CoAprovel - CoAprovel toote info LISA I

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

CoAprovel 150 mg/12,5 mg tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Abiaine:

Üks tablett sisaldab 26,65 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Virsikuvärvi, kaksikkumer, ovaalne, sissepressitud südame kujutis ühel poolel ja sissegraveeritud

number 2775 teisel poolel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi.

Fikseeritud annusega kombinatsioon on näidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel vererõhk ei ole

adekvaatselt kontrollitav irbesartaani või hüdroklorotiasiidiga eraldi võetuna (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

CoAprovel'i võib võtta üks kord päevas koos toiduga või ilma.

Soovitada võib ka annuse tiitrimist individuaalsete toimeaine komponentidega (st. irbesartaani ja

hüdroklorotiasiidiga).

Kliinilisel sobivusel kaalutakse üleminekut monoteraapialt kindlaksmääratud annustes fikseeritud

kombinatsioonidele.

 CoAprovel 150 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei ole adekvaatselt

kontrollitud hüdroklorotiasiidi või 150 mg irbesartaaniga eraldi võetuna;

 CoAprovel 300 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhu kontrollimiseks

300 mg irbesartaani või CoAprovel 150 mg/12,5 mg ei ole piisav.

 CoAprovel 300 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhu kontrollimiseks

CoAprovel 300 mg/12,5 mg ei ole piisav.

Suuremaid annused kui 300 mg irbesartaani/25 mg hüdroklorotiasiidi üks kord päevas ei soovitata.

Vajadusel võib CoAprovel'i manustada koos mõne teise antihüpertensiivse ravimiga (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkus: hüdroklorotiasiidi sisalduse tõttu ei soovitata CoAprovel'i raske

neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele. Neil patsientidel on

lingudiureetikumid eelistatumad kui tiasiidid. Annuse korrigeerimine ei ole vajalik neerukahjustusega

patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 30 ml/min (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Maksapuudulikkus: CoAprovel ei ole näidustatud raske maksakahjustusega patsientidele.

Maksapuudulikkusega patsientidel tuleb tiasiide kasutada ettevaatusega. Kerge kuni keskmise

raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja CoAprovel'i annust kohandada. (vt

lõik 4.3).

Eakad patsiendid: eakatel patsientidel ei ole CoAprovel'i annuse korrigeerimine vajalik.

Pediaatrilised patsiendid: CoAprovel'i ei soovitata kasutamiseks lastel ja noorukitel sest ohutus ja

efektiivsus ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine (vt lõik 6.1) või teiste

sulfoonamiidide derivaatide suhtes (hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).

 Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõik 4.4 ja 4.6)

 Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)

 Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia

 Raske maksapuudulikkus, biliaarne tsirroos ja kolestaas.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpotensioon - hüpovoleemilised patsiendid: CoAprovel'i on hüpertensiivsetel patsientidel harva

seostatud sümptomaatilise hüpotensiooniga, kui puuduvad teised hüpotensiooni riskifaktorid.

Sümptomaatiline hüpotensioon võib tekkida vähenenud vedelikumahu ja/või naatriumisisaldusega

patsientidel, mis on tingitud tugevast diureetikumravist, soola hulga piiramisest dieedis,

kõhulahtisusest või oksendamisest. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne ravi alustamist

CoAprovel'iga.

Neeruarteri stenoos - renovaskulaarne hüpertensioon: bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ühe

funktsioneeriva neeru arteri stenoosiga patsientide ravimisel angiotensiini konverteeriva ensüümi

inhibiitoritega või angiotensiin-II retseptorantagonistidega on suurenenud oht raske hüpotensiooni ja

neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi CoAprovel'i kasutamisel pole sellist reaktsiooni tõendatud, tuleks

niisuguste seisundite võimalust arvestada.

Neerupuudulikkus ja neerutransplantatsioon: CoAprovel'i manustamisel neerufunktsiooni häirega

patsientidele on soovitatav perioodiliselt kontrollida kaaliumi, kreatiniini ja kusihappe sisaldust

seerumis. Puuduvad kliinilised kogemused CoAprovel'i kasutamisest hiljuti siirdatud neeruga

patsientidel. CoAprovel'i ei tohi kasutada raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens

< 30 ml/min) (vt lõik 4.3). Kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel võib esineda tiasiiddiureetikumidega

seotud asoteemiat. Annust ei ole vaja kohandada neerufunktsiooni häirega

patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥ 30 ml/min. Kerge ja mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel

(kreatiniini kliirensiga ≥ 30 ml/min kuid < 60 ml/min) tuleb seda fikseeritud annusega

ravimikombinatsiooni kasutada ettevaatusega.

Maksapuudulikkus: kahjustunud maksafunktsiooni või progresseeruva maksahaigusega patsientidel

tuleks tiasiide kasutada ettevaatlikult, kuna väiksemadki muutused vedeliku ja elektrolüütide

tasakaalus võivad põhjustada maksakoomat. CoAprovel'i kasutamise kohta maksakahjustusega

patsientidel kliinilised kogemused puuduvad.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: sarnaselt teistele

vasodilataatoritele, on vaja olla eriti ettevaatlik aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse

hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.

Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele

ravile reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimise kaudu toimivate ravimitega. Seetõttu ei ole

CoAprovel'i kasutamine soovitatav.

Ainevahetus ja endokriinsed toimed: tiasiidravi võib häirida glükoositaluvust. Diabeediga

patsientidele võib olla vajalik insuliini või suukaudsete diabeediravimite annuse korrigeerimine.

Tiasiidravi käigus võib latentne diabeet manifesteeruda.

Tiasiidraviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide taseme tõusu, kuigi 12,5 mg annusega, mis

sisaldub CoAprovel'is, on see oht vähene või puudub.

Mõnel tiasiidravi saaval patsiendil võib tekkida hüperurikeemia või podagra ägenemine.

Elektrolüütide tasakaalu häired: nagu kõigil diureetikumravi saavatel patsientidel, tuleb sobivate

intervallidega perioodiliselt määrata seerumi elektrolüütide taset.

Tiasiidid, k.a hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu häireid

(hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Hoiatavateks vedeliku ja elektrolüütide

tasakaalu häirete tunnusteks on: suukuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasevalu või

krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia, seedetraktihäired nagu iiveldus või

oksendamine.

Ehkki tiasiid-diureetikumide kasutamisel võib kujuneda hüpokaleemia, võib samaaegne irbesartaani

manustamine vähendada diureetikumitest põhjustatud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia risk on suurem

maksatsirroosiga patsientidel, suure diureesiga patsientidel, suukaudselt ebapiisavalt elektrolüüte

saavatel patsientidel ja patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kortikosteroididega või AKTH-ga.

Tänu CoAprovel'is sisalduvale irbesartaanile võib vastupidi tekkida hüperkaleemia, eriti

neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ning diabeedi korral. Riskirühma patsientidel on

soovitatav seerumi kaaliumitaseme adekvaatne jälgimine. Kaaliumisäästvate diureetikumide,

kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate manustamisel koos CoAprovel'iga tuleb

olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Irbesartaani hüponatreemiat vähendava või ennetava toime kohta andmed puuduvad. Kloriididefitsiit

on tavaliselt kerge ega vaja ravi.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada kaltsiumitaseme vahelduvat ning

kerget tõusu seerumis ilma teadaoleva kaltsiumiainevahetuse häireta. Väljendunud hüperkaltseemia

võib olla varjatud hüperparatüreoidismi indikaatoriks. Tiasiidide manustamine tuleb katkestada enne

kõrvalkilpnäärme funktsiooni uurimist.

Tiasiidid suurendavad teadaolevalt magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusena võib kujuneda

hüpomagneseemia.

Liitium: liitiumi ja CoAprovel'i kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Dopingutestid: ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib põhjustada positiivse analüütilise reaktsiooni

dopingutestide läbiviimisel.

Üldised: patsientidel, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniinangiotensiin-

aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raskekujulise paispuudulikkuse või

neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjutavate ravimitega

nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin-II retseptorite blokaatorid

seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria ja harva ägeda neerupuudulikkusega. Nagu

ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise

kardiopaatia või isheemiatõvega patsiendil põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti.

Ülitundlikkusreaktsioon hüdroklorotiasiidile võib tekkida nii allergia või bronhiaalastma anamneesiga

patsientidel kui ka ilma, kuid tõenäolisem on see sellise anamneesiga patsientidel.

Tiasiid-diureetikumide kasutamisel on esinenud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemist või

aktiveerumist.

Tiasiid-diureetikumide kasutamisel on esinenud fotosensitiivseid reaktsioone (vt lõik 4.8). Kui ravi

ajal tekib fotosensitiivne reatsioon, tuleks soovitada lõpetada ravi. Kui diureetikumi taasmääramine

osutub vajalikuks, tuleb soovitada kaitsta katmata kehapiirkonda päikese või kunstliku

ultraviolettkiirguse eest.

Rasedus: ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi

jätkamist AIIRA'ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil antihüpertensiivne

ravi asendada sellisega, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel

tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga (vt

lõik 4.3 ja 4.6).

Laktoos: ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, galaktoositalumatuse,

galaktoseemia või glükoosgalaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teised antihüpertensiivsed ravimid: CoAprovel'i antihüpertensiivne toime võib tugevneda teiste

antihüpertensiivsete preparaatide samaaegsel kasutamisel. Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi (annustes

kuni 300 mg irbesartaani/25 mg hüdroklorotiasiidi) on ohutult kasutatud koos teiste

antihüpertensiivsete preparaatidega, sh kaltsiumikanali blokaatorid ja beeta-adrenoblokaatorid. Eelnev

diureetikumide kasutamine suures annuses võib põhjustada hüpovoleemiat ja riski hüpotensiooni

tekkeks, kui ravi alustatakse irbesartaaniga koos või ilma tiasiid-diureetikumita juhul kui kõigepealt ei

korrigeerita hüpovoleemiat (vt lõik 4.4).

Liitium: liitiumi ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kooskasutamisel on teatatud

liitiumi seerumikontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Sarnast toimet

irbesartaaniga on siiani kirjeldatud väga harva. Enamgi, liitiumi renaalne kliirens väheneb tiasiidide

kasutamisel, seega võib CoAprovel'i kasutamisel liitiumi toksilisuse risk suureneda. Seetõttu on

liitiumi ja CoAprovel'i kombineerimine mittesoovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine

osutub vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Kaaliumisisaldust mõjutavad preparaadid: hüdroklorotiasiidi kaaliumi väljutavat toimet tasakaalustab

irbesartaani kaaliumi säästev toime. Hüdroklorotiasiidi toime kaaliumisisaldusele võib olla

potentseeritud teiste kaaliumikadu ja hüpokaleemiat soodustavate ravimite poolt (nt teised

kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, amfoteritsiin, karbenoksoloon, bensüülpenitsilliini naatriumi

sool). Ja vastupidi, tuginedes kogemustele reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate teiste

ravimite kasutamisel, samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi

sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumi seerumisisaldust suurendavate ravimite (nt hepariin)

kasutamine võib põhjustada kaaliumisisalduse suurenemist seerumis. Sellise riskiga patsientidel tuleb

seerumi kaaliumisisaldust asjakohaselt jälgida.

Ravimid, mille toimet mõjutavad kaaliumisisalduse häired: seerumi kaaliumisisalduse regulaarne

jälgimine on soovitatav CoAprovel'i koosmanustamisel ravimitega, mille toimet mõjutavad

kaaliumitaseme häired (nt digitaalise glükosiidid, antiarütmikumid).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: angiotensiin-II antagonistide samaaegsel manustamisel

mitte-steroidsete põletikuvastaste ravimitega (nt selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape

(> 3 g/päevas) ja mitte-selektiivsed MSPVR-d) võib antihüpertensiivne toime väheneda.

Nagu AKE-inhibiitorite, võib ka angiotensiin-II antagonistide ja MSPVR-ite kooskasutamine

põhjustada neerufunktsiooni halvenemise riski suurenemist, sealhulgas võimalikku ägedat

neerupuudulikkust ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemist eeskätt eelnevalt nõrgenenud

neerufunktsiooniga patsientidel. Eriti eakatel nõuab kombinatsiooni manustamine ettevaatust. Patsient

peab olema eelnevalt adekvaatselt hüdreeritud ja tuleks kaaluda neerufunktsiooni jälgimist kaasneva

ravi alustamisel ning perioodiliselt pärast seda.

Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta: hüdroklorotiasiid ei mõjutanud kliinilistes

uuringutes irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel

ja vähemal määral moodustades glukuroniidi. Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga,

mis metaboliseerub CYP2C9 kaudu ei ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega

farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate, nagu näiteks rifampitsiin mõju irbesartaani

farmakokineetikale ei ole hinnatud. Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini

farmakokineetikat.

Lisainformatsioon hüdroklorotiasiidi koosotoimete kohta: samaaegsel manustamisel võivad järgmised

ravimid anda koostoimeid tiasiid-diureetikumidega:

Alkohol: ortostaatiline hüpotensioon võib tugevneda;

Antidiabeetilised ravimid (suukaudsed ja insuliin): võib osutuda vajalikuks antidiabeetilise ravimi

annuse korrigeerimine (vt lõik 4.4);

Kolestüramiin ja kolestipool vaigud: anioonsete ioonvahetusvaikude juuresolekul hüdroklorotiasiidi

imendumine häirub. CoAprovel tuleb võtta vähemalt üks tund enne või neli tundi pärast neid ravimeid;

Kortikosteroidid, AKTH: võib süveneda elektrolüütide defitsiit, eriti hüpokaleemia;

Digitaalise glükosiidid: tiasiidide poolt põhjustatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia soodustavad

digitaalisest indutseeritud südame rütmihäirete teket (vt lõik 4.4);

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite manustamine

võib mõnel patsiendil vähendada tiasiid-diureetikumi diureetilist, natriureetilist ja antihüpertensiivset

toimet;

Vasopressiivsed amiinid (nt noradrenaliin): vasopressiivsete amiinide toime võib väheneda, kuid

mitte tasemeni, mis välistaks nende kasutamist;

Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin): hüdroklorotiasiid võib tugevdada

mittedepolariseerivate skeletilihasrelaksantide toimet;

Podagravastased ravimid: hüdroklorotiasiidi kusihappe seerumisisaldust tõstva toime tõttu võib

vajalikuks osutuda podagravastaste ravimite annuse korrigeerimine. Probenetsiidi või sulfiinpürasooni

annuse suurendamine võib osutuda vajalikuks. Koosmanustamine tiasiid-diureetikumidega võib

suurendada ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust allopurinoolile;

Kaltsiumisoolad: tiasiid-diureetikumid võivad põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse tõusu

ekskretsiooni vähendamise kaudu. Kui kaltsiumilisandeid või kaltsiumisäästvaid ravimeid (nt ravi

vitamiiniga D) on vajalik määrata, võib vajalikuks osutuda kaltsiumi seerumitaseme jälgimine ja

kaltsiumi annuse kohandamine ;

Karbamasepiin: karbamasepiini ja hüdroklorotiasiidi samaaegset kasutamist on seostatud

sümptomaatilise hüponatreemia riskiga. Nende samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida elektrolüütide

taset. Võimalusel tuleks kasutada mõne teise rühma diureetikumi.

Muud koostoimed: tiasiidid võivad tugevdada beeta-blokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemilist

toimet. Antikoliinergilised preparaadid (nt atropiin, biperideen) võivad suurendada tiasiidtüüpi

diureetikumide biosaadavust, vähendades mao-sooletrakti motoorikat ja mao tühjenemise kiirust.

Tiasiidid võivad suurendada amantadiini kõrvaltoimete tekkimise ohtu. Tiasiidid võivad vähendada

tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) eliminatsiooni neerude kaudu ja suurendada

nende müelosupressiivset toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus:

AIIRA ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA kasutamine on

vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE

inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa ka välistada selle riski

vähest suurenemist. Kuivõrd usaldusväärsed epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori

antagonistidega (AIIRA) seotud riskist puuduvad, võivad sarnased ohud olla seotud ka selle

ravimiklassiga. Kui ravi jätkamist ARB'iga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival

patsiendil antihüpertensiivne ravi asendada sellisega, mille ohutus raseduse ajal on tõestatud. Raseduse

diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA'ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada muu asjakohase raviga.

Ravi AIIRA'ga raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt fetotoksilisust

(neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning toksilisust

vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AIIRA on kasutatud raseduse teisel trimestril või hiljem on soovitatav sonograafiliselt kontrollida

loote neerufunktsiooni ja koljut.

Imikut, kelle ema on kasutanud AIIRA tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõik 4.3

ja 4.4).

Tiasiidid läbivad platsentaarbarjääri ja ilmnevad nabaväädi veres. Nad võivad põhjustada platsentaarse

perfusiooni langust, loote elektrolüütide tasakaaluhäireid ja võimalik ka teisi, täiskasvanutel tekkivaid

reaktsioone. Ema tiasiidravil on kirjeldatud neonataalse trombotsütopeenia või loote või neonataalse

ikteruse juhtumeid. Kuna CoAprovel sisaldab hüdroklorotiasiidi, ei ole selle kasutamine raseduse

esimese trimestri ajal soovitatud. Juba raseduse planeerimise ajal tuleb ravi vahetada välja sobiva

vastu.

Imetamine:

Kuivõrd andmeid CoAprovel'i kasutamisest imetamise ajal ei ole, ei ole soovitatav CoAprovel'i siis

kasutada ning eelistada tuleks ravimit, mille ohutusprofiil lubab kasutamist imetamise ajal, eriti kui

rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Farmakodünaamiliste omaduste põhjal ei ole tõenäoline, et CoAprovel seda mõjutaks. Autojuhtimisel

või masinate käsitlemisel tuleb arvesse võtta, et hüpertensiooni ravi ajal võivad aegajalt tekkida

pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon:

Platseebokontrolliga uuringutes irbesartaani/hüdroklorotiasiidi erinevate annustega (vahemik:

37,5 mg/6,25 mg kuni 300 mg/25 mg) ravi saanud 898 hüpertensiivsest patsiendist esines

kõrvaltoimeid 29,5% patsientidest. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid pearinglus (5,6%), väsimus

(4,9%), iiveldus/oksendamine (1,8%) ja urineerimishäired (1,4%). Lisaks sellele täheldati kliinilistes

uuringutes vere uurea lämmastiku (BUN) (2,3%), kreatiinkinaasi (1,7%) ja kreatiniini (1,1%) sisalduse

suurenemist.

Spontaanselt teatatud või platseebo-kontrolliga uuringutes esinenud kõrvaltoimed on toodud

Tabelis 1.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000

kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse

vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Platseebo-kontrolliga uuringutest ning spontaanselt teatatud kõrvaltoimed

Uuringud: Sage: uurea (BUN), kreatiniini ja

kreatiinkinaasi tõus

Aeg-ajalt: seerumi kaaliumi- ja naatriumisisalduse

langus

Südame häired: Aeg-ajalt: minestus, hüpotensioon, tahhükardia,

tursed

Närvisüsteemi häired: Sage: pearinglus

Aeg-ajalt: ortostaatiline pearinglus

Teadmata: peavalu

Kõrva ja labürindi kahjustused: Teadmata: tinnitus

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired:

Teadmata: köha

Seedetrakti häired: Sage: iiveldus/oksendamine

Aeg-ajalt: kõhulahtisus

Teadmata: düspepsia, düsgeusia

Neerude ja kuseteede häired: Sage: urineerimishäired

Teadmata: neerufunktsiooni kahjustus, sealhulgas

neerupuudulikkus üksikutel riskirühma

patsientidel (vt lõik 4.4)

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused:

Aeg-ajalt: jäsemete turse

Teadmata: artralgia, müalgia

Ainevahetus- ja toitumishäired: Teadmata: hüperkaleemia

Vaskulaarsed häired: Aeg-ajalt: naha punetus

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: väsimus

Immuunsüsteemi häired: Teadmata: ülitundlikkusreaktsioonid nagu

angioödeem, lööve, urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired: Aeg-ajalt:

Teadmata:

ikterus

hepatiit, muutused maksafunktsiooni

näitajates

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired:

Aeg-ajalt: seksuaaldüsfunktsioon, libiido muutused

Lisainformatsioon üksikkomponentide kohta: lisaks ülaltoodud kõrvaltoimetele kombineeritud ravimi

kohta on kõrvaltoimeid eelnevalt teatatud kummagi üksikkomponendi kohta, mis võivad olla ka

CoAprovel'i potentsiaalseteks kõrvaltoimeteks. Tabelites 2 ja 3 on toodud CoAprovel'i komponentide

kohta teatatud kõrvaltoimed.

Tabel 2: Kõrvaltoimed, mis on teatatud vaid irbesartaani kasutamisel

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid:

Aeg-ajalt: valu rindkeres

Tabel 3: Kõrvaltoimed (sõltumata seosest ravimiga), mis on teatatud vaid hüdroklorotiasiidi

kasutamisel

Uuringud: Teadmata elektrolüütide tasakaaluhäired (sh.

hüpokaleemia ja hüponatreemia, vt

lõik 4.4), hüperurikeemia, glükosuuria,

hüperglükeemia, kolesterooli ja

triglütseriidide taseme tõus

Südame häired: Teadmata südame arütmiad

Vere ja lümfisüsteemi häired: Teadmata aplastiline aneemia, luuüdi depressioon,

neutropeenia/agranulotsütoos,

hemolüütiline aneemia, leukopeenia,

trombotsütopeenia

Närvisüsteemi häired: Teadmata vertiigo, paresteesia, kerge pearinglus,

rahutus

Silma kahjustused: Teadmata mööduv hägusnägemine, ksantopsia

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired:

Teadmata respiratoorne distress (k.a pneumoniit ja

kopsuturse)

Seedetrakti häired: Teadmata pankreatiit, anoreksia, diarröa,

kõhukinnisus, maoärritus, siaaladeniit,

isu kaotus

Neerude ja kuseteede häired: Teadmata interstitsiaalne nefriit, neerufunktsiooni

häired

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused:

Teadmata anafülaktilised reaktsioonid, toksiline

epidermaalne nekrolüüs, nekrotiseeriv

angiit (vaskuliit, kutaanne vaskuliit),

erütematoosse luupuse-sarnased

nahareaktsioonid, lööve, erütematoosse

luupuse nahavormi ägenemine,

fotosensitiivsed reaktsioonid, lööve,

nõgestõbi

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused:

Teadmata nõrkus, lihasspasmid

Vaskulaarsed häired: Teadmata posturaalne hüpotensioon

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid:

Teadmata palavik

Maksa ja sapiteede häired: Teadmata ikterus (intrahepaatiline kolestaatiline

kollasus)

Psühhiaatrilised häired: Teadmata depressioon, unehäired

Hüdroklorotiasiidi annusest sõltuvad kõrvaltoimed (eeskätt elektrolüütide tasakaaluhäired) võivad

süveneda hüdroklorotiasiidi annuse tiitrimisel.

4.9 Üleannustamine

CoAprovel'i üleannustamise kohta puudub konkreetne informatsioon. Patsiendid peavad olema pideva

järelevalve all, ravi on sümptomaatiline ja toetav. Ravi sõltub ravimi võtmisest möödunud ajast ja

sümptomite tõsidusest. Soovitatavate ravivõtete hulka kuuluvad oksendamise esilekutsumine ja/või

maoloputus. Üleannustamise korral võib-olla abiks ka aktiveeritud süsi. Sageli tuleb kontrollida

seerumi elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust. Hüpotensiooni korral tuleb patsient asetada

seliliasendisse, kiiresti asendada soolade ja vedeliku kadu.

Irbesartaani tõenäoliseimad üleannuse avaldumisvormid on hüpotensioon ja tahhükardia, võib esineda

ka bradükardiat.

Hüdroklorotiasiidi üleannustamist seostatakse elektrolüütide kaotuse tekkimise (hüpokaleemia,

hüpokloreemia, hüponatreemia) ja ülemäärasest diureesist tingitud dehüdratsiooniga. Kõige

sagedasemaks tunnuseks ja sümptomiks üledoseerimisel on iiveldus ja somnolentsus. Hüpokaleemia

võib põhjustada lihasspasme ja/või vallandada südame rütmihäireid, mida on seostatud ka samaaegselt

kasutatavate südameglükosiidide või teatud antiarütmikumide toimega.

Irbesartaan ei ole hemodialüüsitav. Hüdroklorotiasiidi eritumise määr hemodialüüsiga ei ole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin-II antagonist, kombinatsioonid

ATC-kood: C09DA04.

CoAprovel on angiotensiin-II retseptori antagonisti irbesartaani ja tiasiid-diureetikumi

hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravim. Toimeainete kombineerimisel saavutatakse aditiivne

antihüpertensiivne toime, mis alandab vererõhku enam kui kumbki komponent eraldi.

Irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin-II retseptori (alatüüp

AT1) antagonist. Tõenäoliselt blokeerib see kõik angiotensiin-II AT1-retseptoriga seotud toimed,

olenemata angiotensiin-II päritolust või sünteesi teest. Angiotensiin-II (AT1) retseptorite selektiivne

antagonism põhjustab plasmas reniini ja angiotensiin-II sisalduse suurenemist ning aldosterooni

plasmakontsentratsiooni vähenemist. Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel monoteraapiana ei

muutu seerumi kaaliumisisaldus märkimisväärselt patsientidel elektrolüütide tasakaaluhäirete riskita

(vt lõik 4.4 ja 4.5). Irbesartaan ei inhibeeri AKE (kininaas-II), mis genereerib angiotensiin-II ja

lammutab bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks. Irbesartaani toimimiseks ei ole vajalik

metaboolne aktivatsioon.

Hüdroklorotiasiid on tiasiid-diureetikum. Tiasiidide hüpertensiivse toime mehhanism ei ole täielikult

teada. Tiasiidid mõjutavad neerudes elektrolüütide reabsorptsiooni tubulaarmehhanismi, suurendades

otseselt naatriumi ja kloriidide ekskretsiooni enam-vähem võrdses koguses. Hüdroklorotiasiidi

diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust, suurendab aldosterooni

sekretsiooni, misjärel suureneb kaaliumi ja vesinikkarbonaadi kaotus uriiniga ja väheneb seerumi

kaaliumisisaldus. Eeldatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi blokeerumise tõttu, peatab

irbesartaani samaaegne manustamine nendest diureetikumidest põhjustatud kaaliumikaotuse.

Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime algab 2 tundi pärast manustamist, maksimumtoime esineb 4 tundi

pärast manustamist, kusjuures toime kestab ligikaudu 6…12 tundi.

Hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani kombineerimine terapeutilises annusevahemikus toob kaasa annusest

sõltuva aditiivse vererõhu languse. 12,5 mg hüdroklorotiasiidi lisamine 300 mg irbesartaanile üks kord

päevas patsientidele, kellel ainult 300 mg irbesartaaniga ei saavutatud piisavat ravitoimet, saavutati

täiendav platseebo-korrigeeritud diastoolse vererõhu langus kuni 6,1 mmHg (24 tundi pärast

annustamist). Kombinatsioon 300 mg irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi tekitab üldiselt kuni

13,6/11,5 mmHg platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu languse.

Piiratud ulatusega kliinilised andmed (7 patsienti 22-st) osutavad, et patsientidel, kelle vererõhk ei

olnud kontrollitud 300 mg/12,5 mg kombinatsiooniga võib saada ravivastuse annuse tiitrimisel kuni

300 mg/25 mg. Sellistel patsientidel täheldati nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu täiendavat

alanemist (vastavalt 13,3 ja 8,3 mm Hg).

Kerge ja mõõduka hüpertensiooniga patsientidele üks kord päevas annustatuna annab 150 mg

irbesartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi keskmise süstoolse/diastoolse platseebo-korrigeeritud

vererõhu languse kuni 12,9/6,9 mmHg (24 tundi pärast annustamist). Toime maksimum esineb

3…6 tunnil. Ambulatoorse vererõhumonitooringu abil hinnates annab 150 mg irbesartaani ja 12,5 mg

hüdroklorotiasiidi kombinatsioon üks kord päevas manustatuna 24 tundi püsiva vererõhu languse

keskmise 24-tunnise platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu langusega kuni

15,8/10,0 mmHg. Ambulatoorsel vererõhumonitooringul oli CoAprovel'i 150 mg/12,5 mg minimaalse

ja maksimaalse vererõhulanguse suhe 100%. Vastuvõtu ajal mansettaparaadiga mõõdetud minimaalse

ja maksimaalse vererõhulanguse suhe oli CoAprovel 150 mg/12,5 mg ja CoAprovel 300 mg/12,5 mg

puhul vastavalt 68% ja 76%. Manustamisel üks kord päevas ei tekkinud toime maksimumil ülemäärast

vererõhu langust ja saavutati ohutu ja efektiivne vererõhu langus 24 tunniks.

Irbesartaani lisamine ravile patsientidel, kelle vererõhk ei olnud adekvaatselt kontrollitud ainult 25 mg

hüdroklorotiasiidiga, andis täiendava platseebo-korrigeeritud süstoolse/diastoolse vererõhu languse

11,1/7,2 mmHg.

Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni vererõhku langetav toime ilmneb pärast esimest

annust, muutub oluliseks 1…2 nädala pärast ja saavutab maksimumi 6…8 nädalaks.

Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi toime püsis pikaajalistes järeluuringutes üle aasta. Tagasilöögihüpertensiooni

ei ole täheldatud ei eraldi manustatud irbesartaani ega hüdroklorotiasiidiga, kuigi

vastavaid uuringuid CoAprovel'iga ei ole tehtud.

Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni toimet haigestumusele ja suremusele ei ole uuritud.

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab

kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse riski.

Ravivastus CoAprovel'ile ei sõltu vanusest ega soost. Nagu ka teiste reniini-angiotensiini süsteemi

mõjutavate ravimitega, on ka ravivastus irbesartaani monoteraapiale hüpertensiooniga mustanahalistel

patsientidel märkimisväärselt väiksem. Kui irbesartaani manustatakse väikese annuse

hüdroklorotiasiidiga (nt 12,5 mg päevas), on antihüpertensiivne toime mustanahalistele patsientidele

lähedane mitte-mustanahalistega.

Raske hüpertensiooni (defineeritud kui SeDBP ≥ 110 mmHg) esmases ravis hinnati CoAprovel'i

efektiivsust ja ohutust multitsentrilises randomiseeritud topeltpimendatud aktiivse kontrollrühmaga

8 nädalat väldanud paralleelrühmadega uuringus. Suhtes 2:1 randomiseeriti kokku 697 patsienti saama

kas 150 mg/12,5 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi või 150 mg irbesartaani, mille annus tuli (enne kui

hinnati ravivastust madalamale annusele) ühe nädala möödudes suurendada vastavalt kuni

300 mg/25 mg irbesartaani/hüdroklorotiasiidi või 300 mg irbesartaani.

Värvatutest 58% olid meessoost. Patsientide keskmine vanus oli 52,5 aastat, 13% neist oli

≥ 65-aastased ning vaid 2% olid ≥ 75-aastased. Diabeet esines 12%, hüperlipideemia 34% ning kõige

sagedasema kardiovaskulaarse haigusena stabiilne stenokardia 3,5% uuringus osalenutest.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli võrrelda patsientide osakaale, kellel diastoolne vererõhk istudes

alanes ravieesmärgini (SeDBP < 90 mmHg) uuringu viiendaks ravinädalaks. Kombinatsioonravi

rühmas saavutas ravieesmärgi, SeDBP < 90 mmHg enne ravimi manustamist, 47,2% patsientidest

võrreldes 33,2% irbesartaani rühmas (p = 0,0005). Keskmine ravieelne vererõhk oli ligikaudu

172/113 mmHg mõlemas rühmas ning SeSBP/SeDBP alanes uuringu viiendaks ravinädalaks vastavalt

30,8/24,0 mmHg ja 21,1/19,3 mmHg võrra irbesartaan/hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani rühmas

(p < 0,0001).

Kombinatsioonravirühmas teatatud kõrvaltoimete tüübid ja sagedus oli sarnane kõrvaltoimete

profiiliga monoravi saanud patsientidel. Sünkoobi esinemisest ei teatatud 8-nädalase raviperioodi

kestel kummaski ravirühmas. Kombinatsioonravi ja monoteraapia rühmas esines kõrvalnähuna

hüpotensioon vastavalt 0,6% ja 0% ning pearinglus 2,8% ja 3,1% patsientidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Hüdroklorotiasiidi ja irbesartaani koosmanustamine ei mõjuta kummagi komponendi

farmakokineetikat.

Irbesartaan ja hüdroklorotiasiid on suu kaudu manustatavad ained ega vaja toime avaldumiseks

biotransformatsiooni organismis. CoAprovel'i suukaudse manustamise järel on biosaadavus

60...80% irbesartaani ja 50...80% hüdroklorotiasiidi puhul. Toit ei mõjuta CoAprovel'i biosaadavust.

Ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse irbesartaani puhul 1,5...2 tundi ja

hüdroklorotiasiidi puhul 1...2,5 tundi pärast suukaudset manustamist.

Irbesartaan seondub plasmavalkudega umbes 96% ulatuses; vererakkudega seondumine on ebaoluline.

Irbesartaani jaotusruumala on 53...93 liitrit. Hüdroklorotiasiid seondub plasmavalkudega umbes 68%

ulatuses, jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg.

Irbesartaani farmakokineetika on annusvahemikus 10…600 mg lineaarne ja annusega

proportsionaalne. Üle 600 mg (2-kordne maksimaalne soovitatud annus) suukaudse annuse

manustamisel oli imendumise suurenemine proportsionaalsest väiksem, selle nähtuse mehhanism ei

ole selge. Organismi kogukliirens ja renaalne kliirens olid vastavalt 157…176 ja 3…3,5 ml/min.

Irbesartaani täieliku eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11…15 tundi. Manustamisel üks kord ööpäevas

saabub püsikontsentratsioon plasmas 3 päeva pärast ravi alustamist. Kestval üks kord ööpäevas

manustamisel täheldati vähest irbesartaani kumuleerumist plasmas (< 20%). Uuringus täheldati

hüpertensiooniga naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Kuid irbesartaani

poolväärtusaegades ja kumulatsioonis erinevusi ei esinenud. Annuse kohandamine naispatsientidel ei

ole vajalik. Irbesartaani AUC ja Cmax olid pisut suuremad eakatel patsientidel (≥ 65-aastastel) kui

noorematel isikutel (18...40 aastastel). Lõplik poolväärtusaeg ei olnud märkimisväärselt muutunud.

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Hüdroklorotiasiidi keskmine plasma poolväärtusaeg

varieerub 5...15 tunnini.

Märgistatud 14C irbesartaani suukaudse või intravenoosse manustamise järgselt oli 80...85% ringlevast

plasma radioaktiivsusest tuvastatav muutumata irbesartaanina. Irbesartaan metaboliseeritakse maksas

glükuroniseerimise ja oksüdeerimise teel. Peamiseks ringlevaks metaboliidiks on

irbesartaanglükuroniid (umbes 6%). In vitro uuringud näitavad, et irbesartaan oksüdeeritakse

peamiselt tsütokroom P450 isoensüümi CYP2C9, tühisel määral ka CYP3A4 poolt. Irbesartaan ja selle

metaboliidid erituvad nii sapi kui neerude kaudu. Nii peroraalsel kui ka intravenoossel 14C irbesartaani

manustamisel, on umbes 20% radioaktiivsusest määratav uriinis, ülejäänud roojas. Vähem kui 2%

manustatud annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina. Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru,

vaid eritub kiirelt neerude kaudu. Vähemalt 61% suukaudsest annusest elimineerub neerude kaudu

24 tunni jooksul muutumatult. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri, kuid mitte

hematoentsefaalbarjääri, ning eritub rinnapiima.

Neerupuudulikkus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerupuudulikkusega või

hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsiga organismist eemaldatav.

Patsientidel kreatiniinikliirensiga < 20 ml/min, pikeneb hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg plasmas

21 tunnini.

Maksapuudulikkus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge ja keskmise

raskusega maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksapuudulikkusega patsientidega ei ole uuringuid

läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Irbesartaan/hüdroklorotiasiid: irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni potentsiaalset toksilisust

hinnati rottidel ja makaakidel kuni 6 kuud väldanud uuringutes. Toksilisi ilminguid, mis võiksid

omada tähendust inimese juures ei täheldatud. Järgmisi muutusi, mida täheldati

irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonis annustes 10/10 ja 90/90 mg/kg/päevas saanud rottidel

ja makaakidel, ka ühega neist kahest ravimist ja/või tekkisid need sekundaarselt vererõhulangusele

(märkimisväärseid toksikoloogilisi koostoimeid ei täheldatud):

 neerude muutused, mida iseloomustab uurea ja kreatiniini seerumikontsentratsiooni kerge tõus

ja jukstaglomerulaaraparaadi hüperplaasia/hüpertroofia, mis on irbesartaani ja reniinangiotensiin

süsteemi koostoime otsene tagajärg;

 kerged muutused erütrotsüütide parameetrites (erütrotsüütide arv, hemoglobiin, hematokrit);

 mõnel rotil täheldati mao värvuse muutust, haavandeid ja maolimaskesta nekroosikoldeid

6-kuulises toksilisuse uuringus irbesartaaniga annuses 90 mg/kg/päevas, hüdroklorotiasiidiga

annuses 90 mg/kg/päevas ja irbesartaan/hüdroklorotiasiidiga 10/10 mg/kg/päevas. Neid

kahjustusi ei täheldatud makaakidel;

 hüdroklorotiasiidi toime tõttu seerumi kaaliumisisalduse langus, mida sai osaliselt ära hoida, kui

hüdroklorotiasiidi manustati kombinatsioonis irbesartaaniga.

Enamus ülaltoodud toimeid tekib irbesartaani farmakoloogilise aktiivsuse tõttu (angiotensiin-II

blokeerimisest tingitud reniini vabanemise pärssimine, koos reniini tootvate rakkude stimulatsiooniga)

ja ilmneb samuti AKE inhibiitoritega. Nendel leidudel ei ole mingit seost

irbesartaani/hüdroklorotiasiidi terapeutiliste annuste kasutamisega inimestel.

Teratogeenset toimet ei täheldatud, kui emastele rottidel manustati kombineeritult irbesartaani ja

hüdroklorotiasiidi toksilises annuses. Irbesartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni toimeid

fertiilsusele loomuuringutes ei hinnatud, kuna ei ole alust arvata, et inimesel või loomal tekiks

kõrvaltoimeid fertiilsusele kas irbesartaani või hüdroklorotiasiidi eraldi manustamisel. Siiski on teine

angiotensiin-II antagonist eraldi manustatuna mõjutanud loomadel fertiilsuse näitajaid. Selline leid

teise angiotensiin-II antagonistiga esines isegi väiksemate annuste korral manustatuna kombinatsioonis

hüdroklorotiasiidiga.

Irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni manustamisel ei täheldatud mutageenset ega

klastogeenset toimet. Kartsinogeenset toimet irbesartaani ja hüdroklorotiasiidi kombineeritud

manustamisel ei ole loomkatsetes uuritud.

Irbesartaan: teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset

süsteemset või sihtorganile toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid

irbesartaani suured annused (≥ 250 mg/kg/ööpäevas rottidel ja ≥ 100 mg/kg/ööpäevas makaakidel)

languse punavereliblede näitajates (erütrotsüütide arv, hemoglobiin, hematokrit). Irbesartaani väga

suurte annuste (≥ 500 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes

degeneratiivsed muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid,

plasma uurea ja kreatiniini sisalduse tõus), mis arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi

hüpotensiivsele toimele ja viivad neeruperfusiooni alanemisele. Lisaks tekitab irbesartaan

jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses ≥ 90 mg/kg/ööpäevas,

makaakidel ≥ 10 mg/kg/ööpäevas). Kõik need muutused arvatakse olevat seotud irbesartaani

farmakoloogilise toimega. Irbesartaani terapeutilised annused inimesel ei paista omavat

jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust.

Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.

Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti lootel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud

kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis

varane abort annustes, mis on emasorganismile toksiline, ka surmav. Teratogeenset toimet ei

täheldatud küülikutel ega rottidel.

Hüdroklorotiasiid: kuigi mõnes katsemudelis leiti ebakindlaid tõendeid genotoksilisusest või

kartsinogeensusest, ei ole hüdroklorotiasiidi ulatuslik kasutamiskogemus inimesel näidanud seost

kasutamise ja uudismoodustiste tekke suurenemise vahel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

naatriumkroskarmelloos

laktoosmonohüdraat

magneesiumstearaat

kolloidne ränidioksiid

preželatiniseeritud maisitärklis

punane ja kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendis 14 tabletti; 1 PVC/PVDC/Alumiinium blister 14 tabletiga.

Pakendis 28 tabletti; 2 PVC/PVDC/Alumiinium blistrit 14 tabletiga.

Pakendis 56 tabletti; 4 PVC/PVDC/Alumiinium blistrit 14 tabletiga.

Pakendis 98 tabletti; 7 PVC/PVDC/Alumiinium blistrit 14 tabletiga.

Pakendis 56 x 1 tabletti; 7 PVC/PVDC/Alumiinium blistrit 8 x 1 üheannuselises perforeeritud

blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SANOFI PHARMA BRISTOL-MYERS SQUIBB SNC

174 avenue de France

F-75013 Paris - Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/98/086/001-003

EU/1/98/086/007

EU/1/98/086/009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 15. oktoober 1998

Müügiloa uuendamise kuupäev: 1. oktoober 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel