Clopidogrel TAD

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clopidogrel TAD 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesinikkloriidina).

Abiaine:

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 13 mg hüdrogeenitud riitsinusõli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosad, ümmargused ja kergelt kumerad õhukese polümeerikattega tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste nähtude vältimiseks:

• müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud

7 päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse korral.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

• Täiskasvanud ja vanurid.

Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena koos toiduga või ilma.

• Farmakogeneetika

CYP2C19 puudulikku metaboliseerimisvõimet seostatakse väiksema ravivastusega

klopidogreelile. Optimaalne annustamine nn puudulike metaboliseerijate jaoks vajab veel

täpsustamist (vt lõik 5.2).

• Pediaatrilised patiendid

Lastel ja noorukitel puuduvad andmed klopidogreeli ohutuse ja efektiivsuse kohta.

• Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

• Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on

kasutamise kogemus piiratud.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

• Raske maksakahjustus.

• Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsemine ja hematoloogilised häired

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki

muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised

sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb

klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või

muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,

hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA),

sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga

hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast

invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete

antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime

ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.

Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist

protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb

kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti

seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib

verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest

(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise

trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda

iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste

nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab

kohest ravi, k.a. plasmaferees.

Hiljutine isheemiline insult

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi

esimese 7 päeva jooksul.

Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogeneetika: kirjanduse andmetel on geneetiliselt alanenud CYP2C19 funktsiooniga patsientidel

klopidogreeli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus madalam ja trombotsüütide vastus vähenenud

ning pärast müokardi infarkti on kardiovaskulaarsete haigusjuhtude sagedus üldiselt kõrgem kui

CYP2C19 normaalse funktsiooniga patsientidel (vt lõik 5.2).

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle

ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.

Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19

inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri, vt ka lõik

5.2).

Neerukahjustus

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste

patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda

veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Abiained

See ravim preparaat sisaldab hüdrogeenitud riitsinusõli, mis võib tekitada maoärritusnähte ja

kõhulahtisust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid: klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei

soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.4).

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid: klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide

puhul, keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH): ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud

trombotsüütide agregatsiooni, küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile

kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda

päevas ühe päeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist.

Klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab

verejooksu riski, on võimalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik

4.4). ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine

hepariini annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne

manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni

pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis

suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid: klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ainete ja

hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt

oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste ravimite ja

hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).

MSPVA: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni

samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud

teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi

MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA preparaatidega, sealhulgas Cox-2

inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Muu kaasuv ravi:

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle

ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.

Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19

inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin,

fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin,

karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid (PPI):

Ristvahetusega kliinilises uuringus manustati 5 päeva jooksul klopidogreeli (300 mg

küllastusannus,seejärel 75 mg/päevas) eraldi ja koos omeprasooliga (klopidogreeliga samaaegselt

80 mg/). Klopidogreeli ja omeprasooli koosmanustamisel vähenes klopidogreeli aktiivse metaboliidi

mõju 45% (1. päev) ja 40% (5. päev) võrra. Klopidogreeli ja omeprasooli koosmanustamisel vähenes

trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimine 5 μM ADP-ga keskmiselt 39% (24 tundi) ja 21% (5.

päev). Teises uuringus ilmnes, et klopidogreeli ja omeprasooli manustamine 12-tunnise vahega ei

hoidnud ära koostoime teket, mis tõenäoliselt on tingitud omeprasooli inhibeerivast toimest

CYP2C19-le. Esomeprasoolil on oodata sama koostoimet klopidogreeliga.

Jälgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle

farmakokineetilise (FK)/farmakodünaamilise (FD) kliinilise mõju kohta seoses suuremate

kardiovaskulaarsete juhtudega. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või esomeprasooli

samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4). Lõplikke andmeid klopidogreeli ja teiste PPI farmakodünaamilise

koostoime kohta ei ole.

Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite nt H2 blokaatorite või antatsiidide,

koostoime kohta klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni vastase toimega.

Muud ravimid: Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike

farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist

farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,

nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust eriti

ei mõjutanud samaaegne fenobarbitaali ega östrogeenide manustamine.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.

Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

Uuringud inimese maksa mikrosoomidega viitavad sellele, et klopidogreeli karboksüülhappe

metaboliit võib pärssida tsütokroom P450 2C9 aktiivust. See võib põhjustada tsütokroom P450 2C9

vahendusel metaboliseeruvate ravimite nagu fenütoiini, tolbutamiidi ja MSVPA-de

plasmakontsentratsiooni tõusu. CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi võib

klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste

haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel

teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga

paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,

kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,

antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski

ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajall puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata

klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada. Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli

kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu, poegimise ja postnataalse arengu

kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).

Pole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel

eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi ravi ajal Clopidogrel TAD´ga rinnaga toitmist jätkata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime

ebaoluline.

4.8 Kõrvaltoimed

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 42000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa

arvatud enam kui 9000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE, CURE, CLARITY ja

COMMIT uuringutes täheldatud kliiniliselt olulisi reaktsioone käsitletakse alljärgnevalt. Kokkuvõtvalt

oli CAPRIE uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega

325 mg/ööpäevas sõltumata vanusest, soost ja rassist. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest, on

täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti

esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.

6

CAPRIE-uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel

9,3%. Raskeid juhtumeid esines klopidogreeliga 1,4% ja ASH-ga 1,6%.

CURE uuringus suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis sõltus ASH

annusest (200 mg: 4,9%) nagu ka platseebo + ASH grupis

(200 mg: 4,0%). Verejooksu risk (eluohtlikud, suured,

vähemtähtsad ja teised) vähenes uuringu käigus: 0...1 kuu (klopidogreel: 9,6%; platseebo: 6,6%),

1...3 kuud (klopidogreel: 4,5%; platseebo 2,3%), 3…6 kuud (klopidogreel: 3,8%; platseebo 1,6%),

6…9 kuud (klopidogreel: 3,2%, platseebo: 1,5%), 9…12 kuud (klopidogreel: 1,9%, platseebo: 1,0%).

Klopidogreel + ASH rühmas ei esinenud suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist

patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne operatsiooni (4,4% klopidogreeli + ASH vs 5,3%

platseebo + ASH). Patsientidel kes jätkasid selle viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli

verejooksu esinemine 9,6% klopidogreel + ASH grupis ja 6,3% platseebo + ASH grupis.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel+ASH grupis (17,4%),

võrreldes platseebo+ASH grupiga (12,9%). Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis

samaväärne (1,3% klopidogreel+ASH grupis versus 1,1% platseebo+ASH grupis). Sama täheldati

lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide alagruppides.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine

esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis (0,6% klopidogreel+ASH grupis versus

0,5% platseebo+ASH grupis).

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas

tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: Sage (≥1/100 kuni <1/10); Aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100); Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); Väga harv (<1/10 000).

Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele

veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli

farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja

korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin; ATC-kood:

B01AC-04.

Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.

Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne

metaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib

valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järgnevat

ADP vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide

agregatsiooni. Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli

lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses

trombotsüütide taastekke kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav

trombotsüütide agregatsioon on samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni

võimendumisega vabanenud ADP poolt.

Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit

moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite

poolt.

Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni

pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja 7

päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus 40%

ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva

jooksul peale ravi katkestamist.

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 4 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles

osales üle 80000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY ja

COMMIT uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna koos ASH ja

muulaadse standardraviga.

Äsjane müokardi infarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus

CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise

müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete

arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli

75 mg/päevas või ASH-d 325 mg/päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti

enamikku patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:

müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga.

Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH

rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga

1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise

tüsistuse teke. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja

ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis

täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD

alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat

efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7

[p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis

klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%;

CI: -22,5...11,7 [p=0,639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli

efekt oli üle 75 aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega ≤75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas

suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses

75 mg/päevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu

2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit

pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest

uriiniga.

Jaotumine

Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt

inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu

laias kontsentratsioonivahemikus.

Metabolism

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel

põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks

karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450

tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-oksoklopidogreeliks.

Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne

metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti

ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.

Eliminatsioon

Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni

jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist

suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (inaktiivse)

metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.

Farmakogeneetika

Klopidogreeli aktiveerivad mitmed polümorfsed CYP450 ensüümid. CYP2C19 osaleb nii aktiivse

metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes. Klopidogreeli aktiivse metaboliidi

farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo trombotsüütide agregatsiooni

proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele. CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale

metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid vastavad vähenenud metabolismile.

Valgenahalistel ja 99% asiaatidest on funktsiooni langus 85% juhtudest seotud CYP2C19*2 ja

CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7

ja *8, kuid üldpopulatsioonis esinevad need harva. CYP2C19 tavaliste fenotüüpide ja genotüüpide

avaldatud esinemissagedused on loetletud allolevas tabelis.

Käesolevaks ajaks on hinnatud CYP2C19 genotüübi mõju klopidogreeli aktiivsele metaboliidile

227 uuritaval 7 uuringus. 300 või 600 mg küllastusannuse ja 75 mg säilitusannuse manustamise

järgselt langesid CYP2C19 vähenenud metabolismiga keskmistel ja puudulikel metaboliseerijatel

aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC väärtused 30%...50% võrra. Aktiivse metaboliidi väiksem süsteemne

saadavus väljendub trombotsüütide pärssimise langusena või trombotsüütide kõrgema

jääkreaktiivsusena. Vähenenud trombotsüütide ravivastust on praeguseks kirjeldatud keskmise või

puuduliku metabolismiga isikutel 21 uuringus milles osales 4520 isikut. Genotüübirühmadevaheline

suhteline erinevus trombotsüütide ravivastuses varieerub uuringuti sõltuvalt ravivastuse hindamiseks

kasutatud meetodist, aga on tavaliselt üle 30%.

CYP2C19 genotüübi ja klopidogreeliga ravi seost hinnati 2 kliinilise uuringu post hoc analüüsis

(CLARITY alauuring (n=465) ja TRITON-TIMI 38 (n=1477)) ning 5 kohordiuuringus (kokku

n=6489). CLARITY ja ühes kohordiuuringus (n=765; Trenk) ei erinenud kardiovaskulaarsete

haigusjuhtude esinemissagedus genotüübiti märkimisväärselt. TRITON-TIMI 38 ja 3 kohordiuuringus

(n=3516; Collet, Sibbing, Giusti) oli kahjustatud metabolismiga patsientidel (keskmine ja puudulik

metabolism) kardiovaskulaarsete haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt ja insult) või stendi tromboosi

esinemissagedus kõrgem, võrreldes ulatusliku metabolismiga uuritavatega. Viiendas kohordiuuringus

(n=2208; Simon) täheldati kõrgemat esinemissagedust ainult puuduliku metabolismi korral.

Farmakogeneetiline uuring võimaldab määrata genotüübi, mis on seotud CYP2C19 aktiivsuse

erinevusega.

Võivad esineda muude CYP450 ensüümide geneetilised variandid, mis võivad mõjutada klopidogreeli

aktiivsete metaboliitide teket.

Eripopulatsioonid

Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.

Neerukahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg päevas tõsise neeruhaigusega isikutele

(kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni

pärssimine nõrgem (25%) kui tervetel uuritavatel täheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane

sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli päevas. Lisaks oli kliiniline

talutavus hea kõigil patsientidel.

Maksakahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg päevas raske maksakahjustusega

patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel

uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas rühmas.

Rass

CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja puudulik

metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist ja etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika).

Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi

kliinilist mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.

Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel

kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide

mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis

osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid

ja/või oksendamine).

Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104

nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste

kliiniline annus 75 mg päevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei

ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega

küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase

arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud

klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa

välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Tselluloos, mikrokristalne

Kolloidne veevaba räni

Krospovidoon (tüüp A)

Makrogool 6000

Hüdrogeenitud riitsinusõli

Tableti kate:

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Talk

Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC-Alumiinium blistrid sisaldavad 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 või 100 õhukese

polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

7 tabletti: EU/1/09/555/001

14 tabletti: EU/1/09/555/002

28 tabletti: EU/1/09/555/003

30 tabletti: EU/1/09/555/004

50 tabletti: EU/1/09/555/005

56 tabletti: EU/1/09/555/006

84 tabletti: EU/1/09/555/007

90 tabletti: EU/1/09/555/008

100 tabletti: EU/1/09/555/009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

23/9/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel