Circadin

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Circadin 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 2 mg melatoniini.

Abiaine: iga toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 80 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Valged kuni kollakasvalged ümmargused kaksikkumerad tabletid

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Circadin on näidustatud lühiajaliseks monoteraapiaks üle 55-aastastel patsientidel primaarse insomnia korral, mida iseloomustab une halb kvaliteet.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 2 mg üks kord ööpäevas 1−2 tundi enne magamaminekut ja pärast sööki. Sellise annusega võib jätkata kuni kolmteist nädalat.

Lapsed

Circadini Ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat pole veel tõestatud.

Neerupuudulikkus

Ühegi neerupuudulikkuse staadiumi mõju melatoniini farmakokineetikale ei ole uuritud. Sellistele patsientidele tuleb melatoniini manustada ettevaatusega.

Maksakahjustus

Circadini kasutuse kohta maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad. Avaldatud andmete kohaselt on maksakahjustusega patsientidel melatoniini kliirensi vähenemise tõttu endogeense melatoniini tase päevasel ajal suurenenud. Sellest tulenevalt ei ole soovitatav kasutada Circadini maksakahjustusega patsientidel.

Manustamisviis

Suukaudne. Tabletid tuleb tervelt alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Circadin võib põhjustada uimasust. Seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega olukordades, kus uimasus võib kujutada endast ohutusriski.

Puuduvad kliinilised andmed Circadini kasutuse kohta autoimmuunsete haigustega isikutel. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada Circadini autoimmuunhaigustega patsientidel.

Harvade haiguste, nagu päriliku galaktoositalumatuse, LAPP-laktaasidefitsiidi või glükoosi-galaktoosi imendumishäire korral ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Farmakokineetilised koostoimed

• Terapeutilisest suuremate kontsentratsioonide puhul on melatoniinil in vitro täheldatud CYP3A indutseerivat toimet. Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole selge. Induktsioon võib põhjustada samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioonide langust.

• Supra-terapeutiliste kontsentratsioonide puhul ei indutseeri melatoniin in vitro CYP1A ensüüme. Seetõttu ei ole melatoniini ja teiste ainete koostoimed seoses melatoniini mõjuga CYP1A ensüümidesse tõenäoliselt olulised.

• Melatoniini metabolism toimub peamiselt CYP1A ensüümide vahendusel. Seetõttu on võimalikud melatoniini ja teiste ainete koostoimed, kui teised ained mõjutavad CYP1A ensüüme.

• Ettevaatlik tuleb olla fluvoksamiini saavate patsientide puhul, sest see suurendab melatoniini kontsentratsiooni (suurendab AUC 17 korda ja seerumi Cmax 12 korda), inhibeerides selle metabolismi tsütokroom P450 (CYP) isoensüümide CYP1A2 ja CYP2C19 kaudu. Sellist kombinatsiooni tuleks vältida.

• Patsientide puhul, kes saavad 5- või 8-metoksüpsoraleeni (5- ja 8-MOP), tuleb olla ettevaatlik, sest see suurendab melatoniini kontsentratsiooni, inhibeerides selle metabolismi.

• Patsientide puhul, kes saavad CYP2D inhibiitorit tsimetidiini, tuleb olla ettevaatlik, sest see suurendab melatoniini sisaldust vereplasmas, inhibeerides selle metabolismi.

• Sigarettide suitsetamine võib vähendada melatoniini kontsentratsiooni seoses CYP1A2 inhibeerimisega.

• Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kes saavad östrogeeni (st kontratseptiive või hormoonasendusravi), mis suurendab melatoniini kontsentratsiooni, inhibeerides selle metabolismi CYP1A1 ja CYP1A2 kaudu.

• CYP1A2 inhibiitorid, nagu näiteks kinoloonid, võivad põhjustada melatoniini kontsentratsiooni suurenemist.

• CYP1A2 indutseerijad, nagu näiteks karbamasepiin ja rifampitsiin võivad põhjustada melatoniini plasmakontsentratsiooni vähenemist.

• Kirjanduses on palju andmeid adrenergiliste agonistide/antagonistide, opiaatide agonistide/antagonistide, antidepressantide, prostaglandiinide inhibiitorite, bensodiasepiinide, trüptofaani ja alkoholi mõju kohta endogeense melatoniini sekretsioonile. Ei ole uuritud, kas nimetatud ained mõjutavad Circadini farmakodünaamikat või -kineetikat või vastupidi.

Farmakodünaamilised koostoimed

• Alkoholi ei tohiks koos Circadiniga võtta, sest see vähendab Circadini mõju unele.

• Circadin võib tugevdada bensodiasepiinide ja mitte-bensodiasepiinsete uinutite, nagu zaleplooni, zolpideemi ja zopiklooni sedatiivseid omadusi. Ühes kliinilises uuringus täheldati üks tund pärast Circadini ja zolpideemi samaaegset manustamist selget

mööduva iseloomuga farmakodünaamilist koostoimet. Samaaegse manustamise tagajärjel täheldati võrreldes ainult zolpideemi manustamisega tugevamaid tähelepanu-, mälu- ja koordinatsioonihäireid.

• Uuringutes on Circadini manustatud koos kesknärvisüsteemi mõjutavate ainete, tioridasiini ja imipramiiniga. Ühelgi juhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Siiski andis Circadin koos imipramiiniga manustades trankviliseeriva toime tugevnemist ja raskusi ülesannete täitmisel võrreldes ainult imipramiini manustamisega, ning koos tioridasiiniga manustades rohkem uimasustunnet võrreldes ainult tioridasiini manustamisega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Melatoniini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Kliiniliste andmete puudumise tõttu ei ole soovitatav ravimit kasutada raseduse ajal ja naistel, kes planeerivad rasedust.

Imetamine

Endogeenset melatoniini on leitud inimese rinnapiimast, seega eksogeenne melatoniin eritub tõenäoliselt rinnapiimaga. Näriliste, lammaste, veiste ja primaatidega tehtud loomkatsete andmetel kandub melatoniin läbi platsenta looteni või antakse edasi emapiimaga. Seetõttu ei ole soovitatav melatoniini tarvitamise ajal last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Circadin omab mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Circadin võib põhjustada uimasust, seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega olukordades, kus uimasus võib kujutada endast ohutusriski.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes (milles Circadini manustati kokku 1931 patsiendile ja platseebot said 1642 patsienti), registreeriti Circadini saanud patsientidest 48,8%-l kõrvalnähtusid, samas kui platseebot saanutel registreeriti neid 37,8%-l. Kui võrreldi kõrvalnähtudega patsientide osakaalusid 100 patsient-aasta kohta, siis saadi platseeboga kõrgemad tulemused kui Circadiniga (5,743 platseeboga vs 3,013 Circadiniga). Kõige sagedamini registreeritud kõrvalnähtudeks olid nii Circadini kui platseebot saanutel peavalu, nasofarüngiit, seljavalu ja artralgia, mis olid MedDRA definitsiooni järgi sagedased.

Kliinilistes uuringutes täheldati järgmisi kõrvalnähtusid, mille seost raviga peeti võimalikuks, tõenäoliseks või kindlaks. Circadini saanud patsientidest kokku 9,5%-l registreeriti kõrvalnähtusid võrreldes 7,4%-ga platseebot saanute seas. Allpool on esitatud ainult need kõrvalnähud, mida täheldati sama sagedasti või sagedamini kui platseeboga.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1,000 kuni <1/100); harv (≥ 1/10,000 kuni <1/1,000); väha harv (<1/10,000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded, kehakaalu tõus

Maksa ensüümide taseme tõus, kõrvalekalded vere elektrolüütide tasemetes, ebanormaalsed laboratoorsed näitajad

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Kliinilistes uuringutes on Circadini manustatud 5 mg ööpäevaste annustena 12 kuu jooksul ilma oluliste muutusteta registreeritud kõrvalnähtude olemuses.

Kirjanduses on andmeid kuni 300 mg suuruse ööpäevaste annuste manustamise kohta ilma olulisi kõrvaltoimeid põhjustamata.

Üleannustamise korral on ootuspärane uimasuse teke. Toimeaine kliirens jääb 12 tunni piiresse pärast sissevõtmist. Erimeetmeid ei ole vaja rakendada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Melatoniiniretseptorite agonistid, ATC-kood: N05CH01

Melatoniin on kehaomane hormoon, mida toodetakse ajuripatsis ja mis on struktuurilt sarnane serotoniinile. Füsioloogiliselt suureneb melatoniini produktsioon kiiresti pärast pimeduse saabumist, maksimum saavutatakse kella 2−4 vahel hommikul ja produktsioon lõpeb öö teisel poolel. Melatoniin on seotud ööpäevase rütmi kontrolliga ning pimeda ja valge aja vaheldumisega kohanemisel. See on seotud ka hüpnootilise toime ja suurenenud unevajadusega.

Toimemehhanism

Melatoniini toime MT1, MT2 ja MT3 retseptoritesse arvatakse olevat seotud selle und soodustava toimega, sest nimetatud retseptorid (peamiselt MT1 ja MT2) on seotud ööpäevase rütmi ja une regulatsiooniga.

Põhjendus kasutuseks

Seoses melatoniini rolliga une ja ööpäevase rütmi regulatsioonis ja seoses endogeense melatoniini produktsiooni vähenemisega vanuse kasvades võib melatoniin aidata efektiivselt parandada une kvaliteeti, eriti üle 55-aastastel primaarse insomniaga patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilistes uuringutes, milles osalenud primaarse insomniaga patsiendid said 3 nädala jooksul igal õhtul 2 mg Circadini, saadi ravi saanud patsientide rühmas võrreldes platseeborühmaga paremaid tulemusi uinumiseks kulunud aja osas (mõõdetuna objektiivsete ja subjektiivsete meetoditega) ning une subjektiivse kvaliteedi ja päevase funktsioneerimise osas (taastav uni) ilma päevase erksuse häireteta.

Polüsomnograafilises (PSG) uuringus, mis koosnes 2-nädalasest sissejuhatavast faasist (ühepoolse pimemenetlusega manustatav platseebo), millele järgnesid 3 nädalat kestev raviperiood (topeltpime platseeboga kontrollitud paralleelsete rühmadega disain) ja 3 nädalat kestev ravi lõpetamise periood, lühenes uinumisele kulunud aeg 9 minutit võrreldes platseeboga. Circadin ei avaldanud mõju une arhitektuurile ega REM-unele. 2 mg Circadiniga ei ilmnenud muutusi päevases funktsioneerimises.

Ambulatoorses uuringus, mis koosnes 2-nädalasest sissejuhatavast platseeboperioodist, 3-nädalasest randomiseeritud topeltpimedast platseeboga kontrollitud paralleelsete ravirühmadega raviperioodist ja 2-nädalasest võõrutusperioodist, paranes une kvaliteet ja hommikune virgeolek Circadini saanute hulgas 47% patsientidest ja platseebot saanute seas 27% patsientidest. Peale selle paranesid une kvaliteet ja hommikune virgeolek Circadini saanutel oluliselt võrreldes platseeboga. Unenäitajad taastusid algtasemele ilma tagasilöögiefektita, kõrvalnähtude sagenemiseta ja võõrutusnähtude sagenemiseta.

Teises ambulatoorses uuringus, mis koosnes 2-nädalasest sissejuhatavast platseeboperioodist ja topeltpimedast platseeboga kontrollitud paralleelsete rühmadega 3-nädalasest raviperioodist, paranes unekvaliteet ja hommikune virgeolek 26% patsientidest Circadini rühmas ja 15% patsientidest platseeborühmas. Circadin lühendas uinumisele kulunud aega 24,3 minuti võrra võrreldes 12,9 minutiga platseeborühmas. Peale selle paranesid Circadini saanud patsientide hinnangud une kvaliteedile, ärkamiste arvule ja hommikusele virgeolekule oluliselt võrreldes platseebot saanutega. Elukvaliteet paranes oluliselt 2 mg Circadini saanute hulgas võrreldes platseeboga.

Täiendavas randomiseeritud kliinilises uuringus (n=600) võrreldi Circadini ja platseebo toimet kuni kuue kuu jooksul. Patsiendid randomiseeriti ümber 3 nädala järel. Uuring näitas une latentsuse, une kvaliteedi ja hommikuse erksuse paranemist ilma võõrutusnähtude ja unetuse tagasilöögita. Uuring näitas, et pärast 3 nädalat ilmnenud paranemine kestis kuni 3 kuu jooksul, kuid ei jõudnud esmase analüüsini 6 kuu möödudes. 3 kuu möödudes ilmnes Circadini saanud grupis 10% rohkem ravivastuseid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suu kaudu manustatud melatoniin imendub täiskasvanutel täielikult ja eakatel võib imendumine väheneda kuni 50%. Melatoniini kineetika on lineaarne annuste vahemikus 2−8 mg.

Biosaadavus on ligi 15%. Oluline roll on esmase maksapassaaži toimel, hinnanguline esmase passaaži metabolism on 85%. Tmax saavutatakse täis kõhu korral 3 tunniga. 2 mg Circadini suukaudse manustamise järgselt mõjutab toit melatoniini imendumise kiirust ja Cmax-i . Toit aeglustas melatoniini imendumist, mille tagajärjel oli söömisejärgne melatoniini maksimaalne plasmakontsentratsioon madalam (Cmax=1020 versus Cmax=1176 pg/ml) ja saavutati hiljem (Tmax=3,0 h versus Tmax=0,75 h).

Jaotumine

In vitro on melatoniini valkudega seondumise võime 60%. Circadin seondub peamiselt albumiiniga, alfa1 happelise glükoproteiiniga ja suure tihedusega lipoproteiiniga.

Biotransformatsioon

Eksperimentaalsete andmete alusel võib oletada, et melatoniini metabolismiga on seotud tsütokroom P450 isoensüümid CYP1A1, CYP1A2 ja võimalik, et ka CYP2C19. Peamine metaboliit on inaktiivne 6-sulfatoksümelatoniin (6-S-MT). Biotransformatsioon toimub maksas. Metaboliidi eritumine lõpeb 12 tunni jooksul pärast sissevõtmist.

Eliminatsioon

Terminaalne poolväärtusaeg (t½) on 3,5…4 tundi. Eliminatsioon toimub metaboliitide eritumisena neerude kaudu, 89% eritatakse 6-hüdroksümelatoniini sulfaat- ja glükuroniidkonjugaatidena ning 2% melatoniinina (muutumatul kujul).

Sugu

Naistel on täheldatud 3…4 korda suuremat Cmax kui meestel. Täheldatud on ka viiekordset erinevust Cmax osas samast soost isikute hulgas.

Vaatamata erinevustele plasmakontsentratsioonides, ei leitud farmakodünaamilisi erinevusi naiste ja meeste vahel.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad patsiendid

Teadaolevalt aeglustub melatoniini metabolism koos vanusega. Erinevate annuste suurustega on vanematel inimestel võrreldes noorematega täheldatud kõrgemaid AUC ja Cmax väärtusi, mis viitab aeglasemale melatoniini metabolismile vanematel inimestel. Cmax oli ligikaudu 500 pg/ml täiskasvanutel (18−45) versus 1200 pg/ml eakatel patsientidel (55−69); AUC oli ligikaudu 3000 pg*h/mL täiskasvanutel versus 5000 pg*h/mL eakatel patsientidel.

Neerukahjustus

Tootja andmetel melatoniin korduva manustamise järgselt ei kumuleeru. See fakt on vastavuses melatoniini lühikese poolväärtusajaga inimese organismis.

Pärast 1 ja 3 nädalat kestnud igapäevast Circadini manustamist oli kontsentratsioon veres kell 23:00 (2 tundi pärast manustamist) vastavalt 411,4 ± 56,5 ja 432,00 ± 83,2 pg/ml, mis sarnaneb tulemustega, mis saadi Circadin 2 mg ühekordsel manustamisel tervetele vabatahtlikele.

Maksakahjustus

Melatoniini metabolism toimub peamiselt maksas ja seetõttu on maksakahjustuse korral endogeense melatoniini kontsentratsioon kõrgem.

Maksatsirroosiga patsientidel oli päevane melatoniinisisaldus plasmas märkimisväärselt kõrgem. Nendel patsientidel oli 6-sulfatoksümelatoniini üldine ekskretsioon oluliselt vähenenud võrreldes kontrollgrupiga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsioonitoksilisuse ja arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringus ei täheldatud toimeid, mis võiksid olla olulised inimesel kasutamise kontekstis.

Reproduktiivse toksilisuse uuringus, kus melatoniini manustati emastele tiinetele hiirtele, rottidele ja küülikutele, ei täheldatud järglastel kõrvalnähtusid, mille hindamiseks mõõdeti loote elujõulisust, skeleti- ja siseelundite muutusi, soolist jaotust, sünnikaalu ja sünnijärgset füüsilist, funktsionaalset ja seksuaalset arengut. Rottidel täheldati kergeid sünnijärgseid kasvu- ja elujõulisuse häireid vaid väga kõrgete annuste juures, mis vastasid umbes 2000 mg ööpäevasele annusele inimestel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Ammoonium-metakrülaatkopolümeer tüüp B

Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat

Laktoosmonohüdraat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Talk

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud läbipaistmatutesse alumiiniumfooliumist tagumise osaga PVC/PVDC blisterlehtedesse. Pakend koosneb ühest blisterlehest, mis sisaldab 20 või 21 tabletti, või kahest blisterlehest, mis kumbki sisaldab 15 tabletti (30 tabletti). Blisterpakendid on pakendatud pappkarpidesse.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Viige need apteeki või küsige apteekrilt, kuidas neid hävitada vastavalt kohalikele seadustele. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited

One Forbury Square

The Forbury

Reading

Berkshire RG1 3EB

Ühendkuningriik

e-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/392/001

EU/1/07/392/002

EU/1/07/392/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

29/06/2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel