Cholib

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Cholib, 145 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 145 mg fenofibraati ja 20 mg simvastatiini.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 160,1 mg laktoosi (monohüdraadina), 145 mg

sahharoosi, 0,7 mg letsitiini (E322) (pärit sojaubadest) ja 0,17 mg päikeseloojangukollast FCF (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Kaldservadega ovaalne kaksikkumer beež 19,3 x 9,3 mm õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel

küljel on märgistus 145/20 ja teisel Abbotti logo .

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Cholib on näidustatud täiendava ravina koos dieedi ja kehalise koormusega triglütseriidide taseme

alandamiseks ja HDL-kolesterooli taseme suurendamiseks kõrge kardiovaskulaarse riskiga

täiskasvanutel, kellel esineb segatüüpi düslipideemia, kui samas annuses simvastatiini monoteraapia

tagab piisava LDL-kolesterooli taseme languse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enne Cholib’i ravi alustamist tuleb ravida hüperlipideemia sekundaarseid põhjuseid, nagu

kontrollimata II tüüpi diabeet, hüpotüreoos, nefrootiline sündroom, düsproteineemia, obstruktiivne

maksahaigus, farmakoloogiline ravi (nt suukaudsed östrogeenid) ja alkoholism, ning patsient tuleb

panna standardsele kolesterooli- ja triglütseriidide taseme alandamiseks mõeldud dieedile, mida

tuleb kogu ravi kestel jätkata.

Annustamine

Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas. Vältida tuleks greibimahla tarbimist (vt lõik 4.5).

Ravivastuse jälgimiseks tuleb määrata seerumi lipiidide väärtused (üldkolesterool (TC),

LDL-kolesterool, triglütseriidid (TG)).

Eakad (≥ 65-aastased)

Annust ei ole tarvis kohandada. Soovitatakse võtta tavapärane annus, välja arvatud halvenenud

neerutalitluse korral, kui glomerulaarfiltratsiooni hinnanguline kiirus on väiksem kui

60 ml/min/1,73 m2, sest Cholib on sel juhul vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Cholib on vastunäidustatud mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel, kelle

glomerulaarfiltratsiooni hinnanguline kiirus on väiksem kui 60 ml/min/1,73 m2 (vt lõik 4.3).

Kerge neerupuudulikkusega patsientidel, kelle glomerulaarfiltratsiooni hinnanguline kiirus on

60 kuni 89 ml/min/1,73 m2 , tuleb Cholib’i kasutamisel ettevaatlik olla (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Cholib’i ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud ja seega on ravim selle ravirühma jaoks

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed

Cholib on vastunäidustatud lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat (vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Iga tablett tuleb tervena klaasitäie veega alla neelata. Tablette ei tohi purustada ega närida. Neid

võib võtta koos toiduga või eraldi (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeainete, maapähklite, soja või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete

suhtes (vt ka lõik 4.4).

 Teadaolev valgusallergia või fototoksiline reaktsioon fibraadi- või ketoprofeeniravi ajal.

 Aktiivne maksahaigus või seletamatud seerumi transaminaaside pidevad suurenemised.

 Teadaolev sapipõiehaigus.

 Krooniline või äge pankreatiit, välja arvatud äge pankreatiit, mille põhjuseks on raske

hüpertriglütserideemia.

 Mõõdukas kuni raske neerupuudulikkus (glomerulaarfiltratsiooni hinnanguline kiirus on

väiksem kui 60 ml/min/1,73 m2).

 Fibraatide, statiinide, danasooli, tsüklosporiini või tsütokroom P450 (CYP)3A4 tugevate

inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõik 4.5).

 Lapsed (vanuses alla 18 aasta).

 Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

 Varem statiinide ja/või fibraatide manustamisel esinenud müopaatia ja/või rabdomüolüüs või

kindlaks tehtud kreatiini fosfokinaasi taseme tõus enam kui 5 korda normi ülempiirist varasema

statiiniravi ajal (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lihased

Lipiidide taset alandavate ainete, nagu fibraadid ja statiinid, manustamisel on teatatud skeletilihaste

toksilisusest, k.a harvadest rabdomüolüüsi juhtudest koos neerupuudulikkusega või ilma selleta.

Müopaatia tekkerisk statiinide ja fibraatide kasutamisel on teadaolevalt seotud iga komponendi

annusega ja on omane fibraatidele.

Ravimpreparaadi koostoimete põhjustatud müopaatiariski vähendamise meetmed

Lihaste toksilisuse risk võib suureneda, kui Cholib’i manustatakse koos mõne muu fibraadi, statiini,

niatsiini, fusidiinhappe või teiste spetsiifiliste samal ajal manustatavate ainetega (konkreetsed

koostoimed vt lõik 4.5). Arstid, kes kaaluvad Cholib’i ja niatsiini (nikotiinhappe) või niatsiini

sisaldavate ravimpreparaatide lipiidisisaldust muutvate annuste (≥ 1 g ööpäevas) kombineerimist ravis,

peaksid võimalikku kasu ja riske hoolikalt kaaluma ning patsiente eriti ravi esimestel kuudel ja

ükskõik kumma ravimpreparaadi annuse suurendamisel lihasvalu, -tundlikkuse või -nõrkuse nähtude

ja sümptomite suhtes tähelepanelikult jälgima.

Simvastatiini ja tugevate (CYP)3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine suurendab oluliselt

müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski (vt lõik 4.5).

Cholib'i ei tohi koosmanustada fusidiinhappega. On olnud teateid rabdomüolüüsist (sealhulgas mõned

surmajuhtumid) patsientidel, kes said statiini kombineeritult fusidiinhappega (vt lõik 4.5). Patsientidel,

kellel peetakse vajalikuks süsteemse fusidiinhappe kasutamist, tuleks katkestada statiinravi kogu

fusidiinhappe ravi ajal. Patsientidele tuleks soovitada otsida koheselt meditsiinilist abi, kui neil peaks

tekkima mõni lihasnõrkuse, -valu või -tundlikkuse sümptom.

Statiinravi võib taasalustada seitse päeva pärast viimast fusidiinhappe annust. Erakordsetel juhtudel,

kui pikaajaline süsteemne fusidiinhappe manustamine on vajalik, nt raskete infektsioonide raviks,

tuleks koosmanustamist Cholib'iga kaaluda vaid juhtumipõhiselt ja hoolika meditsiinilise

järelvalve all.

Kreatiini kinaasi mõõtmine

Kreatiini kinaasi ei tohi mõõta suurt pingutust nõudva treeningu järel ega muu kreatiini kinaasi

suurenemise veenva põhjuse korral, kuna see muudab väärtuse tõlgendamise keeruliseks. Kui kreatiini

kinaasi tasemed on algväärtusest oluliselt kõrgemad (> 5 korda normi ülempiirist), tuleb tasemeid 5

kuni 7 päeva hiljem tulemuste kinnitamiseks uuesti mõõta.

Enne ravi

Kõiki ravi alustavaid patsiente või neid, kelle simvastatiini annust suurendatakse, tuleb müopaatia

tekkeohust teavitada ja neil tuleb paluda igasugusest seletamatust lihasvalust, -tundlikkusest

või -nõrkusest kohe teada anda.

Rabdomüolüüsi eelsoodumusega patsientide puhul tuleb ettevaatlik olla. Järgmistel juhtudel tuleb

enne ravi alustamist viitealgväärtuse määramiseks kreatiini kinaasi taset mõõta:

 Eakas (≥ 65-aastane) patsient

 Naissoost patsient

 Neerukahjustusega patsient

 Kontrollimata hüpotüreoos

 Hüpoalbumineemia

 Patsiendil või tema perekonnas on esinenud pärilikke lihaste haigusi

 Patsiendil on varem statiini või fibraadi kasutamisel lihaste toksilisust esinenud

 Alkoholi kuritarvitamine

Sellistes olukordades tuleb kaaluda raviga kaasneva riski ja võimaliku kasu suhet ning soovitatav on

patsienti kliiniliselt jälgida.

Viitealgväärtuse määramiseks tuleb kreatiini fosfokinaasi tasemeid mõõta ja soovitatav on patsienti

kliiniliselt jälgida.

Kui patsiendil on varem fibraadi või statiini manustamisel lihashaigusi esinenud, tuleb mõne teise

samasse ravimiklassi kuuluva ravimiga ravi alustamisel olla ettevaatlik. Kui kreatiini kinaasi tasemed

on algväärtusest oluliselt kõrgemad (> 5 korda normi ülempiirist), ei tohi ravi alustada.

Kui müopaatiat kahtlustatakse mõnel muul põhjusel, tuleb ravi katkestada.

Cholib’i ravi tuleb ajutiselt peatada mõned päevad enne suurt plaanilist lõikust ja ootamatu tõsise

meditsiinilise või kirurgilise seisundi korral.

Maksahäired

Mõnedel simvastatiini või fenofibraadiga ravitud patsientidel on teatatud transaminaasi taseme

suurenemisest. Enamikul juhtudel olid need suurenemised mööduvad, väikesed ja asümptomaatilised

ning ei nõudnud ravi katkestamist.

Transaminaasi tasemeid tuleb jälgida enne ravi algust, esimese 12 ravikuu jooksul iga 3 kuu tagant

ja pärast seda perioodiliselt. Patsientide suhtes, kellel transaminaasi tasemed suurenevad, tuleb olla

tähelepanelik ja ravi tuleb katkestada, kui aspartaadi aminotransferaasi (AST) ehk seerumi

glutamaat- oksaloatsetaadi transaminaasi (SGOT) ja alaniini aminotransferaasi (ALT) ehk seerumi

glutamaat-püruvaadi transaminaasi (SGPT) tasemed suurenevad rohkem kui 3 korda üle normi

ülempiiri.

Kui ilmnevad hepatiidi sümptomid (nt kollatõbi, sügelus) ja laboratoorsed analüüsid kinnitavad

diagnoosi, tuleb Cholib’i ravi lõpetada.

Cholib’i kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, kui patsient tarbib suurtes kogustes alkoholi.

Pankreatiit

Fenofibraati võtvatel patsientidel on teatatud pankreatiidi esinemisest (vt lõigud 4.3 ja 4.8). See

võib tähendada, et ravim ei ole raske hüpertriglütserideemia, suurenenud indutseeritud pankrease

ensüümide aktiivsuse tõusu või sekundaarsete nähtudega, mis ilmnevad sapiteede kivide või

ühissapijuha ummistava liiva näol, patsientidel tõhus.

Neerude talitlus

Cholib on vastunäidustatud mõõduka kuni raske neerukahjustuse korral (vt lõik 4.3).

Kerge neerupuudulikkusega patsientide puhul, kelle glomerulaarfiltratsiooni hinnanguline kiirus

on 60 kuni 89 ml/min/1,73 m2 , tuleb Cholib’i kasutamisel ettevaatlik olla (vt lõik 4.2).

Fenofibraadi monoteraapiat või fenofibraati koos statiinidega saanud patsientidel on teatatud seerumi

kreatiniinitaseme pöörduvast suurenemisest. Seerumi kreatiniinitase suurenes üldiselt aja jooksul

stabiilselt; pikaajalise ravi korral ei näidanud seerumi kreatiniinitase pideva tõusmise märke ning

langes pärast ravi katkestamist tagasi algväärtuseni.

Kliinilistes uuringutes suurenes 10% patsientidest, kes said nii fenofibraati kui simvastatiini,

kreatiniinitase algväärtuse suhtes rohkem kui 30 μmol/l; statiini monoteraapia korral oli see

4,4%. 0,3% patsientidest, kes said nimetatud toimeaineid korraga, täheldati kliiniliselt olulist

kreatiniinitaseme suurenemist väärtusteni > 200 μmol/l.

Ravi tuleb katkestada, kui kreatiniinitase tõuseb 50% normi ülempiirist kõrgemale. Kreatiniinitaset

on soovitatav mõõta esimese 3 ravikuu jooksul ja pärast seda perioodiliselt.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Mõnede statiinide ja fenofibraadi kasutamisel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse esinemisest

eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sellele võivad viidata düspnoe, kuiv köha ja üldise tervise

halvenemine (väsimus, kaalulangus ja palavik). Kui patsiendil kahtlustatakse interstitsiaalset

kopsuhaigust, tuleb Cholib’i ravi katkestada.

Diabeet

Mõnede tõendite kohaselt tõstavad statiinid ravimiklassina veresuhkru taset ja mõnedel patsientidel,

kel on oht tulevikus diabeeti haigestuda, võib tekkida hüperglükeemia, mida tuleb ravida nagu

diabeetigi. Samas kaalub selle riski üles vaskulaarse riski vähenemine statiinide kasutamisel ja seega

ei tohiks seetõttu statiiniravi katkestada. Diabeediriskiga patsiente (kelle veresuhkur on tühja kõhuga

5,6 kuni 6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidide tase on tõusnud ja kellel on kõrge vererõhk)

tuleb nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt ravijuhiste kohaselt jälgida.

Venoosne trombemboolia

FIELD uuringus teatati kopsuemboolia esinemise statistiliselt olulisest suurenemisest

(0,7% platseeborühmas ja 1,1% fenofibraati saanute rühmas; p = 0,022) ning süvaveeni tromboosi

statistiliselt ebaolulisest suurenemisest (platseebo rühmas 1,0% (48-l patsiendil 4900-st) ja

fenofibraadi rühmas 1,4% (67-l patsiendil 4895-st); p = 0,074). Venoosse trombemboolia tekkeriski

suurenemine võib olla seotud suurenenud homotsüsteiinitasemega, mis on tromboosi riskitegur, ja

teiste tuvastamata teguritega. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole selge. Seega tuleb varem

kopsuembooliat kogenud patsientide puhul ettevaatlik olla.

Abiained

Kuna see ravimpreparaat sisaldab laktoosi, ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, Lapi

laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid seda ravimpreparaati võtta.

Kuna see ravimpreparaat sisaldab sahharoosi, ei tohi harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse,

glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharaas-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid seda ravimit

võtta.

See ravimpreparaat sisaldab päikeseloojangukollast FCF (E110), mis võib tekitada allergilisi

reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid Cholib’iga pole uuritud.

Monoteraapiaid puudutavad koostoimed

CYP3A4 inhibiitorid

Simvastatiin on tsütokroomi P450 3A4 substraat.

Tsütokroomi P450 3A4 tugevad inhibiitorid suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski,

suurendades simvastatiiniravi ajal HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime kontsentratsiooni plasmas.

Inhibiitorite hulka kuuluvad itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin,

telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir) ja nefasodoon.

Itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite (nt nelfinaviiri),

erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga kombineerimine on vastunäidustatud

(vt lõik 4.3). Kui itrakonasooli-, ketokonasooli-, posakonasooli-, erütromütsiini-, klaritromütsiini- või

telitromütsiiniravi on vältimatu, tuleb Cholib’i manustamine selleks ajaks katkestada.

Cholib’i kombineerimisel teatud vähem tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik.

Need inhibiitorid on flukonasool, verapamiil ja diltiaseem (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Danasool

Danasooli ja simvastatiini samaaegne manustamine suurendab müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski.

Simvastatiini päevane annus ei tohi ületada danasooli saavatel patsientidel 10 mg. Seega on Cholib’i ja

danasooli samaaegne manustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Tsüklosporiin

Tsüklosporiini ja simvastatiini samaaegne manustamine suurendab müopaatia ja rabdomüolüüsi

tekkeriski. Kuigi tekkemehhanism pole täielikult selge, on täheldatud, et tsüklosporiin suurendab

oletatavasti osaliselt CYP3A4 ja OATP-1B1 transporteri inhibitsiooni tõttu simvastatiinhappe hulka

plasmas (AUC). Kuna simvastatiini päevane annus ei tohi ületada tsüklosporiini võtvate patsientide

puhul 10 mg, on Cholib’i ja tsüklosporiini samaaegne manustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Amiodaroon, amlodipiin, diltiaseem ja verapamiil

Amiodarooni, amlodipiini, diltiaseemi ja verapamiili ning 40 mg päevase annusega simvastatiini

samaaegne kasutamine suurendab müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski.

Kliinilises uuringus teatati müopaatia esinemisest 6% patsientidel, kes said amiodarooni ja 80 mg

simvastatiini, samas kui üksnes 80 mg simvastatiini saanud patsientidest esines müopaatiat 0,4%-l.

Amlodipiini ja simvastatiini samaaegne manustamine suurendas simvastatiinhappe hulka 1,6 korda.

Diltiaseemi ja simvastatiini samaaegne manustamine suurendas tõenäoliselt CYP3A4 pärssimise tõttu

simvastatiinhappe hulka 2,7 korda.

Verapamiili ja simvastatiini samaaegne manustamine suurendas tõenäoliselt osaliselt CYP3A4

pärssimise tõttu simvastatiinhappe hulka plasmas 2,3 korda.

Seega ei tohi Cholib’i päevane annus ületada amiodarooni, amlodipiini, diltiaseemi või verapamiili

manustavate patsientide puhul 145 mg/20 mg.

Muud statiinid ja fibraadid

Gemfibrosiil suurendab simvastatiini AUC-d, võimalik et glükuronisatsioonitee pärssimise tõttu,

1,9 korda. Gemfibrosiili ja simvastatiini samaaegne manustamine suurendab oluliselt müopaatia ja

rabdomüolüüsi tekkeriski. Patsientidel, kes saavad samal ajal muid fibraate või statiine, suureneb

samuti rabdomüolüüsi tekkerisk. Seega on Cholib’i ja gemfibrosiili, muude fibraatide või statiinide

samaaegne manustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Niatsiin (nikotiinhape)

Statiinide ja niatsiini (nikotiinhappe) samaaegse manustamisega lipiidisisaldust muutvates annustes

(≥ 1 g päevas) on seostatud müopaatia/rabdomüolüüsi esinemisjuhte, kuna on teada, et niatsiin ja

statiinid võivad eraldi manustades müopaatiat põhjustada.

Arstid, kes kaaluvad Cholib’i ja niatsiini (nikotiinhappe) või niatsiini sisaldavate ravimpreparaatide

lipiidisisaldust muutvate annuste (≥ 1 g päevas) kombineerimist ravis, peaksid võimalikku kasu ja

riske hoolikalt kaaluma ning patsiente eriti ravi esimestel kuudel ja ükskõik kumma ravimpreparaadi

annuse suurendamisel lihasvalu, -tundlikkuse või -nõrkuse suhtes tähelepanelikult jälgima.

Fusidiinhape

Müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi tekkerisk võib suureneda süsteemse fusidiinhappe ja statiinide

samaaegsel manustamisel. Antud kombinatsiooni koosmanustamine võib põhjustada mõlema aine

plasmakontsentratsioonide tõusu. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline või

farmakokineetiline või mõlemat) on teadmata. On olnud teateid rabdomüolüüsist (sealhulgas mõned

surmajuhtumid) patsientidel, kes said seda kombinatsiooni.

Kui ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleks ravi Cholib'iga katkestada kogu fusidiinhapperavi ajaks

(vt ka lõik 4.4).

Greibimahl

Greibimahl inhibeerib ensüümi CYP3A4. Suures koguses (üle 1 liitri päevas) greibimahla ja

simvastatiini samaaegse tarbimise tagajärjel suurenes simvastatiinhappe hulk plasmas 7 korda.

240 ml greibimahla tarbimine hommikul ja simvastatiini manustamine õhtul põhjustasid samuti

simvastatiinhappe hulga 1,9-kordse suurenemise plasmas. Greibimahla tarbimist tuleb seega

Cholib’i ravi ajal vältida.

Kolhitsiin

Kolhitsiini ja simvastatiini samaaegsel kasutamisel neerupuudulikkusega patsientidel on teatatud

müopaatia ja rabdomüolüüsi esinemisest. Seega on soovitatav kolhitsiini ja Cholib’i võtvaid patsiente

hoolikalt kliiniliselt jälgida.

K-vitamiini antagonistid

Fenofibraat ja simvastatiin parandavad K-vitamiini antagonistide toimet ning võivad veritsusohtu

suurendada. Suukaudsete antikoagulantide annust on soovitatav ravi alguses umbes ühe kolmandiku

võrra vähendada ja seejärel vajaduse korral vastavalt INR-i jälgimisele samm-sammult kohandada.

INR tuleb enne Cholib’i ravi alustamist ja varajase ravi käigus piisavalt sageli kindlaks määrata

veendumaks, et INR on terapeutilises vahemikus. INR-i saab suukaudseid antikoagulante võtvate

patsientide jaoks soovitatavate intervallidega jälgida. Kui Cholib’i annust muudetakse või ravimi

manustamine katkestatakse, tuleb sama protseduuri korrata. Cholib’i ravi ei ole seostatud veritsusega

patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Glitasoonid

Fenofibraadi ja glitasoonide samaaegsel manustamisel on teatatud mõnedest paradoksaalsetest HDL-C

pöörduva vähenemise juhtudest. Seega, kui Cholib’i manustatakse koos glitasoonidega, on soovitatav

HDL-C jälgida ja üks kahest ravist liiga madala HDL-C korral katkestada.

Rifampitsiin

Kuna rifampitsiin on tugev CYP3A4 indutseerija, mis kiirendab simvastatiini metabolismi, ei pruugi

simvastatiin pikaajalist rifampitsiiniravi (nt tuberkuloosiravi) saavate patsientide puhul tõhus olla.

Normaalsetel vabatahtlikel vähenes simvastatiinhappe hulk plasmas rifampitsiini samaaegsel

manustamisel 93% võrra.

Toimed teiste ravimpreparaatide farmakokineetilistele omadustele

Fenofibraat ja simvastatiin ei ole CYP3A4 inhibiitorid ega indutseerijad. Seega ei mõjuta Cholib

tõenäoliselt ensüümi CYP3A4 kaudu metaboliseeritud ainete plasmakontsentratsioone.

Fenofibraat ja simvastatiin ei ole CYP2D6, CYP2E1 ega CYP1A2 inhibiitorid. Fenofibraat on

ensüümi CYP2C9 kerge kuni mõõdukas inhibiitor ja ensüümide CYP2C19 ja CYP2A6 nõrk inhibiitor.

Patsiente, kellele manustatakse korraga Cholib’i ja ensüümi CYP2C19, CYP2A6 või iseäranis

CYP2C9 metaboliseeritavate madala terapeutilise indeksiga ravimeid, tuleb hoolikalt jälgida ning

nende ravimite annust on soovitatav vajaduse korral muuta.

Koostoime simvastatiini ja fenofibraadi vahel

Fenofibraadi korduvmanustamise toimeid ühe või mitme annuse simvastatiini farmakokineetikale

on uuritud tervetel vabatahtlikel kahes väiksemas uurimuses (n=12), millele järgnes suurem (n= 85).

Ühes uuringus vähenes simvastatiinihappe (SVH), simvastatiini peamise aktiivse metaboliidi, AUC

42% võrra (90% CI 24.56%), kui ühekordne simvastatiini 40 mg annus kombineeriti korduva

fenofibraadi 160 mg annuste manustamisega. Teises uuringus [Bergman jt, 2004] viisid korduvad

simvastatiini 80 mg ja fenofibraadi 160 mg annuste manustamised SVH AUC alanemiseni 36%

võrra (90% CI 30.42%). Suuremas uuringus ilmnes SVH AUC alanemine 21% võrra (90% CI 14.27%)

pärast korduvaid simvastatiini 40 mg ja fenofibraadi 145 mg annuste koosmanustamisi õhtuti.

See ei olnud oluliselt erinev 29%-lisest (90% CI 22.35%) SVH AUC alanemisest, mis ilmnes, kui

koosmanustamine toimus 12-tunnise vahega – simvastatiin 40 mg õhtuti ja fenofibraat 145 mg

hommikuti.

Ei uuritud, kas fenofibraat omas toimet teistele simvastatiini aktiivsetele metaboliitidele.

Täpne koostoimemehhanism ei ole teada. Olemasolevate kliiniliste andmete põhjal ei olnud toime

LDL-C alanemisele oluliselt erinev simvastatiini monoteraapiast, kui LDL-C on kontrollitud raviga

alustamise ajal.

Kõrgeima registreertitud annuse, simvastatiini 40 või 80 mg korduv annustamine ei mõjutanud

fenofibriinhappe plasmataseme püsikontsentratsiooni.

Allolevas tabelis on toodud koostoimeid omavate ainete väljakirjutamise soovituste kokkuvõte

(vt ka lõigud 4.2 ja 4.3).

Koostoimet omavad ained Soovitused ravimi määramiseks

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid:

itrakonasool

ketokonasool

flukonasool

posakonasool

erütromütsiin

klaritromütsiin

telitromütsiin

HIV proteaasi inhibiitorid (nt

nelfinaviir)

nefasodoon

Cholib’i puhul vastunäidustatud

Danasool

Tsüklosporiin Cholib’i puhul vastunäidustatud

Gemfibrosiil, muud statiinid ja fibraadid Cholib’i puhul vastunäidustatud

Amiodaroon

Verapamiil

Diltiaseem

Amlodipiin

Ärge võtke rohkem kui üks Cholib’i 145 mg/20 mg tablett

ööpäevas, välja arvatud juhul, kui kliiniline kasu on riskist

suurem.

Niatsiin (nikotiinhape) ≥ 1 g/päevas

Vältige koos Cholib’iga võtmist, välja arvatud juhul,

kui kliiniline kasu on riskist suurem.

Jälgige patsiente lihasvalu, -tundlikkuse või -nõrkuse

nähtude ja sümptomite suhtes.

Fusidiinhape Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Võib kaaluda

Cholib’i ravi ajutist katkestamist.

Greibimahl Vältige Cholib’i võtmise ajal.

K-vitamiini antagonistid Kohandage nende suukaudsete antikoagulantide annust

vastavalt INR-le.

Glitasoonid Jälgige HDL-C ja katkestage üks kahest ravist

(glitasooni või Cholib’i ravi), kui HDL-C on liiga madal.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Cholib

Kuna simvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt edasi), on ka Cholib raseduse ajal

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fenofibraat

Fenofibraadi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud toksilist

toimet embrüole emasloomal toksilisuse vahemikku jäävate annuste juures (vt lõik 5.3). Võimalik risk

inimesele ei ole teada. Seega tohib raseduse ajal fenofibraati kasutada üksnes pärast riski/kasu suhte

hoolikat kaalumist.

Simvastatiin

Simvastatiin on vastunäidustatud raseduse ajal. Selle ohutus rasedatel ei ole tõestatud. Ema ravimisel

simvastatiiniga võib loote mevalonaaditase langeda (mevalonaat on kolesterooli biosünteesi eelühend).

Seetõttu ei tohi simvastatiini kasutada naistel, kes on rasedad, kavatsevad rasestuda või arvavad end

olevat rasedad. Simvastatiiniravi tuleb raseduse ajaks või seniks, kuni on kindlaks tehtud, et naine ei

ole rase, katkestada.

Imetamine

Ei ole teada, kas fenofibraat, simvastatiin ja/või nende metaboliidid erituvad rinnapiima. Seega on

Cholib vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomadel on täheldatud pöörduvat toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Fertiilsuse kohta Cholib’i kasutamisel ei ole kliinilisi andmeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fenofibraadil puudub või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Simvastatiini turuletulekujärgselt on harva teatatud pearinglusest. Seda kõrvaltoimet tuleks

Cholib’i ravi ajal sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel arvestada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Cholib’i ravi ajal kõige sagedamini täheldatud ravimi kõrvaltoimed on vere kreatiniinitaseme tõus,

ülemiste hingamisteede infektsioon, trombotsüütide hulga suurenemine, gastroenteriit ja alaniini

aminotransferaasi taseme suurenemine.

Kõrvaltoimete tabuleeritud loetelu

Neljas 24 nädalat kestnud topeltpimedas kliinilises uuringus manustati 1237 patsiendile samaaegselt

fenofibraati ja simvastatiini. Nende nelja uuringu koondanalüüsis oli ravi katkestamise määr ravimi

kõrvaltoimete tõttu pärast 12 nädalat 5,0% (51 katsealust 1012-st), kui päevas manustati

145 mg/20 mg fenofibraati ja simvastatiini, ning 1,8% (4 katsealust 225-st), kui 12 nädala jooksul

manustati päevas 145 mg/40 mg fenofibraati ja simvastatiini.

Fenofibraati ja simvastatiini korraga manustanud patsientidel teatatud ravimi kõrvaltoimed on

loetletud allpool organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kaupa.

Cholib’i kõrvaltoimed vastavad andmetele, mis on teada selle kahe toimeaine, fenofibraadi ja

simvastatiini kohta.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on järjestatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000),

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Fenofibraadi ja simvastatiini (Cholib’i) koosmanustamisel täheldatud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Sagedus

Infektsioonid ja infestatsioonid Ülemiste hingamisteede infektsioon, gastroenteriit sage

Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsüütide hulga suurenemine sage

Maksa ja sapiteede häired Alaniini aminotransferaasi suurenemine sage

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused Dermatiit ja ekseem aeg-ajalt

Uuringud Vere kreatiniinitaseme suurenemine (vt lõigud 4.3 ja 4.4) väga sage

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vere kreatiniinitaseme suurenemine: 10% patsientidest, kes manustasid nii fenofibraati kui ka

simvastatiini, suurenes kreatiniinitase algväärtuse suhtes rohkem kui 30 μmol/l; statiini monoteraapia

korral oli see 4,4%. 0,3% patsientidest, kes nimetatud toimeaineid korraga manustasid, täheldati

kliiniliselt olulist kreatiniinitaseme suurenemist väärtusteni ≥ 200 μmol/l.

Lisateave fikseeritud annusega kombinatsiooni kuuluvate individuaalsete toimeainete kohta

Allpool on loetletud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud täiendavad kõrvaltoimed,

mida seostatakse simvastatiini või fenofibraati sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisega ja mis

võivad Cholib’i kasutamisel esineda. Sageduste kategooriad põhinevad EL-is saadaoleva simvastatiini

ja fenofibraadi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Vere glükoositaseme suurenemine teadmata

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pankreatiit

* 9795 II tüüpi diabeeti põdeva patsiendiga tehtud randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus

FIELD täheldati fenofibraati manustanud patsientidel platseebot saanud patsientidega võrreldes

pankreatiidi esinemisjuhtude statistiliselt olulist suurenemist (0,8% versus 0,5%; p=0,031). Samas

uuringus teatati kopsuemboolia esinemise statistiliselt olulisest suurenemisest (0,7% [32 patsiendil

4900-st] platseeborühmas ja 1,1% [53 patsiendil 4895-st] fenofibraati manustanud rühmas; p=0,022)

ning süvaveeni tromboosi statistiliselt ebaolulisest suurenemisest (platseebo korral 1,0% [48 patsiendil

4900-st] ja fenofibraadi korral 1,4% [67 patsiendil 4895-st]; p=0,074).

Müopaatia

** Kliinilises uuringus esines patsientidel, kes manustasid päevas 80 mg simvastatiini, võrreldes

patsientidega, kes manustasid päevas 20 mg sama toimeainet, müopaatiat sagedamini (vastavalt 1,0%

vs 0,02%).

Ülitundlikkussündroom

*** Harva on teatatud ilmse ülitundlikkussündroomi esinemisest, mis hõlmab järgmisi nähte:

angioödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia, dermatomüosiit, vaskuliit,

trombotsütopeenia, eosinofiilia, suurenenud erütrotsüütide settekiirus, artriit ja artralgia, urtikaaria,

valgustundlikkus, palavik, punetus, düspnoe ja üldine halb enesetunne.

Diabeet

**** Diabeet: diabeediriskiga patsiente (kelle veresuhkur on tühja kõhuga 5,6 kuni 6,9 mmol/l, KMI

> 30 kg/m2, triglütseriidide tase on tõusnud ja kellel on kõrge vererõhk) tuleb nii kliiniliselt kui ka

biokeemiliselt ravijuhiste kohaselt jälgida.

Kõrgem vere homotsüsteiinitase

***** Fenofibraadiga ravitud patsientide keskmine vere homotsüsteiinitaseme tõus oli FIELD

uuringus 6,5 μmol/l ning normaalne tase taastus fenofibraadiravi katkestamisel.

Kahtlustatavatest kõrvaltoimetest teatamine

On oluline teatada kõrvaltoimetest pärast antud ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab

meditsiinitoote kasu/riski tasakaalu pideva järelvalve teostamist. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada

igast kahtlustatavast kõrvaltoimest läbi riikliku teatamissüsteemi, mis on kirjas Lisas V.

4.9 Üleannustamine

Cholib

Kindlat antidooti pole teada. Kui kahtlustate üleannustamist, tuleb rakendada sümptomaatilist ravi ja

vastavaid toetavaid meetmeid.

Fenofibraat

On kirjeldatud üksikuid fenofibraadi üleannustamise juhtumeid. Enamikul juhtudel üleannustamise

kliinilisi sümptomeid ei esinenud. Fenofibraat ei eritu hemodialüüsi käigus.

Simvastatiin

On teatatud mõnedest simvastatiini üleannustamise juhtudest; maksimaalne manustatud annus

oli 3,6 g. Kõik patsiendid taastusid ilma tüsistusteta. Üleannustamise korral ei ole kindlat ravi. Tuleb

rakendada sümptomaatilist ravi ja toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

kombineerituna muude lipiidisisaldust muutvate ainetega, ATC-kood: C10BA04

Toimemehhanism

Fenofibraat

Fenofibraat on fibraathappe derivaat, mille inimestel täheldatud lipiidisisaldust muutvad toimed

tulenevad peroksüsoom proliferaator-aktiveeritud retseptor alfa aktiveerimisest (PPARα).

Fenofibraat aktiveerib PPARα aktiveerimise kaudu lipoproteiini lipaaside tootmist ja vähendab

apoproteiin CIII tootmist. PPARα aktiveerimine indutseerib ka apoproteiinide AI ja AII sünteesi

suurenemise.

Simvastatiin

Simvastatiin, mis on inaktiivne laktoon, hüdrolüüsub maksas vastavasse aktiivsesse

beeta-hüdroksühappe vormi, millel on HMG-CoA reduktaasi (3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-CoA

reduktaas) inhibeerimisel tugev toime. See ensüüm katalüüsib HMG-CoA muutmise mevalonaadiks,

mis on kolesterooli biosünteesi varajane ja kiirust limiteeriv staadium.

Cholib

Cholib sisaldab fenofibraati ja simvastatiini, millel on erinevad toimimismudelid, nagu ülalpool

kirjeldatud.

Farmakodünaamilised toimed

Fenofibraat

Fenofibraadi uuringud lipoproteiinide fraktsioonide suhtes näitavad LDL ja VLDL-kolesterooli

(VLDL-C) tasemete alanemist. HDL-C tasemed on tihti tõusnud. LDL ja VLDL triglütseriidid on

alanenud. Üldine toime on madala ja väga madala tihedusega lipoproteiinide taseme alanemine suure

tihedusega lipoproteiinideks.

Fenofibraadil on ka urikosuuriline toime, mis viib kusihappe tasemete alanemiseni ligikaudu 25%.

Simvastatiin

On täheldatud, et simvastatiin vähendab nii normaalseid kui ka suurenenud LDL-C kontsentratsioone.

LDL moodustub väga madala tihedusega proteiinist (VLDL) ja seda kataboliseerib valdavalt kõrge

afiinsusega LDL-retseptor. Simvastatiini LDL-i langetav toimemehhanism võib hõlmata nii VLDL-C

kontsentratsiooni vähendamist kui ka LDL-retseptori indutseerimist, mille tagajärjel LDL-C tootmine

väheneb ja katabolism suureneb. Apolipoproteiin B langeb samuti simvastatiiniravi ajal oluliselt.

Lisaks suurendab simvastatiin mõõdukalt HDL-kolesterooli taset ja vähendab triglütseriidide taset

plasmas. Nende muutuste tulemusena väheneb TC suhe HDL-C ja LDL-C suhe HDL-C-ga.

Cholib

Simvastatiini ja fenofibraadi vastavad toimed täiendavad teineteist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Cholib

Kliinilises programmis tehti neli keskset uuringut. Statiinravi 6-nädalasel sissejuhataval perioodil

kaasati uuringusse kokku 7583 segatüüpi düslipideemiaga katsealust. Nendest 2474 katsealust

randomiseeriti 24-nädalasele ravile, mis nägi ette ravimi võtmist üks kord päevas õhtuti, 1237

katsealust manustasid korraga fenofibraati ja simvastatiini ning 1230 said statiini monoteraapiat.

Cholib 145/40

Uuringus 0502 hinnati fenofibraadi-simvastatiini kombinatsiooni püsiannuse ja statiini

võrdlusravimina kogu 24-nädalase topeltpimeda perioodi jooksul. Peamine efektiivsuse kriteerium oli

fenofibraadi 145 ja simvastatiini 40 mg kombinatsiooni paremus võrreldes simvastatiini 40 mg

monoteraapiaga TG ja LDL-C alanemisele ja HDL-C tõusule 12-ndal nädalal.

12ndal ja 24ndal nädalal osutus fenofibraadi 145 mg ja simvastatiini 40 mg (F145/S40) kombinatsioon

paremaks võrreldes simvastatiin 40 mg (S40) monoteraapiaga TG alanemisel ja HDL-C suurenemisel.

Kombinatsioon F145/S40 näitas paremust S40 LDL-C alandamisel vaid 24ndal nädalal, alates

mitteolulisest LDL-C 1,2% alanemisest 12ndal nädalal kuni statistiliselt olulise 7,2% alanemiseni

24ndal nädalal.

*Ravi võrdlus sisaldab erinevusi vähimruutude keskmiste vahel kombinatsioon- ja monoteraapia

rühmades ja neile vastavaid 95% CI.

Teiste parameetrite tulemused 24. nädalal on esitatud allolevas tabelis.

F145/S40 näitas statistiliselt olulist paremust kõikide parameetrite puhul, välja arvatud ApoA1 tõus.

*Ravi võrdlus sisaldab erinevusi vähimruutude keskmiste kohta Feno 145 + Simva 40 ja Simva 40

vahel, ja neile vastavaid 95% CI.

Cholib 145/20

Uuringus 0501 hinnati kahe erineva annuse fenofibraadi-simvastatiini kombinatsiooni 40 mg

simvastatiiniga 24-nädalase topeltpimeda perioodi jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli fenofibraadi

145 ja simvastatiini 20 mg kombinatsiooni paremus võrreldes simvastatiin 40 mg TG ja HDL-C

suurenemisele ja LDL-C alanemisele 12-ndal nädalal.

Simva 40 vahel, ja neile vastavaid 95% CI.

Pärast 12 ravinädalat osutus fenofibraadi 145 mg ja simvastatiini 20 mg kombinatsioon paremaks

võrreldes simvastatiin 40 mg monoteraapiaga TG alanemisel ja HDL-C suurenemisel, kuid LDL-C

osas jäi mittehalvemuse kriteerium täitmata. Kombinatsioon fenofibraat 145 mg koos simvastatiin 20

mg-ga näitas statistiliselt olulist paremust apoA1 suurenemise ning fibrinogeeni alanemise suhtes,

võrreldes simvastatiin 40 mg-ga.

Toetav uuring

Uuring Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) oli randomiseeritud

platseebokontrollitud uuring, mis tehti 5518 patsiendiga, kes põdesid II tüüpi diabeeti ja keda raviti

lisaks simvastatiinile fenofibraadiga. Fenofibraat- ja simvastatiiniravis ei täheldatud olulisi erinevusi

võrreldes simvastatiini monoteraapiaga esmase liittulemusnäitaja, mittefataalse müokardi infarkti,

mittefataalse insuldi ja kardiovaskulaarse surma, suhtes (riskisuhe [HR] 0,92; 95% CI 0,79.1,08,

p = 0,32; absoluutne riski vähenemine: 0,74%). Eelnevalt kindlaks määratud alamrühmas, millesse

kuulusid düslipideemiat põdevad patsiendid, kes uuringu algul paigutusid HDL-C kõige alumisse

tertsiili (≤ 34 mg/dl või 0,88 mmol/l) ja triglütseriidide kõige ülemisse tertsiili (≥ 204 mg/dl

või 2,3 mmol/l), täheldati fenofibraadi ja simvastatiini samaaegsel kasutamisel esmase

liittulemusnäitaja (riskisuhe [HR] 0,69; 95% CI 0,49.0,97, p = 0,03; absoluutne riski

vähenemine: 4,95%) osas 31% suhtelist vähenemist võrreldes simvastitiini monoteraapiaga. Teine

eelnevalt kindlaks määratud alamrühma analüüs tuvastas statistiliselt olulise soost oleneva ravi

koostoime (p = 0,01), mis viitab meeste puhul kombineeritud ravi võimalikule kasule (p = 0,037),

aga naistel esmase tulemusena potentsiaalselt kõrgemale riskile kombineeritud ravi korral võrreldes

simvastatiini monoteraapiaga (p = 0,069). Seda ei täheldatud eespool mainitud düslipideemiaga

patsientide alamrühmas, kuid samas polnud ka selgeid tõendeid fenofibraadi- ja simvastatiiniravi

kasu kohta düslipideemiat põdevatel naistel ning võimalikku kahjulikku toimet ei saanud selles

alamrühmas välistada.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Cholib’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta kombineeritud düslipideemia korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Aktiivsete metaboliitide, fenofibraathappe ja simvastatiinhappe AUC, AUC(0-t) ja (Cmax)

geomeetriliste keskmiste väärtused ja võrdluseks 90% CI-d pärast fikseeritud annusega kombineeritud

Cholib’i 145 mg/20 mg tableti manustamist ja 145 mg fenofibraadi ja 20 mg simvastatiini eraldi

tablettide samaaegset manustamist nagu neid kliinilises programmis kasutati, olid 80-125%

bioekvivalentsuse vahemikus.

Inaktiivse toimeaine simvastatiini geomeetriline keskmine maksimaalne plasmatase (Cmax) oli

2,7 ng/ml fikseeritud annusega kombineeritud Cholib 145 mg/20 mg tableti puhul ja 3,9 ng/ml 145 mg

fenofibraadi ja 20 mg simvastatiini eraldi tablettide samaaegsel manustamisel nagu neid kliinilises

programmis kasutati.

Geomeetriliste keskmiste väärtused ja 90% CI-d simvastatiini plasmasisalduse (AUC ja AUC(0-t))

võrdluseks pärast fikseeritud annusega kombineeritud Cholib’i 145 mg/20 mg tableti manustamist

ja 145 mg fenofibraadi ja 20 mg simvastatiini eraldi tablettide samaaegset manustamist nagu neid

kliinilises programmis kasutati, olid 80-125% bioekvivalentsuse vahemikus.

Imendumine

Fenofibraat saavutab maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (Cmax) 2.4 tundi pärast suukaudset

manustamist. Plasmakontsentratsioonid on igal isikul pideva ravi korral stabiilsed.

Fenofibraat on vees lahustumatu ja tuleks võtta koos toiduga, et hõlbustada imendumist. Fenofibraat

145 mg tablettide ravimvormis kasutatav mikroniseeritud fenofibraat ja NanoCrystal® tehnoloogia

suurendavad selle imendumist.

Erinevalt eelmistest fenofibraadi preparaatidest ei sõltu maksimaalne plasmakontsentratsioon ja üldine

avaldumine antud ravimvormi puhul toidu tarbimisest.

Toidu mõju kohta tehtud uuring, kus terved meessoost ja naissoost patsiendid manustasid tühja kõhuga

ja koos suure rasvasisaldusega einega antud ravimvormi 145 mg fenofibraadi tablette, näitas, et toit ei

mõjuta fenofibraathappe imendumist (AUC ja Cmax).

Seetõttu võib fenofibraati sisaldavat Cholib’i võtta söögikordadest olenemata.

Ühe annuse manustamise ja pideva ravi järel tehtud farmakokineetilised uuringud on näidanud, et

ravim ei kuhju.

Simvastatiin on inaktiivne laktoon, mis hüdrolüüsub vabalt in vivo vastavaks beeta-hüdroksühappeks,

HMG-CoA reduktaasi tugevaks inhibiitoriks. Hüdrolüüs toimub peamiselt maksas ja hüdrolüüsi kiirus

inimese plasmas on väga väike.

Simvastatiin imendub hästi ja läbib ulatusliku maksapassaaži. Eritumine maksas sõltub maksa

verevoolust. Maks on aktiivse vormi esmane toimekoht. Leiti, et beeta-hüdroksühappe saadavus

suures vereringes on simvastatiini suukaudse manustamise järel väiksem kui 5% annusest. Aktiivsete

inhibiitorite maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse umbes 1.2 tundi pärast simvastatiini

manustamist. Manustamine koos toiduga ei mõjuta imendumist.

Ühe ja mitme simvastatiiniannuse farmakokineetilised uuringud näitavad, et ravimpreparaat ei kuhju

pärast mitme annuse manustamist.

Jaotumine

Fenofibraathape seotakse tugevalt plasmas oleva albumiiniga (rohkem kui 99% ulatuses).

Simvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi seonduvus valkudega on > 95%.

Biotransformatsioon ja eritumine

Esteraas hüdrolüüsib fenofibraadi pärast suukaudset manustamist kiiresti aktiivseks metaboliidiks

fenofibraathappeks. Plasmas ei ole fenofibraat muutumatul kujul määratav. Fenofibraat ei ole

CYP3A4 substraat. Maksa mikrosomaalsed ensüümid pole kaasatud tema metabolismi.

Ravim väljub organismist peamiselt uriiniga. Peaaegu kogu ravim eritub 6 päeva jooksul. Fenofibraat

väljub organismist peamiselt fenofibraathappe ja selle glükuroonkonjugaadi kujul. Eakatel patsientidel

fenofibraathappe kogu plasmakliirens ei muutu.

Ühe annuse manustamise ja pideva ravi järel tehtud farmakokineetilised uuringud on näidanud,

et ravim ei kuhju. Fenofibraathape ei eritu hemodialüüsi kaudu.

Plasma keskmine poolväärtusaeg: fenofibraathappe plasmast eritumise poolväärtusaeg on umbes

20 tundi.

Simvastatiin on ensüümi CYP3A4 substraat. Simvastatiini peamised inimese plasmas leiduvad

metaboliidid on beeta-hüdroksühape ja neli täiendavat aktiivset metaboliiti. Radioaktiivse

simvastatiini annuse suukaudsel manustamisel inimesele eritus 13% radioaktiivsusest 96 tunni jooksul

organismist uriini ja 60% rooja kaudu. Roojas leiduv kogus tähistab nii sapiga väljutatud imendunud

ravimpreparaadi ekvivalente kui ka imendumata ravimpreparaati. Beeta-hüdroksühappe intravenoosse

süstimise järel on selle poolväärtusaeg keskmiselt 1,9 tundi. Intravenoossest annusest väljus

inhibiitoritena uriiniga keskmiselt 0,3%.

Fenofibraadi korduvmanustamise toimeid ühe või mitme annuse simvastatiini farmakokineetikale

on uuritud tervetel vabatahtlikel kahes väiksemas uurimuses (n=12), millele järgnes suurem (n= 85).

Ühes uuringus vähenes simvastatiinihappe (SVH), simvastatiini peamise aktiivse metaboliidi, AUC

42% võrra (90% CI 24.56%), kui ühekordne simvastatiini 40 mg annus manustati samaaegselt pärast

fenofibraadi 160 mg korduvat manustamist. Teises uuringus [Bergman jt, 2004] viisid korduvad

simvastatiini 80 mg ja fenofibraadi 160 mg annuste manustamised SVH AUC alanemiseni 36% võrra

(90% CI 30.42%). Suuremas uuringus ilmnes SVH AUC alanemine 21% võrra (90% CI 14.27%)

pärast korduvaid simvastatiini 40 mg ja fenofibraadi 145 mg annuste koosmanustamisi õhtuti. See ei

olnud oluliselt erinev 29%-lisest (90% CI 22.35%) SVH AUC alanemisest, mis ilmnes, kui

koosmanustamine toimus 12-tunnise vahega – 40 mg simvastatiini õhtuti ja 145 mg fenofibraati

hommikuti.

Ei uuritud, kas fenofibraat omas toimet teistele simvastatiini aktiivsetele metaboliitidele.

Täpne koostoimemehhanism ei ole teada. Olemasolevate kliiniliste andmete põhjal ei olnud toime

LDL-C alanemisele oluliselt erinev simvastatiini monoteraapiast, kui LDL-C on kontrollitud raviga

alustamise ajal.

Kõrgeima registreeritud annuse, simvastatiini 40 või 80 mg korduv annustamine ei mõjutanud

fenofibriinhappe plasma püsikontsentratsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Fikseeritud annusega kombineeritud Cholib’i pole prekliinilistes uuringutes vaadeldud.

Fenofibraat

Ägeda toksilisuse uuringutest ei pärine fenofibraadi spetsiifilise toksilisuse kohta asjakohaseid

andmeid.

Kolmekuulises mittekliinilises uuringus, kus rottidele manustati suu kaudu fenofibraadi aktiivset

metaboliiti fenofibriinhapet, täheldati skeletilihaste toksilisust (eriti lihastele, mis sisaldavad rohkelt I

tüüpi aeglaselt kokkutõmbuvaid lihaskiude) ja kardiaalset taandarengut, aneemiat ja kehakaalu

langust, kui aine kogus ületas inimese skeletilihaste toksilisuse näitajat 50 korda või rohkem,

kardiomüotoksilisuse näitajat rohkem kui 15 korda.

Koertel, keda raviti 3 kuu jooksul kliinilisest AUC-st umbes 7 korda suurema ravimikogusega, võis

seedetraktis tähendada haavandeid ja kulumist, mis paranesid pärast ravi lõppu.

Fenofibraadi uuringud ei ole mutageensust näidanud.

Rottide ja hiirtega tehtud kartsinogeensuse uuringutes on leitud maksakasvajaid, mida võib seostada

peroksüsoomi proliferatsiooniga. Need muutused on omased närilistele ja teistel liikidel pole neid

võrreldavate annusetasemete juures täheldatud. See ei oma inimese ravimisel tähtsust.

Hiirtel, rottidel ja küülikutel tehtud uuringud ei ole näidanud mingit teratogeenset toimet. Ema

toksilisuse vahemikku jäävate annuste juures täheldati toksilist toimet embrüole. Suurte annuste korral

täheldati tiinuse pikenemist ja raskemat poegimist.

Mittekliinilistes fenofibraadi uuringutes, mis vaatlesid kahjulikku toimet reproduktiivsusele, ei

tuvastatud mitte mingit mõju fertiilsusele, kuid noortel koertel tehtud fenofibraathappe

korduvtoksilisuse uuringutes täheldati pöörduvat hüpospermiat, testikulaarset vakuolisatsiooni ja

munasarjade ebaküpsust.

Simvastatiin

Loomadel tehtud konventsionaalsete farmakodünaamiliste omaduste, korduvtoksilisuse,

genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringute järgi ei ole patsiendile muid riske kui need, mis

esinevad farmakoloogiliste mehhanismide tõttu. Nii rottidel kui ka küülikutel ei põhjustanud

maksimaalselt talutavad simvastatiini annused mitte mingeid loote väärarenguid ega mõjutanud

fertiilsust, reproduktiivsust ega vastsündinu arengut.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Butüülhüdroksüanisool (E320)

Laktoosmonohüdraat

Naatriumlaurüülsulfaat

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Naatriumdokusaat

Sahharoos

Sidrunhappe monohüdraat (E330)

Hüpromelloos (E464)

Krospovidoon (E1202)

Magneesiumstearaat (E572)

Räniga küllastatud mikrokristalliline tselluloos (koosneb mikrokristallilisest tselluloosist ja kolloidsest

veevabast ränidioksiidist)

Askorbiinhape (E300)

Õhuke polümeerikate

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203)

Titaandioksiid (E171)

Talk (E553b)

Letsitiin (pärit sojaubadest (E322))

Ksantaankummi (E415)

Punane raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Päikeseloojangukollane FCF (E110)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumist blisterpakendid.

Pakendi suurused: 10 ja 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Abbott Healthcare Products Ltd

Mansbridge Road, West End

Southampton SO18 3JD

Ühendkuningriik

Tel: + 44 (0)23 8046 7000

Faks: + 44 (0)23 8046 5350

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/13/866/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel