ChondroCelect

 

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ChondroCelect implanteerimissuspensioon 10 000 rakku mikroliitri kohta

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2.1 Üldkirjeldus

Ex vivo kasvatatud elusrakud: kirjeldatud omadustega spetsiifilisi markervalke ekspresseerivad

autoloogsed kondrotsüüdid.

2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis

Iga viaal sisaldab 4 miljonit autoloogset inimese kondrotsüüti 0,4 ml rakususpensioonina, mis vastab

kontsentratsioonile 10 000 rakku mikroliitri kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Implanteerimissuspensioon

Enne resuspendeerimist on rakud sadenenud valkja kihina viaali põhja ja abiaine on selge värvitu

vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ChondroCelect on näidustatud põlveliigese femoraalse kondüüli ainsa sümptomaatilise

kõhrekahjustuse (International Cartilage Repair Society [ICRS] III või IV aste) kõrvaldamiseks

täiskasvanutel. Samaaegselt võivad esineda ka asümptomaatilised kõhrekahjustused (ICRS I või II

aste). Efektiivsuse näitamine tugineb randomiseeritud kontrollitud uuringule, milles hinnatakse

ChondroCelecti tõhusust patsientidel, kelle kahjustuse pindala on 1-5 cm2..

4.2 Annustamine ja manustamisviis

ChondroCelecti peab manustama asjakohase kvalifikatsiooniga kirurg ning ravim on ette nähtud ainult

haiglas kasutamiseks. ChondroCelect on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks ja selle

manustamisega peab kaasnema debridement (kahjustuskoha ettevalmistamine), kahjustuse füüsiline

sulgemine (bioloogilise membraani, eelistatavalt kollageenmembraani asetamine) ja taastusravi.

Annustamine

Manustatavate rakkude kogus oleneb kõhrekahjustuse pindalast (cm²). Igas pakendis on piisavat

kogust rakke sisaldav individuaalne raviannus, millega ravida biopsiaga mõõdetud suurusega

kahjustust. ChondroCelecti soovitatav annus on 0,8–1 miljonit rakku cm² kohta, mis vastab 80–100

mikroliitrile ravimile kahjustuse cm² kohta.

Eakad

Andmed üle 50 aasta vanustel täiskasvanutel kasutamise kohta on piiratud.

Lapsed

Lastel ja noorukitel (alla 18 aasta vanused) kasutamise ohutust ja tõhusust ei ole kindlaks tehtud.

ChondroCelecti ei soovitata seetõttu kasutada alla 18 aasta vanuste laste ja noorukite raviks.

Manustamisviis

ChondroCelect on ette nähtud ainult kõhre autoloogseks taastamiseks ja seda manustatakse patsiendile

autoloogsete kondrotsüütide implanteerimise (ACI) teel.

ChondroCelecti implanteerimine tuleb teha artrotoomia käigus steriilsetes tingimustes ning see eeldab

kahjustatud koha ettevalmistamist ja implantaadi kinnitamiseks bioloogilise membraaniga sulgemist.

Enne membraani kinnitamist ja rakkude implanteerimist tuleb saavutada täielik liigese hemostaas. ACI

protseduuri ajal on oluline, et saavutataks implanteeritud rakkude hea vahetu kontakt defekti loožiga,

sest selline kontakt on äärmiselt oluline koe optimaalseks regenereerumiseks. ChondroCelecti

kliinilistes uuringutes kasutati bioloogilise membraanina periosti lappi. Teaduskirjanduse andmetel

võib autoloogsete kondrotsüütide implanteerimisel periosti alternatiivina kasutada kaubanduslikke

kollageenmembraane. Kliinilistes uuringutes ei ole ChondroCelecti ja kollageenmembraani

koostoimet samas hinnatud, kuigi kaubanduslikku kollageenmembraani on ChondroCelecti eriloaga

kasutamise programmi raames ravitud patsientidel kasutatud. Kõnealuste patsientide ohutusandmetes

ei ilmne erilisi ohutusprobleeme ning hüpertroofiajuhte esineb kõnealuste andmete alusel vähem kui

kollageenmembraanide ja periosti kasutamist võrdleva teaduskirjanduse põhjal.

ACI protseduuri üks tehniline variant on rakkude külvamise meetod, mille käigus rakud külvatakse

enne implanteerimist kollageenmembraanile. Prekliinilises uuringus selgus ortopeedilisel kitse mudelil,

et see tehnika pakkus võrreldavaid tulemusi Brittbergi tehnikaga, kui tagatakse hea fiksatsioon,

kasutades õmblusi kollageenmembraani servadel. Fibriinliimi kasutamine defekti loožis implantaadi

kinnitamiseks õmbluste asemel andis üldiselt halvad lõpptulemused, viidates implanteeritud rakkude

vahetu kontakti vajadusele defekti loožiga.

Implanteerimisele peab järgnema asjakohane ligikaudu aastapikkune arsti soovitatud taastusravikava

(vt lõik 4.4).

Kõnealuse implanteerimistehnikaga seotud üksikasjalikud tehnilised andmed on esitatud

ChondroCelecti kasutusjuhendis. ChondroCelecti ettevalmistamine ja käsitlemine vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus mis tahes abiaine lõigus 6.1 loetletud mis tahes või veiseseerumi suhtes.

ChondroCelecti ei tohi kasutada põlveliigese kaugelearenenud osteoartriidi korral.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

ChondroCelect on autoloogne ravim ja seda ei tohi mitte mingil juhul manustada teistele patsientidele.

Ägedat luu- või liigeseinfektsiooni põdevatel või seda hiljuti põdenud patsientidel tuleb ravi edasi

lükata kuni dokumenteeritud paranemiseni.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Samaaegselt esinevad põlveprobleemid, nagu varajane osteoartriit, lõhustav osteokondriit, põlveliigese

ebastabiilsus, muud kui femoraalse kondüüli kõhrekahjustused, põlvesidemete või meniski vigastused,

varus- või valgusseis (põlveliigese koormuse ebanormaalne jaotus) ja põletikuline liigesehaigus on

võimalikud komplitseerivad tegurid. ChondroCelecti esmasest kliinilisest uuringust jäeti nimetatud

samaaegselt esinevate põlvehaigustega patsiendid välja. Kui võimalik, tuleb samaaegselt esinevad

põlveprobleemid korrigeerida enne ChondroCelecti implanteerimist või vähemalt selle ajal.

Esmases kliinilises uuringus ei hinnatud kehamassiindeksi mõju ravitulemustele, kuid kirjanduses

esitatud andmetest ilmneb, et kehamassiindeks üle 30 võib samuti mõjuda protseduuri õnnestumisele

negatiivselt.

Taastusravi

Pärast implanteerimist peab patsient järgima arsti soovitatud asjakohast taastusravikava ja olema

füüsiliselt aktiivne. Kahjustuse asukohast ja suurusest ning patsiendi profiilist olenevalt on välja

töötatud asjakohased taastusravi juhised. Liiga varajane ja jõuline füüsiline aktiivsus võib

implantaadile ja ChondroCelecti kliinilise toime kestusele mõjuda negatiivselt. Seetõttu tuleb ravitud

põlve kaitsta vastavalt asjakohases taastusravikavas esitatud soovitustele, et vältida varajasi kahjustusi,

mis võivad viia implanteerimise ebaõnnestumiseni.

Teave ja üksikasjad asjakohase taastusravikava kohta on esitatud ChondroCelecti kasutusjuhendis.

Kui ChondroCelecti tarnimine ei ole võimalik

Mõnikord võib juhtuda, et patsiendi kondrotsüüte ei saa kasvatada või ei ole biopsia halva kvaliteedi,

patsiendi eripära või tootmise ebaõnnestumise tõttu kasutamiskriteeriumid täidetud. Seetõttu pole

mõnikord ChondroCelecti tarnimine võimalik. Kirurgi teavitatakse asjaoludest nii kiiresti kui võimalik

ja ta peab valima patsiendile muu raviviisi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Autoloogsete kondrotsüütide implanteerimisel kasutatakse tavaliselt fibriinliimi, et sulgeda kahjustuse

katmiseks kasutatud bioloogilise membraaniga piiratud ruumi välisservad ja suurendada membraani

veekindlust. Fibriinliimi kasutamist kõhredefekti loožis ei soovitata, sest see võib põhjustada oluliselt

halvemaid lõpptulemusi (vt lõik 4.2). Fibriinliimid on oma kvantitatiivse ja kvalitatiivse koostise

poolest märkimisväärselt mitmekesised. In vitro koostoimeuuringud viidi läbi kaubandusliku

aprotiniini (veisepäritoluga fibrinolüüsiinhibiitor) sisaldava fibriinliimiga. Kõnealused uuringud

tõendasid, et nimetatud liiki fibriinliimi saab koos ChondroCelectiga kasutada ohutult. Muid

koostoimeuuringuid teist liiki fibriinliimidega läbi ei viidud. Samas teist liiki, sünteetilise

fibrinolüüsiinhibiitoriga (traneksaamhape) fibriinliimi kasutamisel esmases kliinilises uuringus

ohutusprobleeme ei ilmnenud.

Valuvaigisteid tuleb kasutada vastavalt ravikirurgi soovitustele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kliinilised andmed rasedatele autoloogsete kondrotsüütide manustamise kohta puuduvad.

Tavapäraseid reproduktiivsus- ja loote arengu toksilisuse uuringuid ei peeta autoloogseid rakke

sisaldava ravimi laadi ja ettenähtud kliinilist kasutusviisi arvestades asjakohaseks.

Et ChondroCelecti kasutatakse põlveliigese kõhrekahjustuse kõrvaldamiseks ning ravim

implanteeritakse põlveliigese avatud operatsiooni käigus autoloogsete kondrotsüütide implanteerimise

teel, siis ei soovitata seda kasutada rasedate või imetavate patsientide raviks.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kirurgilise manustamise tõttu avaldab ChondroCelecti implanteerimine olulist toimet autojuhtimise ja

masinate käsitsemise võimele. ChondroCelecti manustamisele järgneva taastusravi perioodil peavad

patsiendid nõu pidama raviarstiga ja järgima rangelt tema soovitusi.

Autojuhtimist ja masinate käsitsemist võidakse taastusravi vältel piirata.

4.8 Kõrvaltoimed

Sihtrühma randomiseeritud kontrollitud uuringus manustati ChondroCelecti 51 patsiendile.

Kõnealustel patsientidel kasutati implantaadi kinnitamiseks periosti lappi.

36 kuu pikkuse operatsioonijärgse kontrollperioodi vältel ilmnesid kõrvaltoimed 78,4% patsientidest.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid artralgia (47,1%), kõhre hüpertroofia (27,4%), liigese

krepitatsioon (17,6%) ja liigese paistetus (13,7%). ChondroCelecti eriloaga kasutamise programmi

raames 370 patsiendil esinenud kõrvaltoimed on sarnased sihtrühma kohta teatatud kõrvaltoimetega.

Enamik teatatud kõrvaltoimetest olid põlveliigese avatud operatsiooniga seoses prognoositavad. Kõige

sagedamad vahetult pärast operatsiooni esinevad kõrvaltoimed olid liigese paistetus, artralgia ja

püreksia. Nimetatud kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ja kadusid operatsioonijärgsetel nädalatel.

ChondroCelecti implanteerimise läbinud patsientidel esinenud kõrvaltoimed on näidatud alljärgnevas

tabelis.

Esinemise sageduse järgi on kõrvaltoimed jagatud järgmistesse rühmadesse: väga sage (≥1/10), sage

(≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1,000 kuni <1/100). Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud

raskusastme vähenemise järjekorras.

Artrofibroos

ChondroCelecti eriloaga kasutamise programmis esines patellaarse kahjustusega patsientidel

artrofibroosi ja liigese liikumisulatuse vähenemist sagedamini (vastavalt 8,2% ja 13,1%) kui

patellaarse kahjustuseta patsientidel (vastavalt 0,6% ja 2,6%).

Kõhre hüpertroofia

Enamiku ChondroCelecti eriloaga kasutamise programmi kaasatud 370 patsiendi puhul kasutati

kahjustuse sulgemiseks periosti lapi asemel kollageenmembraani. Olemasolevate kirjandusandmete

kohaselt saab kõhre hüpertroofiat vähendada, kui kahjustuskoha katmiseks kasutada periosti lapi

asemel kollageenmembraani (Gooding et al., 2006; Niemeyer et al., 2008). Kui pärast ChondroCelecti

manustamist kasutati kahjustuskoha sulgemiseks kollageenmembraani, esines kõhre hüpertroofiat

1,8%-l juhtudest, randomiseeritud kontrollitud uuringus aga 25%-l juhtudest.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Muud ravimid muskuloskeletaalse süsteemi häirete puhul,

ATC-kood: M09AX02

Tavapäraseid farmakodünaamilisi uuringuid ei ole ChondroCelecti puhul läbi viidud.

Kliiniline efektiivsus

ChondroCelecti efektiivsust uuriti mitmekeskuselises randomiseeritud kontrollitud uuringus

TIG/ACT/01/2000) ja selle 4aastase pikendusfaasi (TIG/ACT/01/2000EXT) kahe esimese aasta

jooksul. ChondroCelecti võrreldi mikrofraktuuri protseduuriga põlve femoraalse kondüüli

sümptomaatilise ainsa kõhrekahjustuse kõrvaldamisel. 51 patsienti raviti ChondroCelectiga, 61

patsienti mikrofraktuuriga. Uuringurühma kriteeriumidele vastasid 18–50 aasta vanused, femoraalse

kondüüli ainsa sümptomaatilise 1–5 cm2 suuruse kõhrekahjustusega patsiendid. Patsiente ei olnud

varem ravitud või olid nad varem saanud artroskoopilisi või muid kirurgilisi taastusprotseduure.

Uuringurühmast jäeti välja patellofemoraalse kõhrekahjustusega, osteokondroosiga, sügavama kui

0,5 cm kõhrekahjustusega, meniski transplantaadiga ning viimase 12 kuu jooksul mosaiikplastika või

mikrofraktuuri protseduuri läbinud patsiendid. Patsiendid pidid nõustuma aktiivselt järgima ranget

taastusraviprotokolli ja jätkuprogrammi.

Keskmine aeg põlvevigastuse algusest oli ChondroCelecti rühmas veidi pikem kui mikrofraktuuri

rühmas (vastavalt 2,0 aastat ja 1,6 aastat). ChondroCelecti rühmas oli mikrofraktuuri rühmaga

võrreldes rohkem patsiente, kes olid läbinud varasema põlveoperatsiooni (vastavalt 88% ja 77%).

ChondroCelecti rühmas oli 77%-l patsientidest mediaalse ja 23%-l lateraalse kondüüli kahjustus.

12 kuu möödumisel tehtud biopsiaproovi histoloogiline uuring näitas ChondroCelecti uuringurühmas

mikrofraktuuri uuringurühmaga võrreldes paremat struktuurilist paranemist. Kliinilise tulemuse

mõõtmisvahend KOOS (the Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score) näitas 36 kuu kestel

mõlemas ravirühmas jätkuvat paranemist. ChondroCelecti uuringurühmas hinnati kasulikkust

suuremaks, kuid tulemuste erinevus ei olnud statistiliselt märkimisväärne. Kõnealusel hetkel hinnati

41 patsienti ChondroCelecti uuringurühmas ja 49 patsienti mikrofraktuuri uuringurühmas. Patsiendid,

kellel ilmnesid esimesed sümptomid vähem kui 3 aastat tagasi (27 patsienti ChondroCelecti

uuringurühmas ja 32 patsienti mikrofraktuuri uuringurühmas), said ChondroCelectist kõige rohkem

kasu. Rühmades, kus sümptomite tekkimisest oli möödunud rohkem aega, ei olnud kahe rühma vahel

märkimisväärseid erinevusi. Siirde delaminatsiooni või periosti lõdvenemise tõttu tuli ChondroCelecti

implanteerimisele järgnenud kahjustuskohta uuesti ravida 2 patsiendil 51st, võrreldes 7 patsiendiga

61st mikrofraktuuri protseduuri abil ravitust, kellel kõhre taastumine oli ebapiisav.

Pärast 5-aastast jälgimisperioodi hinnati 37 patsienti ChondroCelecti rühmas ja 40 patsienti

mikrofraktuuri rühmas. ChondroCelecti implanteerimise kliiniliselt oluline kasu, mida täheldati 36 kuu

pärast võrreldes algsega, säilis üldiselt kuni 60 kuud pärast ravi. ChondroCelecti ja mikrofraktuuri

kliinilise kasu vahel ei täheldatud sellel ajahetkel mingit statistiliselt olulist erinevust. Hiljutise

sümptomite algusega (< 3 aasta) patsientide alarühmas oli ChondroCelecti kliiniline kasu võrreldes

mikrofraktuuridega oluliselt suurem, kinnitades tulemusi 36 kuud pärast ravi. Patsientide puhul, kellel

oli sümptomite tekkimisest kulunud kauem aega, olid mõlemad ravimeetodid võrdselt edukad. Seitse

ChondroCelectiga ravitud patsienti vajasid uuesti sekkumist võrreldes kümne patsiendiga

mikrofraktuuri rühmas. Ravi ebaõnnestumine ChondroCelecti rühmas oli tavaliselt seotud implantaadi

delamineerumisega.

Suuremate kui 5 cm² kõhrekahjutustega patsiente on ravitud ainult ChondroCelecti eriloaga

kasutamise programmi raames. Kõnealustelt patsientidelt pärinevatest ohutusandmetest ei ilmne erilist

ohutusprobleemi. Tulevikus on ette nähtud täiendavate kliiniliste andmete kogumine suuremate

kahjustustega patsientidelt.

ChondroCelecti eriloaga kasutamise programmi raames on ravitud 16 alla 18 aasta vanust patsienti.

Kõnealuste patsientide puhul ei ilmnenud erilisi ohutusprobleeme. Kui ravikirurgi tehtud kasulikkuse

ja riski hinnangu alusel kaalutakse alla 18 aasta vanuste patsientide ravi, tuleb eritähelepanu pöörata

sellele, et oleks tagatud kasvuplaadi täielik sulgemine.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ravim implanteeritakse lokaalselt.

Tulenevalt ChondroCelecti laadist ja ettenähtud kliinilisest kasutusviisist ei kohaldata tavapäraseid

farmakokineetika, imendumise, jaotumise, metabolismi ja elimineerimise uuringuid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed kasvatatud kondrotsüütide implanteerimise kohta kitsedel ja hiirtel ei

näidanud eriohtu inimesele.

Kitsedel tehtud uuringutes ilmnesid enamikul loomadel kerged sünoviidi sümptomid, sealhulgas 10

nädalat pärast operatsiooni tehtud kontrollimisel. Põletikunähud kadusid aja jooksul ja näitajad

taandusid lähtetasemele, ainult üksikutel loomadel säilisid väga kerged ja lokaalsed sünoviidi

sümptomid. Kuigi arvatakse, et kõnealused reaktsioonid on peamiselt tingitud operatsioonist, ei saa

täielikult välistada kasvatatud kondrotsüütide võimalikku mõju.

Lammastel ilmnes enamikul loomadel siirdatud rakkude penetratsioon kõhrealusesse luukoesse; kahel

juhul täheldati täielikku penetratsiooni luuüdisse. Kõnealune leid võib olla seotud suutmatusega teha

kõnealuses katses progressiivset koormamist operatsioonijärgsetes keharaskust mittekandvates

tingimustes ja seetõttu ei saa tulemusi täielikult inimese olukorrale laiendada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dulbecco’s Modified Eagles Medium (DMEM) sööde (sisaldab aminohappeid, vitamiine, sooli ja

süsivesikuid).

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

48 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Säilitada temperatuuril 15 °C…25 °C.

Mitte jahutada ega külmutada.

Hoida viaale keeratava plastkorgiga pakendis, et kaitsta neid valguse ja bakteriaalse/seennakkuse eest.

Mitte kiiritada.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu ja kasutamise, manustamise või implanteerimise erivahendid

ChondroCelect tarnitakse ühe individuaalse raviannusena (Falcon-katsuti) ühes kuni kolmes I tüüpi

klaasviaalis (1 ml). Iga viaal sisaldab 0,4 ml inimese autoloogsete kondrotsüütide suspensiooni ja on

suletud klorobutüülkorgi ja alumiiniumkattega.

Viaalid on asetatud steriilsesse keeratava plastkorgiga katsutisse.

Katsuti koos operatsioonivahenditega (üks steriilne 1 ml süstal, üks 18G intravenoosne kateeter ja

kaks tükki haavaõmblusmaterjali Vicryl 6.0) ning temperatuurimonitoriga on asetatud keeratava

plastkorgiga mahutisse.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ChondroCelect on ette nähtud ainult autoloogseks kasutamiseks. Enne implanteerimist tehke kindlaks,

et patsiendi nimi vastab patsiendi/doonori identifitseerimistunnusele tarnedokumentidel ja

ravimpreparaadi viaalil.

Enne manustamist tuleb ChondroCelect resuspendeerida, koputades õrnalt vastu viaali, nii et

rakkudest moodustub uuesti suspensioon.

ChondroCelecti ei tohi steriliseerida. Kui ChondroCelecti viaal on saanud kahjustada või selle

steriilsus on rikutud, siis ei tohi ravimpreparaati kasutada ja see tuleb TiGenix’ile tagasi saata.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

TiGenix NV

Romeinse straat 12/2

B-3001 LEUVEN

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/563/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5 oktoober 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel