.

Biotransformatsioon

In vivo konverteeritakse naatriumkolistiinmetaat aluseks. Kuna 80% parenteraalsest annusest eritub uriiniga muutumatul kujul ja puudub eritumine sapiga, võib eeldada, et ülejäänud ravim inaktiveeritakse kudedes. Mehhanism on teadmata. 

Eritumine

Inhalatsioonijärgset naatriumkolistiinmetaadi eritumist ei ole põhjalikult uuritud. Uuringus tsüstilise fibroosiga patsientidega ei leitud naatriumkolistiinmetaati uriinis pärast 1 miljoni ühiku inhalatsiooni nebulisaatoriga kaks korda päevas manustamist kolme kuu jooksul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud, kus kasutati süsteemset ekspositsiooni tagavaid manustamisviise, ei ole näidanud kahjulikku toimet. Puudusid märkimisväärsed toimed isaste ja emaste rottide ja hiirte fertiilsusele või üldisele reproduktiivsusele. Hiirte embrüonaalse ja loote arengu uuringus kirjeldati resorptsiooni ja vähenenud ossifikatsiooni ning rottidel väiksemaid loote kaalusid, vähenenud ossifikatsiooni ja suurtel annustel (10 mg kolistiini alust päevas) vähenenud postnataalset elulemust. Küülikute embrüonaalse ja loote arengu uuringus ei leitud intravenoossete annustega kuni 80 mg/kg naatriumkolistiinmetaati (32 mg kolistiini alust/kg) ühtki toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puudub.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida vahetus pakendis niiskuse eest kaitstult, kuni tegeliku kasutamiseni.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Colobreathe’i turustatakse pakendites, milles on 8 või 56 kõvakapslit.

Kapslid sisalduvad alumiinium-blisterribades, milles on kas 8 või 14 kõvakapslit. Blisterpakend on oPA/alumiinium/pvc-materjalist, millel on eemaldatav polüester/alumiiniumfooliumist kate.

Igas 56 kapsliga pakendis on üks pulbriinhalaator Turbospin ja kas 7 riba (igas 8 kapslit) või üks pulbriinhalaator Turbospin ja 4 riba (igas 14 kapslit, kokku 56 kõvakapslit), millest jätkub 4 kasutusnädalaks.

Igas 8 kapsliga pakendis on üks pulbriinhalaator Turbospin ja 1 riba (8 kõvakapsliga), millest jätkub 4 kasutuspäevaks.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Turbospin on sissehingatava õhu poolt juhitav kuiva pulbri inhalaator, mis on valmistatud polüpropüleenist ja roostevabast terasest. 

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapslite kohta erinõuded hävitamiseks puuduvad. Turbospin tuleb pakendi kasutamise järgselt ära visata.

Colobreathe-i kapsleid tuleb manustada ainult koos inhalatsiooniseadmega Turbospin. Seadme kasutamiseks tuleb esmalt eemaldada inhalatsiooniseadmelt Turbosin kork ja huulik. Seejärel tuleb kapslid blistrist eemaldada, tõmmates ära fooliumkatte, aga mitte surudes kapslit läbi fooliumi. Kapsel tuleb asetada inhalatsiooniseadme Turbospin kambrisse ning huulik tuleb keerata tagasi oma kohale. Sellega on Turbospin patsiendi jaoks kasutusvalmis.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Ühendkuningriik

Forest Laboratories UK Ltd

Riverbridge House

Anchor Boulevard

Crossways Business Park

Dartford

Kent DA2 6SL

Telefon: +44 (0)1322 421800

Faks: +44 (0)1322 291306

E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/747/001 56 kõvakapslit (4 riba (igas 14 kapslit)

EU/1/11/747/002 8 kõvakapslit (1 riba (8 kõvakapsliga)

EU/1/11/747/003 56 kõvakapslit (7 riba (igas 8 kapslit)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

13/02/2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel